BE830524A - Nouveaux derives de benzcycloamides - Google Patents

Description

  "Nouveaux dérivés de benzcycloamides"  La présente invention concerne de nouveaux dérivés  de benzcycloamides, ainsi qu'une composition pharmaceutique pour le traitement de la thrombose et de l'embolie, cette composition compre- 

  
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Jusqu'à présent, les progrès réalisés en médecine

  
et en pharmacie ont contribué à la mise au point de systèmes thérapeutiques améliorés permettant de vaincre un certain nombre de maladies graves. Toutefois, aucun procédé ou agent thérapeutique efficace et sûr n'a encore été mis au point pour les maladies circulatoires en particulier, les maladies ischémiques, l'artériosclérose et la thrombose cérébrale. Etant donné que ces maladies circulatoires

  
sont souvent fatales, bon nombre de personnes sont vivement concernées par la mise au point d'agents intéressants pour prévenir et traiter ces maladies graves. On considère que la cause de ces maladies est la thrombose, comme décrit par Hovig, T. : "Platelet Adhesion and Aggregation in Thrombosis" : Countermeasures (Mammen, E . F . , Anderson,

  
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Le thrombus est un caillot formé par la coagulation du sang s'écoulant dans un vaisseau sanguin et l'origine de la formation du thrombus, de même que les symptômes résultant de ce dernier sont appelés "thrombose" . Un thrombus est utile du fait que les parties endommagées d'un vaisseau sanguin sont renforcées et qu'un saignement continu dû à l'activité des plaquettes du sang en tant que "récepteur" est empêché. D'autre part, le thrombus a des aspects négatifs du fait qu'il obstrue

  
la cavité des vaisseaux sanguins ou les vaisseaux sanguins des organes des membres et analogues lorsqu'il est transporté vers d'autres organes par le flux sanguin, provoquant ainsi un infarctus par embolus . En conséquence, les thrombi formés dans les organes principaux tels que

  
le coeur, les poumons, le cerveau et analogues s'accompagnent d'effets fatals tels que l'infarctus cérébral (embolus), l'infarctus du myocarde et l'infarctus pulmonaire . En outre, dans d'autres maladies telles que le diabète, les tumeurs malignes, l'hypertension essentielle,

  
la maladie cardiaque valvulaire, la maladie de Basedow, la tumeur  muqueuse du syndrome de l'aorte et analogues, des thrombi ont tendance à se former secondairement et se développent également aisément par suite des changements survenant dans la nature du sang lui-même, par exemple, par un état d'accélération de la coagulation, etc., ainsi que dans les parois des vaisseaux sanguins (Sozo Matsuoka,

  
 <EMI ID=3.1> 

  
Publishing Co., 1969 et Kaname Kotake, "Thrombus Formation and Platelets", "Metabolism and Disease", volume 10, N[deg.] 2, page 118, 1973).

  
Parmi les facteurs de la formation d'un thrombus , il y a : 1) les changements survenant dans la nature du sang, 2) les changements survenant dans le flux sanguin et 3) les changements survenant dans les parois des vaisseaux sanguins. On peut se référer à Tadashi Maekawa, Ketsueki To Myakkan ("Blood and Vessel"), volume 1, n[deg.] 4, pages 11 - 24 (1970). Le flux sanguin normal maintient un équilibre dynamique adéquat entre l'agrégation et la dissociation des plaquettes, ainsi qu'entre la coagulation et la thrombolyse du sang. Une thrombose peut se produire lorsque cet équilibre est perdu suite à des états de stress ou des états physiologiques anormaux.

  
Au cours des dernières années, les régimes alimentaires modernes ont manifesté une très forte tendance à provoquer des troubles artériosclérotiques avec, pour résultat, la possibilité d'un accroissement des manifestations de thrombose. Dans ces conditions, il est devenu hautement souhaitable de mettre au point des agents chimiothérapeutiques pour le traitement et la prévention de la thrombose. En ce qui concerne la thrombose, il est plus efficace d'empêcher la formation

  
de thrombi par l'inhibition d'un développement complémentaire de ces derniers. On peut remédier aux troubles provoqués par les thrombi secondaires en administrant des agents thérapeutiques atténuant les thrombi en combinaison avec une thérapie pour la maladie fondamentale. 

  
Suite à diverses études concernant la mise au point d'agents efficaces pour prévenir et traiter la thrombose, on a trouvé qu'en faibles concentrations, le 5-(2'-hydroxy-3-tertbutylamino)-propoxy-3,4-dihydro-carbostyrile répondant à la formule 

  

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pouvait inhiber spécifiquement l'agrégation des plaquettes du sang et que ce composé était très efficace pour la prévention et le traitement de la thrombose lorsqu'il est administré par voie orale ou par voie intraveineuse à des mammifères, y compris l'être humain. [Publication de Brevet Japonais n[deg.] 125.930/73].

  
Un objet de la présente invention est de fournir

  
de nouveaux dérivés de benzcycloamides utiles comme agents préventifs de la thrombose et de l'embolie.

  
Un autre objet de l'invention est de fournir une composition pharmaceutique comprenant les nouveaux dérivés de benzcycloamides comme ingrédients actifs.

  
D'autres objets et avantages de l'invention ressortiront à la lecture de la description ci-après .

  
La présente invention fournit de nouveaux dérivés de benzcycloamides répondant à la formule générale :

  

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 <EMI ID=6.1> 

  
contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle ou un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, B représente -CH2-, <EMI ID=7.1>  être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone) ou -CH=CH-,

  
 <EMI ID=8.1> 

  
aralkyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe alkyle contenant 1 à 8

R

  
 <EMI ID=9.1> 

  
7 

  
ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe aralkyle ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou, ensemble avec l'atome d'azote, ils peuvent former un groupe hétérocyclique pentagonal ou hexagonal pouvant contenir, en outre, un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre), tandis que m et n représentent chacun zéro ou un nombre entier positif, m+n ne dépassant pas 11.

  
Les nouveaux dérivés de benzcycloamides répondant

  
à la formule générale (I) ci-dessus exercent d'excellentes activités d'inhibition de l'agrégation des plaquettes et ils sont utiles comme agents préventifs de la thrombose et de l'embolie . On a également trouvé que les dérivés de benzcycloamides répondant à la formule générale (I) ci-dessus exerçaient des effets antiphlogistiques .

  
Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle ou un groupe butyle, un groupe alcényle inférieur tel qu'un groupe allyle ou un groupe crotyle, ou encore un groupe aralkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe phénéthyle .

  
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drogène ou un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle ou un groupe butyle . De même,

  
 <EMI ID=11.1> 

  
groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle , un groupe butyle , un groupe amyle, un groupe hexyle ou un groupe octyle, ou encore un groupe aralkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe phénéthyle, tandis que R6 et

  
 <EMI ID=12.1> 

  
un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle ou un groupe butyle, ou encore un groupe aralkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe phénéthyle ou encore, ensemble avec l'atome d'azote, ils peuvent former un groupe hétérocyclique pentagonal ou hexagonal pouvant contenir, en outre, un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, par exemple, un groupe pipéridyle, un groupe morpholyle, un groupe pipérazyle ou un groupe thiazolyle ou analogues.

  
?2

  
Lorsque A représente -C- dans les dérivés de benz-

  
R3

  
cycloamides de la présente invention, l'atome de carbone auquel sont liés les radicaux R2 et R3, peut être un atome de carbone asymétrique et ainsi, on peut avoir les isomères optiques (dl, d et 1) des dérivés . De même, lorsque A représente -CH=CH-, on a également les isomères géométriques (cis et trans) des dérivés.

  
On peut préparer les dérivés de benzcycloamides ré-

  
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le schéma réactionnel ci-après . 

  

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 <EMI ID=15.1> 

  
aralkyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, X représente un atome d'halogène et M représente un métal alcalin.

  
En premier lieu, on peut préparer le composé répondant à la formule générale (I-b) en hydrolysant un dérivé de benzcyclo-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
d'hydrolyse précitée par un procédé connu en présence d'un catalyseur .

  
Comme catalyseur, on peut utiliser un catalyseur classique employé dans une réaction d'hydrolyse habituelle. Parmi les exemples concrets de catalyseurs de ce type, il y a les composés basiques tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de baryum, les acides minéraux tels que l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide chlorhydrique et l'acide phosphorique, les acides sulfoniques aromatiques tels que l'acide naphtalène-sulfonique et l'acide p-toluène-sulfonique, de

  
 <EMI ID=17.1> 

  
En règle générale, on effectue la réaction d'hydrolyse dans un solvant. Comme solvant, on peut utiliser n'importe quel solvant classique utilisé dan:
une réaction d'hydrolyse habituelle. Comme exemples concrets de solvants de ce type, il y a l'eau, les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol et l'éthylène-glycol, les cétones telles que l'acétone et la méthyl-éthyl-cétone, les éthers tels que le dioxanne et l'éther mono-

  
de 

  
méthylique/diéthylène-glycol (monoglyme), ainsi que les acides gras tels que l'acide acétique et l'acide propionique. La température de cette réaction se situe habituellement entre la température ambiante et 200[deg.]C,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
situe entre 3 et 48 heures, de préférence, entre 3 et 30 heures.

  
Au besoin, on peut transformer le composé répondant à la formule générale (1-b) en un composé de formule générale (1-a) par une réaction d'estérification avec un alcool répondant à la formule géné-

  
 <EMI ID=19.1>  qui est l'autre matière de départ utilisée dans la réaction d'estéri-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
ou ramifiée tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe butyle, un groupe amyle, un groupe hexyle ou un groupe octyle, ou encore un groupe aralkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe phénéthyle. On effectue la réaction du composé de

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
en présence d'un catalyseur. Comme catalyseur, on peut utiliser n'importe quel catalyseur classique employé dans les réactions habituelles d'estérification. Comme exemples concrets de catalyseurs de ce type, il y a le chlorure d'hydrogène gazeux, les acides inorganiques tels que l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique, l'acide polyphosphorique, le trifluorure de bore et l'acide perchlorique, les acides organiques tels que l'acide trifluoracétique, l'acide trifluorométhane-sulfonique, les acides naphtalène-sulfoniques, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide benzène-sulfonique et l'acide éthane-sulfonique, les anhydrides tels que l'anhydride trifluorométhane-sulfonique et l'anhydride trichlorométhane-sulfonique, le chlorure de thionyle, l'acétone-diméthyl-acétal et les résines échangeuses d'ions acides.

   On peut effectuer cette réaction en présence ou en absence d'un solvant. Le solvant peut être n'importe quel solvant classique utilisé dans la réaction d'estérification habituelle. Comme exemples concrets de solvants de ce type, il y a les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, les hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloroforme et le tétrachlorure de carbone, de même que les éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et l'éther monométhylique d'éthylène-glycol. En outre, on effectue avantageusement la réaction en utilisant un agent siccatif tel que le chlorure de calcium anhydre, le sulfate de cuivre anhydre, le sulfate de calcium anhydre ou le pentoxyde de phosphore.

   Les pro-portions du composé répondant à la formule générale (I-b), ainsi que  de l'alcool répondant à la formule générale R5'OH peuvent être choisies

  
 <EMI ID=23.1> 

  
en absence de solvant, on utilise l'alcool en un excès supérieur à celui  adopté lorsque la réaction est effectuée en présence d'un solvant, auquel cas l'alcool est utilisé en une quantité représentant un à cinq fois, de préférence, un à deux fois le nombre de moles du composé

  
de formule générale (1-b). La température de cette réaction n'est pas particulièrement limitée, mais elle se situe habituellement entre <EMI ID=24.1> 

  
Au besoin, le composé final de la présente invention, qui est représenté par la formule générale (I-a), peut être transformé en un composé répondant à la formule générale (I-c). Dès lors, on fait réagir le composé répondant à la formule générale (I'-a) avec

  
 <EMI ID=25.1> 

  
7

  
répondant à la formule générale (I-c). On peut effectuer cette réaction en présence d'un solvant approprié. Parmi les solvants de ce type,

  
il y a, par exemple, l'eau, le méthanol et l'éthanol. Les conditions 'relatives à la température et à la durée réactionnelles ne sont pas particulièrement limitées et elles peuvent être choisies d'une manière appropriée selon les conditions requises. Toutefois, en règle générale, on effectue la réaction à une température comprise entre la température ambiante et 100[deg.]C, de préférence, à la température ambiante, pendant plusieurs heures. Lors de cette réaction, on utilise l'amine en une quantité équimolaire ou en excès . Toutefois, en règle générale, on utilise l'amine en une quantité représentant 5 à 10 fois

  
le nombre de moles du dérivé d'ester d'acide gras.

  
A titre de variante, on peut préparer le dérivé

  
de benzcycloamide répondant à la formule générale (I-a) en soumettant un dérivé de benzcycloamide répondant à la formule générale (VI) à

  
 <EMI ID=26.1> 

  
tant de l'eau et en soumettant le mélange à une hydrolyse acide à une température aussi basse que 30 à 40[deg.]C pendant 10 minutes . La réaction du dérivé de benzcycloamide répondant à la formule générale ci-dessus (VI) avec l'alcool répondant à la formule générale

  
 <EMI ID=27.1> 

  
d'alcoolyse. Comme catalyseur, on peut utiliser n'importe quel catalyseur classique employé dans une réaction d'alcoolyse habituelle. Comme exemples concrets de catalyseurs de ce type, il y a le chlorure d'hydrogène, les acides minéraux tels que l'acide nitrique, l'acide phosphorique ou l'acide sulfurique concentré, de même que les acides organiques tels que l'acide benzène-sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique et l'acide éthane-sulfonique . On effectue cette réaction en présence ou en absence d'un solvant. Comme solvant, on peut utiliser n'importe quel solvant classique employé dans une réaction d'alcoolyse habituelle.

   Comme exemples concrets de solvants de ce type, il y a les éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le monoglyme et l'éther diméthylique de diéthylène-glycol (diglyme), les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, de même que les hydrocarbures aliphatiques tels que le n-pentane et le n-hexane. Les proportions du composé répondant à la formule générale (VI), ainsi que de l'alcool répondant à la formule générale Rq'OH peuvent être avantageusement choisies dans de larges limites. Toutefois, en règle générale, il est souhaitable d'utiliser le second en une quantité représentant 1 à 5 fois, de préférence, 1 à 2, fois le nombre de moles du premier.

   On effectue cette réaction à une température comprise entre -50 et 100[deg.]C, de préférence, entre -20 et 50[deg.]C, pendant une période de 1 à 48 heures, de préférence, pendant une période de 1 à
24 heures.

  
En outre, on peut préparer le dérivé de benzcycloamide répondant à la formule générale (I-a) en faisant réagir un ester d'acide gras halogéné de formule générale (III) avec un dérivé d'hydro-

  
 <EMI ID=28.1>  gras de formule générale (III), que l'on utilise comme matière de départ, est un composé connu. On effectue la réaction du dérivé

  
 <EMI ID=29.1> 

  
un dérivé d'ester d'acide gras halogéné répondant à la formule générale (III) dans des conditions classiques d'une réaction de déshalogénhydratation. Comme agent de déshalogénhydratation, on peut utiliser différents composés basiques. Comme exemples concrets

  
de ces derniers, il y a les bases inorganiques telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium et le carbonate d'argent, les métaux alcalins tels que le sodium et le potassium, les alcoolates tels que

  
le méthylate de sodium et l'éthylate de sodium, de même que les bases organiques telles que la triéthylamine, la pyridine et la N,N-diméthylaniline. On peut effectuer la réaction en présence ou en absence

  
d'un solvant. Comme solvant, on peut utiliser n'importe quel solvant pour autant qu'il ne participe pas à la réaction. Comme exemples concrets de solvants de ce type, il y a les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol et l'éthylène-glycol, les éthers tels que l'éther diméthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le monoglyme et le diglyme, les cétones telles que l'acétone et la méthyl-éthylcétone, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, les esters tels que l'acétate de méthyle et l'acétate d'éthyle, de même que les solvants aprotiques dipolaires tels que le N, N-diméthylformamide, le diméthyl-sulfoxyde et l'hexaméthyl-phosphoramide. En outre, on effectue avantageusement la réaction en présence d'un iodure d'un métal tel que l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium.

   Les proportions des composés répondant aux formules générales (II) et (III) peuvent être déterminées d'une manière appropriée. Toutefois, habituellement, il est souhaitable d'utiliser les seconds en une quantité représentant 1 à 5 fois, de préférence, 1 à 2 fois le nombre de moles des premiers. La température réactionnelle n'est pas particulièrement limitée, mais elle se situe habituellement entre la température ambiante

  
 <EMI ID=30.1> 

  
tionnelle se situe généralement entre 1 et 30 heures, de préférence, entre 1 et 15 heures.

  
On peut obtenir le dérivé de benzcycloamide répondant à la formule générale (VI) en faisant réagir un dérivé d'hydroxybenzcycloamide de formule générale (II) avec un composé de formule générale (V) pour former un composé répondant à la formule générale
(IV), puis en faisant réagir le composé ainsi formé avec un cyanure d'un métal répondant à la formule générale MCN. Le dérivé d'hydroxybenzcycloamide répondant à la formule générale (II) est un composé connu. Le dihalogénure d'alkyle répondant à la formule générale (V), qui est l'autre matière de départ, est un composé connu. La réaction précitée de l'hydroxybenzcycloamide répondant à la formule générale
(II) avec le composé répondant à la formule générale (V) est effectuée dans des conditions classiques d'une réaction de déshalogénhydratation.

   Comme agent de déshalogénhydratation, on peut utiliser différents composés basiques. Comme exemples concrets de ces derniers, il y a les bases inorganiques telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium

  
et le carbonate d'argent, les métaux alcalins tels que le sodium et le potassium, les alcoolates tels que le méthylate de sodium et l'éthylate de sodium, de même que les bases organiques telles que la triéthylamine, la pyridine et la N, N-diméthylaniline . On peut effectuer la réaction

  
en présence ou en absence d'un solvant. Comme solvant, on peut employer n'importe quel solvant pour autant qu'il ne participe pas à la réaction. Comme exemples concrets de solvants, il y a les alcools

  
tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol et l'éthylèneglycol, les éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne,

  
le dioxanne, le monoglyme et le diglyme, les cétones telles que l'acétone et la méthyl-éthyl-cétone, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, les esters tels que l'acétate de méthyle et l'acétate d'éthyle, les solvants aprotiques dipolaires tels que le N, N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et l'hexaméthylphosphoramide, de même que l'eau. En outre, on effectue avantageusement la réaction en présence d'un iodure d'un métal tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium. Les proportions

  
des composés répondant aux formules générales (II) et (V) peuvent être déterminées d'une manière appropriée. Toutefois, il est habituellement souhaitable d'utiliser les seconds en une quantité représentant 1 à 5 fois, de préférence, 1 à 2 fois le nombre de moles des premiers. La température réactionnelle n'est pas particulièrement limitée, mais elle se situe habituellement entre la température ambiante et 200[deg.]C, de préférence, entre 50 et 150[deg.]C, tandis que la durée réactionnelle se situe généralement entre 1 et 30 heures, de préférence, entre 1 et 15 heures .

  
Ensuite, on fait réagir le composé répondant à la formule générale (IV) en présence ou en absence d'un solvant, avec un cyanure d'un métal répondant à la formule générale MCN tel que, par exemple, le cyanure de sodium, le cyanure de potassium, le cyanure d'argent ou le cyanure cuivreux. En règle générale, il est souhaitable d'effectuer la réaction en présence d'un solvant. On peut utiliser n'importe quel solvant pour autant qu'il ne participe pas à la réaction. Comme exemples concrets de solvants de ce type, il y a l'eau, les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol et l'éthylèneglycol, les cétones telles que l'acétone et la méthyl-éthyl-cétone, les éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le monoglyme et le

  
 <EMI ID=31.1> 

  
et le xylène, les solvants aprotiques dipolaires tels que le N, N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et l'hexaméthylphosphoramide, le cyanure d'hydrogène liquide et l'ammoniaque liquide. On effectue avantageusement cette réaction en présence d'un iodure d'un métal tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium. Les proportions des composés répondant aux formules générales (IV) et MCN peuvent être choisies d'une manière appropriée. Toutefois, il est habituellement souhaitable d'utiliser les seconds en une quantité représentant 1 à 5 fois, de préférence, 1 à 2 fois le nombre de moles des premiers.

  
La température réactionnelle n'est pas particulièrement limitée, mais elle se situe habituellement entre la température ambiante et 250[deg.]C,

  
 <EMI ID=32.1> 

  
se situe entre 30 minutes et 30 heures, de préférence, entre 30 minutes et 15 heures.

  
En outre, on peut également préparer le dérivé

  
de benzcycloamide répondant à la formule générale (VI) en faisant réagir un dérivé d'hydroxybenzcycloamide de formule générale (II) avec un composé de formule générale (VII). Le composé de formule générale (VII) qui est l'autre composé de départ, est un composé connu. On effectue la réaction de l'hydroxybenzcycloamide répondant à la formule générale (II) avec le composé répondant à la formule générale (VII) dans des conditions classiques d'une réaction de déshalogénhydratation. Comme agent de déshalogénhydratation, on peut utiliser différents composés basiques. Comme exemples concrets de ces derniers, il

  
y a les bases inorganiques telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium

  
et le carbonate d'argent, les métaux alcalins tels que le sodium et le potassium, les alcoolates tels que le méthylate de sodium et l'éthylate de sodium, de même que les bases organiques telles que la triéthylamine, la pyridine et la N, N-diméthylaniline. On effectue cette réaction en présence ou en absence d'un solvant. On peut utiliser n'importe quel solvant pour autant qu'il ne participe pas à la réaction. Comme exemples concrets de solvants de ce type, il y a les alcools

  
tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol et l'éthylèneglycol, les éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne,

  
le dioxanne, le monoglyme et le diglyme, les cétones telles que l'acé-tone et la méthyl-éthyl-cétone, les hydrocarbures aromatiques tels

  
que le benzène, le toluène et le xylène, les esters tels que l'acétate

  
de méthyle et l'acétate d'éthyle, de même que les solvants aprotiques dipolaires tels que le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde

  
et l'hexaméthylphosphoramide . On effectue avantageusement la réaction en présence d'un iodure d'un métal tel que l'iodure de sodium

  
ou l'iodure de potassium. Les proportions des composés répondant aux formules générales (11) et (VII) peuvent être déterminées d'une manière appropriée. Toutefois, il est habituellement souhaitable d'utiliser les seconds en une quantité représentant 1 à 5 fois, de préférence, 1 à 2 fois le nombre de moles des premiers. La température réactionnelle n'est pas particulièrement limitée, mais elle se situe habituellement entre la température ambiante et 200[deg.]C, de préférence, entre 50 et 150[deg.]C, tandis que la durée réactionnelle se situe généralement entre 1 et 30 heures, de préférence, entre 1 et 15 heures.

  
En outre, à titre de variante, on peut préparer le composé répondant à la formule générale (VI) en faisant réagir un

  
dérivé d'hydroxybenzcycloamide répondant à la formule générale (11)

  
avec de l'acrylonitrile . On effectue habituellement cette réaction dans un solvant en présence d'un catalyseur. Parmi les catalyseurs, il y a, par exemple, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le triton B, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et le carbonate de potassium. Parmi les solvants, il y a, par exemple, le benzène, le dioxanne, la pyridine et facrylonitrile. Parmi ces solvants, l'acrylonitrile est de loin préféré. Dans la réaction ci-dessus, on utilise l'acrylonitrile en une quantité représentant 1 à plusieurs fois le nombre de moles du dérivé d'hydroxybenzcycloamide . La réaction se déroule régulièrement à une température comprise entre la température ambiante et 150[deg.]C, mais, en règle générale, elle est effectuée, de préférence,

  
à une température comprise entre 50 et 100[deg.]C. 

  
Le dérivé de benzcycloamide répondant à la for-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
peut éventuellement être transformé, par hydrolyse, en un acide carboxylique libre correspondant répondant à la formule générale
(1-b). On effectue habituellement la réaction d'hydrolyse ci-dessus conformément à un procédé connu en présence d'un catalyseur. Comme catalyseur, on utilise un catalyseur classique employé lors d'une réaction d'hydrolyse habituelle. Comme exemples concrets

  
de catalyseurs de ce type, il y a les composés basiques tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de baryum, les acides minéraux tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique et l'acide nitrique, de même que les acides organiques tels que l'acide acétique et les acides sulfoniques aromatiques. En règle générale, on effectue cette réaction dans un solvant. Comme solvant, on peut employer n'importe quel solvant classique utilisé dans une réaction d'hydrolyse habituelle. Comme exemples concrets de solvants de ce type, il y a l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, le dioxanne, l'éthylèneglycol et l'acide acétique. La température de cette réaction n'est pas particulièrement limitée, mais elle se situe avantageusement entre la température ambiante et 200[deg.]C.

  
Le dérivé de benzcycloamide de formule générale

  

 <EMI ID=34.1> 


  
 <EMI ID=35.1> 

  
que l'on obtient suivant la présente invention, peut éventuellement être transformé en un dérivé de benzcycloamide de formule générale : 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
 <EMI ID=37.1> 

  
atomes de carbone, un groupe aralkyle ou un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, en faisant réagir le dérivé de benzcycloamide de formule générale (1-d) avec un composé d'halogénure

  
 <EMI ID=38.1> 

  
significations définies ci-dessus. C'est ainsi que le dérivé de benzcycloamide répondant à la formule générale (1-d) est transformé en un sel de métal alcalin sur son atome d'azote en position 1, tandis qu'il est ensuite condensé avec le composé d'halogénure de formule

  
 <EMI ID=39.1> 

  
amide de formule générale (1-e). Lorsqu'on effectue la réaction cidessus, on prépare le sel de métal alcalin du composé (1-d) en condensant le composé (1-d) à une température de 0 à 200[deg.]C, de préférence, à une température comprise entre la température ambiante

  
et 50[deg.]C, avec un composé d'un métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, l'azide de sodium, le sodium métallique ou le potassium métallique, dans un solvant approprié, par exemple, un solvant du type du benzène (benzène, toluène ou xylène), le n-hexane, le cyclohexane, un solvant de type éther (éther diéthylique, 1, 2-diméthoxyéthane ou dioxanne) ou un solvant aprotique dipolaire
(N,N-diméthylformamide, hexaméthylphosphoramide ou diméthylsulfoxyde), de préférence, dans du N, N-diméthylformamide, du diméthylsulfoxyde ou de l'hexaméthylphosphoramide. La réaction de condensation du sel de métal alcalin ainsi préparé du composé (1-d) avec le composé

  
 <EMI ID=40.1> 

  
deux composés à la température ambiante, par exemple, dans un solvant de N,N-diméthylformamide. Dans ce cas, la quantité du composé de métal alcalin représente 1 à 5 fois, de préférence, 1 à 3 fois le nombre de moles du composé de formule (1-d), tandis que la quantité du composé d'halogénure représente 1 à 5 fois, de préférence, 1 à 2 fois le nombre de moles du composé de formule (1-d).

  
De même, le dérivé de .benzcycloamide de formule générale :

  

 <EMI ID=41.1> 


  
dans laquelle A, R5, m et n ont les significations définies ci-dessus,

  
 <EMI ID=42.1> 

  
inférieur tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle ou un groupe butyle, ou encore un groupe aralkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe phénéthyle, que l'on obtient conformément à la présente invention, peut éventuellement être transformé, par réduction, en un dérivé de 3,4-dihydrobenzcycloamide correspondant répondant à la formule générale :

  

 <EMI ID=43.1> 


  
 <EMI ID=44.1> 

  
On effectue habituellement la réaction du composé répondant à la formule générale (1-f) en hydrogénant ce composé dans un solvant approprié

  
en présence d'un catalyseur classique. Le catalyseur utilisé dans

  
ce cas est, par exemple, un catalyseur de platine tel qu'un fil de platine, une barre de platine, l'éponge de platine, le noir de platine, l'oxyde de platine ou le platine colloïdal, un catalyseur de palladium tel que l'éponge de palladium, le noir de palladium, l'oxyde de palladium, le sulfate de palladium-baryum, le carbonate de palladiumbaryum, le charbon palladié, le gel de silice-palladium ou le palladium colloïdal, un catalyseur d'un métal du groupe du platine tel

  
que le rhodium fixé à l'amiante, l'iridium, le rhodium colloïdal, le ruthénium ou l'iridium colloïdal, un catalyseur de nickel tel que le nickel réduit, l'oxyde de nickel, le nickel de Raney, le nickel d'Urushibara, un catalyseur de nickel formé par décomposition thermique de formiate de nickel ou le borure de nickel, un catalyseur de cobalt tel que le cobalt réduit, le cobalt de Raney ou le

  
cobalt d'Urushibara, un catalyseur de fer tel que le fer réduit ou

  
le fer de Raney, un catalyseur de cuivre tel que le cuivre réduit, le cuivre de Raney ou le cuivre d'Ullmann, ou encore un autre catalyseur d'un métal tel que le zinc. En outre, le solvant utilisé lors

  
le/ 

  
de la réaction est, par exemple, un alcool inférieur tel que/méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, l'eau, l'acide acétique, un ester d'acide acétique tel que l'acétate de méthyle ou l'acétate d'éthyle, l'éthylèneglycol, un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou

  
le dioxanne, un hydrocarbure aromatique tel que le toluène, le benzène ou le xylène, un cycloalcane tel que le cyclopentane ou le cyclohexane, ou encore un n-alcane tel que le n-hexane ou le n-pentane. La réaction se déroule efficacement sous une pression d'hydrogène égale à la pression atmosphérique ou sous une pression se situant, de préférence, entre 1 et 20 atmosphères, ainsi qu'à une température se situant entre la température ambiante et une température inférieure au point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence, entre la température ambiante et
100[deg.]C.

  
En outre, le dérivé de 3,4-dihydrobenzcycloamide de formule générale : 

  

 <EMI ID=45.1> 


  
 <EMI ID=46.1> 

  
ci-dessus et que l'on obtient suivant la présente invention, peut éventuellement être transformé, par déshydrogénation, en un dérivé de benzcycloamide répondant à la formule générale :

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  
ci-dessus. On effectue la déshydrogénation du composé (I-h)

  
en utilisant un agent oxydant en présence d'un solvant approprié. L'agent oxydant utilisé dans la réaction ci-dessus est une benzoquinone telle que la 2, 3-dichloro-5, 6-dicyanobenzoquinone ou le chloranile (2,3,5,6-tétrachlorobenzoquinone), un catalyseur d'hydrogénation tel que le dioxyde de sélénium, le charbon palladié, le noir de palladium, l'oxyde de platine ou le nickel de Raney, ou encore un agent de bromation tel que le N-bromosuccinimide ou le brome.

   En outre, le solvant utilisé dans la réaction ci-dessus est un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le méthoxyéthanol ou le diméthoxyéthane , un hydrocarbure aromatique tel que le benzène , le toluène, le xylène ou le cumène, un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane, le dichloréthane , le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone, un alcool tel que le butanol, l'alcool amylique ou l'hexanol, ou encore un solvant aprotique dipolaire tel que le N, N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoramide. La température réactionnelle se situe entre la température ambiante et 300[deg.]C, de préférence, entre 50 et 200[deg.]C, tandis que la durée réactionnelle se situe entre 1 et 48 heures, de préférence, entre 1 et 20 heures.

   La proportion de l'agent oxydant utilisé représente 1 à 5 fois, de préférence, 1 à 2 fois le nombre de moles du composé (1-i) dans le cas d'une benzoquinone ou d'un agent de bromation et elle est une quantité catalytique habituelle dans le cas d'un catalyseur d'hydrogénation.

  
Tous les dérivés de benzcycloamides répondant aux différentes formules générales (I) ci-dessus sont des composés nouveaux exerçant d'excellents effets d'inhibition de l'agrégation des plaquettes

  
et ils sont utiles comme agents préventifs pour la thrombose. Ci-après, on démontrera les effets inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes et

  
 <EMI ID=49.1> 

  
dérivés de benzcycloamides mentionnés ci-dessus et obtenus conformément à la présente invention.

  
Composés soumis aux essais :

  

 <EMI ID=50.1> 
 

  

 <EMI ID=51.1> 
 

  

 <EMI ID=52.1> 
 

TABLEAU 1

  
Effet inhibiteur du dérivé de benzcycloamide sur l'agrégation des plaquettes provoquée par le collagène chez les lapins. 

  

 <EMI ID=53.1> 
 

TABLEAU 2

  
Effet inhibiteur des dérivés de benzcycloamides sur l'agrégation des plaquettes provoquée par le diphosphate d'adénosine chez les lapins :

  
Composé Concentration de la solution du composé d'essai

  

 <EMI ID=54.1> 
 

TABLEAU 3

  
Toxicité des dérivés de benzcycloamides chez la souris

  

 <EMI ID=55.1> 


  
On détermine l'activité inhibitrice d'agrégation en utilisant un agrégomètre type AG-11 (fabriqué par "Bryston Manufacturing Co."). On prélève un échantillon de sang chez des lapins sous forme d'un mélange de citrate de sodium et de sang complet dans un rapport volumétrique de 1:9 et on soumet cet échantillon à une centrifugation à 1. 000 tours /minute pendant 10 minutes pour obtenir un plasma riche en plaquettes. On sépare ce plasma riche en plaquettes et on soumet l'échantillon de sang restant à une centrifugation complémentaire à 3.000 tours/minute pendant 15 minutes, pour obtenir un plasma pauvre en plaquettes.

  
On compte le nombre de plaquettes du plasma riche conformément au procédé de "Brecher-Clonkite" et on dilue ce plasma riche en plaquettes avec le plasma pauvre en plaquettes pour préparer un échantillon de plasma riche en plaquettes contenant 300.000 plaquettes  mm2 pour l'essai d'agrégation provoqué par le diphosphate d'adénosine, de même qu'un échantillon de plasma riche en plaquettes contenant
450.000 plaquettes/mm2 pour un essai d'agrégation provoquée par le collagène.

  
Ensuite, on ajoute 0,01 ml d'une solution d'un composé d'essai ayant une concentration prédéterminée (comme indiqué dans les tableaux ci-après) à 0, 6 ml de l'échantillon de plasma riche en plaquettes obtenu ci-dessus, puis on incube le mélange à une température de 37 [deg.]C pendant 1 minute. Ensuite, on ajoute, au mélange, 0,07 ml d'une solution de diphosphate d'adénosine ou de collagène. On soumet ensuite le mélange à une détermination du coefficient de transmission et l'on enre-gistre les changements survenant dans le coefficient de transmission

  
du mélange en utilisant un agrégomètre dont l'agitateur tourne à
1.100 tours/minute. Dans cet essai, on utilise un tampon d'AurenBeronal (pH : 7, 35) pour préparer des solutions de diphosphate d'adénosine, de collagène et des composés d'essai. On règle le diphosphate d'adénosine à une concentration de 7,5 x 10-5 M et l'on prépare la solution de collagène en triturant 100 mg de collagène avec 5 ml du tampon ci-dessus, puis on utilise-le produit surnageant obtenu comme provocateur à base de collagène. On utilise l'adénosine et l'acide acétyl-salicylique comme témoins respectivement pour l'essai d'agrégation provoquée par le diphosphate d'adénosine et l'essai d'agrégation provoquée par le collagène. On détermine l'activité inhibitrice d'agrégation par le pourcentage d'inhibition (%) vis-à-vis du taux d'agrégation des témoins.

  
Le taux d'agrégation peut être calculé par l'équation suivante :

  

 <EMI ID=56.1> 


  
où :

  
"a" indique la densité optique du plasma riche en plaquettes,

  
"b" indique la densité optique du plasma riche en plaquettes dans lequel sont incorporés un composé d'essai et un provocateur d'agrégation, tandis que

  
"c" indique la densité optique du plasma pauvre en plaquettes .

  
Les composés de benzcycloamides de la présente invention peuvent être administrés tels quels ou sous des formes unitaires d'administration en combinaison avec des supports pharmaceutiques classiques et ce, aux animaux, aux mammifères et aux êtres humains . Parmi les formes unitaires d'administration appropriées, il y a les formes d'administration par voie orale telles que les comprimés, les capsules, les poudres, les granules et les solutions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale , de même que les formes d'administration parentérale utiles pour une administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse . Afin de réaliser l'effet désiré, la dose de l'ingrédient actif administré peut varier dans un large intervalle se situant entre environ 0,1 et environ 100 mg par kg du poids

  
du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir environ

  
1 à 500 mg de l'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose appropriée peut être administrée 1 à 4 fois

  
par jour. 

  
Lorsqu'on prépare cette composition solide sous

  
forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de sucrose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter d'une autre manière de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent continuellement une quantité prédéterminée du médicament. On obtient

  
une préparation en capsules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant ou une charge pharmaceutique inerte et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme d'un sirop ou d'un élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec du sucrose ou un édulcorant analogue, du méthyl-paraben et du propyl-paraben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût

  
et un colorant appropriés .

  
On prépare un liquide parentéral en dissolvant l'ingrédient actif dans un véhicule liquide stérilisé. Comme véhicule, on utilise, de préférence, l'eau ou une saumure. On prépare une composition ayant les propriétés désirées en ce qui concerne la transparence, la stabilité et l'aptitude à l'utilisation parentérale en dissolvant environ 0, 1 mg à environ 3 g de l'ingrédient actif dans un mélange de polyéthylèneglycol et d'un liquide non volatil ayant un poids moléculaire de 200 à
1.500 et soluble à la fois dans l'eau et dans les liquides organiques.

  
A la solution obtenue, on incorpore avantageusement un lubrifiant tel

  
que, par exemple, la carboxyméthyl-cellulose de sodium, la méthylcellulose, la polyvinyl-pyrrolidone ou l'alcool polyvinylique. En outre, la solution peut contenir des bactéricides et des fongicides tels que, par exemple, les parabens, l'alcool benzylique, le phénol ou le thimérosal. On peut éventuellement y ajouter également un agent isotonique tel que le sucre ou le chlorure de sodium, un anesthésique local, un stabilisant ou un agent tampon. Afin d'améliorer davantage sa stabilité , la composition parentérale peut être libérée de l'eau par une technique de séchage par congélation bien connue dans ce domaine de la technique . La poudre formée par séchage par congélation peut être reconstituée immédiatement avant l'emploi.

  
Préparation de comprimés :

  
On prépare 1.000 comprimés pour utilisation orale et contenant chacun 5 mg de 6-(l-éthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile à partir des composants suivants :

  

 <EMI ID=57.1> 


  
On mélange convenablement ensemble le 6-(l-éthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile, le lactose, l'amidon de mais et la cellulose cristalline ci-dessus. On transforme le mélange obtenu en granules en ajoutant une solution aqueuse à 5% de la méthyl-cellulose . On fait passer les granules à travers un tamis à 200 mailles, puis on les sèche soigneusement. On fait passer les granules séchés à travers un tamis à 200 mailles, on les mélange avec le stéarate de magnésium, puis on les transforme en comprimés.

  
Préparation de capsules : 

  
On prépare 1.000 gélules dures en deux pièces pour utilisation orale et contenant chacune 10 mg de 6-(l-éthoxycarboxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile à partir des composants suivants : 

  

 <EMI ID=58.1> 


  
On broie finement les composants ci-dessus et on mélange convenablement ensemble les particules obtenues pour former un mélange homogène. Ensuite, on verse le mélange dans des gélules dures d'une dimension facultative pour obtenir des gélules pour administration orale.

  
Préparation d'injections :

  
On prépare une solution aqueuse stérile appropriée pour une utilisation parentérale à partir des composants suivants :

  

 <EMI ID=59.1> 


  
Tout en agitant à une température de 80[deg.]C, on dissout un mélange comprenant les parabens, le métabisulfite de sodium et le chlorure de sodium ci-dessus dans environ 0,5 fois leur volume d'eau distillée pour injections. On refroidit la solution obtenue à une température inférieure à 40[deg.]C, puis on dissout, dans la solution, l'ingrédient actif précité, puis le polyéthylène-glycol 4.000 et le dérivé de polyoxyéthylène de mono-oléate de sorbitanne . Ensuite, on règle la solution au volume final par addition d'eau distillée pour injections, puis on la stérilise par filtration stérile à travers un papier-filtre

  
 <EMI ID=60.1> 

  
éthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile comme ingrédient actif. 

Exemple 1

  
On ajoute 1, 64 g de 5-(2' -cyanoéthoxy)-3, 4-dihydrocarbostyrile à 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 5 heures. Ensuite, on refroidit le liquide réactionnel pour déposer des cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration, puis on les recristallise dans de l'eau pour obtenir 1,5 g de 5-(2'-carboxyéthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de
221-224[deg.]C.

Exemple 2

  
On ajoute 1 g de 6-(2'-cyanoéthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile à 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 4 heures. Ensuite, on refroidit le liquide réactionnel pour déposer des cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration, puis on les recristallise dans de l'eau pour obtenir 0,2 g de 6-(2'-carboxyéthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de
188-190, 5[deg.]C.

Exemple 3

  
On ajoute 0,4 g de 7-(2'-cyanoéthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile à 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 4 heures . Ensuite, on concentre le liquide réactionnel à sec sous pression réduite et on recristallise le concentrat dans de l'eau pour obtenir 0,2 g de 7-(2'-carboxyéthoxy)3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en écailles incolores d'un point de fusion de l6l-l64,5[deg.]C.

Exemple 4

  
On ajoute 1 g de 8-(2'-cyanoéthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile à 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 5 heures . Ensuite, on refroidit le liquide réactionnel pour déposer des cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration, puis on les recristallise dans de l'eau pour obtenir 0,7 g de 8-(2'-carboxyéthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de

  
 <EMI ID=61.1> 

Exemple 5

  
On ajoute 18 g de N-éthyl-5-(3'-cyano)-propoxy3,4-dihydrocarbostyrile à 250 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2 N, puis on chauffe le mélange obtenu à reflux tout en agitant pendant 17 heures .!. Ensuite, on refroidit le liquide réactionnel, puis on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique pour déposer des cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration, on les lave avec de l'eau, puis on les recristallise dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 14 g de N-éthyl-5-(3'-carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point

  
 <EMI ID=62.1> 

Exemple 6

  
On ajoute 18 g de 6-(3'-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile à 300 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 2. N, puis on chauffe le mélange obtenu à reflux tout en agitant pendant 18 heures . Ensuite, on refroidit le liquide réactionnel, puis on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique pour déposer des cristaux.

  
On récupère les cristaux déposés par filtration, on les lave avec de l'eau, puis on les recristallise dans du méthanol pour obtenir 17,5 g

  
de 6-(3'-carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de

  
solides amorphes incolores d'un point de fusion de 218-220[deg.]C.

  
Exemples 7 - 37

  
Conformément à l'exemple 6, on obtient les composés repris dans les tableaux 4 et 5. 

  

 <EMI ID=63.1> 


  

 <EMI ID=64.1> 
 

  

 <EMI ID=65.1> 


  

 <EMI ID=66.1> 
 

  

 <EMI ID=67.1> 


  

 <EMI ID=68.1> 
 

Exemple 38

  
A 15 g de 5-(6'-cyano)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile, on ajoute 150 ml d'eau, 150 ml de dioxanne et 25 g d'hydroxyde de sodium, puis on chauffe le mélange obtenu à reflux tout en agitant pendant 20 heures . Ensuite, on refroidit le liquide réactionnel, puis on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique pour déposer des cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration, on les lave avec de l'eau, puis on les recristallise dans du méthanol pour obtenir 13 g de 5-(6'-carboxy)-hexyloxy-3,4dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores

  
 <EMI ID=69.1> 

  
Exemples 39 - 60

  
Conformément à l'exemple 5, on obtient les composés repris dans les tableaux 6 et 7. 

  

 <EMI ID=70.1> 


  

 <EMI ID=71.1> 
 

  

 <EMI ID=72.1> 


  

 <EMI ID=73.1> 
 

  

 <EMI ID=74.1> 


  

 <EMI ID=75.1> 
 

Exemple 61

  
On ajoute 2,5 g de 5-(l'-carboxy)-propoxy-3,4dihydrocarbostyrile à 50 ml d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène, puis on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 10 heures. Après la réaction, on élimine l'éthanol sous pression réduite et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave la solution obtenue avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5% et de l'eau, dans l'ordre. Ensuite, on sèche la couche de chloroforme avec du sulfate de sodium anhydre, puis on élimine le chloroforme par distillation. On cristallise le résidu avec de l'éther de pétrole, puis

  
on le recristallise dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole pour obtenir 2,1 g de 5-(l'-éthoxycarbonyl)-propoxy-3,4dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores

  
d'un point de fusion de 108-109[deg.]C.

Exemple 62

  
On ajoute 2,3 g de 6-(l'-carboxy)-éthoxy-carbostyrile et 1,5 g de cyclohexanol à 50 ml de benzène, puis on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 15 heures en utilisant un appareil de Dean Stark (tout en éliminant l'eau formée hors du système). Après la réaction, on élimine le solvant par distillation et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave la solution obtenue avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et de l'eau, dans l'ordre, puis on sèche la couche de chloroforme avec du sulfate de sodium anhydre.

   Ensuite, on élimine le chloroforme par distillation et on cristallise le résidu avec de l'éther de pétrole, puis on le recristallise dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole pour obtenir 2,2 g de 6-(l'-cyclohexyloxycarbonyl)-éthoxy-carbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 162 - l63[deg.]C. 

Exemple 63

  
. On ajoute peu à peu 2,5 g de 7-(l'-carboxy)-propoxy3,4-dihydrocarbostyrile à une solution de 2 g de chlorure de thionyle dans 20 ml d'alcool n-amylique, tout en agitant et en refroidissant extérieurement avec de la glace, puis on agite le mélange obtenu à la température ainsi atteinte pendant 30 minutes. Après la réaction, on verse le liquide réactionnel dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution d'acétate d'éthyle, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5% et de l'eau, dans l'ordre, puis on le sèche avec du sulfate de sodium anhydre.

   Ensuite, on élimine l'acétate d'éthyle par distillation et on cristallise le résidu avec de l'éther de pétrole, puis on le recristallise dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole pour obtenir 2,2 g de 7-(l'-n-amyloxycarbonyD-propoxy-3,4dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un <EMI ID=76.1> 

Exemple 64 - 129

  
Conformément à l'exemple 61, on obtient les composés repris dans les tableaux 8 et 9. 

  

 <EMI ID=77.1> 


  

 <EMI ID=78.1> 
 

  

 <EMI ID=79.1> 


  

 <EMI ID=80.1> 
 

  

 <EMI ID=81.1> 


  

 <EMI ID=82.1> 
 

  

 <EMI ID=83.1> 


  

 <EMI ID=84.1> 
 

  

 <EMI ID=85.1> 


  

 <EMI ID=86.1> 
 

  

 <EMI ID=87.1> 


  

 <EMI ID=88.1> 
 

Exemple 130

  
 <EMI ID=89.1> 

  
carbostyrile et 40 mg d'acide p-toluène-sulfonique à 40 ml de npropanol et on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 10, 5 heures. Après refroidissement, au liquide réactionnel, on ajoute 50 ml de chloroforme et 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium

  
à 5%, puis on agite. Ensuite, on sépare la couche organique, on

  
la lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5% et

  
de l'eau, dans l'ordre, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on élimine le solvant par distillation et on recristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir 4 g de 5-(4'propoxycarbonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 94 - 96[deg.]C.

Exemple 131

  
A 27 ml de benzène purifié, on ajoute 2,7 g de 5-(3'carboxy)-propoxy-N-éthyl-3,4-dihydrocarbostyrile, 20 mg d'acide p-toluène-sulfonique et 0,9 g d'alcool n-amylique puis, tout en agitant, on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 13,5 heures

  
en utilisant un appareil de Dean Stark. Ensuite, on élimine le solvant par distillation et, au résidu, on ajoute 50 ml de chloroforme et 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5%, puis on agite. On sépare la couche organique et on la lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5% et de l'eau, dans l'ordre. Ensuite, on élimine le solvant par distillation et on soumet le résidu

  
à une distillation fractionnée pour obtenir 3, 1 g de 5-(3'-amyloxycarbonyl)-propoxy-N-éthyl-3, 4-dihydrocarbostyrile sous forme d'une huile incolore d'un point d'ébullition 0,5 de 202 - 204[deg.]C. 

Exemple 132

  
 <EMI ID=90.1> 

  
:

  
carboxy)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile, 40 mg d'acide p-toluènesulfonique et 1,6 g d'alcool benzylique, puis on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 15 heures en utilisant un appareil de Dean Stark. Après la réaction, on traite le liquide réactionnel de la

  
 <EMI ID=91.1> 

  
du méthanol pour obtenir 4,8 g de 6-(6'-benzyloxycarbonyl)-hexyloxy3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores

  
 <EMI ID=92.1> 

  
Exemples 133 - 175

  
Conformément à l'exemple 130 , on obtient les composés repris dans les tableaux 10 et 11. 

  

 <EMI ID=93.1> 


  

 <EMI ID=94.1> 
 

  

 <EMI ID=95.1> 


  

 <EMI ID=96.1> 
 

  

 <EMI ID=97.1> 


  

 <EMI ID=98.1> 
 

  

 <EMI ID=99.1> 


  

 <EMI ID=100.1> 
 

Exemple 176 

  
A 2,5 g de 5-éthoxycarbonylméthoxy-3,4-dihydrocarbostyrile, on ajoute 8 ml d'eau ammoniacale et on agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 1, 5 heure pour déposer

  
des cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration, puis on les recristallise dans du méthanol pour obtenir 1, 5 g d'une substance sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 293 - 297[deg.]C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire, le spectre d'absorption des rayons infrarouges et l'analyse élémentaire confirment que cette substance est le 5-carbamoylméthoxy-3,4-dihydrocarbostyrile.

Exemple 177

  
A 2 g de 5-éthoxycarbonylméthoxy-3,4-dihydrocarbostyrile, on ajoute 6,8 ml d'isopropylamine et 10 ml d'eau, puis

  
on agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 2 heures pour déposer des cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration, puis on les recristallise dans de l'éthanol pour obtenir

  
0, 5 g d'une substance sous forme de cristaux en aiguilles incolores

  
 <EMI ID=101.1> 

  
magnétique nucléaire, le spectre d'absorption des rayons infrarouges et l'analyse élémentaire confirment que cette substance est le 5-(Nisopropylcarbamoyl)-méthoxy-3, 4-dihydrocarbostyrile .

Exemple 178

  
A 2 g de 5-éthoxycarbonylméthoxy-3,4-dihydrocarbostyrile, on ajoute 10 ml de pipéridine et 10 ml d'eau, puis on agite

  
le mélange obtenu à la température ambiante pendant 2 heures. Ensuite, on concentre le liquide réactionnel à sec et on dissout le concentrat dans du chloroforme. On lave la solution obtenue avec de l'eau, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on élimine le chloroforme par distillation. On recristallise le résidu dans un mélange de ligroihe et d'éthanol pour obtenir 0, 3 g d'une substance sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 179 - 180, 5[deg.]C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire, le spectre d'absorption des rayons infrarouges et

  
 <EMI ID=102.1> 

  
pipéridinocarbonyl)-méthoxy-3, 4-dihydrocarbostyrile .

Exemple 179

  
 <EMI ID=103.1> 

  
carbostyrile, on ajoute 6,9 ml de morpholine et 10 ml d'eau, puis on agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 5 heures pour déposer des cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration, puis on les recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 0, 3 g d'une substance sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 217 - 218,5[deg.]C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire, le spectre d'absorption des rayons infrarouges et l'analyse élémentaire confirment que cette

  
 <EMI ID=104.1> 

  
carbostyrile .

Exemple 180

  
A 2 g de 5-éthoxycarbonylméthoxy-3,4-dihydrocarbostyrile, on ajoute 8,7 ml de benzylamine et 13 ml d'eau, puis

  
on agite le mélange obtenu à la température ambiante pour déposer des cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration, puis on les recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 1,9 g d'une substance sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 242 - 243[deg.]C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire, le spectre d'absorption des rayons infrarouges et l'analyse élémentaire confirment que cette substance est le 5-(N-benzylcarbamoyl)-méthoxy3,4-dihydrocarbostyrile.

  
Exemples 181 - 187

  
Conformément à l'exemple 176, on obtient les composés repris au tableau 12. 

  

 <EMI ID=105.1> 


  

 <EMI ID=106.1> 
 

Exemple 188

  
 <EMI ID=107.1> 

  
3,4-dihydrocarbostyrile, on ajoute 10, 5 ml de benzylamine et 10 ml d'eau, puis on agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 2 heures pour déposer les cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration, puis on les recristallise dans de l'étha-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
3,4-dihydrocarbostyrile sous forme d'un solide amorphe incolore d'un point de fusion de 131 - 134[deg.]C.

Exemple 189

  
 <EMI ID=109.1> 

  
on ajoute 8 ml d'ammoniaque aqueuse et on agite le mélange obtenu à

  
la température ambiante pendant 1, 5 heure pour déposer des cristaux.

  
On récupère les cristaux déposés par filtration, puis on les recristallise dans du méthanol pour obtenir 2,1 g de 8-(4'-carbamoyl)butoxycarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un

  
point de fusion de 178 - 180[deg.] C 

  
Conformément à l'exemple 188, on obtient les composés ci-après.

Exemple 190

  
 <EMI ID=110.1> 

  
dihydrocarbostyrile, solide amorphe incolore, point de fusion :
149 - 150[deg.]C.

Exemple 191

  
5-(3'-carbamoyl)-propoxycarbostyrile, cristaux en

  
 <EMI ID=111.1> 

Exemple 192

  
Pendant une période d'environ 4 heures, on injecte

  
5 g de chlorure d'hydrogène anhydre dans une solution comprenant

  
6 g d'éthanol anhydre, 300 ml d'éther anhydre et 25 g de 5-(4'-cyano)butoxy-3,4-dihydrocarbostyrile, tout en agitant et en maintenant la température entre -10 et -5[deg.]C par refroidissement extérieur avec un  mélange de glace et de méthanol. On agite cette solution à cette température pendant 20 heures, puis on la verse dans 50 ml d'acide

  
 <EMI ID=112.1> 

  
Après avoir agité à une température de 30 à 40[deg.]C pendant 10 minutes,  on extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle et on lave la couche

  
 <EMI ID=113.1> 

  
bonate de sodium et à nouveau de l'eau, dans l'ordre, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on élimine le solvant

  
et on recristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir 12 g de 5-(4'-éthoxycarbonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 118 - 120[deg.]C.

Exemple 193

  
Pendant une période d'environ 5 heures, on injecte

  
5 g de chlorure d'hydrogène anhydre dans une solution comprenant

  
7 g d'éthanol anhydre, 300 ml d'éther anhydre et 26 g de N-éthyl-5-
(3'-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile, tout en agitant et en maintenant la température entre -10 et -5[deg.]C par refroidissement extérieur avec un mélange de glace et de méthanol. On agite cette solution à cette température pendant 15 heures, puis on la verse dans

  
50 ml d'acide chlorhydrique à 20%, tout en maintenant la température entre 30 et 40[deg.]C. Après avoir agité à cette température pendant 10 minutes, on extrait la slution avec de l'acétate d'éthyle et on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau, une solution aqueuse saturée

  
de bicarbonate de sodium et à nouveau de l'eau, dans l'ordre, puis on

  
la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on élimine le solvant et on soumet le résidu à une distillation sous pression réduite pour obtenir 15 g de N-éthyl-5-(3'-éthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme d'un liquide incolore d'un point d'ébullition 0,9 de
189 - 191[deg.]C.

  
Exemples 194 - 259

  
Conformément à l'exemple 193, on obtient les composés repris dans les tableaux 13 et 14. 

  

 <EMI ID=114.1> 


  

 <EMI ID=115.1> 
 

  

 <EMI ID=116.1> 


  

 <EMI ID=117.1> 
 

  

 <EMI ID=118.1> 


  

 <EMI ID=119.1> 
 

  

 <EMI ID=120.1> 


  

 <EMI ID=121.1> 
 

  

 <EMI ID=122.1> 


  

 <EMI ID=123.1> 
 

Exemple 260

  
Pendant une période d'environ 5 heures, on injecte 5 g de chlorure d'hydrogène anhydre dans une solution comprenant
11 g d'alcool amylique anhydre, 300 ml d'éther anhydre et 23 g de 6-(3'-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile, tout en agitant et en

  
 <EMI ID=124.1> 

  
rieur avec un mélange de glace et de méthanol. On soumet cette solution à une agitation complémentaire à cette température pendant 15 heures, puis on la verse dans 50 ml d'acide chlorhydrique à 20%, tout en maintenant la température entre 30 et 40[deg.]C. Après agitation à cette température pendant 15 minutes, on extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle et on lave la couche organique avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau de l'eau, dans l'ordre, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on élimine le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de l'éthanol pour obtenir 14 g de 6-(3'-amyloxycarbonyl)propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 75 -77 [deg.]C .

  
Exemples 261 - 303 

  
Conformément à l'exemple 192, on obtient les composés repris dans les tableaux 15 et 16. 

  

 <EMI ID=125.1> 


  

 <EMI ID=126.1> 
 

  

 <EMI ID=127.1> 


  

 <EMI ID=128.1> 
 

  

 <EMI ID=129.1> 


  

 <EMI ID=130.1> 
 

  

 <EMI ID=131.1> 


  

 <EMI ID=132.1> 
 

  
Exemple de référence 1 

  
A une solution de 0,4 g d'hydroxyde de sodium dans
20 ml d'eau, on ajoute 2 g de 6-(l'-éthoxycarbonyl)-éthoxy-3,4dihydrocarbostyrile et on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant
10 minutes. Après refroidissement, au liquide réactionnel, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré pour déposer des cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration, puis on les recristallise dans de l'eau pour obtenir 1, 5 g de 6-(l'-carboxy)-éthoxy-3,4dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores

  
d'un point de fusion de 207 - 210,5[deg.]C.

  
Exemple de référence 2

  
A une solution de 2,6 g de 5-(l'-éthoxycarbonyl)éthoxy-3,4-dihydrocarbostyrile dans 30 ml de diméthylformamide,

  
on ajoute 300 mg d'hydrure de sodium et on agite le mélange obtenu jusqu'à ce que la formation d'hydrogène cesse. Ensuite, au mélange, on ajoute 2,8 g d'iodure de méthyle, puis on agite à la température ambiante pendant 1 heure pour déposer des cristaux d'iodure de sodium. On récupère les cristaux déposés par filtration et on élimine le diméthylformamide par distillation. Ensuite, on recristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole pour obtenir 2,5 g de N-méthyl-5-(l'-éthoxycarbonyl)-éthoxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 44 - 45[deg.] C.

  
Exemple de référence 3

  
 <EMI ID=133.1> 

  
éthoxycarbostyrile dans 50 ml de méthanol, on ajoute 0,2 g de noir

  
de palladium et on soumet le mélange obtenu à une réduction à 50[deg.] C pendant 8 heures sous une pression d'hydrogène de 2,5 atmosphères . Ensuite, on élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à sec. On recristallise ensuite le concentrat dans de l'éthanol hydraté pour obtenir 1,8 g de N-méthyl-5-(l'-carboxy)-éthoxy-3,4dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un

  
 <EMI ID=134.1>  

  
Exemple de référence 4

  
A une solution de 2,5 g de 5-(4'-n-propoxycarbonyl)n-butoxycarbostyrile dans 50 ml de méthanol, on ajoute 0, 1 g de noir

  
 <EMI ID=135.1> 

  
pendant 8 heures sous une pression d'hydrogène de 2,5 atmosphères. Au terme de la réaction, on élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à sec. Ensuite, on recristallise le concentrat dans du méthanol pour obtenir 1, 9 g de 5-(4'-n-propoxycarbonyl)-nbutoxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 94 - 96[deg.]C.

  
Exemple de référence 5

  
A 50 ml de dioxanne, on ajoute 2,6 g de 6-(2'-éthoxycarbonyl)-éthoxy-3,4-dihydrocarbostyrile et 3,8 g de 2,3-dichloro5,6-dicyanobenzoquinone et on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 10 heures. Ensuite, on refroidit le liquide réactionnel pour déposer des cristaux. On élimine les cristaux déposés par filtration

  
et on concentre le filtrat. On dissout le concentrat dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution d'acétate d'éthyle obtenue avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5% et de l'eau, dans l'ordre, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on élimine l'acétate d'éthyle et on soumet le résidu à une chromatographie dans une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle comme solvant de développement. On concentre l'éluat obtenu et on recristallise le concentrat dans du méthanol pour obtenir 1,9 g de 6-(2'-éthoxycarbonyD-éthoxycarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 159 - 161[deg.]C.

Exemple 304

  
A une solution de 9, 1 g d'éthylate de sodium dans 200 ml d'eau, on ajoute 20 g de 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile et on chauffe à reflux pendant 2 heures. En outre, à cette solution, on ajoute 21 g d'a-bromacétate d'éthyle et on chauffe à reflux pendant 4 heures pour déposer du bromure de sodium que l'on élimine ensuite par filtration, puis on refroidit le filtrat pour déposer des cristaux. On sépare les cristaux déposés par filtration, puis on les recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 20 g de 5-éthoxy-carbonylméthoxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 146 - 148[deg.]C.

Exemple 305

  
A une solution de 3,4 g d'éthylate de sodium dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 7,3 g de 6-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyrile et on chauffe à reflux pendant 2 heures. En outre, à cette solution, on ajoute
10 g d'a-bromopropionate d'éthyle et on chauffe à reflux pendant 5 heures pour déposer du bromure de sodium que l'on élimine ensuite par filtration, puis on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On dissout le concentrat dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution obtenue avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, puis on la sèche avec un sel de Glauber pour éliminer l'acétate d'éthyle. Ensuite, on recristallise le résidu dans un solvant mixte constitué d'eau et d'éthanol pour obtenir 5 g de 6-(l'-éthoxycarbonyl)-éthoxy3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en écailles incolores d'un point de fusion de 111-113[deg.]C.

Exemple 306

  
A une solution de 3,4 g d'éthylate de sodium dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 7,3 g de 7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile et on chauffe à reflux pendant 2 heures . En outre, à cette solution, on ajoute
10,7 g d'a-bromoisobutyrate d'éthyle et on chauffe à reflux pendant 6 heures pour déposer du bromure de sodium que l'on élimine ensuite par filtration, puis on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On dissout le concentrat dans du chloroforme et on lave la solution obtenue avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, puis on la sèche avec un sel de Glauber pour éliminer le chloroforme. Ensuite, on recristallise le résidu dans un solvant mixte constitué d'eau et d'éthanol, pour obtenir 5 g de 7-(2'-éthoxycarbonyl)-isopropoxy-3,4dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en écailles incolores d'un

  
 <EMI ID=136.1>  

Exemple 307

  
A une solution de 1, 5 g d'éthylate de sodium dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 3,3 g de 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile et on chauffe à reflux pendant 2 heures. En outre, à cette solution, on ajoute 5 g d'a-bromacétate d'éthyle et on chauffe à reflux pendant 4 heures pour déposer du bromure de sodium que l'on élimine ensuite par filtration, puis on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On dissout le concentrat dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution obtenue avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre pour éliminer l'acétate d'éthyle. Ensuite, on recristallise le résidu dans de la ligroihe pour obtenir

  
2,6 g de 8-éthoxycarbonylméthoxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 92,5 - 94[deg.]C. Exemples 308 - 315

  
Conformément à l'exemple 304, on obtient les composés repris dans le tableau 17. 

  

 <EMI ID=137.1> 


  

 <EMI ID=138.1> 
 

Exemple 316

  
On dissout 0, 9 g de sodium métallique dans une solution de 4,8 g de 5-hydroxycarbostyrile dans 100 ml d'éther monométhylique

  
 <EMI ID=139.1> 

  
et on agite le mélange obtenu à cette température pendant 5 heures. Au terme de la réaction, on élimine le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans 100 ml de chloroforme. On lave la solution obtenue avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5% et de l'eau, dans l'ordre. On sèche la couche de chloroforme avec du sulfate de sodium anhydre, puis on élimine le chloroforme sous pression réduite. Ensuite, on cristallise le résidu avec de l'éther de pétrole, puis on le recristallise dans du méthanol pour

  
 <EMI ID=140.1> 

  
sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de
176-177[deg.]C.

Exemple 317

  
On dissout 0, 9 g de sodium métallique dans une solution de 4,8 g de 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile dans 100 ml de n-propanol. A cette solution, on ajoute 10 g d'a-bromobutyrate de n-propyle et on agite à reflux pendant 5 heures . Après la réaction, on élimine le

  
solvant par distillation et on dissout le résidu dans 100 ml de chloroforme. On lave la solution obtenue avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5% et de l'eau, dans l'ordre, puis on la sèche avec du sulfate

  
de sodium anhydre et on élimine le chloroforme sous pression réduite. Ensuite, on cristallise le résidu avec de l'éther de pétrole, puis on le recristallise dans du méthanol pour obtenir 5,1 g de 6-(l'-propoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux

  
en aiguilles incolores d'un point de fusion de 100 - 101[deg.]C. 

Exemple 318

  
Tout en chauffant, on dissout 3,2 g de 8-hydroxy-3,4dihydrocarbostyrile et 1, 3 g de méthylate de sodium dans 50 ml de méthanol. A la solution obtenue, on ajoute 5,5 g d'a-chloropropionate de méthyle, puis on agite à reflux pendant 5 heures. Après la réaction, on élimine le solvant par distillation et on dissout le résidu dans
50 ml de chloroforme. On lave la solution de chloroforme obtenue avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5% et de l'eau,

  
dans l'ordre, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et

  
on élimine ensuite le chloroforme par distillation. Ensuite, on cristallise le résidu avec de l'éther de pétrole, puis on le recristallise dans du méthanol pour obtenir 3,8 g de 8-(l'-méthoxycarbonyl)-éthoxy3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en plaques incolores d'un point de fusion de 103 - 104[deg.]C.

Exemple 319

  
Tout en chauffant, on dissout 16 g de 7-hydroxy-3,4dihydrocarbostyrile et 9 g d'éthylate de sodium dans 200 ml d'éthanol. A la solution obtenue, on ajoute 25 g d'a-bromobutyrate d'éthyle et on chauffe à reflux pendant 8 heures. Après la réaction, on élimine le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution obtenue avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5% et de l'eau, dans l'ordre, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on élimine ensuite l'acétate d'éthyle par distillation. Ensuite, on cristallise le résidu avec de l'éther de pétrole, puis on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 21 g de 7-(l'-éthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en plaques incolores d'un point de fusion de 83 - 85[deg.]C. Exemples 320 - 384

  
Conformément à l'exemple 316, on obtient les composés repris dans les tableaux 18 et 19. 

  

 <EMI ID=141.1> 


  

 <EMI ID=142.1> 
 

  

 <EMI ID=143.1> 


  

 <EMI ID=144.1> 
 

  

 <EMI ID=145.1> 


  

 <EMI ID=146.1> 
 

  

 <EMI ID=147.1> 


  

 <EMI ID=148.1> 
 

  

 <EMI ID=149.1> 


  

 <EMI ID=150.1> 
 

  

 <EMI ID=151.1> 


  

 <EMI ID=152.1> 
 

Exemple 385

  
Tout en agitant pendant une heure à une température de 80 à 90[deg.]C, dans 100 ml de diméthylsulfoxyde, on dissout 19 g de N-éthyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile, 10 g d'éthylate de sodium et 2 g d'iodure de sodium. A la solution obtenue, on ajoute

  
 <EMI ID=153.1> 

  
liquide réactionnel dans 1, 5 litre d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on extrait avec du chloroforme (4 x 300 ml). On lave la couche de chloroforme avec une solution saturée de chlorure de sodium, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0, 5 N et de l'eau, dans l'ordre, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on concentre la couche de chloroforme et on distille le concentrat sous pression réduite pour obtenir 21 g de N-éthyl-5-(3'éthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme d'un liquide incolore d'un point d'ébullition 0,9 de 189 - 191[deg.]C.

Exemple 386

  
A 100 ml d'éthanol, on ajoute 16 g de 5-hydroxy-3,4dihydrocarbostyrile et 5,7 g d'hydroxyde de sodium, puis on concentre le mélange obtenu à sec. Ensuite, au concentrat, on ajoute 100 ml

  
de N,N-diméthylformamide, 2 g d'iodure de potassium et 45 g de 5bromovalérate de propyle, puis on agite le mélange à une température de 100 à 110[deg.] C pendant 10 heures. Après la réaction, on refroidit

  
le liquide réactionnel, puis on le verse dans 1 litre d'eau pour déposer des cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration et on les lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5 N et

  
de l'eau, dans l'ordre. Ensuite, on recristallise les cristaux dans du méthanol pour obtenir 20 g de 5-(4'-propoxycarbonyl)-butoxy-3,4dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 94 - 96[deg.]C. 

Exemple 387

  
A 100 ml d'éthanol, on ajoute 2,5 g de sodium métallique et 16 g de 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile, puis on concentre le mélange obtenu à sec. Ensuite, au concentrat, on ajoute 100 ml de diméthylsulfoxyde et 2 g d'iodure de sodium, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure pour former une solution. Tout en agitant à une température de 100 à 110[deg.]C pendant
10 heures, on fait réagir cette solution avec 40 g de 6-bromocaproate d'éthyle. Après la réaction, on verse le liquide réactionnel dans

  
un litre d'eau pour déposer des cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration, on les lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5 N et de l'eau, dans l'ordre, puis on les recris-

  
 <EMI ID=154.1> 

  
hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 103 - 105[deg.]C.

  
Exemples 388 - 430

  
Conformément à l'exemple 385, on obtient les composés repris dans les tableaux 20 et 21. 

  

 <EMI ID=155.1> 


  

 <EMI ID=156.1> 
 

  

 <EMI ID=157.1> 


  

 <EMI ID=158.1> 
 

  

 <EMI ID=159.1> 


  

 <EMI ID=160.1> 
 

  

 <EMI ID=161.1> 


  

 <EMI ID=162.1> 
 

  
Exemple de référence 6

  
A 200 ml d'éthanol, on ajoute 32 g de 5-hydroxy-3,4dihydrocarbostyrile, 17 g d'éthylate de sodium et 1 g d'iodure de potassium, puis on chauffe le mélange obtenu à reflux tout en agitant pendant 1 heure, pour former une solution. A cette solution, on ajoute goutte

  
 <EMI ID=163.1> 

  
on chauffe le mélange obtenu à reflux. Après la réaction, on refroidit le liquide réactionnel pour déposer des cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration, on les lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0, 5 N et de l'eau, dans l'ordre, puis on les recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 40 g de 5-(6'-bromo)hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 135 - 136[deg.]C.

  
Exemple de référence 7

  
A 200 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 26 g de 5-(6' bromo)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile et 5,5 g de cyanure de sodium en poudre, puis on agite le mélange obtenu à une température de 100 à
110[deg.]C pendant 5 heures. Après le refroidissement, on verse le liquide réactionnel dans 1,5 litre d'eau pour déposer des cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration, on les lave avec de l'eau, puis on les recristallise dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 21 g de 5-(6'-cyano)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de solides amorphes incolores d'un point de fusion de 169 - 172[deg.]C.

  
Exemple de référence 8

  
A une solution de 3,3 g de sodium métallique dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 19 g de N-éthyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile et 2 g d'iodure de sodium, puis on agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 1 heure. Ensuite, au mélange, on ajoute 24 g de bromure de 3-cyanopropyle, puis on chauffe à reflux tout en agitant pendant 10 heures. Après la réaction, on concentre le liquide réactionnel et on dissout le concentrat dans de l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5 N et de l'eau, dans l'ordre, puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre. Après avoir éliminé l'acétate d'éthyle

  
la 

  
par concentration, on recristallise le résidu dans de/ligroihe pour

  
 <EMI ID=164.1> 

  
Exemple de référence 9

  
A une suspension de 11, 4 g de 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile dans 37,1 g d'acrylonitrile, on ajoute 2 ml d'une solution méthanolique à 40% de Triton B et on chauffe à reflux pendant 8, 5 heures. On refroidit le liquide réactionnel pour déposer des cristaux que l'on récupère ensuite par filtration et que l'on recristallise dans du méthanol pour obtenir 6,5 g de 5-(2'-cyanoéthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 217 - 222, 5[deg.]C .

Exemple 431

  
 <EMI ID=165.1> 

  
1 heure, dans 100 ml de diméthylsulfoxyde, on dissout 17 g de 5-hydroxy3,4-dihydrocarbostyrile, 10 g d'éthylate de sodium et 2 g d'iodure de

  
 <EMI ID=166.1> 

  
d'éthyle et on agite à une température de 100 à 110[deg.]C pendant 10 heures. Après la réaction, on verse le liquide réactionnel dans 1, 5 litre d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on l'extrait avec du chloroforme . On lave la couche de chloroforme avec une solution saturée

  
de chlorure de sodium, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium

  
0,5 N et de l'eau, dans l'ordre, puis on sèche avec du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on concentre la couche de chloroforme,

  
puis on la recristallise dans du méthanol pour obtenir 19 g de 5-(3'éthoxycarbonyl-2'-propényloxy)-3,4-dihydrocarbostyrile sous forme

  
de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 152 - 153[deg.]C. 

Exemple 432

  
A 100 ml d'éthanol, on ajoute 16 g de 6-hydroxy-3,4dihydrocarbostyrile et 5,7 g d'hydroxyde de sodium, puis on concentre le mélange obtenu à sec. Ensuite, au concentrat, on ajoute 100 ml de N, N-diméthylformamide, 2 g d'iodure de potassium et 40 g de

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
des cristaux. On récupère les cristaux déposés par filtration et on les lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0, 5 N et de l'eau, dans l'ordre. Ensuite, on recristallise les cristaux dans du méthanol pour obtenir 18 g de 6-(3'-éthoxycarbonyl-2')-propényloxy3,4-dihydrocarbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 151 - 152[deg.]C.

Exemple 433

  
Conformément à l'exemple 434, on obtient du 6-(3'éthoxycarbonyl-2'-propényloxy)-carbostyrile sous forme de cristaux en aiguilles incolores d'un point de fusion de 213 - 215[deg.] C.

Exemple 434

  
On dissout 3,2 g de 5-hydroxy-N-méthyl-2-oxyindole dans 15 ml de diméthylformamide sec, puis on ajoute 960 mg d'hydrure

  
 <EMI ID=169.1> 

  
Tout en agitant à la même température pendant 30 minutes, au mélange ainsi obtenu, on ajoute goutte à goutte 4, 3 g de 3-bromobutyrate d'éthyle et on continue à agiter pendant 30 minutes à une température de 70 à 80[deg.] C. Après la réaction, on dissout le mélange réactionnel dans 300 ml de chloroforme et on lave la solution de chloroforme avec de l'eau

  
(5 x 100 ml), puis on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre.

  
Ensuite, on sépare le chloroforme par distillation et on recristallise

  
le résidu ainsi obtenu dans un mélange de benzène et d'hexane pour obtenir 3, 5 g de 5-(3'-éthoxycarbonyl)-propyloxy-N-méthyl-2-oxy-

  
indole sous forme de cristaux en prismes incolores d'un point de

  
fusion de 77,5 - 79[deg.]C. 

Exemple 435

  
On dissout 3 g de 5-hydroxyindole dans 15 ml d'un mélange 2:1 1 d'éthanol et de diméthylformamide, puis on ajoute 1 g d'éthoxyde de sodium et on agite à la température ambiante pendant
20 minutes. Tout en agitant à la même température pendant 30 minutes, au mélange ainsi obtenu, on ajoute goutta à goutte 4 g de 3bromobutyrate d'éthyle et on continue à agiter pendant 30 minutes

  
à une température de 70 à 80[deg.]C. Après la réaction, on dissout le mélange réactionnel dans 250 ml de chloroforme et on lave la solution de chloroforme avec de l'eau (5 x 100 ml), puis on sèche avec du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on sépare le chloroforme par distillation et on recristallise le résidu ainsi obtenu dans de l'éther isopropylique pour obtenir 3 g de 5-(3'-éthoxycarbonyl)propyloxy-2-oxyindole sous forme de cristaux en plaques microscopiques incolores d'un point de fusion de 104 - 106[deg.]C. 

REVENDICATIONS

  
ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe

  
1. Composé répondant à la formule :

  

 <EMI ID=170.1> 


  
 <EMI ID=171.1> 

  
contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle ou un groupe

  
 <EMI ID=172.1> 

  
,2 <EMI ID=173.1> 

  
R3

  
être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone) ou -CH=CH-,

  
 <EMI ID=174.1> 

  
7 

  
aralkyle ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou,

  
ensemble avec l'atome d'azote, ils peuvent former un groupe hétérocyclique pentagonal ou hexagonal pouvant, en outre, contenir un atome

  
d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre), m et n représentent

  
chacun zéro ou un nombre positif entier, tandis que m + n ne dépasse

  
pas 11.

Claims (1)

1. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que B représente -CH2-CH2- ou -CH=CH- .

   3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé

   &#65533;2 <EMI ID=175.1>

   ci-dessus). R3

   4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé en

   <EMI ID=176.1> 5. Composé suivant la revendication 3, caractérisé

   <EMI ID=177.1>

   définies ci-dessus).

   6. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que A représente -CH=CH- .

   7. Composé suivant la revendication 6, caractérisé

   <EMI ID=178.1>

   dessus).

   8. Composé suivant la revendication 6, caractérisé

   <EMI ID=179.1>

   définies ci-dessus).

   9. Composé suivant la revendication 1, caractérisé

   <EMI ID=180.1>

   10. Composé suivant la revendication 9, caractérisé

   <EMI ID=181.1>

   <EMI ID=182.1>

   nies ci-dessus). R3

   11. Composé suivant la revendication 10, caractérisé

   <EMI ID=183.1>

   dessus).

   12. Composé suivant la revendication 10, caractérisé

   <EMI ID=184.1>

   définies ci-dessus).

   13. 6-(3'-éthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile.

   14. 6-(3'-éthoxycarbonyl)-propoxycarbostyrile .

   15. 5-(3'-éthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile .

   16. 5-(3' -éthoxycarbonyD-propoxycarbostyrile .

   17. N-méthyl-6-(3'-éthoxycarbonyl)-propoxy-3,4dihydrocarbos tyrile . 18 . 6-(3'-éthoxycarbonyl-2'-méthyl)-propoxy-3,4- dihydrocarbos tyrile .

   <EMI ID=185.1>

   dihydrocarbostyrile.

   ' 20. 6-(2'-éthoxycarbonyl)-éthoxy-3,4-dihydrocarbostyrile.

   <EMI ID=186.1>

   dihydrocarbostyrile.

   24. 6-(3' -carboxy)-propoxy-3, 4-dihydrocarbostyrile.

   25. 6-(3' -isopropoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile .

   26. 5-(3'-cyclohexyloxycarbonyl)-propoxy-3,4dihydrocarbostyrile .

   <EMI ID=187.1>

   dihydrocarbostyrile .

   28 . 6-(3' -n-propylcarbamoyl-2' -méthyD-propoxy3, 4-dihydrocarbostyrile .

   29. 5-(3'-éthoxycarbonyl)-propoxy-2-oxyindole.

   30. 6-(carbamoyl)-méthoxy-3, 4-dihydrocarbostyrile .

   <EMI ID=188.1>

   32. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule :

   <EMI ID=189.1> <EMI ID=190.1>

   contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle ou un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, B représente -CH2- , <EMI ID=191.1>

   R3

   et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle con-

   <EMI ID=192.1>

   (où R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de car-

   <EMI ID=193.1>

   et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe aralkyle ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou, ensemble, avec l'atome d'azote, ils peuvent former un groupe hétérocyclique pentagonal ou hexagonal pouvant, en outre, contenir un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre), m et n représentent chacun zéro ou un nombre positif entier, tandis que m + n ne dépasse pas 11, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à :

   a) hydrolyser un composé de formule :

   <EMI ID=194.1>

   <EMI ID=195.1>

   pour obtenir un composé de formule :

   <EMI ID=196.1> <EMI ID=197.1>

   dessus, puis faire réagir le produit de formule (I-b) avec un alcool de formule :

   <EMI ID=198.1>

   <EMI ID=199.1>

   alkyle ou un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule :

   <EMI ID=200.1>

   <EMI ID=201.1>

   ci-dessus, ou

   (b) soumettre un composé de formule :

   <EMI ID=202.1>

   <EMI ID=203.1>

   dessus, à une alcoolyse avec un alcool de formule :

   <EMI ID=204.1>

   <EMI ID=205.1>

   composé de formule :

   <EMI ID=206.1> <EMI ID=207.1>

   ci-dessus, ou

   (c) faire réagir un composé de formule :

   <EMI ID=208.1>

   <EMI ID=209.1>

   de formule :

   <EMI ID=210.1>

   <EMI ID=211.1>

   tandis que X représente un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule :

   <EMI ID=212.1>

   <EMI ID=213.1>

   ci-dessus, ou

   (d) faire réagir un composé de formule :

   <EMI ID=214.1>

   <EMI ID=215.1>

   ci-dessus,

   avec une amine de formule :

   <EMI ID=216.1> <EMI ID=217.1>

   obtenir un composé de formule :

   <EMI ID=218.1>

   <EMI ID=219.1>

   ci-dessus.

   33. Composition pharmaceutique pour le traitement de la thrombose et de l'embolie, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant la revendication 1 comme ingrédient actif, ainsi que des supports pharmaceutiquement acceptables.