FI100052B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 1-hydroksi- ja -alkoksi-4-subst ituoitujen fenyyli-2-pyrrolidonien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 1-hydroksi- ja -alkoksi-4-subst ituoitujen fenyyli-2-pyrrolidonien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI100052B
FI100052B FI924839A FI924839A FI100052B FI 100052 B FI100052 B FI 100052B FI 924839 A FI924839 A FI 924839A FI 924839 A FI924839 A FI 924839A FI 100052 B FI100052 B FI 100052B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydrogen
formula
hydroxy
compound
alkoxy
Prior art date
Application number
FI924839A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI924839A (fi
FI924839A0 (fi
Inventor
Reijo Johannes Baeckstroem
Erkki Juhani Honkanen
Inge-Britt Yvonne Linden
Atso Raasmaja
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of FI924839A publication Critical patent/FI924839A/fi
Publication of FI924839A0 publication Critical patent/FI924839A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI100052B publication Critical patent/FI100052B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Earth Drilling (AREA)

Description

1 100052
MENETELMÄ FARMAKOLOGISESTI AKTIIVISTEN 1-HYDROKSI- JA -ALKOKSI-4-SUBSTITUOITUJEN FENYYLI-2-PYRROLIDONIEN VALMISTAMISEKSI
5 Keksinnön kohteena on menetelmä substituoitujen hydroksaamihappojen ja niiden fysiologisesti hyvksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat selektiivisiä fosfodiesteraasi IV(PDE IV)-inhibiittoreita ja leukotrieeni B4(LTB4)-ja C4(LTC4)-synteesin 1 o inhibiittoreita. Niillä ei ole merkittävää vaikutusta fosforiesteraasi lll(PDE III)-aktiivisuuteen.
Yhteisvaikutus, joka johtuu keksinnönmukaisten yhdisteiden samansuuntaisesta inhibitiosta sekä PDE IV-aktiviteettiin että LTB4- ja LTC4- synteesiin nähden, tekee keksinnön mukaiset yhdisteet erityisen arvokkaiksi 1 5 yliherkkyyden ja tulehduksellisten sairauksien kuten allergisen heinänuhan, atooppisen ihotulehduksen, nivelreuman, psoriasiksen ja erityisesti astman hoidossa.
Akuuttia astmaa on hoidettu perinteisesti käyttäen yhdisteitä, jotka auttavat henkitorven lihaksia rentoutumaan. Koska nämä yhdisteet 2 o hoitavat ainoastaan akuuttia oiretta, joudutaan antamaan lisälääkitystä sairauden patogeenisten tekijöiden hoitamiseen. Tällaisia lääkkeitä ovat esimerkiksi anti-inflammatorisen vaikutuksen omaavat yhdisteet.
··· On yllättäen havaittu, että keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat ·»·· yhdessä ja samassa yhdisteessä kolme arvokasta ominaisuutta. PDE IV-2 5 aktiivisuuden inhibitio ja syklisen AMP:n pitoisuuden kohoaminen johtavat • · · henkitorven lihasten rentoutumiseen ja tehoavat siten akuutissa astmassa.
Toisaalta LTC4-synteesin inhibitio vähentää astmaattisten henkilöiden • · keuhkoputken kuristumaa. Samanaikaisesti LTB4-synteesin inhibition kautta • « · '·] * on mahdollista saada aikaan anti-inflammatorinen vaikutus, jonka uskotaan : :‘:3 0 vaikuttavan krooniseen astmaan.
» ·
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat kaavan I mukaisia ; ’·· substituoituja hydroksaamihappoja 2 100052 4 R5 ORg jossa kaavassa R-|, R2 and R3 ovat toisistaan riippumatta vety, alempi alkoksi, sykloalkoksi, aryylioksi, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 halogeenilla, tai 5 aralkyylioksi, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 halogeenilla, tai R-| ja R2 muodostavat yhdessä -0-CH2-0-ryhmän; edellyttäen että R3 ei ole vety kun R-Ι and R2 ovat molemmat vetyjä; R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyli, Rg on vety tai alempi alkyyli, ja näiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
1 o Ilmaisulla "alempi alkyyli" joko itsenäisesti käytettynä tai toisen ryhmän osana tarkoitetaan suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on edullisesti 1-4 hiiliatomia.
Ilmaisulla "alempi alkoksi ” tarkoitetaan yllä määriteltyä alkyylitähdettä, joka on sitoutunut happiatomiin.
1 5 Ilmaisulla “sykloalkoksi" tarkoitetaan kyllästettyä syklistä hiilivetyryhmää, jossa on edullisesti 3-7 hiiltä sitoutuneena happiatomiin.
Ilmaisulla "aryylioksi" tarkoitetaan aromaattista rengasta, edullisesti fenyyliä, joka on sitoutunut happiatomiin.
Ilmaisulla "aralkyylioksi" tarkoitetaan alempaa alkoksia, jossa on • \2 o aryyli, edullisesti fenyyli substituenttina.
• » * » · • · · ' l Ilmaisu "halogeeni" tarkoitetaan klooria, bromia, fluoria, jodia, *;· kloorin ja bromin ollessa edullisimmat vaihtoehdot.
« · • * « «
Erityisen edullisia yhdisteryhmiä ovat ne, joissa R-| on sykloalkyylioksi, esim. syklopentyylioksi, R2 on alempi alkoksi, esim. metoksi :·. 2 5 tai etoksi ja Rg on vety. Kaavan I mukainen fenyyliryhmä voi olla pyrroli-donirenkaan 3- tai 4-asemassa. 4-asema on edullisin.
··· US 4,012,495 kuvaa 4-polyalkoksifenyyli-2-pyrrolidoneja, kuten :' '. 4-[3-(syklopentyylioksi)-4-metoksifenyyli]-2-pyrrolidonin (rolipram). Näiden yhdisteiden todetaan olevan hyödyllisiä erilaisten neurologisten ja 3 100052 psyykkisten häiriöiden hoidossa. Keksinnönmukaisen hydroksaamihapot ovat kemiallisesti erilaisia verrattuna US 4,012,495:ssa kuvattuihin yhdisteisiin.
US 4,012,495:ssa kuvattu spesifinen yhdiste (rolipram) ei myöskään ole selektiivinen PDE IV-inhibiittori vaan inhiboi myös PDE III. PDE lll-inhi-5 biittoreiden tiedetään olevan inotropisia aineita, joita käytetään sydämen toiminnan vajavuuden hoidossa. Tämän vuoksi olisi suositeltavampaa saada , aikaan ainoastaan PDE IV:n esto henkitorvessa, jolloin PDE lll-inhibiittoreiden käyttöön liittyvät sivuvaikutukset sydämessä voidaan todennäköisesti välttää.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa keksinnön 1 o mukaisesti pelkistämällä selektiivisesti kaavan Ha tai Hb mukaiset yhdisteet nr>0—^ ^coo„7 «3 H/ R5 THx- R il n°2 Hb R3 jossa kaavassa R-|, R2, R3, R4 ja R5 ovat samat kuin yllä ja R7 edustaa 1 5 alempaa alkyyliryhmää. Pelkistys tapahtuu käyttämällä sinkkipölyä, alumiiniamalgaamia tai natrium borohydridiä platina- tai palladiumikatalyytin läsnäollessa sopivassa puskuriliuoksessa tai inertissä liuottimessa. On myös mahdollista käyttää elektrokemiallista pelkistystä soveltamalla julkaisussa
Cariou M., Hazard R., Jubault M., ja Tallec A.J. Electroanal. Chem. 182 (1985), *. :20 ss. 345-354 kuvatua menetelmää.
• · * « · · • ·
Kaavojen Ha ja Hb mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä (Pollini G.P., Barco A., DeGuili G., Synthesis, (1972), s. 44) vastaavista kaavojen lila ja lllb mukaisista kaneli- ja 2-fenyyliakryyli-happojohdannaisista V=\_ U, />— CH=CH-COOR, llla 7
:"' :2 5 R;J
4 100052 $>C * R3 jossa kaavassa R-j, R2. R3 ja R7 ovat samat kuin yllä tekemällä nitroalkaanille Michaelin additioreaktio huoneenlämmössä tai kohotetussa lämpötilassa 5 emäksisen katalyytin kuten 1,1,3,3-tetrametyyliquanidiinin läsnäollessa käyttäen nitroalkaania liuottimena.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa Rg on alempi akyyli voidaan valmistaa sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden O-alkylaatiolla, joissa Rg on vety käyttäen alempaa alkyylihalidia emäksisissä olosuhteissa inertissä 1 o liuottimessa kuten asetonissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, tetrahydro-furaanissa tai N-metyylipyrrolidonissa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Yleisimmin käytettyjä suoloja ovat natrium-, kalium-, ammonium-, kalsium- ja magnesiumsuolat.
1 5 Yllämainitut yhdisteet voidaan formuloida annostelumuodoiksi käyttäen periaatteita, jotka ovat tunnettuja niille, joilla on keskiverto-ammattimiehen taidot. Keksinnönmukaisia yhdisteitä annetaan potilaille sellaisenaan tai yhdistämällä sopivaan farmaseuttiseen materiaaliin tablettien, rakeiden, kapsulien, peräpuikkojen, emulsioiden, suspensioiden tai 20 liuoksien muodossa, jolloin aktiivisen aineen osuus formulaatiossa on 1-100 paino-%.
: V Apuaineiden valinta formulaatiota varten on rutiinia alan v.: ammattimiehelle. On ilmiselvää, että sopivia liuottimia, geelin- tai dispersion- t'l· muodostajia, antioksidantteja, väriaineita jne. voidaan käyttää normaaliin :\*25 tapaan.
* M « ft l *·* * On parasta antaa formulaatio enteraalisesti. Se voi olla oraalisesti annettaessa tabletteina, granuloina, kapsuleina, emulsioina, : *·· suspensioina tai liuoksina.
» ·
Tehollinen annos vaihtelee huomattavasti riippuen hoidettavan •; ; 3 0 sairauden esiintymispaikasta, asteesta ja vakavuudesta samoin kuin potilaan iästä ja yleiskunnosta. Tehollinen annos on yleensä 0,1-10 mg/kg vuoro- s 100052 kaudessa, edullisesti 0,5-5 mg/kg vuorokaudessa aikuisella, kerta-annoksena tai jaettuna kahdesta viiteen annokseen.
Keksinnönmukaisten yhdisteiden valmistus kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavissa esimerkeissä.
5 Esimerkki 1 1-Hvdroksi-4-f3-svklopentvvlioksi-4-metoksifenyyli1-2-Pvrrolidoni
Liuokseen, jossa oli 10,9 g (0,039 moolia) metyyli 3-syklopentyylioksi-4-metoksikinnamaattia 100 ml:ssa nitrometaania, lisättiin vähitellen huoneen lämmössä 5,5 ml 1,1,3,3-tetrametyylguanidiinia. Liuosta 1 0 sekoitettin yön yli, jonka jälkeen lisättiin 400 ml 2 N suolahappoa ja 100 ml diklorometaania. Orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin vakuu-missa.
Saanto 13,0 g (100 %), kellertävä öljy, joka kiteytyi seisotettaessa.
Liuosta, jossa oli 13,0 g (0,039 moolia) edellä valmistettua metyyli 3-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-4-nitrobutanoaattia 400 1 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, jossa oli 4 ml vettä, lisättiin vähitellen alumiini
foliolle (3,8 g), joka oli etukäteen käsitelty elohopeakloridipitoisella (1 g) vesiliuoksella. Lämpötila pidettiin jäähdyttämällä 15-20 °C:ssa. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä, jonka jälkeen lisättiin tolueenia ja 200 ml 6 N suolahappoa. Oragaaninen faasi erotettiin ja pestiin 0,8 M
2 o natriumvetykarbonaattiliuoksella ja haihdutettiin kuivaksi vakuumissa.
Jäännös kiteytettiin dikloorimetaani-eetteriseoksesta. Saanto 1,7 g (15 %), sp 126-130°C.
Esimerkki 2 • i « 4 · • · iV: 4-f4-Bentswlioksifenvvli1-1-hvdroksi-2-Dvrrolidoni * ♦ ·» i "‘‘£5 Lähtöaine metyyli 3-(4-bentsyylioksifenyyli)-4-nitrobutanoaatti saatiin kondensoimalla metyyli 4-bentsyylioksikinnamaattia nitrometaanin « * t kanssa, saanto noin 100 % kellertävää öljyä.
5,0 g metyyli 3-(4-bentsyylioksifenyyli)-4-nitrobutanoaattia pelkistettiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 on kuvattu, jolloin saatiin 0,3 g >30 4-(4-bentsyylioksiyfenyyli)-1-hydroksi-2-pyrrolidonia, sp 150-155 °C.
* *« · I · · 100052
Esimerkki 3 4-(4-BentsvvlioksifenvvliM-metoksi-2-pvrrolidoni
Seosta, jossa oli 0,7 g 4-(4-bentsyylioksifenyyli)1-hydroksi-2-5 pyrrolidonia (Esimerkki 2), 5,0 ml metyylijodidia ja 2,0 g kaliumkarbonaattia 5,0 ml:ssa N-metyylipyrrolidonia, sekoitettiin kaksi tuntia 50 °C:ssa. 20 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta lisättiin ja liuosta uutettiin seoksella, jossa oli 20 ml sykloheksaania ja 10 ml eetteriä. Uutetta pestiin vedellä ja se väkevöitiin tyhjiössä, jonka jälkeen tuote kiteytettiin, saanto 0,31 g (41 %), sp 92-97 °C.
1 o Esimerkki 4 4-(2.3-Dimetoksifenvvlh-1 -hvdroksi-2-pvrrolidonin kaliumsuola Lähtöaine metyyli 3-(2,3-dimetoksifenyyli)nitrobutanoaatti valmistettiin kondensoimalla metyyli 2,3-dimetoksikinnamaattia, saanto noin 100 % kellertävää öljyä.
15 16,0 g metyyli 3-(2,3-dimetoksifenyyli)-4-nitrobutanoaattia pelkistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on kuvattu. Raakatuote liuotettiin seokseen, jossa oli 50 ml kuivattua etanolia ja 45 ml 0.5 N kaliumhydroksidia etanolissa, jonka jälkeen lisättiin 100 ml eetteriä. Saostunut kaliumsuola suodatettiin erilleen, saanto 3,66 g (25 %), sp 138-143 °C.
, , 20 Esimerkki 5 ί 1-Hvdroksi-4-(3.4-metvleenidioksifenvvin-2-pvrrolidoni • · • · « * I Lähtöaine metyyli 3-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-4-nitro butanoaatti saatiin kondensoimalla metyyli 3,4-metyleenidioksikinnamaatti ja nitrometaani, saanto noin 100 % kellertävää öljyä.
• · · • · · 2 5 12,0 g metyyli 3,4-metyleenidioksi-4-nitrobutanoaattia pelkistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on kuvattu. Raakatuote kiteytettiin metanoli-vesiseoksesta. Saanto 0,9 g, sp 119-123°C.
7 100052
Esimerkki 6 1-Hvdroksi-5.5-dimetyyli-4-(3.4-metvleenidioksifenyylO-2-pyrrolidoni Lähtöaine metyyli 3-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-4-metyyli-4-5 nitropentanoaatti valmistettiin tavalliseen tapaan metyyli 3,4- metyleenidioksikinnamaattista ja 2-nitropropaanlsta lähes teoreettisella saannolla.
16,0 g metyyli 3-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-4-metyyli-4-nitropentanoaattia pelkistettiin alumiiniamalgaamissa kuten esimerkissä 1 on 1 0 kuvattu. Raakatuote kiteytettiin tolueenista, saanto 3,8 g, mp 185-189°C.
PDE IV- ia PDE lll-inhibitio PDE-isoentsyymit erotettiin käyttäen DEAE-Sepharose kromatografiaa kuten on kuvattu julkaisussa Reeves et ai. in Biochem. J., 241 (1987), ss. 535-541. PDE IV- ja PDE lll-aktiviteetit määritettiin Alajoutsijärven 1 5 ja Nissisen julkaisussa Anal. Biochem. 165 (1987), pp. 128-132 kuvaamalla tavalla.
Taulukko 1
Testiyhdisteen selektiivisyys PDE IV- ja PDE lll-inhibitiossa 20 ___
Esimerkin 1 mukainen IC50 PDE IV IC50 PDE III
yhdiste
mikro M mikro M
« « · : 1 0.9 205 • · · • · : Testiyhdiste: 1-hydroksi-4-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2-pyrrolidoni • · « · • · · LTB4- ia LTC/|-svnteesin inhibitio • · ♦ — — • · · : Arakidonihapolla indusoitu LTB4- ja LTC4-synteesin inhibitio •.25 humaaneissa basofiilisissa leukosyyteissä määritettiin nestekromatografian ja UV detektion avulla. LTB4 ja LTC4 erotettiin ensin HPLC:lla käyttäen : ’* Spherisorb ODS pylvästä (5 mm, 150 x 4.6 mm) ja Spectroflow 400 Kratos Analytical-pumppua. Virtausnopeus oli 1 ml/min ja liuottimina käytettiin β 100052 LTB4:n osalta metanoli-vesi-etikkahapposeosta (68/32/0.1), pH 5,0 ja LTC^n osalta metanoli/vesi/etikkahappo/fosforihapposeosta (65/35/0.07/0.03), pH 5,5. Piikit analysoitiin Spektroflow 773 Kratos Analytical UV absorbance1 detektorilla ja leukotrieenit detektoitiin käyttäen aallonpituutta 271 nm LTB^IIe 5 ja vastaavasti 280 nm LTC^IIe. Tulokset on annettu taulukossa 2.
Taulukko 2 LTB4- ja LTC-synteesin inhibitio
Esimerkin 1 mukainen IC50 LTB4 IC50 LTC4 yhdiste
mikro M - mikro M
1 3,7 3,2 1 0 » · · • · • · • · • · # • · · • · • · · • · · ·
• I
• · • · · • · «
• · I
U . . KM.l «Itu I , i st • · • · ·

Claims (3)

100052 9
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisten kaavan I mukaisten 1 -hydroksi-5 ja -alkoksi*4-substituoitujen fenyyli-2-pyrrolidonien ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen tai estereiden valmistamiseksi JO R2'V-U/ \ 1 A-N
3. Z'» \
4 R5 OR6 1. jossa R·], R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety, Ci jatkoksi, C3.7. sykloalkoksi, fenyylioksiryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 halogeenilla, tai fenyyliC-i^alkyylioksi, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 halogeenilla, tai R-| ja R2 muodostavat yhdessä -0-CH2-0-ryhmän, sillä edellytyksellä että R3 ei ole vety kun sekä R1 että R2 ovat molemmat vetyjä;
15 R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety tai Ci ^alkyyli, Rg on vety tai Ci .4. alkyyli tunnettu siitä, että suoritetaan nitroalkaanin ja kaavan III mukaisen yhdisteen Michaelin additioreaktio Jj^ | \— CH=CH-COOR7 III "2 R3 20 jossa R1, R2, R3 ovat samat kuin yllä ja R7 on Γ\: C-f _4alkyyli, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste • · · V-NOj : : : R3 R* ' • 4 o R5 25 1... jossa R1, R2. R3. R4. R5 ja R7 ovat samat kuin yllä, jonka jälkeen kaavan II ··.. mukainen yhdiste pelkistetään selektiivisesti kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, .*··. jossa R6 on vety, joka O-alkyloidaan tarvittaessa yhdisteeksi, jossa R6 on Ci_4-alkyyli. 100052 10
2. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että kaavassa I R-| onC3.7sykloalkyylioksi, R2 on C-|_4alkoksi ja Rq on vety.
3. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on 1-hydroksi-4-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2-pyrrolidoni. ···# • · « · · * ·· • · • ·· * · · • · · • · • · • · · • · « • · · • · · • · • · · • · · > : 100052 11
FI924839A 1990-04-26 1992-10-23 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 1-hydroksi- ja -alkoksi-4-subst ituoitujen fenyyli-2-pyrrolidonien valmistamiseksi FI100052B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909009395A GB9009395D0 (en) 1990-04-26 1990-04-26 Cyclic hydroxamic acids and their use
GB9009395 1990-04-26
FI9100123 1991-04-26
PCT/FI1991/000123 WO1991016303A1 (en) 1990-04-26 1991-04-26 Cyclic hydroxamic acids and their use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI924839A FI924839A (fi) 1992-10-23
FI924839A0 FI924839A0 (fi) 1992-10-23
FI100052B true FI100052B (fi) 1997-09-15

Family

ID=10675035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI924839A FI100052B (fi) 1990-04-26 1992-10-23 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 1-hydroksi- ja -alkoksi-4-subst ituoitujen fenyyli-2-pyrrolidonien valmistamiseksi

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5356923A (fi)
EP (1) EP0526535B1 (fi)
JP (1) JP3227155B2 (fi)
AT (1) ATE128462T1 (fi)
AU (1) AU7777491A (fi)
DE (1) DE69113455T2 (fi)
DK (1) DK0526535T3 (fi)
ES (1) ES2078519T3 (fi)
FI (1) FI100052B (fi)
GB (1) GB9009395D0 (fi)
GR (1) GR3017821T3 (fi)
WO (1) WO1991016303A1 (fi)
ZA (1) ZA912886B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234933A (en) * 1991-10-31 1993-08-10 Board Of Governors Of Wayne State University And Vanderbilt University Cyclic hydroxamic acids
CA2114114C (en) * 1992-06-15 2005-05-03 Nigel Robert Arnold Beeley Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors
EP0711282B1 (en) 1993-07-28 2002-06-05 Aventis Pharma Limited Compounds as pde iv and tnf inhibitors
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
US5502072A (en) * 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
CA2143143A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives
WO2003032981A1 (en) 2001-10-16 2003-04-24 Memory Pharmaceuticals Corporation 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as pde-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
US7696198B2 (en) 2003-04-16 2010-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7585882B2 (en) 2004-10-20 2009-09-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CN102491929B (zh) * 2011-12-08 2014-04-30 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物及其制备方法和应用
CN110407681B (zh) * 2019-08-12 2023-05-02 海南大学 一种脱氢姜酮衍生物、其制备方法及应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4193926A (en) * 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
LU85404A1 (fr) * 1984-06-06 1986-01-24 Continental Pharma Derives d'acides hydroxamiques cycliques,leur preparation et utilisation ainsi que les compositions contenant ces derives
HU201300B (en) * 1985-03-16 1990-10-28 Wellcome Found Process for production of derivatives of aryl and medical compositions containing them as active substance
IE59397B1 (en) * 1985-03-16 1994-02-23 Wellcome Found New aryl derivatives
GB8531839D0 (en) * 1985-12-30 1986-02-05 Wellcome Found Aryl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA912886B (en) 1992-01-29
EP0526535B1 (en) 1995-09-27
US5356923A (en) 1994-10-18
DE69113455T2 (de) 1996-03-21
ATE128462T1 (de) 1995-10-15
JP3227155B2 (ja) 2001-11-12
GB9009395D0 (en) 1990-06-20
WO1991016303A1 (en) 1991-10-31
JPH05506236A (ja) 1993-09-16
ES2078519T3 (es) 1995-12-16
AU7777491A (en) 1991-11-11
GR3017821T3 (en) 1996-01-31
FI924839A (fi) 1992-10-23
FI924839A0 (fi) 1992-10-23
DK0526535T3 (da) 1995-11-27
EP0526535A1 (en) 1993-02-10
DE69113455D1 (de) 1995-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0278977B1 (en) Prodrug derivatives of carboxylic acid drugs
US4094992A (en) Benzylidene derivatives
EP0099789B1 (fr) Nouveaux dérivés de l'amino-3 quinuclidine, leur procédé de préperation et leur application en thérapeutique
DK175394B1 (da) Lægemiddelpræparat og catecholderivater til brug ved fremstilling deraf
Schenck et al. Design, synthesis and evaluation of novel hydroxyamides as orally available anticonvulsants
FI100052B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 1-hydroksi- ja -alkoksi-4-subst ituoitujen fenyyli-2-pyrrolidonien valmistamiseksi
EP1856102B1 (en) Medicaments for alzheimer
US4067996A (en) Phenylacetic acid derivatives
CH646687A5 (fr) Derives de l'acide cyclohexane carboxylique.
EP0148167B1 (fr) Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
EP0062596A1 (fr) Nouveaux dérivés d'aminoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, leur méthode de préparation et leur emploi en tant que médicaments
EP0077720B1 (fr) Dérivés de biphényl alcoyl carboxylates, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicaments
IL98454A (en) History of 2-aminoalkyl-5-arylacil-1,3-dioxane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2682953A1 (fr) Nouveaux derives de naphtamides, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique.
JPH0567634B2 (fi)
FR2528046A1 (fr) Derives de l'oxazolidinone-2 n-arylee optiquement actifs, inhibiteurs specifiques et reversibles de la monoamine oxydase de type b et leur procede de preparation
WO2004035552A1 (fr) Derives d’alpha-phenil acetanilides presentant une activite inhibitrice de l’acat et leur application en therapeutique
FR2645743A1 (fr) Compositions therapeutiques a base de derives di-substitues des n,n(prime)-ditrimethoxybenzoyle piperazines
CA2105683C (en) N-¬¬4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9, 10-dioxo-2-anthracene-yl|carbonyl|amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections
EP0475214B1 (en) Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
BE1003519A3 (fr) Nouveaux derives de la carbonyl-2 n,n'-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant.
FI86301B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara naftoxaziner.
CA1076117A (fr) Procede d'obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant
EP0172041B1 (fr) Acides dihydro-5,6-4H-cyclopenta [b] thiophènecarboxyliques-6, procédés de préparation et médicaments les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired