JP3227155B2 - 環状ヒドロキサム酸およびその用途 - Google Patents
環状ヒドロキサム酸およびその用途Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な置換された環状ヒドロキサム酸なら
びにその生理学的に許容されうる塩およびエステルに関
する。また本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成
物、およびその製造法に関する。
びにその生理学的に許容されうる塩およびエステルに関
する。また本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成
物、およびその製造法に関する。
本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼIV（PDE I
V）活性ならびにロイコトリエンB4（LTB4）およびC4（L
TC4）の合成の、選択的な阻害剤であって、ホスホジエ
ステラーゼIII（PDE III）活性に重大な影響を与えない
ものである。
V）活性ならびにロイコトリエンB4（LTB4）およびC4（L
TC4）の合成の、選択的な阻害剤であって、ホスホジエ
ステラーゼIII（PDE III）活性に重大な影響を与えない
ものである。
PDE IV活性ならびにLTB4およびLTC4合成の並列的な阻
害による複合的効果のため、本発明の化合物はアレルギ
ー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、リューマチ性関節炎、乾
癬およびとくにぜん息のような過敏症および炎症性疾患
の治療においてとくに価値のあるものとなっている。
害による複合的効果のため、本発明の化合物はアレルギ
ー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、リューマチ性関節炎、乾
癬およびとくにぜん息のような過敏症および炎症性疾患
の治療においてとくに価値のあるものとなっている。
従来、急性ぜん息は、気管の弛緩を助ける化合物を使
用して治療されてきた。これらの化合物は急性の症状を
治療するのみであるので、疾患の病原要因を治療する他
の医薬が投与されなければならない。これらの医薬は、
たとえば抗炎症性効果を有する化合物である。
用して治療されてきた。これらの化合物は急性の症状を
治療するのみであるので、疾患の病原要因を治療する他
の医薬が投与されなければならない。これらの医薬は、
たとえば抗炎症性効果を有する化合物である。
驚くべきことに、本発明の化合物は、同一の化合物で
３つの重要な特徴を提供することがわかった。PDE IV活
性の阻害およびサイクリックAMP濃度の上昇は、気管の
弛緩をもたらし、急性ぜん息に有効である。他方では、
LTC4合成を阻害することにより、ぜん息被験者の気管支
収縮が減ずる。同時に、LTB4合成の阻害は強力な抗炎症
効果を有し、したがって慢性ぜん息に有効であると信じ
られている。
３つの重要な特徴を提供することがわかった。PDE IV活
性の阻害およびサイクリックAMP濃度の上昇は、気管の
弛緩をもたらし、急性ぜん息に有効である。他方では、
LTC4合成を阻害することにより、ぜん息被験者の気管支
収縮が減ずる。同時に、LTB4合成の阻害は強力な抗炎症
効果を有し、したがって慢性ぜん息に有効であると信じ
られている。
本発明による化合物は一般式（Ｉ）： （式中、R1、R2およびR3は独立して水素、ハロゲン、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルコキシ
基、任意に１〜３個のハロゲンで置換されたアリールオ
キシ基、または任意に１〜３個のハロゲンで置換された
アラルキルオキシ基であり、あるいはR1とR2はいっしょ
になって−Ｏ−CH2−Ｏ−基を形成しており；ただしR1
およびR2がともに水素であるときはR3は水素ではなく、
R4およびR5は独立して水素または低級アルキル基、R6は
水素または低級アルキル基を示す）で表わされる置換環
状ヒドロキサム酸ならびにその生理学的に許容されうる
塩およびエステルである。
級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルコキシ
基、任意に１〜３個のハロゲンで置換されたアリールオ
キシ基、または任意に１〜３個のハロゲンで置換された
アラルキルオキシ基であり、あるいはR1とR2はいっしょ
になって−Ｏ−CH2−Ｏ−基を形成しており；ただしR1
およびR2がともに水素であるときはR3は水素ではなく、
R4およびR5は独立して水素または低級アルキル基、R6は
水素または低級アルキル基を示す）で表わされる置換環
状ヒドロキサム酸ならびにその生理学的に許容されうる
塩およびエステルである。
ここでそれ自身、あるいは他の基の一部として用いら
れた「低級アルキル基」という用語は、好ましくは１〜
４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基
を表す。
れた「低級アルキル基」という用語は、好ましくは１〜
４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基
を表す。
ここで用いられた「低級アルコキシ基」という用語
は、酸素原子に結合している前記で定義したアルキル基
を表す。
は、酸素原子に結合している前記で定義したアルキル基
を表す。
ここで用いられた「シクロアルコキシ基」という用語
は、飽和環状炭化水素基、好ましくは３〜７個の炭素原
子が酸素原子に連結しているものを表す。
は、飽和環状炭化水素基、好ましくは３〜７個の炭素原
子が酸素原子に連結しているものを表す。
ここで用いられた「アリールオキシ基」という用語
は、酸素原子に結合している芳香族環、好ましくはフェ
ニル基を表す。
は、酸素原子に結合している芳香族環、好ましくはフェ
ニル基を表す。
ここで用いられた「アラルキルオキシ基」という用語
は、置換基としてアリール基、好ましくはフェニル基を
有する低級アルコキシ基を表す。
は、置換基としてアリール基、好ましくはフェニル基を
有する低級アルコキシ基を表す。
ここで用いられた「ハロゲン」という用語は、塩素、
臭素、フッ素またはヨウ素を表し、塩素および臭素が好
ましい。
臭素、フッ素またはヨウ素を表し、塩素および臭素が好
ましい。
化合物のとくに好ましい基には、R1がシクロアルキル
オキシ基、たとえばシクロペンチルオキシ基、R2が低級
アルコキシ基、たとえばメトキシまたはエトキシ基、お
よびR6が水素であるものが含まれる。一般式（Ｉ）中の
フェニル基は、ピロリドン環の３−または４−位であれ
ばよい。４−位が好ましい。
オキシ基、たとえばシクロペンチルオキシ基、R2が低級
アルコキシ基、たとえばメトキシまたはエトキシ基、お
よびR6が水素であるものが含まれる。一般式（Ｉ）中の
フェニル基は、ピロリドン環の３−または４−位であれ
ばよい。４−位が好ましい。
米国第4012495号は４−［３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン（ロリプラ
ム（rolipram）のような、４−ポリアルコキシフェニル
−２−ピロリドン類を記載している。これらの化合物
は、種々の神経系および精神的疾患の治療に有用である
と述べられている。本発明のヒドロキサム酸は米国第40
12495号の化合物とは化学的に異なる。さらに、米国第4
012495号の特定化合物（ロリプラム）は、PDE IVの選択
的阻害剤でないばかりか、PDE IIIを阻害する。PDE III
の阻害剤は心不全の治療において、変力剤（inotropic
agent）として使用されることが知られている。したが
って、不整脈のような心臓の副作用はPDE IIIの阻害剤
の使用においてみられることが示唆されているが、この
副作用を除去するのに、気管中のPDE IVのみを選択的に
阻害することが好ましいであろう。
−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン（ロリプラ
ム（rolipram）のような、４−ポリアルコキシフェニル
−２−ピロリドン類を記載している。これらの化合物
は、種々の神経系および精神的疾患の治療に有用である
と述べられている。本発明のヒドロキサム酸は米国第40
12495号の化合物とは化学的に異なる。さらに、米国第4
012495号の特定化合物（ロリプラム）は、PDE IVの選択
的阻害剤でないばかりか、PDE IIIを阻害する。PDE III
の阻害剤は心不全の治療において、変力剤（inotropic
agent）として使用されることが知られている。したが
って、不整脈のような心臓の副作用はPDE IIIの阻害剤
の使用においてみられることが示唆されているが、この
副作用を除去するのに、気管中のPDE IVのみを選択的に
阻害することが好ましいであろう。
本発明によれば、式（Ｉ）を有する化合物は式（II
a）： または（II b）： （式中、R1、R2、R3、R4およびR5は前記の定義と同じ、
R7は低級アルキル基を示す）の化合物を、好適な緩衝溶
液または不活性溶媒中、プラチナまたはパラジウム触媒
の存在下、亜鉛粉末、アルミニウムアマルガムまたはホ
ウ水素化ナトリウムを用いて選択的に還元することによ
って製造されうる。カリオウ・エム（Cariou M.）、ハ
ザード・アール（Hazard R.）、ジュボールト・エム（J
ubault M.）およびタレック・エイ（Tallec A.）により
ジャーナル・オブ・エレクトロアナリティカル・ケミス
トリー（J.Electroanal.Chem.）第182巻、1985年、345
〜354頁に記載された方法を用いた電気化学的還元もま
た可能である。
a）： または（II b）： （式中、R1、R2、R3、R4およびR5は前記の定義と同じ、
R7は低級アルキル基を示す）の化合物を、好適な緩衝溶
液または不活性溶媒中、プラチナまたはパラジウム触媒
の存在下、亜鉛粉末、アルミニウムアマルガムまたはホ
ウ水素化ナトリウムを用いて選択的に還元することによ
って製造されうる。カリオウ・エム（Cariou M.）、ハ
ザード・アール（Hazard R.）、ジュボールト・エム（J
ubault M.）およびタレック・エイ（Tallec A.）により
ジャーナル・オブ・エレクトロアナリティカル・ケミス
トリー（J.Electroanal.Chem.）第182巻、1985年、345
〜354頁に記載された方法を用いた電気化学的還元もま
た可能である。
式（II a）および（II b）の化合物は、既知の方法
（ポリニ・ジー・ピー（Pollini G.P.）、バルコ・エイ
（Barco A.）、デグイリ・ジー（DeGuili G.）ら、シン
セシス（Synthesis）、1972年、44頁）により、それぞ
れ式 （III a）： および（III b）： （式中、R1、R2、R3およびR7は前記の定義と同じ）の、
相当するケイ皮酸誘導体または２−フェニルアクリル酸
誘導体から、室温または高温で、溶媒としてニトロアル
カンを用い、1,1,3,3−テトラメチルグアニジンのよう
な塩基性触媒の存在下、ニトロアルカンのマイケル付加
反応（Michael addition reaction）によって製造され
うる。
（ポリニ・ジー・ピー（Pollini G.P.）、バルコ・エイ
（Barco A.）、デグイリ・ジー（DeGuili G.）ら、シン
セシス（Synthesis）、1972年、44頁）により、それぞ
れ式 （III a）： および（III b）： （式中、R1、R2、R3およびR7は前記の定義と同じ）の、
相当するケイ皮酸誘導体または２−フェニルアクリル酸
誘導体から、室温または高温で、溶媒としてニトロアル
カンを用い、1,1,3,3−テトラメチルグアニジンのよう
な塩基性触媒の存在下、ニトロアルカンのマイケル付加
反応（Michael addition reaction）によって製造され
うる。
R6が低級アルキル基である式（Ｉ）の化合物は、アセ
トン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ンまたはＮ−メチルピロリドンのような不活性溶媒中、
塩基性条件で低級ハロゲン化アルキルを使用し、R6が水
素である式（Ｉ）の化合物をＯ−アルキル化（Ｏ−alky
lation）することによって製造されうる。
トン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ンまたはＮ−メチルピロリドンのような不活性溶媒中、
塩基性条件で低級ハロゲン化アルキルを使用し、R6が水
素である式（Ｉ）の化合物をＯ−アルキル化（Ｏ−alky
lation）することによって製造されうる。
本発明の化合物の塩は既知の方法で製造されうる。も
っとも一般的に使用される生理学的に許容されうる塩
は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム
およびマグネシウム塩である。
っとも一般的に使用される生理学的に許容されうる塩
は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム
およびマグネシウム塩である。
上記の化合物は、平均的な技術を有する当業者に知ら
れた方針を用いて剤型に製剤化されうる。本発明による
化合物は、患者に、それ自体であるいは錠剤、糖剤、カ
プセル剤、坐剤、乳剤、懸濁剤または溶液の形態で適当
な薬学的材料と組み合わせて投与される。製剤中、活性
化合物の含量は、１〜100重量パーセントである。
れた方針を用いて剤型に製剤化されうる。本発明による
化合物は、患者に、それ自体であるいは錠剤、糖剤、カ
プセル剤、坐剤、乳剤、懸濁剤または溶液の形態で適当
な薬学的材料と組み合わせて投与される。製剤中、活性
化合物の含量は、１〜100重量パーセントである。
製剤のための補助的成分は、通常の当業者によって慣
例的に選択される。好適な溶媒、ゲルを形成する成分、
分散液を形成する成分、抗酸化剤、色素などが標準的な
方法で使用されるのは明らかである。
例的に選択される。好適な溶媒、ゲルを形成する成分、
分散液を形成する成分、抗酸化剤、色素などが標準的な
方法で使用されるのは明らかである。
組成物は腸内に投与する方法が好ましい。これらを経
口で投与するときは、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、乳
剤、懸濁剤または溶液の形態をとりうる。
口で投与するときは、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、乳
剤、懸濁剤または溶液の形態をとりうる。
有効投与量は、患者の年齢および一般的な状態と同
様、治療される疾患の位置、程度および発病度しだいで
かなり変動する。有効投与量は一般的に成人１日あたり
約0.1〜10mg/kg、好ましくは１日あたり0.5〜5mg/kgで
あり、１日１回、または２〜５回に分けて投与する。
様、治療される疾患の位置、程度および発病度しだいで
かなり変動する。有効投与量は一般的に成人１日あたり
約0.1〜10mg/kg、好ましくは１日あたり0.5〜5mg/kgで
あり、１日１回、または２〜５回に分けて投与する。
本発明による化合物の製造を、以下の実施例に詳細に
記載する。
記載する。
実施例１ １−ヒドロキシ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル−２−ピロリドン 室温で、100mlのニトロメタン中10.9g（0.039mol）の
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシケイ皮酸メチ
ルを含有する溶液に、徐々に5.5mlの1,1,3,3−テトラメ
チルグアニジンを加えた。溶液を一晩撹拌したのち、40
0mlの2N塩酸と100mlのジクロロメタンを加えた。有機相
を分離し、真空下で蒸発させた。収量13.0g（100％）、
黄色味を帯びた油は放置すると結晶化した。
−メトキシフェニル−２−ピロリドン 室温で、100mlのニトロメタン中10.9g（0.039mol）の
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシケイ皮酸メチ
ルを含有する溶液に、徐々に5.5mlの1,1,3,3−テトラメ
チルグアニジンを加えた。溶液を一晩撹拌したのち、40
0mlの2N塩酸と100mlのジクロロメタンを加えた。有機相
を分離し、真空下で蒸発させた。収量13.0g（100％）、
黄色味を帯びた油は放置すると結晶化した。
4mlの水を含む400mlのテトラヒドロフラン中に前記で
製造した３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−４−ニトロブタン酸メチルを13.0g（0.0
39mol）含有する溶液を、前もって1gの塩化水銀の水溶
液で処理したアルミ箔3.8gに徐々に加えた。温度は、冷
却して15〜20℃に保持した。混合物を室温で一晩撹拌し
たのち、トルエンと200mlの6N塩酸を加えた。有機相を
分離し、0.8Mの炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、さら
に真空下で蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン−エー
テルの混合物から結晶化させた。収率1.7g（15％）、融
点126〜130℃。
製造した３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−４−ニトロブタン酸メチルを13.0g（0.0
39mol）含有する溶液を、前もって1gの塩化水銀の水溶
液で処理したアルミ箔3.8gに徐々に加えた。温度は、冷
却して15〜20℃に保持した。混合物を室温で一晩撹拌し
たのち、トルエンと200mlの6N塩酸を加えた。有機相を
分離し、0.8Mの炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、さら
に真空下で蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン−エー
テルの混合物から結晶化させた。収率1.7g（15％）、融
点126〜130℃。
実施例２ ４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ヒドロキシ
−２−ピロリドン 出発物質である３−（４−ベンジルオキシフェニル）
−４−ニトロブタン酸メチルは、４−ベンジルオキシ−
ケイ皮酸メチルをニトロメタンと縮合することによって
えられ、収率は約100％、黄色味を帯びた油であった。
−２−ピロリドン 出発物質である３−（４−ベンジルオキシフェニル）
−４−ニトロブタン酸メチルは、４−ベンジルオキシ−
ケイ皮酸メチルをニトロメタンと縮合することによって
えられ、収率は約100％、黄色味を帯びた油であった。
5.0gの３−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−ニ
トロブタン酸メチルを、実施例１の記載と同様の方法で
還元し、収量0.3gの４−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−２−ピロリドン、融点150〜155
℃がえられた。
トロブタン酸メチルを、実施例１の記載と同様の方法で
還元し、収量0.3gの４−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−２−ピロリドン、融点150〜155
℃がえられた。
実施例３ ４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−メトキシ−
２−ピロリドン 0.7gの４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ヒ
ドロキシ−２−ピロリドン（実施例２）、5.0mlのヨウ
化メチルおよび2.0gの炭酸カリウムを5.0mlのＮ−メチ
ルロリドン中に含有する混合物を50℃で２時間撹拌し
た。さらに20mlの1N水酸化ナトリウム溶液を加え、20ml
のシクロヘキサンと10mlのエーテルの混合物でその溶液
を抽出した。抽出物は水で洗浄して真空下で濃縮し、そ
の結果、生成物が結晶化した。収量0.31g（41％）、融
点92〜97℃。
２−ピロリドン 0.7gの４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ヒ
ドロキシ−２−ピロリドン（実施例２）、5.0mlのヨウ
化メチルおよび2.0gの炭酸カリウムを5.0mlのＮ−メチ
ルロリドン中に含有する混合物を50℃で２時間撹拌し
た。さらに20mlの1N水酸化ナトリウム溶液を加え、20ml
のシクロヘキサンと10mlのエーテルの混合物でその溶液
を抽出した。抽出物は水で洗浄して真空下で濃縮し、そ
の結果、生成物が結晶化した。収量0.31g（41％）、融
点92〜97℃。
実施例４ ４−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−
２−ピロリドン カリウム塩 出発物質である３−（2,3−ジメトキシフェニル）−
ニトロブタン酸メチルは、2,3−ジメトキシケイ皮酸メ
チルをニトロメタンと縮合することによってえられ、収
率は約100％、黄色味を帯びた油であった。
２−ピロリドン カリウム塩 出発物質である３−（2,3−ジメトキシフェニル）−
ニトロブタン酸メチルは、2,3−ジメトキシケイ皮酸メ
チルをニトロメタンと縮合することによってえられ、収
率は約100％、黄色味を帯びた油であった。
16.0gの３−（2,3−ジメトキシフェニル）−４−ニト
ロブタン酸メチルを、実施例１の記載と同様の方法で還
元した。粗生成物を無水エタノール50mlおよび0.5N水酸
化カリウムのエタノール液45mlに溶解し、そののち100m
lのエーテルを加えた。沈殿したカリウム塩を濾過し
た。収量3.66g（25％）、融点138〜143℃。
ロブタン酸メチルを、実施例１の記載と同様の方法で還
元した。粗生成物を無水エタノール50mlおよび0.5N水酸
化カリウムのエタノール液45mlに溶解し、そののち100m
lのエーテルを加えた。沈殿したカリウム塩を濾過し
た。収量3.66g（25％）、融点138〜143℃。
実施例５ ４−［３−（2,6−ジクロロベンジルオキシ）−４−メ
トキシフェニル］−１−ヒドロキシ−２−ピロリドン 出発物質である３−［３−（2,6−ジクロロベンジル
オキシ）−４−メトキシフェニル］−４−ニトロブタン
酸メチルは、前の実施例に記載されたのと同様の方法で
えられた。収率は約100％、黄色味を帯びた油であっ
た。
トキシフェニル］−１−ヒドロキシ−２−ピロリドン 出発物質である３−［３−（2,6−ジクロロベンジル
オキシ）−４−メトキシフェニル］−４−ニトロブタン
酸メチルは、前の実施例に記載されたのと同様の方法で
えられた。収率は約100％、黄色味を帯びた油であっ
た。
21.5gの３−［３−（2,6−ジクロロベンジルオキシ）
４−メトキシフェニル］−４−ニトロブタン酸メチルを
実施例１で記載したように還元した。収量7.4g（39
％）、融点134〜140℃。
４−メトキシフェニル］−４−ニトロブタン酸メチルを
実施例１で記載したように還元した。収量7.4g（39
％）、融点134〜140℃。
実施例６ １−ヒドロキシ−４−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−２−ピロリドン 出発物質である３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−４−ニトロブタン酸メチルは、3,4−メチレンジ
オキシケイ皮酸メチルをニトロメタンと縮合することに
よってえられた。収率は約100％、黄色味を帯びた油で
あった。
ル）−２−ピロリドン 出発物質である３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−４−ニトロブタン酸メチルは、3,4−メチレンジ
オキシケイ皮酸メチルをニトロメタンと縮合することに
よってえられた。収率は約100％、黄色味を帯びた油で
あった。
12.0gの3,4−メチレンジオキシ−４−ニトロブタン酸
メチルを、実施例１の記載と同様の方法で還元した。粗
生成物を、メタノール水から結晶化した。収量0.9g、融
点119〜123℃。
メチルを、実施例１の記載と同様の方法で還元した。粗
生成物を、メタノール水から結晶化した。収量0.9g、融
点119〜123℃。
実施例７ １−ヒドロキシ−４−（3,5−ジ−ターシャリーブチル
−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン 出発物質である３−（3,5−ジ−ターシャリーブチル
−４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタン酸メチル
は、3,5−ジ−ターシャリーブチル−４−メトキシケイ
皮酸メチルをニトロメタンと縮合することによってえら
れ、収率約100％の黄色味を帯びた油であった。
−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン 出発物質である３−（3,5−ジ−ターシャリーブチル
−４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタン酸メチル
は、3,5−ジ−ターシャリーブチル−４−メトキシケイ
皮酸メチルをニトロメタンと縮合することによってえら
れ、収率約100％の黄色味を帯びた油であった。
8.3gの３−（3,5−ジ−ターシャリーブチル−４−メ
トキシフェニル）−４−ニトロブタン酸メチルを実施例
１に記載されたのと同様の方法で還元した。粗生成物
を、メタノール水から結晶化させ、収量0.35g、融点196
〜200℃であった。
トキシフェニル）−４−ニトロブタン酸メチルを実施例
１に記載されたのと同様の方法で還元した。粗生成物
を、メタノール水から結晶化させ、収量0.35g、融点196
〜200℃であった。
実施例８ １−ヒドロキシ−４−（2,4−ジクロロフェニル）−２
−ピロリドン 出発物質である３−（2,4−ジクロロフェニル）−２
−ニトロブタン酸メチルは、通常の方法で2,4−ジクロ
ロケイ皮酸メチルおよびニトロメタンから、ほぼ理論上
の収率で製造した。
−ピロリドン 出発物質である３−（2,4−ジクロロフェニル）−２
−ニトロブタン酸メチルは、通常の方法で2,4−ジクロ
ロケイ皮酸メチルおよびニトロメタンから、ほぼ理論上
の収率で製造した。
16.0gの３−（2,4−ジクロロフェニル）−４−ニトロ
ブタン酸メチルを、実施例１に記載されたようにアルミ
ニウムアマルガムを用いて還元した。粗生成物をトルエ
ンから結晶化させ、収量2.78g、融点153〜156℃であっ
た。
ブタン酸メチルを、実施例１に記載されたようにアルミ
ニウムアマルガムを用いて還元した。粗生成物をトルエ
ンから結晶化させ、収量2.78g、融点153〜156℃であっ
た。
実施例９ １−ヒドロキシ−４−（2,4−ジクロロフェニル）−５
−メチル−２−ピロリドン 出発物質である３−（2,4−ジクロロフェニル）−４
−ニトロペンタン酸メチルは、通常の方法で2,4−ジク
ロロケイ皮酸メチルおよびニトロエタンから、ほぼ理論
上の収率で製造した。
−メチル−２−ピロリドン 出発物質である３−（2,4−ジクロロフェニル）−４
−ニトロペンタン酸メチルは、通常の方法で2,4−ジク
ロロケイ皮酸メチルおよびニトロエタンから、ほぼ理論
上の収率で製造した。
16.0gの３−（2,4−ジクロロフェニル）−４−ニトロ
ペンタン酸メチルを、実施例１に記載したようにアルミ
ニウムアマルガムを用いて還元した。粗生成物をジオキ
サンシクロヘキサンから結晶化した。収量1.7gのジアス
テレオマーの混合物、融点140〜144℃。
ペンタン酸メチルを、実施例１に記載したようにアルミ
ニウムアマルガムを用いて還元した。粗生成物をジオキ
サンシクロヘキサンから結晶化した。収量1.7gのジアス
テレオマーの混合物、融点140〜144℃。
実施例10 １−ヒドロキシ−４−（2,4−ジクロロフェニル）−5,5
−ジメチル−２−ピロリドン 出発物質である３−（2,4−ジクロロフェニル）−５
−メチル−４−ニトロペンタン酸メチルは、通常の方法
で2,4−ジクロロケイ皮酸メチルおよび２−ニトロプロ
パンから、ほぼ理論上の収率で製造した。
−ジメチル−２−ピロリドン 出発物質である３−（2,4−ジクロロフェニル）−５
−メチル−４−ニトロペンタン酸メチルは、通常の方法
で2,4−ジクロロケイ皮酸メチルおよび２−ニトロプロ
パンから、ほぼ理論上の収率で製造した。
16.0gの３−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル
−４−ニトロペンタン酸メチルを実施例１に記載したよ
うにアルミニウムアマルガムを用いて還元した。粗生成
物はメタノールから結晶化し、収量4.9g、融点は234〜2
37℃であった。
−４−ニトロペンタン酸メチルを実施例１に記載したよ
うにアルミニウムアマルガムを用いて還元した。粗生成
物はメタノールから結晶化し、収量4.9g、融点は234〜2
37℃であった。
実施例11 １−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−４−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）−２−ピロリドン 出発物質である３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−メチル−４−ニトロペンタン酸メチルは、通
常の方法で3,4−メチレンジオキシケイ皮酸メチルおよ
び２−ニトロプロパンから、ほぼ理論上の収率で製造し
た。
ジオキシフェニル）−２−ピロリドン 出発物質である３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−メチル−４−ニトロペンタン酸メチルは、通
常の方法で3,4−メチレンジオキシケイ皮酸メチルおよ
び２−ニトロプロパンから、ほぼ理論上の収率で製造し
た。
16.0gの３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５
−メチル−４−ニトロペンタン酸メチルを実施例１に記
載したようにアルミニウムアマルガムを用いて還元し
た。粗生成物をトルエンから結晶化し、収量3.8g、融点
は185〜189℃であった。
−メチル−４−ニトロペンタン酸メチルを実施例１に記
載したようにアルミニウムアマルガムを用いて還元し
た。粗生成物をトルエンから結晶化し、収量3.8g、融点
は185〜189℃であった。
実施例12 １−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−３−（３−クロロフ
ェニル）−２−ピロリドン 出発物質である２−（３−クロロフェニル）−４−メ
チル−４−ニトロペンタン酸メチルは、２−（３−クロ
ロフェニル）アクリル酸メチルを２−ニトロプロパンと
縮合することによってえられ、収率約100％の黄色味を
帯びた油であった。
ェニル）−２−ピロリドン 出発物質である２−（３−クロロフェニル）−４−メ
チル−４−ニトロペンタン酸メチルは、２−（３−クロ
ロフェニル）アクリル酸メチルを２−ニトロプロパンと
縮合することによってえられ、収率約100％の黄色味を
帯びた油であった。
18.95gの２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−
４−ニトロペンタン酸メチルを、実施例１に記載したよ
うにアルミニウムアマルガムを用いて還元した。粗生成
物をトルエン−エーテルから結晶化し、収量2.5g、融点
は160〜162℃であった。
４−ニトロペンタン酸メチルを、実施例１に記載したよ
うにアルミニウムアマルガムを用いて還元した。粗生成
物をトルエン−エーテルから結晶化し、収量2.5g、融点
は160〜162℃であった。
PDE IVおよびPDE IIIの阻害 PDE同位酵素を、リーブス（Reeves）らによりバイオ
ケミカル・ジャーナル（Biochem.J.）第241巻（1987
年）、535〜541頁に記載されたように、DEAE−セファロ
ース・クロマトグラフィーを使用して分離した。PDE IV
およびPDE IIIの活性は、アラヨウツィユェルビ（Alajo
utsijrvi）およびニッシネン（Nissinen）による、ア
ナリティカル・バイオケミストリー（Anal.Biochem.）
第165巻（1987年）、128〜132頁の方法によって測定し
た。
ケミカル・ジャーナル（Biochem.J.）第241巻（1987
年）、535〜541頁に記載されたように、DEAE−セファロ
ース・クロマトグラフィーを使用して分離した。PDE IV
およびPDE IIIの活性は、アラヨウツィユェルビ（Alajo
utsijrvi）およびニッシネン（Nissinen）による、ア
ナリティカル・バイオケミストリー（Anal.Biochem.）
第165巻（1987年）、128〜132頁の方法によって測定し
た。
LTB4合成およびLTC4合成の阻害 ヒト好塩基球における、アラキドン酸から誘導される
LTB4とLTC4の合成阻害を、液体クロマトグラフィーおよ
びUV検出で測定した。LTB4とLTC4はまず、スフェリソル
ブ（Spherisorb）ODSカラム（５μｍ、150×4.6mm）と
スペクトロフロー400クラトスアナリティカルポンプ（S
pectroflow 400 Kratos Analytical pump）を備えたHPL
Cによって分離した。流速は1ml/分で、LTB4用の溶媒は
メタノール／水／酢酸（68/32/0.1）、pH5.0であり、LT
C4用はメタノール／水／酢酸／リン酸（65/35/0.07/0.0
3）、pH5.5である。さらに、ピークをスペクトロフロー
773クラトスアナリティカルUV吸光検出器（Spektroflow
773 Kratos Analytical UV absorbance detector）で
分析し、ロイコトリエンを、LTB4とLTC4についてそれぞ
れ271nm、280mmの波長で検出した。
LTB4とLTC4の合成阻害を、液体クロマトグラフィーおよ
びUV検出で測定した。LTB4とLTC4はまず、スフェリソル
ブ（Spherisorb）ODSカラム（５μｍ、150×4.6mm）と
スペクトロフロー400クラトスアナリティカルポンプ（S
pectroflow 400 Kratos Analytical pump）を備えたHPL
Cによって分離した。流速は1ml/分で、LTB4用の溶媒は
メタノール／水／酢酸（68/32/0.1）、pH5.0であり、LT
C4用はメタノール／水／酢酸／リン酸（65/35/0.07/0.0
3）、pH5.5である。さらに、ピークをスペクトロフロー
773クラトスアナリティカルUV吸光検出器（Spektroflow
773 Kratos Analytical UV absorbance detector）で
分析し、ロイコトリエンを、LTB4とLTC4についてそれぞ
れ271nm、280mmの波長で検出した。
結果を表２に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラアスマヤ、アツォ フィンランド共和国、02100 エスポー、 カレバンバイニオ ４ エー 36 (72)発明者 リンデン、インゲ―ブリット フィンランド共和国、00210 ヘルシン キ、バッツニエメンカツ ４ セー 52 (56)参考文献 特開 昭63−115859（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/46 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、R1、R2およびR3は独立して水素、ハロゲン、C
1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-7シクロアルコ
キシ基、任意に１〜３個のハロゲンで置換されているフ
ェニルオキシ基、または任意に１〜３個のハロゲンで置
換されているフェニルC1-4アルキルオキシ基、あるいは
R1とR2はいっしょになって−Ｏ−CH2−Ｏ−基を形成
し；ただしR1およびR2がともに水素であるときR3は水素
ではなく、R4およびR5は独立して水素またはC1-4アルキ
ル基、R6は水素またはC1-4アルキル基を示す）で表わさ
れる化合物またはその生理学的に許容されうる塩。 - 【請求項２】R1がC3-7シクロアルキルオキシ基、R2がC
1-4アルコキシ基およびR6が水素である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】１−ヒドロキシ−４−（３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン。 - 【請求項４】請求項１〜３のいずれかに記載の化合物お
よび薬学的に許容されうるキャリアーまたは稀釈剤を含
んでなる過敏症あるいは炎症性疾患の治療剤。 - 【請求項５】過敏症あるいは炎症性疾患がぜん息である
請求項４記載の治療剤。 - 【請求項６】過敏症または炎症性疾患の治療法に使用さ
れる請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項７】ニトロアルカンと式（III）： （式中、R1、R2、R3は請求項１に定義されたのと同じ、
またはR7はC1-4アルキル基）の化合物とのマイケル付加
反応を実施することにより式（II）： （式中、R1、R2、R3、R4およびR5は請求項１に定義され
たのと同じ、およびR7はC1-4アルキル基を示す）の化合
物をえ、そののち式（II）の化合物を選択的に還元する
ことにより式（Ｉ）の化合物をえることからなる請求項
１〜３のいずれかの化合物の製造法。 - 【請求項８】R6が水素である式（Ｉ）の対応する化合物
をＯ−アルキル化することからなる、R6がC1-4アルキル
基である請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物の製造
法。
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP3227155B2 true JP3227155B2 (ja) | 2001-11-12 |
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| CA2522631A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
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| CN102491929B (zh) * | 2011-12-08 | 2014-04-30 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN110407681B (zh) * | 2019-08-12 | 2023-05-02 | 海南大学 | 一种脱氢姜酮衍生物、其制备方法及应用 |
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| US4193926A (en) * | 1974-03-20 | 1980-03-18 | Schering Aktiengesellschaft | 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones |
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