JP3227155B2 - 環状ヒドロキサム酸およびその用途 - Google Patents

環状ヒドロキサム酸およびその用途

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な置換された環状ヒドロキサム酸なら
びにその生理学的に許容されうる塩およびエステルに関
する。また本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成
物、およびその製造法に関する。
本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼIV(PDE I
V)活性ならびにロイコトリエンB4(LTB4)およびC4(L
TC4)の合成の、選択的な阻害剤であって、ホスホジエ
ステラーゼIII(PDE III)活性に重大な影響を与えない
ものである。
PDE IV活性ならびにLTB4およびLTC4合成の並列的な阻
害による複合的効果のため、本発明の化合物はアレルギ
ー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、リューマチ性関節炎、乾
癬およびとくにぜん息のような過敏症および炎症性疾患
の治療においてとくに価値のあるものとなっている。
従来、急性ぜん息は、気管の弛緩を助ける化合物を使
用して治療されてきた。これらの化合物は急性の症状を
治療するのみであるので、疾患の病原要因を治療する他
の医薬が投与されなければならない。これらの医薬は、
たとえば抗炎症性効果を有する化合物である。
驚くべきことに、本発明の化合物は、同一の化合物で
3つの重要な特徴を提供することがわかった。PDE IV活
性の阻害およびサイクリックAMP濃度の上昇は、気管の
弛緩をもたらし、急性ぜん息に有効である。他方では、
LTC4合成を阻害することにより、ぜん息被験者の気管支
収縮が減ずる。同時に、LTB4合成の阻害は強力な抗炎症
効果を有し、したがって慢性ぜん息に有効であると信じ
られている。
本発明による化合物は一般式(I): (式中、R1、R2およびR3は独立して水素、ハロゲン、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルコキシ
基、任意に1〜3個のハロゲンで置換されたアリールオ
キシ基、または任意に1〜3個のハロゲンで置換された
アラルキルオキシ基であり、あるいはR1とR2はいっしょ
になって−O−CH2−O−基を形成しており;ただしR1
およびR2がともに水素であるときはR3は水素ではなく、
R4およびR5は独立して水素または低級アルキル基、R6
水素または低級アルキル基を示す)で表わされる置換環
状ヒドロキサム酸ならびにその生理学的に許容されうる
塩およびエステルである。
ここでそれ自身、あるいは他の基の一部として用いら
れた「低級アルキル基」という用語は、好ましくは1〜
4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基
を表す。
ここで用いられた「低級アルコキシ基」という用語
は、酸素原子に結合している前記で定義したアルキル基
を表す。
ここで用いられた「シクロアルコキシ基」という用語
は、飽和環状炭化水素基、好ましくは3〜7個の炭素原
子が酸素原子に連結しているものを表す。
ここで用いられた「アリールオキシ基」という用語
は、酸素原子に結合している芳香族環、好ましくはフェ
ニル基を表す。
ここで用いられた「アラルキルオキシ基」という用語
は、置換基としてアリール基、好ましくはフェニル基を
有する低級アルコキシ基を表す。
ここで用いられた「ハロゲン」という用語は、塩素、
臭素、フッ素またはヨウ素を表し、塩素および臭素が好
ましい。
化合物のとくに好ましい基には、R1がシクロアルキル
オキシ基、たとえばシクロペンチルオキシ基、R2が低級
アルコキシ基、たとえばメトキシまたはエトキシ基、お
よびR6が水素であるものが含まれる。一般式(I)中の
フェニル基は、ピロリドン環の3−または4−位であれ
ばよい。4−位が好ましい。
米国第4012495号は4−[3−シクロペンチルオキシ
−4−メトキシフェニル]−2−ピロリドン(ロリプラ
ム(rolipram)のような、4−ポリアルコキシフェニル
−2−ピロリドン類を記載している。これらの化合物
は、種々の神経系および精神的疾患の治療に有用である
と述べられている。本発明のヒドロキサム酸は米国第40
12495号の化合物とは化学的に異なる。さらに、米国第4
012495号の特定化合物(ロリプラム)は、PDE IVの選択
的阻害剤でないばかりか、PDE IIIを阻害する。PDE III
の阻害剤は心不全の治療において、変力剤(inotropic
agent)として使用されることが知られている。したが
って、不整脈のような心臓の副作用はPDE IIIの阻害剤
の使用においてみられることが示唆されているが、この
副作用を除去するのに、気管中のPDE IVのみを選択的に
阻害することが好ましいであろう。
本発明によれば、式(I)を有する化合物は式(II
a): または(II b): (式中、R1、R2、R3、R4およびR5は前記の定義と同じ、
R7は低級アルキル基を示す)の化合物を、好適な緩衝溶
液または不活性溶媒中、プラチナまたはパラジウム触媒
の存在下、亜鉛粉末、アルミニウムアマルガムまたはホ
ウ水素化ナトリウムを用いて選択的に還元することによ
って製造されうる。カリオウ・エム(Cariou M.)、ハ
ザード・アール(Hazard R.)、ジュボールト・エム(J
ubault M.)およびタレック・エイ(Tallec A.)により
ジャーナル・オブ・エレクトロアナリティカル・ケミス
トリー(J.Electroanal.Chem.)第182巻、1985年、345
〜354頁に記載された方法を用いた電気化学的還元もま
た可能である。
式(II a)および(II b)の化合物は、既知の方法
(ポリニ・ジー・ピー(Pollini G.P.)、バルコ・エイ
(Barco A.)、デグイリ・ジー(DeGuili G.)ら、シン
セシス(Synthesis)、1972年、44頁)により、それぞ
れ式 (III a): および(III b): (式中、R1、R2、R3およびR7は前記の定義と同じ)の、
相当するケイ皮酸誘導体または2−フェニルアクリル酸
誘導体から、室温または高温で、溶媒としてニトロアル
カンを用い、1,1,3,3−テトラメチルグアニジンのよう
な塩基性触媒の存在下、ニトロアルカンのマイケル付加
反応(Michael addition reaction)によって製造され
うる。
R6が低級アルキル基である式(I)の化合物は、アセ
トン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ンまたはN−メチルピロリドンのような不活性溶媒中、
塩基性条件で低級ハロゲン化アルキルを使用し、R6が水
素である式(I)の化合物をO−アルキル化(O−alky
lation)することによって製造されうる。
本発明の化合物の塩は既知の方法で製造されうる。も
っとも一般的に使用される生理学的に許容されうる塩
は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム
およびマグネシウム塩である。
上記の化合物は、平均的な技術を有する当業者に知ら
れた方針を用いて剤型に製剤化されうる。本発明による
化合物は、患者に、それ自体であるいは錠剤、糖剤、カ
プセル剤、坐剤、乳剤、懸濁剤または溶液の形態で適当
な薬学的材料と組み合わせて投与される。製剤中、活性
化合物の含量は、1〜100重量パーセントである。
製剤のための補助的成分は、通常の当業者によって慣
例的に選択される。好適な溶媒、ゲルを形成する成分、
分散液を形成する成分、抗酸化剤、色素などが標準的な
方法で使用されるのは明らかである。
組成物は腸内に投与する方法が好ましい。これらを経
口で投与するときは、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、乳
剤、懸濁剤または溶液の形態をとりうる。
有効投与量は、患者の年齢および一般的な状態と同
様、治療される疾患の位置、程度および発病度しだいで
かなり変動する。有効投与量は一般的に成人1日あたり
約0.1〜10mg/kg、好ましくは1日あたり0.5〜5mg/kgで
あり、1日1回、または2〜5回に分けて投与する。
本発明による化合物の製造を、以下の実施例に詳細に
記載する。
実施例1 1−ヒドロキシ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4
−メトキシフェニル−2−ピロリドン 室温で、100mlのニトロメタン中10.9g(0.039mol)の
3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシケイ皮酸メチ
ルを含有する溶液に、徐々に5.5mlの1,1,3,3−テトラメ
チルグアニジンを加えた。溶液を一晩撹拌したのち、40
0mlの2N塩酸と100mlのジクロロメタンを加えた。有機相
を分離し、真空下で蒸発させた。収量13.0g(100%)、
黄色味を帯びた油は放置すると結晶化した。
4mlの水を含む400mlのテトラヒドロフラン中に前記で
製造した3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキ
シフェニル)−4−ニトロブタン酸メチルを13.0g(0.0
39mol)含有する溶液を、前もって1gの塩化水銀の水溶
液で処理したアルミ箔3.8gに徐々に加えた。温度は、冷
却して15〜20℃に保持した。混合物を室温で一晩撹拌し
たのち、トルエンと200mlの6N塩酸を加えた。有機相を
分離し、0.8Mの炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、さら
に真空下で蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン−エー
テルの混合物から結晶化させた。収率1.7g(15%)、融
点126〜130℃。
実施例2 4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−ヒドロキシ
−2−ピロリドン 出発物質である3−(4−ベンジルオキシフェニル)
−4−ニトロブタン酸メチルは、4−ベンジルオキシ−
ケイ皮酸メチルをニトロメタンと縮合することによって
えられ、収率は約100%、黄色味を帯びた油であった。
5.0gの3−(4−ベンジルオキシフェニル)−4−ニ
トロブタン酸メチルを、実施例1の記載と同様の方法で
還元し、収量0.3gの4−(4−ベンジルオキシフェニ
ル)−1−ヒドロキシ−2−ピロリドン、融点150〜155
℃がえられた。
実施例3 4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−メトキシ−
2−ピロリドン 0.7gの4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−ヒ
ドロキシ−2−ピロリドン(実施例2)、5.0mlのヨウ
化メチルおよび2.0gの炭酸カリウムを5.0mlのN−メチ
ルロリドン中に含有する混合物を50℃で2時間撹拌し
た。さらに20mlの1N水酸化ナトリウム溶液を加え、20ml
のシクロヘキサンと10mlのエーテルの混合物でその溶液
を抽出した。抽出物は水で洗浄して真空下で濃縮し、そ
の結果、生成物が結晶化した。収量0.31g(41%)、融
点92〜97℃。
実施例4 4−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−ヒドロキシ−
2−ピロリドン カリウム塩 出発物質である3−(2,3−ジメトキシフェニル)−
ニトロブタン酸メチルは、2,3−ジメトキシケイ皮酸メ
チルをニトロメタンと縮合することによってえられ、収
率は約100%、黄色味を帯びた油であった。
16.0gの3−(2,3−ジメトキシフェニル)−4−ニト
ロブタン酸メチルを、実施例1の記載と同様の方法で還
元した。粗生成物を無水エタノール50mlおよび0.5N水酸
化カリウムのエタノール液45mlに溶解し、そののち100m
lのエーテルを加えた。沈殿したカリウム塩を濾過し
た。収量3.66g(25%)、融点138〜143℃。
実施例5 4−[3−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−メ
トキシフェニル]−1−ヒドロキシ−2−ピロリドン 出発物質である3−[3−(2,6−ジクロロベンジル
オキシ)−4−メトキシフェニル]−4−ニトロブタン
酸メチルは、前の実施例に記載されたのと同様の方法で
えられた。収率は約100%、黄色味を帯びた油であっ
た。
21.5gの3−[3−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)
4−メトキシフェニル]−4−ニトロブタン酸メチルを
実施例1で記載したように還元した。収量7.4g(39
%)、融点134〜140℃。
実施例6 1−ヒドロキシ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニ
ル)−2−ピロリドン 出発物質である3−(3,4−メチレンジオキシフェニ
ル)−4−ニトロブタン酸メチルは、3,4−メチレンジ
オキシケイ皮酸メチルをニトロメタンと縮合することに
よってえられた。収率は約100%、黄色味を帯びた油で
あった。
12.0gの3,4−メチレンジオキシ−4−ニトロブタン酸
メチルを、実施例1の記載と同様の方法で還元した。粗
生成物を、メタノール水から結晶化した。収量0.9g、融
点119〜123℃。
実施例7 1−ヒドロキシ−4−(3,5−ジ−ターシャリーブチル
−4−メトキシフェニル)−2−ピロリドン 出発物質である3−(3,5−ジ−ターシャリーブチル
−4−メトキシフェニル)−4−ニトロブタン酸メチル
は、3,5−ジ−ターシャリーブチル−4−メトキシケイ
皮酸メチルをニトロメタンと縮合することによってえら
れ、収率約100%の黄色味を帯びた油であった。
8.3gの3−(3,5−ジ−ターシャリーブチル−4−メ
トキシフェニル)−4−ニトロブタン酸メチルを実施例
1に記載されたのと同様の方法で還元した。粗生成物
を、メタノール水から結晶化させ、収量0.35g、融点196
〜200℃であった。
実施例8 1−ヒドロキシ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2
−ピロリドン 出発物質である3−(2,4−ジクロロフェニル)−2
−ニトロブタン酸メチルは、通常の方法で2,4−ジクロ
ロケイ皮酸メチルおよびニトロメタンから、ほぼ理論上
の収率で製造した。
16.0gの3−(2,4−ジクロロフェニル)−4−ニトロ
ブタン酸メチルを、実施例1に記載されたようにアルミ
ニウムアマルガムを用いて還元した。粗生成物をトルエ
ンから結晶化させ、収量2.78g、融点153〜156℃であっ
た。
実施例9 1−ヒドロキシ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5
−メチル−2−ピロリドン 出発物質である3−(2,4−ジクロロフェニル)−4
−ニトロペンタン酸メチルは、通常の方法で2,4−ジク
ロロケイ皮酸メチルおよびニトロエタンから、ほぼ理論
上の収率で製造した。
16.0gの3−(2,4−ジクロロフェニル)−4−ニトロ
ペンタン酸メチルを、実施例1に記載したようにアルミ
ニウムアマルガムを用いて還元した。粗生成物をジオキ
サンシクロヘキサンから結晶化した。収量1.7gのジアス
テレオマーの混合物、融点140〜144℃。
実施例10 1−ヒドロキシ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5,5
−ジメチル−2−ピロリドン 出発物質である3−(2,4−ジクロロフェニル)−5
−メチル−4−ニトロペンタン酸メチルは、通常の方法
で2,4−ジクロロケイ皮酸メチルおよび2−ニトロプロ
パンから、ほぼ理論上の収率で製造した。
16.0gの3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル
−4−ニトロペンタン酸メチルを実施例1に記載したよ
うにアルミニウムアマルガムを用いて還元した。粗生成
物はメタノールから結晶化し、収量4.9g、融点は234〜2
37℃であった。
実施例11 1−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−4−(3,4−メチレン
ジオキシフェニル)−2−ピロリドン 出発物質である3−(3,4−メチレンジオキシフェニ
ル)−5−メチル−4−ニトロペンタン酸メチルは、通
常の方法で3,4−メチレンジオキシケイ皮酸メチルおよ
び2−ニトロプロパンから、ほぼ理論上の収率で製造し
た。
16.0gの3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5
−メチル−4−ニトロペンタン酸メチルを実施例1に記
載したようにアルミニウムアマルガムを用いて還元し
た。粗生成物をトルエンから結晶化し、収量3.8g、融点
は185〜189℃であった。
実施例12 1−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−3−(3−クロロフ
ェニル)−2−ピロリドン 出発物質である2−(3−クロロフェニル)−4−メ
チル−4−ニトロペンタン酸メチルは、2−(3−クロ
ロフェニル)アクリル酸メチルを2−ニトロプロパンと
縮合することによってえられ、収率約100%の黄色味を
帯びた油であった。
18.95gの2−(3−クロロフェニル)−4−メチル−
4−ニトロペンタン酸メチルを、実施例1に記載したよ
うにアルミニウムアマルガムを用いて還元した。粗生成
物をトルエン−エーテルから結晶化し、収量2.5g、融点
は160〜162℃であった。
PDE IVおよびPDE IIIの阻害 PDE同位酵素を、リーブス(Reeves)らによりバイオ
ケミカル・ジャーナル(Biochem.J.)第241巻(1987
年)、535〜541頁に記載されたように、DEAE−セファロ
ース・クロマトグラフィーを使用して分離した。PDE IV
およびPDE IIIの活性は、アラヨウツィユェルビ(Alajo
utsijrvi)およびニッシネン(Nissinen)による、ア
ナリティカル・バイオケミストリー(Anal.Biochem.)
第165巻(1987年)、128〜132頁の方法によって測定し
た。
LTB4合成およびLTC4合成の阻害 ヒト好塩基球における、アラキドン酸から誘導される
LTB4とLTC4の合成阻害を、液体クロマトグラフィーおよ
びUV検出で測定した。LTB4とLTC4はまず、スフェリソル
ブ(Spherisorb)ODSカラム(5μm、150×4.6mm)と
スペクトロフロー400クラトスアナリティカルポンプ(S
pectroflow 400 Kratos Analytical pump)を備えたHPL
Cによって分離した。流速は1ml/分で、LTB4用の溶媒は
メタノール/水/酢酸(68/32/0.1)、pH5.0であり、LT
C4用はメタノール/水/酢酸/リン酸(65/35/0.07/0.0
3)、pH5.5である。さらに、ピークをスペクトロフロー
773クラトスアナリティカルUV吸光検出器(Spektroflow
773 Kratos Analytical UV absorbance detector)で
分析し、ロイコトリエンを、LTB4とLTC4についてそれぞ
れ271nm、280mmの波長で検出した。
結果を表2に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラアスマヤ、アツォ フィンランド共和国、02100 エスポー、 カレバンバイニオ 4 エー 36 (72)発明者 リンデン、インゲ―ブリット フィンランド共和国、00210 ヘルシン キ、バッツニエメンカツ 4 セー 52 (56)参考文献 特開 昭63−115859(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 207/46 A61K 31/40 CA(STN) CAOLD(STN) REGISTRY(STN)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式(I): (式中、R1、R2およびR3は独立して水素、ハロゲン、C
    1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-7シクロアルコ
    キシ基、任意に1〜3個のハロゲンで置換されているフ
    ェニルオキシ基、または任意に1〜3個のハロゲンで置
    換されているフェニルC1-4アルキルオキシ基、あるいは
    R1とR2はいっしょになって−O−CH2−O−基を形成
    し;ただしR1およびR2がともに水素であるときR3は水素
    ではなく、R4およびR5は独立して水素またはC1-4アルキ
    ル基、R6は水素またはC1-4アルキル基を示す)で表わさ
    れる化合物またはその生理学的に許容されうる塩。
  2. 【請求項2】R1がC3-7シクロアルキルオキシ基、R2がC
    1-4アルコキシ基およびR6が水素である請求項1記載の
    化合物。
  3. 【請求項3】1−ヒドロキシ−4−(3−シクロペンチ
    ルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−ピロリドン。
  4. 【請求項4】請求項1〜3のいずれかに記載の化合物お
    よび薬学的に許容されうるキャリアーまたは稀釈剤を含
    んでなる過敏症あるいは炎症性疾患の治療剤。
  5. 【請求項5】過敏症あるいは炎症性疾患がぜん息である
    請求項4記載の治療剤。
  6. 【請求項6】過敏症または炎症性疾患の治療法に使用さ
    れる請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項7】ニトロアルカンと式(III): (式中、R1、R2、R3は請求項1に定義されたのと同じ、
    またはR7はC1-4アルキル基)の化合物とのマイケル付加
    反応を実施することにより式(II): (式中、R1、R2、R3、R4およびR5は請求項1に定義され
    たのと同じ、およびR7はC1-4アルキル基を示す)の化合
    物をえ、そののち式(II)の化合物を選択的に還元する
    ことにより式(I)の化合物をえることからなる請求項
    1〜3のいずれかの化合物の製造法。
  8. 【請求項8】R6が水素である式(I)の対応する化合物
    をO−アルキル化することからなる、R6がC1-4アルキル
    基である請求項1で定義された式(I)の化合物の製造
    法。
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