JPS604173B2 - カルボスチリル誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルボスチリル誘導体の製法、さらに詳しくは
、一般式〔式中、Ｒ，は水素原子または低級アルキル基
、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基、Ｒ４およびＲ
５は、同一または異なって、それぞれ水素原子、低級ア
ルキル基またはアラルキル基、ｍおよびｎは、同一また
は異なって、それぞれ○または正の整数、ただし、１≦
ｍ＋ｎミ３を示し、３位および４位間の結合は一重結合
または二重結合である〕で表わされるカルボスチリル議
導体の製法に関する。

本発明の方法によれば、目的とするカルボスチリル誘導
体〔１〕は、一般式〔式中、Ｒ，、Ｒ２、ｍおよびｎな
らびに３位および４位間の結合は前記と同じ、Ｒ３は低
級アルキル基を示す〕で表わされる脂肪酸ェステル譲導
体と一般式〔式中、Ｒ４およびＲ５は前記と同じである
〕で表わされるアミンを反応させることにより製造され
る。

本発明において、Ｒ，で示される低級アルキル基として
はメチル、エチル、プロピル、ブチルなどが挙げられる
。

Ｒ２およびＲ３で示される低級アルキル基としてはメチ
ル、エチル、プロピル、フチルなどが挙げられ、また、
Ｒ４およびＲ５で示される低級アルキル基としてはメチ
ル、エチル、プロピル、ブチルなど、アラルキル基とし
てはペンジル、フェネチルなどが挙げられる。なお、置
換基のカルバモィルァルコキシ基の置換位置は、５「６
、７または８位のいずれであってもよい。本発明の化合
物〔１〕において、Ｒ２が低級アルキル基のときは置換
基に不斉炭素を含み、そのため光学異性体が存在しうる
が、本発明はかかる光学異性体もすべて包含する。本発
明方法における出発物質である一般式〔ロ〕で表わされ
る脂肪酸ェステル議導体は新規化合物であり、一般式〔
式中、Ｒ，ならびに３位および４位間の結合は前記と同
じである〕で表わされるヒドロキシカルボスチリル議導
体と一般式〔式中、Ｒ２、Ｒ３（ｍおよびｎは前記と同
じ、Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物を反
応させることにより得られる。

本発明方法における他方の出発物質である一般式〔ｍ〕
で表わされるアミンとしては、たとえば、アンモニア、
メチルアミン、エチルアミン、ィソプロピルアミン、ベ
ンジルアミンなどが挙げられる。本発明における脂肪酸
ェステル誘導体ｍ〕とアミン〔ｍ〕との反応は無溶媒で
も行なえるが、好ましくは適当な溶媒中で行なう。

用いる溶媒としては、たとえば、水、メタノール、エタ
ノールなどが挙げられる。反応温度、反応時間などの条
件はとくに限定されるものではなく、目的に応じて適宜
選択でき、たとえば、室温〜１００℃、好ましくは室温
で数時間反応を行なう。反応に際しては、アミン〔ｍ〕
は脂肪酸ェステル誘導体〔ロ〕に対して等モルないし大
過剰量用いられるが、通常、５〜１ぴ音モル量用いる。

本発明方法で得られたカルバモィルアルコキシカルボス
チリル誘導体〔１〕は新規化合物で抗炎症作用、血小板
凝集抑制作用を有し、消炎薬、血栓予防薬として有用で
ある。つぎに参考例および実施例を挙げ、本発明方法を
さらに具体的に説明する。

参考例 ジメチルスルホキサイド１００肌にＮーエチル−５一上
ドロキシ−３・４−ジヒドロカルポスチリル１９夕、ナ
トリウムェチラート１０夕および沃化ナトリウム２夕を
加え、この混合物を８０〜９０ｏｏにて１時間蝿拝する
。

この溶液にｙーフロモ酪酸エチルェステル３２夕を加え
、１００〜１１０ｏｏにて１斑時間鷹拝する。反応後、
反応液を飽和食塩水１．５れこ注ぎ、クロロホルムで抽
出する（３００の‘×４回）。このクロロホルム層を飽
和食塩水、０．州水酸化ナトリウム水溶液、ついで水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。え
られた残留物を減圧蒸留して無色液体のＮ−エチル−５
−（３−エトキシカルボニル）プロポキシ−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル２１夕をうる。沸点（０．物舷Ｈ
ｇ）１８９〜１９１こ○実施例 １ Ｎーエチルー５一（３−エトキシカルボニル）プロポキ
シー３・４ージヒドロカルボスチリル２・６ターこペン
ジルアミン１０．５畝および水１０の上を加え、室温で
２時間濃伴する。

冷却後、析出した結晶を炉取し、エタノールより再結晶
して無色無定形晶のＮーェチルー５−（３一ベンジルカ
ルバモイル）プロポキシ−３・４ージヒドロカルポスチ
リル１．９夕をうる。融点１３１〜１３４℃実施例 ２
８−（４−エトキシカルボニル）プトキシカルポスチリ
ル２．６のこアンモニア水８叫を加え、室温で１．虫時
間縄拝する。

冷却後、析出した結晶を炉敬し、メタノールより再結晶
して無色針状晶の８−（４ーカルバモイル）ブトキシカ
ルボスチリル２．１夕をうる。融点１ね〜１８０℃実施
例 ３ 前記実施例１および２と同様にして、つぎの化合物をう
る。

６−〔３一（Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイル）一２ーメ
チルプロポキシ〕−３・４ージヒドロカルボスチリル、
無色無定形晶、融点１４９〜１５０『０、５−（３ーカ
ルバモイル）プロポキシカルボスチリル、無色針状晶、
融点２５２〜２５５℃本発明の化合物について下記のと
おり薬理試験を行なった。

〔薬理試験〕

血小板凝集抑制作用： 本発明の化合物の血小板凝集抑制作用をボーンの方法〔
Ｇ．Ｖ．Ｒ．欧ｒｎ、Ｎａ瓜ｒｅ ９２７〜９２９頁（
１９６２年）〕により測定した。

その際、ＡＧ−Ｏ型凝集計（ａ雛ｒｅｇｏｍｅにｒ）〔
プライストン・マニユフアクチユアリング・カ ンパニ
イ（Ｂｒ＄ｔｏｎＭａｎＭａｃｔｍｉｎｇＣｏ．）製〕
を用いて測定した。ウサギから採取した血液に３．８％
クエン酸ナトリウム水溶液〔３．８％クエン酸ナトリウ
ム水溶液と血液の混合比率＝１：９（容量比）〕を加え
た血液試料を１００仇ｐｍ（２００×ｇ）で１０分間遠
心分離して、上燈部分の血小板濃度の高い血簸（ｐｌａ
Ｐｉｅｔｒｉｃｈｐｌａｓｍａ）を分離する。

この分離された血酸を以下、ＰＲＰ−１と略称する。上
記ＰＲＰ−１を分離した残りの血液試料をさらに３００
仇ｐｍ（１５００×ｇ）で１５分間遠心分離して上燈部
分を採取して血４・板濃度の低い血数（ｐｌａにｌｅｔ
ｐｏｏｒｐｌａｓｍａ）を得る。

この分離された皿糠を以下、ＰＰＰと略称する。前記Ｐ
ＲＰ−１中に含まれている血小板の数をブレッチャー・
クロンカイト法（ＢｒｅｃｈｅｒＣＩｏｎｋｉにｍｅｔ
ｈｏｄ）〔Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈ＄ｉｏｌ．３ 、３６５
〜３７５（１９５０）〕にて測定する。

ァデノシン・ジホスフェートー誘発凝集抑制試験（以下
、ＡＤＰ−誘発凝集抑制試験と略称する）に供するため
、ＰＲＰ−１をＰＰＰで希釈して３０００００／の髭の
血小板を含む試料を調製した（この調製試料を以下ＰＲ
Ｐ−２と略称する）。

また、コラーゲン−誘発凝集抑制試験に供するため、Ｐ
ＲＰ−１をＰＰＰで希釈して４５００００／の髭の血小
板を含む試料を調製した（この調整試料を以下ＰＲＰ−
３と略称する）。ＡＤＰ−誘発凝集抑制試験： 回転子を入れた血小板凝集測定用セルに試験すべき化合
物を予め定めた濃度で含有する溶液０．０１のと前記Ｐ
ＲＰ−２ ０．６の‘を加え、このセルを３７℃に保温
された血小板凝集計のセル室に入れ（回転子の回転速度
は１１０仇ｐｍに調節する）、１分後、７．５×１０‐
５ＭＡＤＰ溶液０．０７地を添加し、光の透過度の変化
を記録した。

上記試験で使用する７．５×１０‐５ＭＡＤＰ溶液は、
ＡＤＰ粉末（シグマ社製）をオーレン・ベロナール緩衝
液（ｐＨ７．３５）に加えて調製した。

血小板の凝集が最大となった時点（光の透過度が最大と
なった時点）の凝集率を下記の式により算出した。凝集
率＝ｂ貴三をＸ１０ｏ ａ，：ＰＲＰ−２の光の透過度 ｂ，：ＰＰＰの光の透過度 ｃ，：上記の方法で血小板凝集を起させて血小板凝集が
最大となったときの光の透過度上記の方法のおいて試験
化合物溶液の代りに試験化合物を溶解した溶媒のみを加
えて同様に血つ・板を凝集させ、同様にして凝集率を求
め、これをコントロールの凝集率とした。

上記で得られた試験化合物の凝集率とコントロールの凝
集率とから、下記の式にしたがって、試験化合物の血小
板凝集阻止率を算出した。

阻止率（％）＝Ａ三云三×・ｏｏ Ａ，：コントロールの凝集率 Ｂ，：試験化合物の凝集率 コラーゲン一義発凝集抑制試験： 回転子を入れた血小板凝集測定用セルに試験すべき化合
物を予め定めた濃度で含有する溶液０．０１の上と前記
ＰＲＰ−３ ０．６肌を加え、このセルを３７℃に保温
された血小板凝集計のセル室に入れ（回転子の回転速度
は１１０比ｐｍに調節する）、１分後、７．５×１０‐
５Ｍコラーゲン溶液０．０７の‘を添加し、光の透過度
の変化を記録した。

上記試験で使用する７．５×１０‐５Ｍコラーゲン溶液
は、コラーゲン溶液１００脚をすりつぶしてオーレン・
ベロナール緩衝液（ｐＨ７．３５）５私に加え、得られ
た上燈液を分離して調製した。

血小板の凝集が最大となった時点（光の透過度が最大と
なった時点）の凝集率を下記の式により算出した。

凝集率＝亀三毒×・ｏｏ ａ２：ＰＲＰ−３の光の透過度 ｂ２：ＰＰＰの光の透過度 ｃ２：上記の方法で血小板凝集を起させて血小板凝集が
最大となったときの光の透過度上記の方法において試験
化合物溶液の代りに試験化合物を溶解した溶液のみを加
えて同様に血小板を凝集させ、同様にして凝集率を求め
、これをコントロールの凝集率とした。

上言己で得られた試験化合物の凝集率とコントロールの
凝集率とから、下記の式にしたがって「試験化合物の血
小板凝集阻止率を算出した。

阻止率（％）＝Ａ三富主Ｘ，ｏ。

Ａ２：コントロールの凝集率 Ｂ２：試験化合物の凝集率 上記で得られた阻止率（％）をもって血小板凝集抑制作
用をみた。

それらの結果を次表に示す。表中、ＡＤＰ−誘発凝集に
対する抑制作用をａ欄に、コラーゲン−誘発凝集に対す
る抑制作用をｂ欄に示した。上記結果から明らかなよう
に本発明の化合物は対照のアセチルサリチル酸に比べて
、とくにＡＤＰ一義発凝集に対する抑制作用がすぐれて
いる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ＿
   ２は水素原子または低級アルキル基、Ｒ＿３は低級アル
   キル基、ｍおよびｎは、同一または異なって、それぞれ
   ０または正の整数、ただし、１≦ｍ＋ｎ≦３を示し、３
   位および４位間の結合は一重結合または二重結合である
   〕で表わされる脂肪酸エステル誘導体と、一般式▲数式
   、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ＿４およびＲ＿
   ５は、同一または異なって、それぞれ水素原子、低級ア
   ルキル基またはアラルキル基を示す〕で表わされるアミ
   ンと反応させることを特徴とする一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５、ｍおよびｎ
   ならびに３位および４位間の結合は前記と同じである〕
   で表わされるカルボスチリル誘導体の製法。