DK175394B1 - Lægemiddelpræparat og catecholderivater til brug ved fremstilling deraf - Google Patents

Lægemiddelpræparat og catecholderivater til brug ved fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK175394B1
DK175394B1 DK198706230A DK623087A DK175394B1 DK 175394 B1 DK175394 B1 DK 175394B1 DK 198706230 A DK198706230 A DK 198706230A DK 623087 A DK623087 A DK 623087A DK 175394 B1 DK175394 B1 DK 175394B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dihydroxy
nitrophenyl
yield
acid
cyano
Prior art date
Application number
DK198706230A
Other languages
English (en)
Other versions
DK623087A (da
DK623087D0 (da
Inventor
Reijo Johannes Baeckstroem
Kalevi Evert Heinola
Erkki Juhani Honkanen
Seppo Kalevi Kaakkola
Pekka Juhani Kairisalo
Inge-Britt Yvonne Linden
Pekka Topias Maennistoe
Erkki Aarne Olavi Nissinen
Pentti Pohto
Aino Kyllikki Pippuri
Jarmo Johan Pystynen
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26158050&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK175394(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FI864875A external-priority patent/FI864875A0/fi
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of DK623087D0 publication Critical patent/DK623087D0/da
Publication of DK623087A publication Critical patent/DK623087A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175394B1 publication Critical patent/DK175394B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/23—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having two nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/24—[b,e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

i DK 175394 B1
Den foreliggende opfindelse angår et lægemiddel der er særegent ved at det som virksom bestanddel indeholder mindst ét catecholderivat med den almene formel I
5 R10 r2o./“\_ r3 i
X
hvor R1 og R2 uafhængigt af hinanden hver betegner hydro-10 gen, alkylkarbonyl eller fenylkarbonyl, X er en elektronegativ substituent såsom halogen, nitro, cyano eller trifluormetyl og R3 betegner en gruppe R4 R4 I 5 I 5
15 -CH=C-R eller -CH2~CH-R
hvor R4 er hydrogen, alkyl, cyano eller alkylkarbonyl og R5 er cyano, alkoxykarbonyl, karboxyalkenyl, alkylkarbonyl, karboxyalkyl, karbamoyl, som eventuelt er sub- 1 2 20 stitueret med alkyl eller, når R og R begge er hydrogen, X er nitro og R4 er cyano, med 3-hydroxypropyl, eller fenylkarbonyl som eventuelt er substitueret med al-kyl, hydroxyl, alkoxy eller nitro; eller R betegner en gruppe 25 -(CH-) -COR 2. m v hvor m er et helt tal 0-7, mens R betegner hydroxy, • alkoxy eller amino, som eventuelt er substitueret med 3 30 alkyl; eller R betegner en gruppe
( (CH2)A OH
-CH CH_/~"V-OH
35 0 hvor p er et helt tal 2-4.
Η '
I DK 175394 B1 I
I 2 I
I Opfindelsen angår desuden catecholderivater med I
I den ovenfor angivne almene formel I, med det forbehold I
I at R^ ikke er kan være fenylkarbonyl substitueret i 2- I
I 1 2 4 I
og 4-stiliingen med hydroxy når R , R og R er hydro-
I 5 gen og X betegner klor i 5-stillingen. I
I Med betegnelsen alkyl menes i nærværende beskri- I
I velse, hvad enten ordet bruges som en gruppe i og for I
I sig eller som en del af en anden gruppe, både ligekæde- I
I de og forgrenede grupper med indtil 18 kulstofatomer, I
I 10 fortrinsvis 1-8 kulstofatomer og især 1-4 kulstofatomer. I
I Med betegnelsen lavere alkyl menes i nærværende beskri- I
I velse, hvad enten udtrykket anvendes om en gruppe i og I
I for sig eller som en del af en anden gruppe, ligekædede I
I og forgrenede grupper med 1-7, fortrinsvis 1-2 og især I
I 15 1 eller 2 kulstofatomer. Særlige eksempler på alkylgrup- I
I per og lavere alkylgrupper er metyl, ætyl, propyl, iso- I
I propyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, oktyl, decyl og I
I dodecyl samt de forskellige isomerer deraf som har for- I
I grenet kæde. I
I 20 Med betegnelserne alkenyl og alkynyl sigtes der I
I til kulbrintegrupper som defineret ovenfor i forbindel- I
I se med betegnelsen alkyl, men indeholdende mindst én I
I kulstof-kulstof henholdsvis dobbeltbinding og tri- I
I pelbinding. Alkenyl- og alkynylresterne kan indeholde I
I 25 indtil 12 kulstofatomer, fortrinsvis 1-8 og navnlig 1-4 I
I kulstofatomer. I
I Med betegnelsen acyl menes i nærværende beskri- < I
I velse, hvad enten der sigtes til en sådan gruppe i og I
I · for sig eller til en acylgruppe der udgør en del af en I
I 30 anden gruppe, en alkylkarbonylgruppe eller alkenylkar- I
I bonylgruppe hvor alkyl- og alkenylgrupper er som defi- I
I neret ovenfor. I
I Betegnelsen aroyl bruges i nærværende beskrivel- I
I se, hvad enten den gælder en aroylgruppe i og for sig I
I 35 eller en aroylgruppe der er en del af en anden gruppe, I
I en arylkarbonylgruppe hvis aryldel er en monocyklisk- I
I eller bicyklisk gruppe indeholdende 6-10 kulstofatomer i I
I ringdelen. Særlige eksempler på arylgrupper er fenyl I
____________________ _ ______ ιρϊμΓι i - - ____ —---- - - - ^dLH
DK 175394 B1 3 og naftyl.
Med betegnelsen lavere alkyliden sigtes der til en kæde indeholdende 2-8 og fortrinsvis 2-4 kulstofato-mer. På tilsvarende måde menes der med betegnelsen cy-5 kloalkyliden en cyklisk kulbrintegruppe indeholdende 3-8, fortrinsvis 5-7 kulstofatomer.
Med betegnelsen alkoxy, i sig selv eller som en del af en anden gruppe, sigtes til en alkylrest som defineret ovenfor og koblet til et oxygenatom.
10 Med betegnelsen cykloalkyl menes der mættede cyklisk kulbrintegrupper indeholdende 3-8, fortrinsvis 5-7 kulstofatomer. Særlige eksempler er cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl og ademantyl.
Med betegnelsen aralkyl menes i denne beskrivel-15 se alkylgrupper som defineret ovenfor, men med en aryl-substituent. Et særligt eksempel herpå er benzylgruppen.
Med ordet halogen sigtes der til klor, brom, fluor og jod, idet klor og brom foretrækkes.
Med betegnelsen "eventuelt substitueret" i sam-20 menhæng med forskellige rester sigtes der i nærværende beskrivelse til halogensubstituenter såsom fluor-, klor-, brom-, jod- og trifluormetylgrupper samt alkoxy-, aryl-, alkylaryl-, halogenaryl-, cykloalkyl-, alkyl-, hydroxy-, alkylamino-, alkanoylamino-, aryl-25 karbonylamino-, nitro-, cyan-, tiol- og alkyltiosubsti-tuenter. De eventuelt substituerede grupper kan indeholde 1-3, fortrinsvis 1 eller 2 og navnlig 1 af de ovennævnte substituenter.
Med betegnelserne heteroaroyl, heteroaryl eller 30 heteroalkyl sigtes der i nærværende beskrivelse til mo nocykliske og bicykliske grupper indeholder 1-3, navnlig 1 eller 2 heteroatomer udvalgt blandt N, 0 og S.
Særlige eksempler er morfolinyl, piperidyl, piperidi-nyl, piperazinyl, pyridyl, pyrrolyl, quinolinyl og qui-35 nolyl.
Opfindelsen angår også farmaceutisk aceptable salte af de nævnte forbindelser og fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne.
I DK 175394 B1 I
I 4 I
I Forbindelserne med den almene formel I kan frem- I
I stilles på flere forskellige måder. Således kan man fx I
I gå sådan frem at et aldehyd med den almene formel II I
I r1° I
I r2o-^2>-CHO II I
I
I x I
I 1 2 hvor R , R og X har de ovenfor angivne betydninger,
I kondenseres ved en base- eller syrekatalyseret reaktion I
I TO med en forbindelse med den almene formel III I
I R4 I
I CT-,-85 111 I
I indeholdende en aktiv metyl- eller metylengruppe, og I
I 4 5 I
15 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, hvor-
I ved der dannes en forbindelse med den almene formel la I
I R10v R4 I
I R20^)_ CH=C-R5 la I
I 20 X I
4 5 I
hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, og
I i hvilken forbindelse dobbeltbindingen om ønsket kan I
I reduceres til en enkeltbinding. I
I Forbindelserne med formel II er, foruden at være I
I 25 værdifulde lægemidler i henhold til opfindelsen, nye, I
I værdifulde mellemprodukter til fremstilling af andre I
I værdifulde produkter ifølge opfindelsen. * I
I Forbindelser med formel II, i hvilket X er en I
I cyangruppe, kan fremstilles ud fra de tilsvarende for- I
I 30 bindeiser hvor X er et halogenatom, fortrinsvis brom, I
I ved at man lader disse forbindelser reagere med kupro- I
I cyanid i polært aprotisk opløsningsmiddel såsom pyri- I
I din, N-metylpyrrolidon eller N,N-dialkylformamid ved I
I forhøjet temperatur (100-200°C). I
I 35 Man kan også fremstille forbindelser med den I
I almene formel II, hvor X er en 5-cyangruppe, ved formylering I
I af 2,3-dihydroxybenzonitril med hexametylentetramin. I
%*. ?rr·^- .' - y^i !* _ 1 - — ·_____i DK 175394 B1 5
Forbindelser med den almene formel II, i hvilke X er 5-trifluormetyl, kan fremstilles ud fra 3-metoxy-trifluormetylbenzen med den almene formel XIV
»· “3°^Λ
V_/ XIV
cf3
der først behandles med butyllitium og derefter med tri-metylborat og yderligere med permyresyré til dannelse 10 af en forbindelse med den almene formel XV
ch3o
XV
cf3 15 hvilken forbindelse formyleres med hexametylentetramin
i trifluoreddikesyre til dannelse af en forbindelse med formel XVI Q
i)r\_
HO-r_>-CHO XVI
20 CF^
der derpå om ønsket demetyleres med fx bortribromid til dannelse af en forbindelse med formel XVII
HO
25 HO-(^~^y-CHO XVII
Forbindelser med formel II, hvor X er en 5-me-tylsulfonylgruppe, kan fremstilles ud fra 2,3-dimetoxy-30 tioanisol med formel XVIII
CH3° ch30_^ xviii CH3S^
35 som først behandles roed fx peroxyeddikesyre til dannelse af den tilsvarende sulfon med formel XIX
I DK 175394 B1 I
I 6 I
I CH3°" I
I CH30 -O XIX I
I SO- I
I - i 2 h I CH0
I 5 3 I
I der derpå formyleres med hexametylentetramin i trifluor- I
I eddikesyre til dannelse af en forbindelse med formel XX I
I CH3° 7—V I
I ch3oy_xVcho xx I
I so, I
I i[*3 I
I som derpå om ønsket kan demetyleres (HBr eller BBr^) I
I til dannelse af en forbindelse med formel XXI I
I 15 HO I
I HO-^N^-CHO XXI I
I SO- I
I ta3 I
I 20 Forbindelse med formel II, i hvilket X er en sul- I
I fonamidogruppe, kan fremstilles ved formylering af 2,3- I
I dihydroxybenzensulfonamid med formel XXII I
I HO I
I HO _/\\ .. XXII I
I 25 V7/ I
I SO-N I
I Xr” i
lii I
hvor R - betegner hydrogen eller alkyl, til dannelse
I af en forbindelse med formel XXIII I
I 30 HO I
I HO-T/^\_CHO XXIII I
I v=/ r" I
I SON'^ I
I 2 ^r" i
I 35 Forbindelsen med formel I ifølge opfindelsen kan I
I endvidere fremstilles ud fra en keton med den almene I
I formel IV I
7 DK 175394 B1 R^(\
r2o CO-CH2-R6 IV
X
5
12 6 hvor R , Rz og X har de foran angivne betydninger og R
betegner hydrogen eller alkyl, ved kondensation med et
aldehyd med den almene formel V
/—v, r7
10 OCHV/.-YC n V
Mf R' hvor R7 betegner hydrogen, alkyl, alkoxy eller dialkyl-amino, til dannelse af en forbindelse med formel Ib 15 r1° R6 7 R2° 7 Ib X R7 12 6 7 20 hvor R , R , X, R og R har de ovenfor angivne betydninger.
Endvidere kan forbindelser roed formel I, i hvilket R^ er en substitueret alkylgruppe, fremstilles ved en Friedel-Crafts reaktion ud fra en forbindelse med 25 formel VI R^O
2 VI
RO -v _ ) 1 2
hvor R og R har de foran angivne betydninger, ved at man lader forbindelsen med formel VI reagere i nærvæ-30 relse af aluminiumklorid enten med et cyklisk syreanhy-drid med formel VII
^____CO
(CH-) \ VII
v A m /
CO
35 hvor m er et tal 1-7, eller med et dikarboxylsyreester-klorid med formel VIII
I DK 175394 B1 I
I 8 I
I ' Hal-(00),,-(CH,) -COR VIII I
I hvor m er tallet 0-7 og n et tal 0-1, og hvor R har I
I den foran angivne betydning og Hal betegner et halogen- I
I 5 atom, hvorved der dannes en forbindelse med formel IX I
I r1° i
I R20_^~^_ (CO)n(CH2)m-COR IX I
I i hvilken man substituerer den aromatiske ring med grup- I
I 10 pen X til dannelse af en forbindelse med formel Ic I
I R10^_ I
I R20-//,N\- (CO) (CH0) -COR IC I
\-j_ / n 2 m
m i I
x I
I 15 I
I 12 I
hvor R, R , R og X har de foran angivne betydninger. I
I I forbindelser med formel Ic kan karbonylgruppen I
I reduceres til en metylengruppe ved konventionelle meto- I
I der (Clemmensen og Wolff-Kischner reduktion) til dan- I
I 20 nelse af forbindelser med formel Id I
I R]0 I
I ? /T-'' I
R^O-7· , )- (CH.) (CH0) -COR Id I
— / 2 n 2 m I . x i
I 25 I
I Forbindelser ifølge opfindelsen, i hvilke R^ er I
I en substitueret karbamidogruppe, kan fremstilles ved I
I at man omsætter et aktiveret benzoesyrederivat med for- I
I mel X . I
I 30 R0V_ I
2 ' V I
I r o-;_/ coy x I
I x I
I 1 2 I
hvor R , R og X har de foran angivne betydninger og Y I
I 35 betegner halogen eller en aktiveret gruppe, med en amin I
I med formel XI I
9 DK 175394 B1 R8'
-NH XI
\ g R
8 9 5 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med formel le aVv os/’
T
12 8 9 hvor R , R , X, R og R har de foran angivne betydninger.
3
Forbindelser med formel I, i hvilke R er en 15 acyleret aminogruppe med den almene formel If R*0 R20 -^~^-NH-CO-R7 0 If
X
20 hvor , R2, X og R^8 har de ovenfor angivne betydninger, kan fremstilles ved at man omsætter et anilinderivat med formel XII
R^O
r2° ^ NH2 XI1
X
i* 2 hvor R , R og X har de ovenfor angivne betydninger,
med et aktiveret karboxylsyrederivat med formel XIII
Y-CO-R10 XIII
30 hvor Y og R^8 har de ovenfor angivne betydninger.
Opfindelsen angår også præparater i hvilket forbindelser med formel I indgår som aktivt lægemiddel. Præparaterne kan indeholde forbindelser med formel I 35 alene eller i kombination med andre lægemiddelaktive stoffer. Til behandling af Parkinsons syge indgives forbindelserne ifølge formel I sammen med lævodopa, en-
I DK 175394 B1 I
I 10 I
I ten separat med hvert af de to stoffer i eget præparat, I
I eller kombineret i ét præparat. Også perifere dopa-de- I
I karboxylase (DDC)-inhibitorer såsom karbidopa eller I
I benserazid kan være til stede om end de ikke er obliga- I
I 5 toriske. I
I De omhandlede forbindelser kan oparbejdes og ind- I
I gives i forskellige dosisformer på enhver hensigtsmæs- I
I sig enteral eller parenteral måde. Dosisformer såsom I
tabletter, piller og injéktionsvæsker kan fremstilles i I
I 10 henhold til principper der er kendt i farmacién. Man I
I kan bruge farmaceutisk acceptable additiver, smøremid- I
I ler, fyldstoffer og andre hjælpestoffer for at modifi- I
cere forskellige egenskaber af dosisformerne. I
I Catechol-O-metyltransferase (i det følgende også I
I 15 betegnet COMT) katalyserer overføring af metylgruppen I
I fra S-adenosyl-L-metionin til forskellige forbindelser I
I med catecholstrukturer. Dette enzym er vigtigt ved den I
I ekstraneuronale inaktivering af catecholaminer og læge- I
midler med catecholstrukturer. COMT er et af de vigtig- I
I 20 ste enzymer som er involveret i catecholaminernes metabo- I
I bolisme. Enzymet er til stede i de fleste væv, både i I
I det perifere og det centrale nervesystem. De højeste I
I aktiviteter findes i lever, tarme og nyrer. COMT er I
I sandsynligvis til stede i opløselige og membranbundne I
I 25 former. Den præcise karakter af de to former er ikke I
I fastslået. I
I Ved Parkinsons syge er de dopaminerge neuroner, I
I først og fremmest de nigrostriatale neuroner, beskadi- I
I get hvilket bevirker dopamindeficiens i de cerebrale I
I 30 basale ganglier. Denne deficiens kan kompenseres af I
I lævodopa, der omdannes til dopamin i centralnervesyste- I
I met under indvirkning af DDC. I
I Nu om stunder suppleres lævodopa-behandling næ- I
I sten ufravigeligt med en perifer DDC-inhibitor for at I
I 35 inhibere en for tidlig dopamin-dannelse og dermed for- I
I øge den cerebrale lævodopa-koncentration og nedsætte de I
perifere bivirkninger af dopamin. I
11 DK 175394 B1
Foruden DDC metaboliserer COMT lævodopa og omdanner det til 3-O-metyldopa (3-OMD). 3-OMD trænger let gennem blod-hjerne-barrieren ved hjalp af et aktivt transportsystem. Alene er stoffet terapeutisk ineffek-5 tivt pg skadeligt når det konkurrerer med lævodopa. 3-OMD akkumuleres i væv på grund af dets lange halveringstid (ca. 15 timer) i sammenligning med lævodopa (ca. 1 time). Den høje aktivitet af COMT står i korrelation med den ringe effektivitet af lævodopa trods 10· tilstedeværelse af perifer DDC-inhibitor.
Foruden monoaminoxidase (MAO) er COMT et hovedenzym, scro deltager i aminroetabolismen. Ved at inhibere metabolismen af endogene aminer (dopamin, noradrenalin, adrenalin) i hjernen, nedsætter COMT-inhibitorer ned-15 brydning af disse forbindelser. De kan derfor være nyttige ved behandling af depressioner.
Ved at inhibere perifer COMT effektivt dirigerer COMT-inhibitorer stofskiftevejen for lævodopa hen imod dekarboxylering, hvorved der dannes^ mere dopamin, 20 hvilket er betydningsfuldt ved behandling af hyperten sion og hjertesvigt.
Det har overraskende vist sig at forbindelserne ifølge opfindelsen er mere effektive COMT-inhibitorer i forhold til den kraftigst virkende kendte reference- i 2 25 forbindelse- U-0521 (hvor R og R betegner hydrogen, X betegner hydrogen i 5-stillingen og R^ betegner gruppen COCHtCH^Jj i formel I). Således er de bedste COMT-inhibitorer ifølge opfindelsen mere end tusind gange så effektive som den kendte referenceforbindelse U-0521.
30 Forbindelserne ifølge opfindelsen lukker derfor op for hidtil ukendte muligheder for behandling af Parkinsons syge. Desuden kan de nye præparater være nyttige også ved behandling af depression og hjertesvigt såvel som hypertension.
35 De nye COMT-inhibitorer, der inhiberer dannelse af 3-OMD, kan nedsætte de ugunstige virkninger af langtidsanvendelse af lævodopa. Desuden kan doser af lævo-
I DK 175394 B1 I
I 12 I
I dopa sættes ned. Det er påvist at dosis af lævodopa kan I
nedsættes med halvdelen til en tredjedel af den dosis I
I der bruges uden COMT-inhibitor. Eftersom dosering af I
I lævodopa er individuelt, er det vanskeligt at angive I
5 nogen absolut dosering, men så lave dagsdoser som 25-50 I
I mg har været anset for tilstrækkelige til at begynde med. I
I Et foreløbigt klinisk forsøg med n-butylgallat, I
I en kendt COMT-inhibitor, viste at patienter med Parkin- I
sons syge tydeligt havde fordel af n-butylgallat. ϋη- I
I 10. dersøgelsen blev imidlertid afbrudt på grund af den for I
I høje toxicitet af n-butylgallat. I
I Den COMT-inhiberende virkning af de foreliggende I
forbindelser blev afprøvet ved følgende forsøgsprocedu- I
I rer. I
I 15 I
I Bestemmelse af COMT-aktivitet in vitro I
Virkningen af COMT in vitro bestemtes i enzym- I
I præparater isoleret fra hjerne og lever af hunrotter I
I af stammen Han:WIST med en vægt på ca. 100 g. Rotterne I
I 20 blev dræbt med kuldioxid og vævene blev udtaget og op- I
I bevaret ved -80°C indtil bestemmelse af enzymaktivitet I
H fandt sted. I
Enzympræparatet blev fremstilles ved homogenise- I
I ring af vævene i 10 mM fosfatpuffer pH 7,4 (1:10 vægt I
25 g/ml) som indeholdt 0,5 mM ditiotreitol. Homogenisatet I
I blev centrifugeret ved 15.000 x G i 20 minutter. Den I
ovenstående væske gencentrifugeredes ved 100.000 x G i I
60 minutter. Alle behandlingerne blev gennemført ved I
+4°C. Den ovenstående væske fra den sidste centrifuge- I
30 ring (100.000 x G) brugtes til bestemmelse af aktivite- I
ten af opløseligt COMT-enzym. I
Bestemmelse af IC^q udførtes ved måling af COMT-aktiviteten i flere forskellige lægemiddelkoncentratio-35 ner i den reaktionsblanding som indeholdt enzympræparatet, 0,4 mM dihydroxybenzoesyre (substrat), 5 mM magnesiumklorid, 0,2 mM S-adenosyl-L-metionin og COMT-inhi- 13 DK 175394 B1 bitor i 0,1 M fosfatpuffer pH 7,4. Der sattes ikke nogen COMT-inhibitor til kontrolproven. Blandingen inkuberedes i 30 minutter ved 37°C, hvorpå reaktionen standsedes ved hjælp af perklorsyre og de udfældede protei-5 ner fjernedes ved centrifugering (4.000 x G i 10 minutter). Enzymaktiviteten måltes ved bestemmelse af koncentrationen af 3-metoxy-4-hydroxybenzoesyre dannet ud fra substratet af COMT (dihydroxybenzoesyre) ved HPLC under anvendelse af en elektrokemisk detektor.
10. Kromatografering udførtes ved injicering af 20 μΐ af prøven i en 4,6 mm x 150 mm "Spherisorb" ODS-kolonne (partikelstørrelse 5 pm). Reaktionsprodukterne eluere-des fra kolonnen med 20% metanol indeholdende 0,1 M
c fosfat, 20 mM citronsyre og 0,15 mM EDTA pH 3,2 ved en 75 strømningshastighed på 1,5 ml/minut. Den elektrokemiske detektor blev indstillet på 0,9 V mod en Ag/AgCl-elek-trode. Koncentrationen af reaktionsproduktet, 3-metoxy- 4-hydroxybenzoesyre, blev sammenlignet med kontrolprøver og prøver indeholdende COMT-inhibitor. IC^Q-værdien 20 er den koncentration som bevirker 50% nedgang i COMT-aktiviteten.
Virkning af CQMT-inhibitorer in vivo
Hanrotter af stammen Han:WIST med en vægt på 25 200-250 g blev brugt ved dette forsøg. Kontrolgruppen fik indgivet 50 mg/kg karbidopa 30 minutter før lævodo-pa (50 mg/kg). Forsøgsgruppen fik endvidere 50 mg/kg karbidopa 30 minutter før lævodopa + COMT-inhibitor.
Disse stoffer blev indgivet oralt.
30
Prøvetagning
Der blev udtaget ca. 0,5 ml blod fra halearterien. Prøven fik lov til at koagulere i is. Derefter blev prøven centrifugeret og serum fraskilt. Serum blev 35 opbevaret ved -80°C indtil bestemmelse af koncentrationerne af lævodopa og dets metabolit 3-OMD.
I DK 175394 B1 I
I I
Bestemmelse af koncentrationer af lævodopa og 3-OMD I
I Til serum (fx 100 μΐ) blev der sat et lige så I
I stort rumfang 0,4 M perklorsyre, 0,1% natriumsulfat, I
I og 0,01% EDTA som indeholdt dihydroxybenzylamin som in- I
5 tern standard. Prøven blev gennemblandet og opbevaret I
I i is, hvorefter proteinerne fjernedes ved centrifuge- I
I ring (4.000 x G i 10 minutter) og koncentrationerne af I
I lævodopa og 3-OMD blev bestemt ved HPLC under anven- I
I delse af en elektrokemisk detektor. Forbindelserne ad- I
I 10. skiltes i en 4,6 mm x 150 mm "Ultrasphere" ODS-kolonne I
I i en eluent indeholdende 4% acetonitril, 0,1M fosfat- I
I puffer, 20 mM citronsyre, 0,15 mM EDTA, 2 mM oktylsul- I
I fonsyre og 0,2% tetrahydrofolan pH 2,8. Strømningsha- I
I stigheden var 2 ml/minut. Den elektrokemiske detektor I
I 15 var indstillet til +0,8 V mod en Ag/AgCl-elektrode. I
I Koncentrationerne af testforbindelserne bestemtes ved I
I sammenligning af højderne af toppene med de tilsvarende I
værdier for den interne standard. Forholdet blev brugt I
I til beregning af serumkoncentrationerne af lævodopa og I
I 20 3-OMD hos kontrolrotter og hos rotter som havde fået I
I COMT-inhibitor. I
I Resultater I
De bedste COMT-inhibitorer ifølge opfindelsen I
I 25 havde mere end tusinde gange så kraftig virkning in vi- I
I tro som den kraftigste virkende kendte referenceforbin- I
I delse U-0521 (se tabel I). Det påvistes også at de oralt I
I indgivne COMT-inhibitorer inhiberede dannelse af serum- I
I · 3-OMD signifikant mere end U-0521 (se tabel II). Refe- I
I 30 renceforbindelsen U-0521 trængte endvidere igennem blod- I
hjerne-barrieren og inhiberede tyrosinhydroxylaseakti- I
I viteten, hvorved der skete blokering af biosyntesen af I
I vitalt vigtige catecholaminer. I modsætning hertil er I
I forbindelserne ifølge opfindelsen COMT-specifikke og I
I 35 de trænger ikke signifikant gennem blod-hjerne-barrie- I
I ren. I
15 DK 175394 B1
Tabel I
Resultater in vitro R^O
. R20—$ ^S— R3 3 \ i /
X
COMT-in-
Forb. hibering iføl- η ' 2 1 hDerne~ ge R R X R væv, 1 0. eks._________IC50 (nM) (\ CH_) p\
\ J _fOH
79 Η H 5-NO- CH CH-T NY OH 3 ° WNo2 .
15 ^-r°CH3 11 Η Ή 5-NO- CH=CH-C-i' VOCH-, 5 2 . \_/ -> O -'-OCH-j 8 Η H 5-NO~ CH=CH-C- ' ') 6 20 2 il \ — /
O
6 Η H 5-NCL· CH=C - C-CH., 12 2 I ii 3 ch3 o 110 Η H 5-N02 N02 12 25 ? 109 Η H 5-N02 C-CH3 16
O
il 130 CH3(CH2)2C H 5-N02 N02 18
.CN
3Q 5 Η H 5-N02 CH=c' 20
"CN
CH, i -3 27 Η H 5-N02 CH2CH2CH2CH2CON-CH2C=CH 20 1 16 Η H 5-N02 CH=C - CH - CH3 23
ch3 OH
I DK 175394 B1 I
I I
I Tabel I (fortsat) I
I COMT-in- I
I Forb. hibering I
iføl- it -i i hjerne- I
ge R R^ X RJ væv, . I
5 eks._IC50 (nM) I
I ° I
I 111 Η H 5-N02 C-H 24 I
I 113 Η H 5-N02 Cl 25 I
I 10 I
I 112 Η H 5-N02 CN 30 I
I 28 Η H 5-N02 CH2CH2CH2CH2CONH-k£~;) 27 I
I 15 /°¾ I
I 26 Η H 5-N02 CH2CH2CH2CH2OONH-CH 33 I
I 3 I
I 3 Η H 5-N02 CH=CH-COOH 37 I
I 0 0 I
I
20 128 CH3CH2C CH3CH2C 5-N02 N02 60 I
I O 0 I
I '127 CH3-C CH3-C 5-N02 N02 75 I
I 24 Η H 5"N°2 CH2CH2CH2CH2COOH 90 I
I 25 I
I 109 Η H 5-N02 H 140 I
I 0 I
I 131 (CH3)3C-C H 5-N02 N02 220 I
I 30 41 Η H 6-N02 CH2CH2CH2CH2COOH 380 I
I 54 Η H 5-Cl CONH-^?) 400 I
I 67 CH3CO CH3C0 6-N02 CO-N^^)-CO~( ) 750 I
17 DK 175394 B1
Tabel I (fortsat) COMT-in-
Forb. hibering iføl- 15 3 i hjerne- ge R R X R væv, 5 eks._IC50 (nM) 0 6 B H 5-mo2 cb = c . S - ch, 12 I -5 CH3 10 o
D
/C - ch3 7 Η H 5-NO, CH = C 18 2 \ ί - CH3 15 0 „ r CH = C - C - O - CH„ 81 Η H 5-NO- i il 2 14
1 CN O
o« CHCCON(CH 79 10 ° 99 Η H 5-N02 ^ 3 124 Η H 5-N0~ CH^C-C-NH-CHjCHjCHjOH 10
^ I II CN O
-CH3 U-0521 Η Η 5-H cOCHv 6°00 x:h3
I DK 175394 B1 I
I 18 I
I Tabel II I
I Resultater in vivo I
I 3-ODM-koncentration, I
I % af kontrol I
I 5 Porb. I
I Oral dosis ifølge 1 h 5 h I
I 3 mg/kg eks. 110 97 80 I
I 4,3 mg/kg eks. 127 67 76 I
I 4/7 mg/kg eks. 128 70 77 I
I 10. 4/3 mg/kg eks. 131 92 83 I
I 4,1 mg/kg eks. 130 98 92 I
I 30 mg/kg eks. 19 99 76 I
I 30 mg/kg eks. 111 100 65 I
I 30 mg/kg eks. 5 96 89 I
I 15 30 mg/kg eks. 6 84 49 I
I 30 mg/kg eks. 11 63 26 I
I 30 mg/kg eks. 8 58 34 I
I 100 mg/kg eks. 24 86 41 I
I 100 mg/kg U-0521 34 14 I
I 20 I
Resultaterne viser at de foreliggende forbin- I
I delser er endog mere end tusinde gange kraftigere in I
I vitro {tabel I) end referenceforbindelsen U-0521. De I
I oralt indgivne nye forbindelser inhiberer også COMT in I
I 25 vivo signifikant bedre end referenceforbindelsen, hvil- I
I ket fremgår af nedsat koncentration af 3-OMD in vivo I
I (tabel II). Referenceforbindelsen U-0521 trænger end- I
videre igennem blod-hjerne-barrieren og inhiberer uspe- I
I cifikt thyrosinhydroxylase som er essentiel for biosyn- I
I 30 tesen af catecholaminer. I
På tegningen viser I
I fig. 1 koncentrationen af 3-OMD i serum for den I
I nye forbindelse (fx ifølge eks. 5) og for kontrolfor- I
bindeisen/ der ikke indeholder COMT-inhibitor; forsø- I
I 35 get blev gennemført på samme måde som de foran beskrev- I
I ' ne forsøg in vivo, mens I
i-.·, -- - — — — rrn — — - ........ -. - · - ^·Η!^ν^^·-ί^·»>···Ι·ΐΙ*: *·ΜΙ·>-»' 3 DK 175394 B1 19 fig. 2 viser koncentration af lævodopa i serum efter de samme behandlinger.
De to sæt kurver viser at forbindelsen ifølge opfindelsen forøger biotilgængeligheden af lævodopa og 5 nedsætter koncentrationen af den skadelige metabolit 3-OMD. Den hindring der iagttages i serum genspejles af koncentrationerne af 3-OMD og lævodopa i hjernen.
Specificitet af COMT-inhibering 10 De omhandlede forbindelser er specifikt COMT-in- hibitorer og ikke inhibitorer af andre essentielle enzymer. Det påvistes ved forsøg in vitro udført som beskrevet ovenfor.
IC5Q (nM) 15
Forbin delse
ifølge COMT TH DBH DDC MAO-A MAO-B
20 eks. 87 3 38.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 eks. 11 5 18.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 eks. 8 6 21.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 eks. 6 12 50.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 eks. 110 12 14.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 25 eks. 19 16 17.500 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 eks. 5 20 21.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 eks. 111 24 50.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 U-0521 6000 24.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 30 TH = Thyrosinhydrolase, DBH = Dopamin-/3-hydroxylase, MAO-A og -B = Monoaminoxidase-A og -B.
De her omhandlede COMT-inhibitorer er yderst spe-35 cifikke. De inhiberer effektivt COMT i lave koncentrationer, mens inhibering af andre enzymer som er involveret i metabolisme af catecholaminer behøver 1.000-
I DK 175394 B1 I
I 20 I
I 10.000 gange høje koncentrationer. Forskellen mellem I
I inhiberingen af TH og COMT i referenceforbindelsen U- I
I 0521 er kun 4 gange. I
IC"50 er ^en koncentration som inhiberer 50% af I
5 enzymaktiviteten. I
I Toxicitet I
I De omhandlede COMT-inhibitorer er ugiftige. Fx I
I er I*D5q for 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(3,4,5- I
I 10' trimetoxyfenyl)-prop-2-en-1-on (eks. 11) indgivet som I
I oral suspension til rotter, over 2.500 mg/kg. I
I Eksempel 1 I
I 15 3-Nitro-5-[2-(4-pyridyl)-vinyl]-catechol I
I En opløsning indeholdende 2,0 g (0,011 mol) 3,4- I
I dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd og 2,23 g(0,024 mol) 4-pi- I
I colin i 9,0 ml eddikesyreanhydrid tilbagesvaledes i 1 I
I time. Derefter tilsattes der ca. 15 ml isopropanol og I
I 20 opløsningen afkøledes til 0°C hvorefter diacetylderiva- I
I tet af det ønskede produkt krystalliserede sig. Efter I
I filtrering blev produktet suspenderet i 100 ml 0,5N I
I saltsyre og tilbagesvalet i 1,5 time. Efter afkøling I
I filtreredes bundfaldet, vaskedes med vand og acetone og I
I 25 tørredes. Udbytte 1,89 g (67%), smp. over 350°C. I
I Eksempel 2 I
I 3-Nitro-5-[2-(4-quinolyl)-vinyl]-catechol I
I Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev I
I ^ gentaget med anvendelse af 2,0 g (0,011 mol) 3,4-dihy- I
I droxy-5-nitrobenzaldehyd og 3,44 (0,024 mol) 4-quinal- I
I din. Udbytte 1,7 g (50%), smp. 250°C (sønderdeling). I
I 35 I
21 DK 175394 B1
Eksempel 3 4-Hydroxy-3-metoxy-5-nitrokanelsyre
En opløsning af 1,0 g 5-nitrovanillin og 4,0 g malonsyre i 10 ml pyridin opvarmedes i 50 timer til 80°C.
5 Reaktionsblandingen fortyndedes med vand, syrnedes med saltsyre, filtreredes, vaskedes med vand og tørredes. Udbytte 0,44 g (36%). ^-NMR spektret var i overensstemmelse med den antagne struktur.
10 Eksempel 4 3.4- Dihydroxy-5,ω-dinitrostyren
En opløsning indeholdende 3,66 g (0,02 mol) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 3,66 (0,06 mol) nitrometan og 3,31 g ammoniumacetat i 10 ml absolut ætanol tilbage-svaledes i 6 timer. Der sattes vand til reaktionsblandingen. Blandingen syrnedes med saltsyre og ekstrahere-des med metylenklorid. Metylenkloridekstrakten vaskedes med vand og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum. Rema-2q nensen krystalliseredes fra isopropanol i et udbytte på 1,9 g (40%) og havde smp. 258-260°C.
Eksempel 5 3.4- Dihydroxy-5-nitro-u>,o)-dicyanstyren 25
Den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med 3,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd og 3,0 g malondinitril. Produktet krystalliseredes fra me-tanol/vand i et udbytte på 1,9 g (50%) og med smp. 205- 209°C.
30
Eksempel 6 4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenvl)-3-metylbut-3-en-2-on
En opløsning indeholdende 0,5 g 3,4-dihydroxy-5-35 nitrobenzaldehyd i 2,0 ml butanon mættedes med gasformigt hydrogenklorid. Efter henståen natten over sattes I DK 175394 B1 I 22
der æter til opløsningen og den filtreredes. Produktet I
krystalliseredes fra isopropanol, udbytte 0,2 g (30%), I
I smp. 139-141°C.
I 5 Eksempel 7 I
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion I
I En opløsning indeholdende 1,83 g 3,4-dihydroxy-5- I
I nitrobenzaldehyd og 1,00 g 2,4-pentandion i 10 ml tetra- I
10· hydrofuran blev mættet med gasformigt hydrogenklorid. I
I Efter henståen natten over ved 5°C blev produktet fil- I
I treret og vasket med æter. Udbytte 1,2 g (50%), smp. I
I 175-178°C. I
^ Eksempel 8 I
3—(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-en-1-on I
I En opløsning indeholdende 0,55 g 3,4-dihydroxy- I
I 5-nitrobenzaldehyd og 0,36 g acetofenon i 10 ml metanol I
I blev mættet med gasformigt hydrogenklorid. Efter henstå- I
h 20 I
I en natten over ved 5°c blev produktet filtreret og va- I
I sket med metanol. Udbytte 0,55 g (68%), smp. 192-195°C. I
I Eksempel 9 I
I 25 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(4-metoxyfenyl)-prop- I
I 2-en-1-on_ I
I Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev I
I gentaget med 1,8 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd og I
1,5 g 4'-metoxyacetofenon i 20 ml tetrahydrofuran. Ud- I
I .30 bytte 1,88 g (60%), smp. 222-228°C. I
Eksempel 10 I
I 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(3,4-dimetoxyfenyl)- I
I prop-2-en-1 -on_ I
I Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev I
I gentaget med 1,8 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd og I
23 DK 175394 B1 1,8 g 3',41-dimetoxyacetofenon i 20 ml metanol. Udbytte 1,7 g (50%), smp. 206-208°C.
Eksempel 11 5 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(3,4,5-trimetoxyfenyl)- prop-2-en-1 -on__
Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med 0,55 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd og 0,63 g 3',4',5'-trimetoxyacetofenon. Udbytte 0,50 g 10 (44%), smp. 213-216°C.
Eksempel 12 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(2-hydroxyfenyl)-prop- •j 5 2-en-1 -on_
Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med 1,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd og 0,74 g 2'-hydroxyacetofenon. Udbytte 0,2 g (12%), smp.
231-234°C.
20
Eksempel 13 3-(3,4-DiaGetoxy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-en-1-on
En opløsning indeholdende 1,0 g af det i eksempel 8 vundne produkt i 5,0 ml eddikesyreanhydrid til-25 bagesvaledes i 2 timer. Efter afkøling blev produktet filtreret og vasket med æter. Udbytte 0,73 g (68%), smp.
183-185°C. ,
Eksempel 14 30 ----------- 3-(3,4-Dibenzoyloxy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-en-1-on 1,0 g af det i eksempel 8 vundne produkt og 2,0 ml benzoylklorid blev opløst i 5 ml tetrahydrofuran. Tetrahydrofufan afdestilleredes i høj grad og remanen-35 sen tilbagesvaledes i 2 timer. Efter afkøling blev der sat æter til blandingen og produktet blev filtreret og
I DK 175394 B1 I
I 24 I
I tritureret med ætylmetylketon. Udbytte 0,50 g (29%), I
I smp. 206-210°C. I
I Eksempel 15 I
I 5 3-(3-Pivaloyloxy-4-hydroxy-5-nitrofenylj-1-fenylprop- I
I 2-en-1 -on _ I
1,0 g af det i eksempel 8 vundne produkt oplø- I
I stes i 5 ml tetrahydrofuran, der tilsattes 4,7 g piva- I
I loylklorid og blandingen tilbagesvaledes i 16 timer. I
10 Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum og remanensen ren- I
I sedes i en silicagel-kolonne ved hjælp af toluen/eddi- I
I kesyre/dioxan-blanding 18:1:1 som elueringsmiddel. Pro- I
I duktet krystalliseredes fra æter og havde smp. 148- I
I 150°C. I
I 15 I
I Eksempel 16 I 1
4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-3-metylbut-3-en-2-ol I
I 1,8 g af det i eksempel 6 vundne produkt opløs- I
I 2q tes ^ 20 ml 1N NaOH-opløsning og der tilsattes 4,0 g I
I natriumborhydrid i en lille mængde vand. Blandingen om- I
I rørtes natten over ved stuetemperatur, syrnedes med I
I saltsyre og ekstraheredes med æter. Opløsningsmidlet af- I
I dampedes under vakuum og remanensen rensedes i en sili- I
25 cagelkolonne ved hjælp af toluen/eddikesyre/dioxan I
18:1:1. Produktet krystalliseredes fra diklormetan/pe- I
I troleumsaster. Udbytte 0,80 g (44%), smp. 102-104°C. I
I Eksempel 17 I
I ^ 7--(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-8-ketononansyre I
I Den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde blev gen- I
I taget med 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd og I
I 1,72 g 8-ketononansyre. Udbytte J,85 g (55%) af en gul I
I viskos olie. I
35 I
25 DK 175394 B1
Eksempel 18 4 ' -Hydroxy-3 * -rnetoxy-5* -nitroacetofenon
Til en opløsning indeholdende 40 ml salpetersyre (d=1,41) og 40 ml vand sattes der gradvis under 5 afkøling til under 7°C og omrøring 25,0 g 4'-hydroxy-3'-metoxyacetofenon. Efter omrøring i 0,5 time ved 0°C filtreredes produktet, vaskedes først med fortyndet salpetersyre (1:1) og derefter med vand. Udbytte 24,0 g (55%). Produktets 1H-NMR spektrum var i overensstemmelse med 10 den antagne struktur.
Eksempel 19 3 1,4 '-Dihydroxy-5 *-nitroacetofenon j,- En opløsning indeholdende 19,9 g af det i eksem pel 18 vundne produkt i 200 ml eddikesyre og 200 ml 48%s brombrintesyre tilbagesvaledes i 5 timer. Der sattes 500 ml mættet opløsning af natriumsulfat til reaktionsblandingen og det hele henstod natten over ved 5°C. Opløs-2ø ningen ekstraheredes med æter. Æterfasen vaskedes med 200 ml vand og tørredes og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum. Remanensen krystalliseredes fra isopropanol.
Udbytte 10,2 g (55%), smp. 155-159°C.
25 Eksempel 20 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-3-(4-dimetylaminofenyl)- prop-2-en-1-on_
En opløsning indeholdende 0,5 g af det i eksempel 19 vundne produkt og 0,38 ml 4-dimetylaminobenzal-30 dehyd i 5 ml metanol mættedes med gasformigt hydrogenklorid. Opløsningen tilbagesvaledes i 1 time. Efter afkøling filtreredes produktet og vaskedes med metanol.
Udbytte 0,26 g (70%), produktet sønderdeltes ved opvarmning.
35
I DK 175394 B1 I
I 26 I
I Eksempel 21 I
I 5-(4-Benzyloxy-3-metoxyfenyl) -2,4-pentadiensyre I
I Til en opløsning indeholdende 260 g 4-benzyloxy- I
I 3-metoxybenzaldehyd og 200 ml ætylkrotonat i 1200 ml N- I
I 5 metylpyrrolidon sattes der gradvis under omrøring og I
I afkøling til 0°C 149»6 g kalium-t-butoxid. Opløsningen I
I omrørtes i 5 time hvorefter der tilsattes 200 ml 10N I
I NaOH-opløsning og omrørtes i yderligere £ time ved 0°C. I
I Reaktionsblandingen sattes til en blanding af saltsyre I
I 10 og is. Det halvfaste produkt fraskiltes og brugtes uden I
I rensning i næste trin. I
I Eksempel 22 I
I ^ 2 5- (4-Hydroxy-3-metoxyf enyl) -pentansyre I
I Det i eksempel 21 vundne råprodukt opløstes i 500 I
I ml N;N-dimetylformamid og der tilsattes 22 g 10%s palla- I
I dium-på-kulkatalysator. Blandingen hydrogeneredes ved I
I 60°C og under normalt tryk indtil den teoretiske mængde I
I 20 i3 mol) hydrogen var forbrugt. Efter filtrering afdam- I
I pedes opløsningsmidlet i høj grad i vakuum og remanen- I
I sen opløstes i 1 1 diklormetan og vaskedes med 2 1 vand. I
I Produktet ekstraheredes med 1,5 1 mættet NaHCO^-opløs- I
I ning. Efter syrning af den vandige fase med saltsyre I
I 25 ekstraheredes produktet med 1 1 diklormetan. Opløsnings- I
I midlet afdestilieredes i vakuum og den halvfaste rema- I
I nens (180 g) brugtes i næste trin. I
I Eksempel 23 I
I 30 I
5-(4-Hydroxy-3-metoxy-5-nitrofenyl)-pentansyre
I 180 g af ovennævnte produkt opløstes i 1 1 diklor- I
I metan og der tilsattes gradvis 820 ml 1-molær HNO^-di- I
I klormetanopløsning under omrøring og afkøling til 0-5°C. I
I Opløsningen omrørtes i yderligere 10 minutter ved 0°C I
I 35 I
hvorpå der tilsattes vand. Den organiske fase fraskiltes 1
og vaskedes med vand. Opløsningsmidlet afdampedes i va- I
27 DK 175394 B1 kuum og den halvfaste remanens brugtes som sådan i næste trin.
Eksempel 24 5 5-(3,4-Pihydroxy-5-nitrofenyl)-pentansyre
Det i eksempel 23 vundne produkt opløstes i en blanding indeholdende 500 ml eddikesyre og 500 ml 48%s brombrintesyre og tilbagesvaledes i 4 timer. Der sattes 1 1 mættet opløsning af Na2S04 til reaktionsblandingen 70 og opløsningen henstod natten over ved 5°C. Det krystalliserede produkt filtreredes og vaskedes med 50%s eddikesyre. Dette produkt omkrystalliseredes fra ætylacetat. Udbytte 32 g (76%), smp. 735-738°C.
75 Eksempel 25 7-Benzyl-4-[5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-pentanoyl1- piperazin-hydroklorid_
En opløsning indeholdende 3,0 g af det i eksem-20 pel 24 vundne produkt i 78 ml tionylklorid tilbagesvaledes i 70 minutter. Overskydende tionylklorid afdam-pedes i vakuum og det dannede syreklorid opløstes i 20 ml diklormetan. Til denne opløsning sattes der 2,7 g 1-benzylpiperazin i· 20 ml diklormetan under omrøring og 25 der omrørtes yderligere i | time. Der sattes æter til reaktionsblandingen og de dannede krystaller frafiltre-redes. Udbytte 3,55 g (73%), smp. 85-89°C.
Eksempel 26 ^ N-isopropyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofényl)-pentasyreamid
En opløsning indeholdende 0,5 g af det i eksempel 24 vundne produkt i 2,5 ml tionylklorid tilbagesvaledes i 10 minutter. Overskydende tionylklorid afdampedes i vakuum og remanensen opløstes i 25 ml diklormetan. Til ^ denne opløsning sattes der 0,47 g isopropylamin og blandingen omrørtes i 1 time ved 20°C. Diklormetanfasen va-
I DK 175394 B1 I
I 28 I
I skedes med 7 N saltsyre og inddampedes i vakuum. Rema- I
I nensen krystalliseredes fra toluen. Udbytte 0,44 g I
I (75%), smp. 1 7 3-1 75°C. I
I 5 Eksempel 27 I
I N-Metyl-(N-propargyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl))- I
I pentansyréamid_ I
I Den i eksempel 26 beskrevne fremgangsmåde blev I
I gentaget under anvendelse af 0,5 g metylpropargylamin i I
I stedet for isopropylamin. Udbytte 0,5 g (83%), smp. 133- I
I 135°C. I
I Eksempel 28 I
I N-{7-adamantyl)-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-pentan- I
I syreamid_ I
I Den i eksempel 26 beskrevne fremgangsmåde blev I
I gentaget under anvendelse af 1-aminoadamantan i stedet I
I for isopropylamin. Udbytte 0,67 g (80%), smp. 757-160°C. I
I 20 I
I Eksempel 29 I
I Tetradecyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-pentanoat I
I Den i eksempel 26 beskrevne fremgangsmåde blev I
I 25 gentaget under anvendelse af 1,26 g 7-tetradekanol i I
I stedet for isopropylamin. Reaktionsblandingen vaskedes I
I med vand og opløsningsmidlet af dampedes i vakuum. Udbytte I
I 0,44 g (50%), smp. 46-47°C. I
I 30 Eksempel 30 I
I Tetradecyl-5-(3,4-diacetoxy-5-nitrofenyl)-pentanoat I
I En opløsning indeholdende 0,1 g af det i eksem- I
I pel 29 vundne produkt i 2 ml eddikesyreanhydrid tilba- I
I gesvaledes i 20 minutter. Opæløsningsmidlet afdampedes I
I i vakuum og remanensen krystalliseredes fra petroleums- I
I æter (kogepunkt 40°C), smp. 52-54°C. I
.Λ-ίΓίΓΤΓίJ- I-1"- ---^-- ··____ Tr.^Er--^~ "IHF'"'-__· * ' · - - ~ -·™··Τ- ·1 I_ DK 175394 B1 29
Eksempel 31
Tetradecyl-5-(4-hydroxy-3-pivaloyloxy-5-nitrofenyl)- pentanoat_
Den i eksempel 30 beskrevne fremgangsmåde blev 5 gentaget under anvendelse af 2 ml pivaloylklorid i stedet for eddikesyreanhydrid. Produktet var en viskos olie.
Eksempel 32 10 5-( 3 ,4-Dimetoxy-5-klorfenyl)-2,4-pentadiehsyre
Til en opløsning af 10,0 g dimetoxy-5-klorbenz-aldehyd og 8,3 ml ætylkrotonat i 65 ml N-metylpyrroli-don sattes der under omrøring 6,7 g kalium-t-butoxid.
Opløsningen omrørtes i yderligere f time ved 20°C og opløsningen udhældtes derefter i en blanding af is og saltsyre og ekstraheredes med æter. Æterekstrakten vaskedes med vand og ekstraheredes derpå med en opløsning af NaHCO^. Den vandige fase syrnedes med saltsyre 2q og det halvfaste produkt fraskiltes og vaskedes med vand. Udbytte 7,3 g (551).
Eksempel 33 5-(3,5-Dimetoxy-5-klorfenyl)-pentansyre
O C
A En opløsning indeholdende 6,2 g af det i eksem pel 32 vundne produkt opløstes i en blanding af 30 ml eddikesyre og 3 ml koncentreret saltsyre. Der tilsattes palladium-på-kul-katalysator (10% Pd) og blandingen hydrogeneredes ved normalt tryk og stuetemperatur. Ef-30 ter filtrering afdampedes opløsningsmidlerne i vakuum.
Udbytte 3,2 g (55%); stoffet var en viskos olie.
Eksempel 34 35 5-(3,4-Dihydroxy-5-klorfenyl)-pentansyre
En opløsning indeholdende 3,2 g af det ifølge eksempel 33 vundne produkt i 8 ml eddikesyre og 10 ml
I DK 175394 B1 I
I 3° I
I 48%s brombrintesyre tilbagesvaledes i 3 timer. Der sat- I
I tes en mættet opløsning af NaHCO^ til reaktionsblandin- I
I gen. Det krystallinske produkt filtreredes, vaskedes med I
I vand og omkrystalliseredes fra toluen; smp. 99-101°C. I
I 5 I
I Eksempel 35 I
I 5-{3,4-Dimetoxy-6-klorfenyl)-2,4-pentadiensyre I
I Til en opløsning indeholdende 10,0 g 3,4-dime- I
I toxy-6-klorbenzaldehyd og 8 ml ætylkrotonat i 60 ml N- I
I metylpyrrolidon sattes der under omrøring 6,0 g kalium- I
I t-butoxid. Opløsningen omrørtes i yderligere | time ved I
I 20°C og udhældtes derefter i en blanding af is og salt- I
I syre. Opløsningen ekstraheredes med æter. Æteropløs- I
I ningen vaskedes med vand og ekstraheredes med 2,5 N I
I NaOH-opløsning. Den vandige fase syrnedes med saltsyre I
I og det halvfaste produkt fraskiltes. Udbytte 10,8 g (81%)·. I
I Eksempel 36 I
I 20 I
5-(3,4-Dihydroxy-6-klorfenyl)-2,4-pentadiensyre
I Til en opløsning indeholdende 0,54 g af det iføl- I
I ge eksempel 35 vundne produkt i 6 ml diklormetan sattes I
I der 6 ml 1-molær bortribromid-diklormetan-opløsning og I
I der omrørtes i 24 timer ved 20°C. Opløsningsmidlet af- I
I 25 I
dampedes i vakuum og der sattes 2N saltsyre til rema- I
I nensen. Produktet filtreredes og vaskedes med vand. Om- I
I krystallisation fra isopropanol/vand gav 0,22 g (46%) I
I af det i overskriften angivne produkt med smp. 203-206°C. I
I Eksempel 37 I
I 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(4-metylfenyl)-prop- I
2-en-1 -on_ I
I Til en opløsning indeholdende 5,49 g 3,4-dihy- I
I 35 droxy-5-nitrobenzaldehyd og 5,37 g 4'-metylacetofenon I
I i 50 ml tetrahydrofuran sattes der en katalytisk mæng- I
de gasformigt hydrogenklorid hvorpå der tilbagesvaledes I
31 DK 175394 B1 i 4,5 timer. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum og remanensen krystalliseredes fra æter/petroleumsæter; udbytte 1,85 g (21%), smp. 184-186°C.
5 Eksempel 38 5-(3,4-Dimetoxyfenyl)-5-ketopentansyre
En opløsning indeholdende 36 g veratrol og 30 g glutarsyreanhydrid i 120 ml nitrobenzen sattes jø gradvis under omrøring og afkøling til 0°C til en blanding af 72 g vandfrit aluminiumklorid og 240 ml nitrobenzen. Blandingen omrørtes i 1 time ved 0°C og derefter i 18 timer ved 20°. Der sattes is og saltsyre til reaktionsblandingen. Nitrobenzenlaget fraskiltes og til 12 dette sattes der ætylacetat hvorefter produktet krystalliserede. Efter filtrering vaskedes krystallerne med ætylacetat. Udbytte 42,3 g (64%).
Eksempel 39 20 5-(3,4-Dimetoxyfenyl)-pentansyre
En blanding indeholdende 37,6 g af det ifølge eksempel 38 vundne produkt og 64 g zinkspåner (behandlet med en opløsning af HgClj); 55 ml toluen og 220 ml koncentreret saltsyre tilbagesvaledes i 1 time. Toluen-25 fasen fraskiltes og inddampedes i vakuum. Remanensen krystalliseredes fra toluen/petroleumsæter; udbytte 11,5 g (32%).
Eksempel 40 30 ----------- 5-(3,4-Dimetoxy-6-nitrofenyl)-pentansyre 15,0 g af det i eksempel 39 beskrevne produkt sattes gradvist til 75 ml salpetersyre (d=1,41) ved 20°C. Blandingen omrørtes i yderligere 20 minutter. Der 35 tilsattes isvand og opløsningen ekstraheredes med diklo-metan. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum og gav 14,0 g (79%) af det ønskede produkt.
I DK 175394 B1 I
I 32 I
I Eksempel 41 I
I 5- ( 3,4-Dihydroxy-6-nitrofenyl)-pentansyre I
En opløsning indeholdende 42,0 g af det i ek- I
I sempel 40 vundne produkt i 100 ml eddikesyre og 150 ml I
5 48%s brombrintesyre tilbagesvaledes i 10 timer. Der sat- I
I tes 1 1 mættet opløsning af ^280^ til reaktionsblandin- I
I gen og der ekstraheredes med æter. Opløsningsmidlet af- I
I dampedes i vakuum og remanensen krystalliseredes fra I
I ætylacetat/petroleumsæter. Udbytte 7,9 g (19%), smp. I
I 10 m-ii4°c. I
Eksempel 42 I
I 3—(3,4-Dimesyloxy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-en-1-on I
I ^ En opløsning indeholdende 2,0 g af det i eksem- I
I pel 2 beskrevne produkt og 5 ml mesylklorid i 20 ml N- I
I metylpyrrolidon opvarmedes i 1,5 time til 100°C. Efter I
I afkøling tilsattes der vand og opløsningen ekstrahere- I
I des med æter. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum og I
I 20 remanensen krystalliseredes fra 1-propanol. Udbytte I
I 0,14 g, smp. 181-184°C. I
I Eksempel 43 I
N-(1-Adamantvl)-3,4-diacetoxy-5~nitrobenzamid |
I 25 I
En opløsning indeholdende 0,85 g 3,4-diacetoxy-5- I
I nitrobenzoesyre og 0,32 ml tionylkorid samt en kataly- I
I tisk mængde Ν,Ν-dimetylformamid i 10 ml toluen opvarme- I
des i 1 time til 80°C. Opløsningsmidlet afdampedes i I
I vakuum og remanensen opløstes i 5 ml diklormetan og sat- I
30 I
tes til en blanding indeholdende 0,56 g 1-aminoadaman- I
I tan-hydroklorid og 0,94 ml triætylamin i 10 ml diklorme- I
I tan og omrørtes i 15 minutter ved 0°C og derpå i 15 I
I minutter ved 20°C. Der sattes vand til reaktionsblandin- I
I gen og diklormetanfasen fraskiltes. Opløsningsmidlet I
I afdampedes i vakuum hvorved der fremkom 1,2 g (100%) af I
I en viskos olie. I
33
Eksempel 44 DK 175394 B1 N-{1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid
En opløsning indeholdende 1,2 g af det i eksempel 43 vundne produkt og en katalytisk mængde svovlsyre 5 i 10 ral metanol tilbagesvaledes i 3 timer. Der tilsattes 20 ml vand og efter afkøling udkrystalliseredes 0,85 g (89,5%) af det ønskede produkt med smp. 207-208°C.
Eksempel 45 10 4-Cyklohexylkarbonyl-1-(3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoyl)- piperidin_
Den i eksempel 43 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af 0,58 g cyklohexylkarbonyl-^ piperidin og 0,38 ml 2,6-lutidin i stedet for henholdsvis 1-aminoadamantan-hydroklorid og triætylamin. Udbytte 1,2 g (87%) af én viskos olie.
Eksempel 46 20 4-Cyklohexylkarbonyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)- piperidin_
Den i eksempel 44 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af 1,2 g af det i eksempel 45 vundne produkt. Udbytte 0,5 g (50%), smp. 155-165°C.
25
Eksempel 47 N-Benzyl-3,4-diacetoxy-5-nitrobenzamid 0,75 g 3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoesyre omdanne-30 des til det tilsvarende syreklorid på den i eksempel 43 beskrevne måde. Den opløstes i 5 ml diklormetan og sattes til en opløsning indeholdende 0,27 ml benzylamin og 0,5 ml 2,6-lutidin i 7 ml diklormetan. Udbytte 0,95 g (96%) af en viskos olie.
35
I DK 175394 B1 I
I 34 I
I Eksempel 48 I
I N-Benzyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid I
I Den i eksempel 44 beskrevne fremgangsmåde blev I
gentaget under anvendelse af 0,95 g af det i eksempel I
I 5 47 vundne produkt. Udbytte 0,5 g (68%), smp. 185-189°C. I
I Eksempel 49 I
I N-(1-Adamantyl)-3,4-cyklohexylidendioxy-6-nitrobenzamid I
I 1q 2 g 3,4-cyklohexylidendioxy-6-nitrobenzoesyre om- I
I dannedes til det tilsvarende syreklorid på den i eksem- I
I pel 43 beskrevne måde. Det sattes til en opløsning in- I
I deholdende 1,1 g 1-aminoadamantan og 1,1 ml triætyl- I
I amin i 15 ml diklormetan. Udbytte 2,9 g (98%) af en I
I viskos olie. I
I Eksempel 50 I
I N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-6-nitrobenzamid I
I En opløsning indeholdende 0,5 g af det i eksem- I
I pel 49 vundne produkt og 0,09 ml metansulfonsyre i 8 ml I
I 98%s myresyre opvarmedes i 15 minutter til 60°C. Opløs- I
I ningsmidlet afdampedes i vakuum og der sattes vand til I
I remanensen. Udbytte 0,35 g (88%), smp. 250-255°C. I
I 23 Eksempel 51 I
I N-( 4-Morfolinaætyl)-3,4-cyklohexylidendioxy-6-nitrobenz- I
I amid_ I
I 2,0 g 3,4-cyklohexylidendioxy-6-nitrobenzoesyre I
I 30 omdannedes til det tilsvarende syreklorid på den i ek- I
I sempel 43 beskrevne måde. Det sattes til en opløsning I
I indeholdende 0,9 ml 4-{2-aminoætyl)-morfolin og 1,1 ml I
I triaetylamin i 15 ml diklormetan. Udbytte 2,5 g (89%) af I
I en viskos olie. I
I 35 I
35
Eksempel 52 DK 175394 B1 N- ( 4-Morfolinoætyl) -3,4-dihydroxy-6-nitrobenzamid-hy- dromesylat_
Den i eksempel 50 beskrevne fremgangsmåde blev 5 gentaget under anvendelse af 1,95 g af det i eksempel 51 vundne produkt. Udbytte 0,8 g (40%) af en viskos olie. 1H-NMR-spektret var i overensstemmelse med den antagne struktur.
10 Eksempel 53 N-(1-Adamantyl)-3,4-diacetoxy-5-klorbenzamid 0,7 g 3,4-diacetoxy-5-klorbenzoesyre omdannedes til det tilsvarende syreklorid og de i eksempel 43 be-^ skrevne fremgangsmåde blev gentaget. Udbytte 1,0 g (95%) af en viskos olie.
Eksempel 54 N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-klorbenzamid 20
Det i eksempel 53 vundne produkt blev deacetyle-ret på den måde der er beskrevet i eksempel 44. Udbytte 0,6 g (78%), smp. 244-247°C.
Eksempel 55 25 ----------- N-(1-Adamantyl)-3,4-cyklohexylidendioxy-6-klorbenzamid 0,8 g 3,4-cyklohexylidendioxy-6-klorbenzoesyre omdannedes til det tilsvarende syreklorid og den i eksempel 43 beskrevne fremgangsmåde gentoges. Udbytte 1,0 30 g (83%) af en viskos olie.
Eksempel 56 N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-6-klorbenzamid 1,0 g af det i eksempel 55 vundne produkt behandledes med metansulfonsyre i myresyre på den i eksempel 50 beskrevne måde. Udbytte 0,65 g (81%), snp. 225-230¾.
I DK 175394 B1 I
I 36 I
I Eksempel 57 I
I N- ( 1 -Adamantyl) -3,4-diacetoxy-5-cyanobenzamid I
I 0,6 g 3,4-diacetoxy-5-cyanobenzoesyre blev om- I
I dannet til det tilsvarende syreklorid og den i eksem- I
5 pel 43 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget. Udbytte I
I 0,75 g (88%) af en viskos olie. I
Eksempel 58 I
I 1 q N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-cyanobenzamid I
0,75 g af det i eksempel 57 vundne produkt blev I
I deacetyleret som beskrevet i eksempel 44. Udbytte 0,5 g I
I (89%), smp. 253-255°C. I
I ^ Eksempel 59 I
I 1-Butyl-3,4-dihydroxy-5-cyanoben2oat I
En opløsning indeholdende 0,5 g 3,4-dihydroxy-5- I
I cyanobenzoesyre i 10 ml 1-butanol blev mættet med gas- I
I formigt hydrogenklorid ved 0°C. Opløsningen opvarmedes I
2 q i
derefter i 3 timer til 100°C. Opløsningsmidlet afdampe- I
I des i vakuum og der sattes diklormetan til remanensen. I
De dannede krystaller filtreredes. Udbytte 0,19 (30%), I
I smp. 135-140°C. I
I 25 I
Eksempel 60 I 1
ω-(2-Metylpiperidyl)-3,4-dimetoxy-6-cyanopropionanilid I
En blanding indeholdende 2,68 g ω-klor-3,4-di- I
I metoxy-6-cyanopropionanilid, 1,5 g 2-metylpiperidin, I
I 30 1,4 g CaO og en katalytisk mængde kaliumjodid i 15 ml I
I toluen opvarmedes til 100°C i 18 timer. Opløsningen fil- I
I treredes, vaskedes med vand og inddampedes til vakuum. I
I Remanensen behandledes med petroleumsæter og filtrere- I
I des. Udbytte 2,79 (84%), smp. 126-127°C. I
I 35 I
Eksempel 61 37 DK 175394 B1 ω-(1-Adamantylamino)-3 , 4-dimetoxy-6-cyanopropionanilid
En blanding indeholdende 3,0 g (u-klor-3,4-dimeto-xy-6-cyanopropionanilid, 2,3 g 1-aminoadamantan-hydro-5 klorid, 4,6 g kaliumkarbonat og en katalytisk mængde kaliumjodid i 15 ml toluen opvarmedes ved omrøring i 6 timer til 100°C. Opløsningen filtreredes og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum. Der sattes vand til remanensen og produktet filtreredes. Udbytte 3,4 g (74%), 10 smp. 137-140°C.
Eksempel 62 1-(3,4-Cyklohexylidendioxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyklohe- ^ ^ xylkarbonylpiperidin_ 0,5 g 3,4-cyklohexylidendioxy-6-nitrobenzoesyre omdannedes til det tilsvarende syreklorid på den i eksempel 43 beskrevne måde. Det sattes til en opløsning indeholdende 0,35 g 4-cyklohexylkarbonylpiperidin og 2q 0,2 g triætylamin i 30 ml diklormetan. Udbytte 0,7 g (85%), smp. 270°C.
Eksempel 63 1-(3,4-Dihydroxy-6-nitrobenzyl)-4-cyklohexylkarbonyl-25 pipendin_ 0,48 g af det i eksempel 62 vundne produkt behandledes med metansulfonsyre i myresyre på den i eksempel 50 beskrevne måde. Udbytte 0,3 g (75%), smp. 240°C.
^ Eksempel 64 1-(3,4-Cyklohexylidendioxy-6-nitrobenzoyl)-4-(1-pipe- ridyl)-piperidin_____
Den i eksempel 62 beskrevne fremgangmsåde blev 35 gentaget under anvendelse af 0,3 g 4-(1-piperidyl)-pipe-ridin i stedet for 4-cyklohexylkarbonylpiperidin. Udbyt-
I DK 175394 B1 I
I 38 I
te 0/57 g (74%)/ smp. 200°C. I
I Eksempel 65 I
I Cyklohexyl-4-[1-(3,4-cyklohexylidendioxy-6-nitrobenzoyl·)- I
I 5 piperidyl ] -karbinol_ I
Til en opløsning indeholdende 0,5 af det i ek- I
I sempel 62 vundne produkt og 1,1 ml 1N NaOH i 20 ml me- I
I tanol sattes der 0,1 g natriumborhydrid ved stuetempera- I
I tur. Opløsningen syrnedes med eddikesyre og ekstrahere- I
I 10 des med diklormetan. Opløsningsmidlet fjernedes under I
I nedsat tryk og remanensen behandledes med petroleums- I
æter. Udbytte 0,45 g (90%), smp. 155°C. I
Eksempel 66 I
I 15 I
I 1-(3,4-Dihydroxy-6-nitrobenzoyl)-4-(1-piperidyl)-pipe- I
I ridin-hydromesylat_ I
0,3 g af det i eksempel 64 vundne produkt behand- I
I ledes med metahsulfonsyre i myresyre på den i eksempel I
2q 50 beskrevne måde. Udbytte 0,26 g (84%), smp. 290°C. I
I Eksempel 67 I
I l-(3,4-Diacetoxy-6-nitroben2oyl)-4-cyklohexylkarbonyl- I
I piperidin_;_ I
I 2 5 I
0,5 g af det i eksempel 63 vundne produkt opvar- I
I medes i 10 ml eddikesyreanhydrid i 1 time ved 40°C. Der I
I tilsattes isvand og produktet filtreredes. Udbytte 0,5 g I
(87%),smp. 160-165°C. I
I Eksempel 68 I
N-Metyl-N-propargyl-3,4-cyklohexylidendioxy-6-nitrobenz- I
I amid_ I
0,5 g 3/4-cyklohexylidendioxy-6-nitrobenzoesyre I
35 omdannedes til det tilsvarende syreklorid og sattes til I
I en opløsning indeholdende 0,12 g metylpropargylamin og I
39 DK 175394 B1 0,18 g triætylamin i 20 ml diklormetan. Udbytte 0,3 g (50%), smp. 50-55°C.
Eksempel 69 5 1-(3,4-Dimetoxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyklohexylkårbonyl- piperidin_ 10.3 g 3,4-dimetoxy-6-nitrobenzoesyre omdannedes til det tilsvarende syreklorid på den i eksempel 43 beskrevne måde. Det sattes til en opløsning indeholdende 1 0 8,83 g 4-cyklohexylkarbonylpiperidin og 4,58 g triætyl amin i 300 ml diklormetan. Udbytte 16,4 g (90%), smp.
120-125°C.
Eksempel 70 15 1-(3,4-Dihydroxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyklohexylkarbonyl- piperidin_
En opløsning indeholdende 0,81 g af den i eksempel 69 vundne forbindelse i 12 ml 1-molært BBr^-C^C^ 2q omrørtes natten over ved 20°C. Der tilsattes vand og produktet filtreredes. Udbytte 0,5 g (67%), smp. 240°C.
Eksempel 71
Cyklohexyl-4-[1-(3,4-dimetoxy-6-nitrobenzoy1)-piperidyl]-^ karbinol__ 2.03 g af det i eksempel 69 vundne produkt reduceredes med natriumborhydrid på den i eksempel 65 beskrevne måde. Udbytte 1,89 g (93%), smp. 145-150°C.
^ Eksempel 72 3-(3-Ætoxykarbonylmetylkarbamoyloxy-4-hydroxy-5-nitro- fenyl)-1-fenylprop-2-en-1-on_ 1,5 g ætylisocyanatacetat sattes til en opløs-35 ning indeholdende 0,54 g af det i eksempel 8 vundne produkt i 10 ml tetrahydrofuran og opløsningen omrørtes
I DK 175394 B1 I
I 40 I
I i 3 dage ved 20°C. Opløsningsmidlet afdampedes under I
I nedsat tryk og råproduktet rensedes på en silicagel-ko- I
I lonne under anvendelse af toluen/dioxan/eddikesyre 8:1:1 I
I som elueringsmiddel. Krystallisering fra acetone/petro- I
5 leumsæter gav 0,13 g (17%) af det ønskede produkt med I
I smp. 155-158°C. I
I Eksempel 73 I
I 1Q- 3-(3,4-Metylendioxy-6-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-en-1-on I
I Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev I
I gentaget under anvendelse af 1,95 g 6-nitropiperonal og I
I 2,10 g 31,4',5'-trimetoxyacetofenon i 30 ml metanol. I
Udbytte 0,88 g (24%), smp. 157-159. I
I 15 I
I Eksempel 74 I
3-(4-Hydroxy-3-metoxy-5-nitrofenyl)-l-(3,4,5-trimetoxy- I
I fenyl)-prop-2-en-1 -on_ I
Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev I
I 20 I
gentaget under anvendelse af 2,0 g 4-hydroxy-3-metoxy- I
I 5-nitrobenzaldehyd og 2,1 g 3', 4’, 5'-trimetoxyacetofe- I
I non. Udbytte 2,2 g (57%), smp. 123-125°C. I 1
I 35 I
Eksempel 75 I
I 25 I
I 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(2-karboxyfenyl)- I
I pr ορ-2-en-1 -on_ I
I Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev I
I gentaget under anvendelse af 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-ni- I
I 30 trobenzaldehyd og 1,64 g 2'-karboxyacetofenon. Udbytte I
I 0,36 g (11%), smp. 178-180°C. I
- . - - - ···- Γ-HT? :· -τ· -· _'ίΙΨηλ^ηΛΦ^·*·*^'·&&£*. : DK 175394 Β1 41
Eksempel 76 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(4-nitrofenyl)-prop-2- en-1 -on______ 5 Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev genta get under anvendelse af 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenz-aldehyd og 1,65 g 4 *-nitroacetofenon. Udbytte 1,25 g (38%), smp. 255-256°C.
jq Eksempel 77 3-(3-Metoxy-4-hydroxy-5-trifluormetylfenyl)-1-(3,4,5-tri- metoxyfenyl)-prop-2-en-7-on_
Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af 2,2 g 3-hydroxy-4-hydroxy-5-tri-1 ** fluormetylbenzaldehyd og 2,1 g 3',41,5'-trimetoxyacetofe- non. Udbytte 2,6 g (61%), smp. 190-192°C.
Eksempel 78 20 4-(3,4-Dimetoxy-5-metylsulfonylfenyl)-3-metylbut-3-en-2- on_
Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af 2,44 g 3,4-dimetoxy-5-metylsul-fonylbenzaldehyd og 1,0 g 2-butanon. Udbytte 2,Og (63%), 25 viskos olie.
Eksempel 79 2,5-Bis-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-cyklopentanon 3Q Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev gen taget under anvendelse af 5,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenz-aldehyd og 2,0 g cyklopentanon. Udbytte 4,4 g (78%)* smp.
300°C (sønderdeling).
35
I DK 175394 B1 I
I 42 I
I Eksempel 80 I
I 1-Fenyl-3-(3-stearoyloxy-4-hydroxy-5-nitrofenyl)-prop-2- I
I en-1-on_ I
I 5 En opløsning indeholdende 2,0 g af det i eksempel I
8 vundne produkt og 10,0 g stearoylklorid i 10 ml dioxan I
I omrørtes og opvarmedes i 18 timer til 90°C. Efter afkøling I
I tilsattes der petroleumsæter og produktet filtreredes. Om- I
krystallisering fra diklormetan/petroleumsæter gav 0,64 I
I jQ- g (17%) af det ønskede produkt med smp. 112-118°C. I
I Eksempel 81 I
I Ætyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitroferiyl)-acrylat I
Den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde blev gen- I
I taget under anvendelse af 1,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenz- I
I aldehyd, 0,9 g ætylcyanoacetat og 0,15 g ammoniumacetat I
I i 10 ml ætanol. Udbytte 0,87 g (57%), smp. 205-210°C. I 1
Eksempel 82 I
I 20 ----------- I
I Metyl-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-4-ketopentanoat I
I En opløsning indeholdende 1,83 g 3,4-dihydroxy-5- I
I nitrobenzaldehyd og 1,1 g levulinsyre i 10 ml metanol mæt- I
I tedes med gasformigt hydrogenklorid. Blandingen tilbagesva- I
I 25 ledes i 20 timer hvorefter der tilsattes vand og opløsnin- I
gen ekstraheredes med æter. Opløsningsmidlet afdampedes I
I under nedsat tryk og remanensen krystalliseredes fra æter/ I
I petroleumsæter. Udbytte 0,54 g (20%), smp. 142-150°C. I
I 30 Eksempel 83 I
I 3,4-Dihydroxy-5-nitroben2ylmalonitril I
I 1,5 g natriumborhydrid sattes til en suspension in- I
I deholdende 3,7 g af det i eksempel 5 vundne produkt i 10 I
I 25 ml vand ved stuetemperatur. Opløsningen omrørtes i yder- I
ligere 2 timer, syrnedes med saltsyre og ekstraheredes med I
I æter. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum og remanensen I
DK 175394 B1 j 43 krystalliseredes fra metanol/isopropanol. Udbytte 1,1 g (30%), smp. 211“215°C.
Eksempel 84 5 Ætyl-3,4-dihydroxy-5-nitroben2ylcyanoacetat
Den i eksempel 83 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af 2,78 g af det i eksempel 81 vundne produkt. Udbytte 0,98 g (35%), gul viskos olie.
10'
Eksempel 85 1- Fenyl-3-(3-metoxy-4-hydroxy-5-trifluormetylfenyl)-prop- 2- en-1 -on__
Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev genta-15 get under anvendelse af 1,7 g 3-metoxy-4-hydroxy-5-tri-fluormetylbenzaldehyd og 1,0 g acetofenon. Udbytte 1,1 g (45%), smp. 166-168°C.
Eksempel 86 20 1-Fenyl-3-(3,4-dihydroxy-5-trifluormetylfenyl)-prop-2-en-1 -on__·
Til en oplosning indeholdende 0,32 g af det i eksempel 85 vundne produkt i 10 ml diklormetan sattes der 25 3 ml 1-molært BBR^-Ci^C^. Blandingen omrørtes i 20 minut ter ved stuetemperatur, syrnedes med 10 ml 2N saltsyre og ekstraheredes med diklormetan. Opløsningsmidlet afdampe-dedes under nedsat tryk og remanensen krystalliseredes fra acetone/diklormetan. Udbytte 0,07 g (23%), smp. 196-201°C.
30
Eksempel 87 3,4-Dihydroxy-5-sulfonamidobenzaldehyd
En opløsning indeholdende 1,89 g 2,3-dihydroxyben-25 zensulfonamid og 1,4 g hexametylentetramin i 20 ml tri- fluoreddikesyre tilbagesvaledes i 2 timer. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum, der sattes vand til remanensen og produktet filtreredes. Udbytte 0,78 g (35%).
I DK 175394 B1
I 44 I
I Eksempel 88 I
I 2-Metoxy-6-trifluormetylfenol ~ I
I En opløsning indeholdende 160 ml 1,6-molært butyl- I
I litium i hexan, 300 ml tetrahydrofuran og 40 ml Ν,Ν,Ν’,Ν'- I
I tetrametyleætylendiamin afkøledes til -78°C og der tilsat- I
tes 43,3 g trifluormetylanisol under omrøring under en ni- I
I trogenatmosfaere. Opløsningen fik lov til at varme op til I
I stuetemperatur og afkøledes på ny til -78°C, hvorefter der I
tilsattes 35 ml trimetylbora.t. Opløsningen opvarmedes til I
I 20°C og der tilsattes 50 ml koncentreret ammoniakvand. I
I Opløsningsmidlerne afdampedes under nedsat tryk og til re- I
I manensen sattes der 60 ml 98-100%s myresyre efterfulgt af I
I 25 ml 35%s hydrogeriperoxid. Opløsningen ekstraheredes med I
æter/petroleumsæter 1:1. Den organiske fase fraskiltes og I
I produktet ekstraheredes med 2,5N NaOH-opløsning. Den van- I
I dige fase syrnedes med saltsyre og produktet ekstrahere- I
I des med diklormetan. Opløsningsmidlet fjernedes for hoved- I
I partens vedkommende i vakuum hvorefter der tilsattes pe- I
I 2q troleumsæter. Det krystallinske produkt filtreredes, ud- I
I bytte 8,5 g (18%), smp. 51-53°C. I
I Eksempel 89 I
I 4-Hydroxy-3-metoxy-5-trifluormetylbenzaldehyd I
os I
En opløsning indeholdende 1,9 g 2-metoxy-6-tnfluor- I
metylfenol og 1,4 g hexametylentetramin i 20 ml trifluor- I
I eddikesyre tilbagesvaledes 1 time. Opløsningsmidlet fjer- I
I . nedes under nedsat tryk, der sattes 50 ml 1N saltsyre til I
I remanensen og opløsningen ekstraheredes med diklormetan. I
I Hovedparten af opløsningsmidlet afdampedes i vakuum og der I
I tilsattes petroleumsæter hvorved produktet udkrystallise- I
I rede sig. Udbytte 0,7 g (32%), smp. 151-152°C. I
I Eksempel 90 I
I 35 ----------- I
I 3,4-Dimetoxy-5-cyanobenzaldehyd I
I En blanding indeholdende 2,5 g 3,4-dimetoxy-5-brom- I
45 DK 175394 B1 benzaldehyd og 1,0 g kuprocyanid i N-metylpyrrolidon til-bagesvaledes i 2 timer. Der tilsattes vand og opløsningen ekstraheredes med diklormetan. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum. Udbytte 1,55 g (81%), smp. 109-112°C.
5
Eksempel 91 3.4- Dihydroxy-5-cyanoben2aldehyd
En opløsning indeholdende 0,96 g af ovennævnte pro-1Q· dukt i 15 ml 1-molær BBr^-CHj-Clj-opløsning omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur under nitrogen. Der tilsattes 15 ml 1N saltsyre og diklormetanfasen fraskiltes. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum. Udbytte 0,61 g (75%), smp. 210-215°C.
15
Eksempel 92 1,2-Dimetoxy-3-metylsulfonylbenzen
Til en opløsning indeholdende 3,68 g 2,3-dimetoxy-tioanisol i 50 ml diklormetan sattes der 3,6 g 3-klorper- 20 oxybenzoesyre under omrøring. Omrøringen fortsattes i 18 timer yderligere ved stuetemperatur. Der tilsattes 30 ml IN NaOH-opløsning, diklormetanfasen fraskiltes og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum. Udbytte 4,51 g (91%), en viskos olie.
25
Eksempel 93 3.4- Dimetoxy-5-metylsulfonylbenzaldehyd
Den i eksempel 80 beskrevne fremgangsmåde blev gen-30 taget under anvendelse af 2,16 g 2,3-dimetoxy-3-metylsul-fonylbenzen og 1,4 g hexametylentetramin. Udbytte 0,97 g (45%), en viskos olie.
Eksempel 94 35 ----------- 3.4- Dihydroxy-5-metylsulfonylbenzaldehyd
En opløsning indeholdende 0,5 g af det i eksempel
I DK 175394 B1 I
I 46 I
93 vundne produkt og 5 ml 48% brombrintesyre i 5 ml ed- I
I dikesyre tilbagesvaledes i 8 timer. Der tilsattes vand I
I og opløsningen ekstraheredes med diklormetan. Opløsnings- I
midlet afdampedes i vakuum. Udbytte 0,3 g (68%), en vis- I
I 5 kos olie. I
I Eksempel 95 I
3,4-Dihydroxy-5-cyanobenzaldehyd I
I En opløsning indeholdende 1,35 g 2,3-dihydroxybenzo- I
I nitril og 1,4 g hexametylentetramin i 20 ml trifluoreddike- I
syre tilbagesvaledes 1,5 time. Der tilsattes vand og pro- I
I duktet filtreredes. Udbytte 0,9 g (55%), smp. 211-215°C. I
I ^ Eksempel 96 I
I 3-(3,4-Dihydroxy-5-trifluormetylfenyl)-1-fenylprop-2-en- I
I 1 -on_ I
I Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev gen- I
I taget under anvendelse af 2,06 g 3,4-dihydroxy-5-trifluor- I
I 20 I
metylben2aldehyd og 1,20 g acetofenon. Udbytte 2,19 g I
I (71%), smp. 196-210°C. I
I Eksempel 97 I
25 3,4-Dihydroxv-5-trifluormetylbenzaldehyd I
En opløsning indeholdende 2,2 g 4-hydroxy-3-metoxy- I
5-trifluormetylbenzaldehyd i 65 ml 1-molært BBr^ i diklor- I
I metan omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Der tilsat- I
H tes saltsyre og den organiske fase fraskiltes. Opløsnings- I
I 30 midlet afdampedes i vakuum. Udbytte 1,4 g (68%), smp. 188- I
I 192°C.
I Eksempel 98 I 25 2-Cyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-akrylamid
En opløsning indeholdende 1,3 g 3,4-ihydroxy-5-ni- I trobenzaldehyd, 0,73 g cyanoacetamid og en katalytisk mæng- 47 DK 175394 B1 de piperidinacetat i 40 ml tør ætanol tilbagesvaledes natten over. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum og remanensen omkrystalliseredes fra vand/dimetylformamid. Udbytte 0,84 g (48%), smp. 296-298°C.
5
Eksempel 99 N,N-Diroetyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-akrylamid__ jq En opløsning indeholdende 1,83 g 3,4-dihydroxy-5- nitrobenzaldehyd, 1,2 g Ν,Ν-dimetylcyanoacetamid og en katalytisk mængde piperidinacetat i 40 ml tør ætanol tilbagesvaledes natten over. Udbytte 1,1 g (40%), smp. 183-185°C.
Eksempel 100 N,N-Diætyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-akrylamid_
Den i eksempel 99 beskrevne fremgangsmåde gentoges under anvendelse af 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzalde- 20 hyd og 1,5 g Ν,Ν-diætylcyanoacetamid. Udbytte 2,23 g (73%), smp. 153-156°C.
Eksempel 101 25 N-Isopropyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-akrylamid_
Den i eksempel 99 beskrevne fremgangsmåde gentoges under anvendelse af 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzalde-hyd og 1,3 g N-isopropylcyanoacetamid. Udbytte 1,46 g 30 (50%), smp. 243-245°C.
Eksempel 102 N'-Metyl-N"-(2-cyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-akryl]- 25 piperazin___
Den i eksempel 99 beskrevne fremgangsmåde gentoges under anvendelse af 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenz-
I DK 175394 B1 I
I 48 I
aldehyd og 1,7 g N,-metyl-N"-cyanoacetylpiperazin. Ud- I
I bytte 2,16 g (65%), smp. 265°C (sønderdeling). I
I Eksempel 103 I
I 5 I
I 3-(3,4-Dihydroxy-5-trifluormetylbenzyliden)-2,4-pentandion I
Den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde gentoges I
under anvendelse af 2,06 g 3,4-dihydroxy-5-trifluormetyl- I
I benzaldehyd og 1,00 g 2,4-pentandion. Udbytte 1,39 g (45%), I
I 10- smp. 198-205°C. I
I Eksempel 104 I
3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylalkohol I
Til en opløsning indeholdende 6,0 g natriumborhy- I
drid i 50 ml vand sattes der gradvis 9,15 g 3,4-dihydro- I
xy-5-nitrobenzaldehyd under omrøring ved stuetemperatur. I
Blandingen omrørtes i yderligere 1 time hvorefter den syr- I
nedes med saltsyre. Opløsningen filtreredes for at fjerne I
tjaereagtige urenheder og ekstraheredes flere gange med I
20 I
æter. Æterekstrakten tørredes over vandfrit natriumsulfat, I
I filtreredes og koncentreredes til et rumfang på ca. 100 I
I ml. Det krystallinske faste stof filtreredes. Udbytte 6,0 I
I g (65%), smp. 100°c (sønderdeling). I
25 I
Eksempel 105 I
I 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyl-2-metoxyætylater I
I En opløsning af 1,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyl- I
I alkohol i 5,0 ml 2-metoxyætanol tilbagesvaledes i 1 time. I
30 Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum og remanensen tritu- I
I reredes med isopropanol. Udbytte 0,4 g (30%), smp. 154- I
I 157°c. I
I Eksempel 106 I
I 35 I
I 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyltioeddikesyre I
En opløsning indeholdende 1,0 g 3,4-dihydroxy-5- I
49 DK 175394 B1 nitrobenzylalkohol i 5,0 g tioglykolsyre omrørtes i 1,5 time ved 120°C. Der tilsattes 25 ml vand og produktet filtreredes og vaskedes med vand. Udbytte 0,25 g (19%), smp. 91-93°C.
5
Eksempel 107 2-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzvl)-pyrrol
En opløsning indeholdende 1,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylalkohol og 5,0 ml pyrrol i 3,0 ml dioxan opvarmedes i 5 timer til 100°C. Der tilsattes vand og opløsningen ekstraheredes med diklormetan. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen rensedes i en silicagelkolonne under anvendelse af toluen/eddikesyre/dioxan 18:1:1 som elue-^ ringsmiddel. Udbytte 0,42 g (33%), smp. 115-118°C.
Eksempel 108 2- Cyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-propanol
Til en opløsning indeholdende 0,85 g ætyl-2-cyan- 20 3- (3,4-dihydroxy-5-mtrofenyl)-akrylat (eksempel 81) i 70 ml tør ætanol sattes der gradvis 0,3 g natriumborhydrid. Opløsningen omrørtes i 1/2 time ved stuetemperatur, syr-nedes med saltsyre og ekstraheredes med ætylacetat. Opløsningsmidlet afdampedes og gav 0,55 g (75%) gule krystaller 25 med smp. 149-152°C.
Eksempel 109 3-Nitrocatechol 30 Til en opløsning indeholdende 2,5 g catechol i 125 ml æter sattes der gradvis 1,0 ml koncentreret salpetersyre (d = 1,52). Opløsningen omrørtes natten over ved stuetemperatur og vaskedes med vand. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen behandledes med kogende petroleumsæter 35 (kp. 60-80°C). Den uopløselige 4-nitrocatechol filtreredes og filtratet koncentreredes i vakuum. Efter afkøling filtreredes 3-nitrocatechol. Udbytte 0,85 g (24%), smp.
82-85°C.
I DK 175394 B1
I so I
I Eksempel 110 I
I 3,5-Dinitrocatechol I
I Til en opløsning indeholdende 50,0 g catecholdiace- I
I ^ tat i 250 ml eddikesyre sattes der gradvis 125 ml salpe- I
I tersyre (d = 1,42) ved 50°C. Opløsningen omrørtes i yder- I
I ligere 1,5 time ved 50°C og udhældtes derpå på knust is. I
I Produktet filtreredes, vaskedes med vand og opløstes i I
500 ml metanol indeholdende 1,0 ml koncentreret svovlsy- I
I re. Opløsningen tilbagesvaledes i 2,5 timer. Ætanol afde- I
I stillerede i høj grad og der tilsattes 100 ml vand. Den I
I tilbageværende metanol afdampedes i vakuum hvorefter pro- I
I duktet krystalliseredes. Udbytte 20,9 g (40,4%), snip. I
I 168-170°C. I
I 15 I
I Eksempel 111 I
3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd I
I En opløsning indeholdende 8,0 kg 5-nitrovanillin I
I og 8,7 kg eddikesyre i 35 kg koncentreret brombrintesyre I
I 20 I
tilbagesvaledes i 20 timer. Der tilsattes 0,6 kg aktivt kul I
I og blandingen filtreredes. Der tilsattes 32 kg vand under I
I omrøring og opløsningen afkøledes til -10°C,hvorefter om- I
I røringen fortsattes i yderligere 2 timer. Det krystallin- I
I ske produkt filtreredes og vaskedes med vand. Udbytte 5,66 I
25 kg (80%), smp. 135-137°C. I
I Eksempel 112 I
I 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzonitril I
I 30 En opløsning indeholdende 0,92 g 3,4-dihydroxy-5- I
nitrobenzaldehyd og 0,49 g hydroxylamin-hydroklorid i 5,0 I
I ml myresyre tilbagesvaledes i 1 time. Der tilsattes 50 ml I
I vand og produktet filtreredes og vaskedes med vand. Ud- I
I bytte 0,3 g (33%), smp. 175-178°C. I
I 35 I
51
Eksempel 113 DK 175394 B1 4- Klor-6-nitrocatechol
En blanding indeholdende 1,0 g 4-klor-3-metoxy-6-5 nitrofenol i 20 ml koncentreret brombrintesyre tilbagesva-ledes i 2 timer. Efter afkøling filtreredes produktet og vaskedes med vand. Udbytte 0,6 g (65%), smp. 108-111°C.
Eksempel 114 10 4,5-Dihydroxyisoftalaldehyd
Til en suspension indeholdende 1,8 g 4-hydroxy-5-metoxyisoftalaldehyd i 20 ml diklormetan sattes der 35 ml 1-molært PBr^ i diklormetan. Blandingen henstod natten over ved stuetemperatur og udhældtes derefter på isvand. Diklormetan afdampedes i vakuum. Efter afkøling filtreredes produktet og vaskedes med vand. Udbytte 0,94 g (57%), smp. 192-195°C.
Eksempel 115 20 ------------ 3.4- Dihydroxy-5-cyanobenzoesyre
Til en opløsning indeholdende 2,3 g 4-acetoxy-3-cyan-5-metoxybenzoesyre i 10 ml diklormetan sattes der 40 ml 1-molært PBr^ i diklormetan. Blandingen omrørtes nat-25 ten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum og til remanensen sattes der isvand. Produktet filtreredes og vaskedes med vand. Udbytte 1,25 g (74%), smp. 269-271°C.
30 Eksempel 116 3.4- Dihydroxy-5-nitrofenylalanin-hydrobromid
En opløsning indeholdende 1,2 g 4-hydroxy-3-metoxy- 5- nitrofenylalanin-hydrosulfat i 10 ml koncentreret brom-25 brintesyre tilbagesvaledes i 2 timer. Opløsningen koncentreredes i vakuum og henstod natten over i køleskab. Produktet frafiltreredes, vaskedes med brombrintesyre og tørredes. Udbytte 0,25 g, smp. 170°c (sønderdeling).
I DK 175394 B1
I 52 I
I Eksempel 117 I
I 3,5-Dicyancatechol I
I En opløsning indeholdende 0,83 g 3,5-diformylcate- I
chol og 0,90 g hydroxylamin-hydroklorid i 30 ml myresyre I
I tilbagesvaledes i 16 timer. Myresyre afdampedes i vakuum I
I og der sattes vand til remanensen. Opløsningen ekstrahere- I
des med æter. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen I
I krystalliseredes fra ætanol/vand. Udbytte 0,28 g (43%), I
I . smp. 300°C (sønderdeling). I
Eksempel 118 I
N,N-Diætyl-5-klor-2,3-dihydroxybenzensulfonamid I
I Til en opløsning indeholdende 0,7 g N,N-diætyl-5- I
I ^ klor-3,4-dimetoxybenzensulfonamid i 10 ml diklormetan sat- I
I tes der 9,0 ml 1-molært BBr^ i diklormetan. Opløsningen I
I omrørtes natten over ved stuetemperatur. Der tilsattes I
I vand og saltsyre og blandingen ekstraheredes med diklorme- I
tan. Opløsningsmidlet afdampedes. Udbytte 0,3 g (47%), I
I smp. 62-64°C. I
I Eksempel 119 I
I 4-Klor-6-metylsulfonylcatechol I
25 Den i eksempel 118 beskrevne fremgangsmåde gento- I
I ges under anvendelse af 4-klor-2-metoxy-6-metylsulfonylfe- I
I nol. Udbytte 50%, smp. 142-145°C. I
Eksempel 120 I
30 I
4-Nitro-6-metylsulfonylcatechol I
Den i eksempel 118 beskrevne fremgangsmåde gentoges I
under anvendelse af 2-metoxy-4-nitro-6-metylsulfonylfenol. I
Udbytte 21%, smp. 221-224°C. I
35 I
53
Eksempel 121 DK 175394 B1 3,4-Dihydroxy-5-metylsulfonylbenzaldehyd
Den i eksempel 118 beskrevne fremgangsmåde gentoges ^ under anvendelse af 4-hydroxy-3-metoxy-5-metylsulfonylbenz-aldehyd. Udbytte 17%, smp. 169-171°C.
Eksempel 122 N-(3-Hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid
De i eksemplerne 43 og 44 beskrevne fremgangsmåder gentoges under anvendelse af 3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoe-syre og 3-aminopropan-1-ol. Udbytte 85%, smp. 160-163°C.
Eksempel 123 15 ------------
Neopentyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-akrylat Den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde gentoges under anvendelse af 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd og neopentylcyanoacetat. Udbytte 67%, smp. 173-179°C.
20
Eksempel 124 N-(3-Hydroxypropyl)-2-cyan-3-{3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)- akrylamid_ 25 Den i eksempel 99 beskrevne fremgangsmåde gento ges under anvendelse af N-(3-hydroxypropyl)-cyanoacetamid og 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd. Udbytte 52%, smp. 223-228°C.
Eksempel 125 2,3-Dihydroxy-5-nitrobenzonitril
Den i eksempel 118 beskrevne fremgangsmåde gentoges under anvendelse af 2-hydroxy-3-metoxy-5-nitrobenzonitril.
Udbytte 45%.
35
I DK 175394 B1 I
I 54 I
I Eksempel 126 I
I 3,5-Dicyanocatechol I
I Til en opløsning indeholdende 2,4-dicyan-6-metoxy- I
I 2 fenol i 20 ml diklormetan sattes der 20 ml 1-molær opløs- I
I ning af BBr^ i diklormetan. Opløsningen omrørtes natten I
I over ved stuetemperatur. Der tilsattes vand og saltsyre I
I og blandingen ekstraheredes med diklormetan. Opløsningsmid- I
I let afdampedes. Udbytte 0,8 g (50%), smp. 300°C (sønder- I
I 10 deling). I
I Eksempel 127 I
1,2-Diacetoxy-3,5-dinitrobenzen I
I En katalytisk mængde koncentreret svovlsyre sat- I
I 15 tes til en opløsning indeholdende 2,0 g 3,5-dinitrocate- I
I chol i 15 ml eddikesyreanhydrid og opløsningen gennem- I
blandedes i 1/2 time ved 50-60°C. Der sattes isvand til I
I reaktionsblandingen og opløsningen gennemblandedes ved 0°C I
I hvorved produktet udkrystalliserede sig. Produktet filtre- I
I 20 I
redes, vaskedes med vand og tørredes. Udbytte 2,75 g (97%), I
I smp. 115-117°C. I
Eksempel 128 I
I 25 1,2-Dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzen I
I Den i eksempel 127 beskrevne fremgangsmåde gento- I
I ges under anvendelse af propionsyreanhydrid i stedet for I
I eddikesyreanhydrid. Udbytte 2,8 g (90%), smp. 72-73°C. I
30 Eksempel 129 I
1,2-Dibutyryloxy-3,S-dinitrobenzen I
Den i eksempel 127 beskrevne fremgangsmåde gentoges I
under anvendelse af smørsyreanhydrid i stedet for eddike- I
syreanhydrid. Udbytte 70%, smp. 55-60°C. I
55
Eksempel 130 DK 175394 B1 2-Butyryloxy-4,6-dinitrofenol 8.7 ml salpetersyre (d = 1,42) sattes under omrø-ring og afkøling til en opløsning indeholdende 2,4 g cate-choldibutyrat i 25 ml eddikesyre- Opløsningen omrørtes i yderligere 1/2 time og der sattes isvand til den. Produktet filtreredes og vaskedes med vand. Udbytte 1,85 g (53%), smp. 65-70°C.
10
Eksempel 131 2-Pivaloyloxy-4,6-dinitrofenol 6.7 ml salpetersyre (d = 1,42) sattes under omrøring og afkøling (til 20-25°C) til en opløsning indehol- ^ dende 1,94 g catecholmonopivaloat i 20 ml eddikesyre. Opløsningen omrørtes i 1/2 time ved 50°C. Der tilsattes isvand og produktet filtreredes og vaskedes med vand. Udbytte 1,75 g (62,5%), smp. 132-135°C.
Eksempel 132 2- Benzoyloxy-4,6-dinitrofenol
En blanding indeholdende 2,0 g 3,5-dinitrocatechol i 5 ml benzoylklorid opvarmedes i 4 timer til 100°C. Ef-25 ter afkøling tilsattes der petroleumsæter (kp. 40°C) og produktet filtreredes og vaskedes med petroleumsæter. Råproduktet krystalliseredes fra ætanol. Udbytte 2,5 g (82%), smp. 150-152°C.
30 Eksempel 133 3- (4-Hydroxy-5-nitro-3-pivaloyloxybenzyliden)-2,4-pentan- dion_
En blanding indeholdende 2,0 g af det i eksempel 7 vundne produkt i 5 ml pivaloylklorid opvarmedes i 4 timer til 100°C. Overskydende pivaloylklorid afdampedes under nedsat tryk og der sattes æter til remanensen. Pro-
I DK 175394 B1 I
I 56 I
I duktet filtreredes og vaskedes med æter. Udbytte 1,41 g I
I (58%), smp. 143-145°C. I
I Eksempel 134 - I
I 5 I
I 2-(2,6-Dimetylbenzoyloxy)-4,6-dinitrofenol I
I En blanding indeholdende 2,0 g 3,5-dinitrocatechol I
i 5 ml 2,6-dimetylbenzoylklorid opvarmedes i 20 timer til I
I 100°C. Overskydende 2,6-dimetylbenzoylklorid fjernedes un- I
I der højvakuum. Remanensen rensedes på en silikagelkolon- I
I ne. Udbytte 1,5 g (45%) af en gul viskos olie som krystal- I
I liseredes fra petroleumsæter og med smp. 163-165°C. I
I Eksempel 135 I
I 2-(2,6-Dimetoxybenzoyloxy)-4,6-dinitrofenol I
I Den i eksempel 134 beskrevne fremgangsmåde gento- I
I ges under anvendelse af 2,6-dimetoxybenzoylklorid. Udbyt- I
I te 1,3 g (36%), smp. 217-218°C. I
I 20 I
Eksempel 136 I
I 2-(l-Metylcyklohexylkarbonyloxyl^^-dinitrofenol I
I Den i eksempel 134 beskrevne fremgangsmåde blev I
25 gentaget under anvendelse af 1-metylcyklohexylkarboxylsy- I
I reklorid. Udbytte 1,6 g (49%), gul viskos olie. I
I Eksempel 137 I
I 30 1,2-Bis-(2,6-dimetylbenzoyloxy)-3,5-dinitrobenzen I
I Den i eksempel 134·beskrevne fremgangsmåde gento- I
I ges, men ved en temperatur på 134°C. Produktet krystalli- I
I seredes fra 50%s ætanol. Smp. 175-178°C, udbytte 60%. I
I 35 I
Eksempel 138 57 DK 175394 B1 1t2-Bis-(3-gtoxykarbonylpropionyloxy)-3,5-nitrobenzen
En opløsning indeholdende 1 g 3,5-dinitrocatechol ^ i 2,5 ml ætylesterklorid af ravsyre opvarmedes i 3 timer til 100°C. Produktet rensedes i en silicagelkolonne. Smp. 60-63°C.
10' 15 20 25 30 35

Claims (13)

  1. 3 I kyl, hydroxyl, alkoxy eller nitro? eller R betegner en I I gruppe I I 25 -{CH_) -COR I 2. i hvor m er et helt tal 0-7, mens R betegner hydroxy, I I alkoxy eller amino, som eventuelt er substitueret med I I alkyl? eller R3 betegner en gruppe I I 30 I I / (CH2^ OH I I I I ° ^no2 I 59 DK 175394 B1 hvor p er et .helt tal 2-4.
  2. 2. Lægemiddelpræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved at den virksomme forbindelse er 3,4-dihydro-5-nitro-m,u>-dicyanostyren, 5 4-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-3-metylbut-3-en-2-on, 3-{3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-prop-2-en-1-on, 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-en-1-on, N- (1-adamantyl)-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-pentansyre-10 amid, N-isopropyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-pentansyreamid, 5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-pentansyre, 2,5-bis-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-cyklopentanon.
  3. 3. Lægemiddelpræparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at det foruden en forbindelse 15 med formel I som defineret indeholder lævedopa og eventuelt en perifer dekarboxylaseinhibitor.
  4. 4. Lægemiddelpræparat ifølge krav 3, kendetegnet ved at den perifere dekarboxylaseinhibitor er car-bidopa. 20 5. Lægemiddelpræparat ifølge krav 3, kendete g-n e t ved at den perifere dekarboxylaseinhibitor er benzerazid.
  5. 6. Catecholderivater, kendetegnet ved at de har den almene formel I 25 rV r2o_/"Y_ r3 i X i 2 hvori R og R uafhængigt af hinanden hver betegner hydro-30 gen, alkylkarbonyl eller fenylkarbonyl, X er en elektronegativ substituent såsom halogen, nitro, cyano, aldehyd eller trifluormetyl og I DK 175394 B1 I I 60 I R3 betegner en gruppe I I f r4 i I -CH=C-R5 eller -CHj-iH-R5 I I hvor R4 er hydrogen, alkyl, cyano eller alkylkarbonyl og I ^ c I R er cyano, alkoxykarbonyl, karboxyalkenyl, alkylkarbo- I nyl, karboxyalkyl, karbamoyl, som eventuelt-er sub- I 12 1 stitueret med alkyl eller, når R og R begge er hydro- I
  6. 4 I gen, X er nitro og R er cyano, med 3-hydroxypropyl, el- I I ler fenylkarbonyl som eventuelt er substitueret med al- I 10 kyl, alkoxy, nitro eller hydroxy, idet fenylkarbonyl ikke I kan være substitueret i 2-eller 4-stillingen med hydroxy I j I når R, Rz og R* betegner hydrogen og X betegner klor i I I 5-stillingen; eller R3 betegner en gruppe I I -<CH-) -COR I 15. m I hvor m er et helt tal 0-7, mens R betegner hydroxy, I alkoxy eller amino, som eventuelt er substitueret med I I alkyl; eller R3 betegner en gruppe I I 20 ( (CHJ>p\ OB I 0 ^N02 I I 25 hvor p er et helt tal 2-4. I
  7. 7. Catecholderivat ifølqe krav 6,kendeteg- I I net ved at derivatet er 3-(3,4-dihydroxy-5-nitro- I I bensyliden)-2,4-pentandion. I
  8. 8. Catecholderivat ifølge krav 6,kendeteg- I I 30 n e t ved at derivatet er 2-cyan-3-{3,4-dihydroxy-5- I I nitrofenyl)-akrylamid. I
  9. 9. Catecholderivat ifølge krav 6, kendeteg- I net ved at derivatet er N,N-dimetyl-2-cyan-3-(3,4- I dihydroxy-5-nitrofenyl)-akrylamid. I DK 175394 B1 61
  10. 10. Catecholderivat ifølge krav 6,kendetegne t ved at derivatet er N,N-diætyl-2-cyan-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrofenyl)-akrylamid.
  11. 11. Catecholderivat ifølge krav 6, kendetegnet ved at derivatet er N-isopropyl-2-cyan-3-(3,4- ^ dihydroxy-5-nitrofenyl)-akrylamid.
  12. 12. Catecholderivat ifølge krav 6, kendetegnet ved at derivatet er neopentyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-akrylat.
  13. 13. Catecholderivat ifølge krav 6, kendeteg-10 n e t ved at derivatet er N-(3-hydroxypropyl)-2-cyan- 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-akrylamid. 15 20 1 30
DK198706230A 1986-11-28 1987-11-27 Lægemiddelpræparat og catecholderivater til brug ved fremstilling deraf DK175394B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI864875 1986-11-28
FI864875A FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
GB878712437A GB8712437D0 (en) 1986-11-28 1987-05-27 Pharmacologically active compounds
GB8712437 1987-05-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK623087D0 DK623087D0 (da) 1987-11-27
DK623087A DK623087A (da) 1988-05-29
DK175394B1 true DK175394B1 (da) 2004-09-20

Family

ID=26158050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198706230A DK175394B1 (da) 1986-11-28 1987-11-27 Lægemiddelpræparat og catecholderivater til brug ved fremstilling deraf

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4963590A (da)
JP (2) JPH085781B2 (da)
CN (1) CN1040062C (da)
AR (1) AR243491A1 (da)
AT (1) AT401053B (da)
AU (1) AU621036B2 (da)
BE (1) BE1003279A5 (da)
BG (1) BG60407B2 (da)
CA (2) CA1334967C (da)
CH (1) CH685436A5 (da)
CS (4) CS276263B6 (da)
DE (2) DE3740383C2 (da)
DK (1) DK175394B1 (da)
EG (1) EG18338A (da)
ES (1) ES2008359A6 (da)
FR (1) FR2607493B1 (da)
GB (1) GB2200109B (da)
GR (1) GR871817B (da)
HK (1) HK75594A (da)
HU (1) HU206073B (da)
IE (1) IE60320B1 (da)
IS (1) IS1753B (da)
IT (1) IT1225762B (da)
LU (1) LU87050A1 (da)
LV (1) LV10236B (da)
MA (1) MA21120A1 (da)
MT (1) MTP1012B (da)
NL (2) NL194821C (da)
NO (1) NO171450C (da)
NZ (1) NZ222729A (da)
PH (1) PH26145A (da)
PL (1) PL152642B1 (da)
PT (1) PT86236B (da)
RU (1) RU2014319C1 (da)
SE (1) SE503434C2 (da)
YU (3) YU213587A (da)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
GB9004348D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Orion Yhtymae Oy New use of catechol derivatives and their physiologically acceptable salts and esters
AU632992B2 (en) * 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
DE68917357T2 (de) * 1988-04-28 1995-01-26 Suntory Ltd Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
GB9002337D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Orion Yhtymae Oy Compounds useful in treating inflammatory bowel disease
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
GB2238047B (en) * 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
JPH05301838A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
KR100238346B1 (ko) * 1993-04-07 2000-03-02 오쓰까 아끼히꼬 피페리딘 유도체를 유효성분으로 하는 말초혈관확장제
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9510481D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB2316944B (en) * 1995-05-24 1999-01-20 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI981521A0 (fi) 1998-07-01 1998-07-01 Orion Corp Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
US6599530B2 (en) * 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
GB2344819A (en) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
US6486210B2 (en) * 2000-04-14 2002-11-26 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
AU2003296838A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-11 Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
AU2003288712B2 (en) * 2003-12-29 2010-11-04 Suven Life Sciences Ltd Alternative process for the preparation of entacapone
BR0318690A (pt) * 2003-12-29 2006-12-26 Wockhardt Ltd polimorfos estáveis de (e)-n,n-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)acril amida
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
EP1773349A4 (en) * 2004-05-04 2009-07-29 Childrens Medical Center METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PREECLAMPSIA
US8138342B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
AU2006272978B2 (en) 2005-07-26 2012-06-07 Bial - Portela & Ca, S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
KR20080069189A (ko) * 2005-11-01 2008-07-25 트랜스테크 파르마, 인크. 치환된 아미드의 약학적 사용
WO2007051810A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007054950A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Usv Limited A process for the preparation of highly pure (e) n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy- 5-nitro phenyl) acrylamide (entacapone)
EP1976824A1 (en) * 2006-01-02 2008-10-08 Actavis Group PTC EHF A process for the preparation of entacapone form-a
EP1981840B1 (en) * 2006-02-06 2012-04-18 Orion Corporation Process for manufacturing entacapone
WO2007107550A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007113845A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone)
US8053447B2 (en) 2006-04-07 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP2363123A1 (en) * 2006-06-28 2011-09-07 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising droxidopa
US20080004343A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Wockhardt Limited Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
CA2657078A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
CA2670134A1 (en) * 2006-11-21 2008-08-28 Beth Israel Deaconess Medical Center Hypoxia related genes and proteins for the treatment and diagnosis of pregnancy related complications
RU2518483C2 (ru) 2007-01-31 2014-06-10 Биал-Портела Энд Ка, С.А. Режим дозирования ингибиторов комт
ES2319024B1 (es) 2007-02-13 2009-12-11 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina.
WO2008101885A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US8334305B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
ZA200904916B (en) * 2007-02-23 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
ES2480966T3 (es) 2007-03-09 2014-07-29 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de la fibromialgia
JP2010520864A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類
JP2010522766A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１ベータ−ｈｓｄ１活性化合物
EP1978014A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-08 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of entacapone and intermediates thereof
CA2683852A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel compounds
CA2685036A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
CA2686723A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
WO2009084031A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a
US20110015158A1 (en) 2007-12-11 2011-01-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
JP5279728B2 (ja) 2007-12-25 2013-09-04 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体
WO2009108077A2 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
JP2011514380A (ja) 2008-03-17 2011-05-06 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形
WO2010001821A1 (ja) 2008-07-04 2010-01-07 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
KR20110088575A (ko) * 2008-11-21 2011-08-03 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 아다만틸 벤즈아미드 화합물
BRPI1014865B1 (pt) 2009-04-01 2020-03-17 Bial - Portela & C.A., S.A. Composição que compreende grânulos compreendendo 2,5- dicloro- 3- (5- (3,4- dihidróxi- 5- nitrofenil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 4,6- dimetilpiridina 1- óxido e formulação farmacêutica
AU2010231962B2 (en) * 2009-04-01 2015-05-21 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making the same
CN102816082B (zh) * 2010-01-29 2015-03-11 浙江大学 苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
EA022721B1 (ru) * 2010-04-15 2016-02-29 Мерк Патент Гмбх Способ получения гидрохинонов
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
US20140093960A1 (en) * 2011-05-19 2014-04-03 The University Of Tokushima Cell differentiation inducer and differentiation inducing method
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
SI2791134T1 (sl) 2011-12-13 2020-01-31 Bial - Portela & Ca S.A. Kemična spojina, ki je uporabna kot vmesna oblika za pripravo inhibitorja katehol-o-metiltransferaze
EP2809315A1 (en) 2012-01-31 2014-12-10 Lundbeck Na Ltd Improving postural stability administering droxidopa
EP2847169A4 (en) 2012-05-07 2015-09-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
CN104603096A (zh) 2012-05-07 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗神经肌肉障碍和神经退行性疾病的组合物和方法
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013168023A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9309233B2 (en) 2012-05-08 2016-04-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
SG11201407319YA (en) 2012-05-23 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
US9227974B2 (en) 2012-05-23 2016-01-05 Cellex Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
JP2015529218A (ja) 2012-09-08 2015-10-05 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症と脂質障害の治療のための組成物及び方法
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
EP3782614A1 (en) 2013-10-07 2021-02-24 Impax Laboratories, LLC Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
CA2976314C (en) 2014-09-26 2021-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CN107207403A (zh) 2014-09-29 2017-09-26 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的组合物和方法
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
CN104311426A (zh) * 2014-10-27 2015-01-28 厦门大学 芳香硝基乙烯化合物的新用途
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
DK3242869T3 (da) 2015-01-06 2022-01-31 Cellix Bio Private Ltd Sammensætninger og fremgangsmåder til behanding af inflammation og smerte
WO2016206573A1 (en) * 2015-06-23 2016-12-29 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Fto inhibitors
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
EA036784B1 (ru) 2016-08-18 2020-12-21 Илько Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 Anthony C. Richardson Substrates for enzymes
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
ES8405409A1 (es) * 1982-04-03 1984-06-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de derivados de b-lactama.
SU1424729A3 (ru) * 1983-05-13 1988-09-15 Яманоути Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) Способ получени производных катехина
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
GR871701B (en) * 1986-11-07 1988-03-04 Oreal Method for preparing 5,6 - dihydrixyindol, and its 3 - alkylated derivative and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
YU2189A (en) 1989-12-31
CS276263B6 (en) 1992-05-13
LV10236B (en) 1995-06-20
NO171450B (no) 1992-12-07
YU2289A (en) 1989-12-31
JPS63170311A (ja) 1988-07-14
SE8704751L (sv) 1988-05-29
AU8187987A (en) 1988-06-02
NO171450C (no) 1993-03-17
PT86236A (en) 1987-12-01
JPH085781B2 (ja) 1996-01-24
DK623087A (da) 1988-05-29
CN1040062C (zh) 1998-10-07
RU2014319C1 (ru) 1994-06-15
NO874966L (no) 1988-05-30
ES2008359A6 (es) 1989-07-16
GB2200109B (en) 1991-07-03
HK75594A (en) 1994-08-12
NL194821C (nl) 2003-04-03
IT1225762B (it) 1990-11-26
GR871817B (en) 1988-03-24
FR2607493B1 (fr) 1994-08-12
GB8727854D0 (en) 1987-12-31
JP2735834B2 (ja) 1998-04-02
IT8722790A0 (it) 1987-11-27
CS277018B6 (en) 1992-11-18
DK623087D0 (da) 1987-11-27
DE19975025I2 (de) 2000-08-24
CA1289078C (en) 1991-09-17
BE1003279A5 (fr) 1992-02-18
AU621036B2 (en) 1992-03-05
FR2607493A1 (fr) 1988-06-03
BG60407B2 (bg) 1995-02-28
PL152642B1 (en) 1991-01-31
EG18338A (en) 1992-09-30
DE3740383C2 (de) 1997-09-25
LU87050A1 (fr) 1988-05-03
MTP1012B (en) 1988-10-18
AT401053B (de) 1996-06-25
MA21120A1 (fr) 1988-07-01
IE60320B1 (en) 1994-06-29
CN87108011A (zh) 1988-06-08
CS843988A3 (en) 1992-01-15
IS3290A7 (is) 1988-05-29
LV10236A (lv) 1994-10-20
PL269091A1 (en) 1988-12-08
CH685436A5 (de) 1995-07-14
YU48020B (sh) 1996-10-09
NL300136I1 (nl) 2003-12-01
YU47790B (sr) 1996-01-09
NO874966D0 (no) 1987-11-27
US4963590A (en) 1990-10-16
DE3740383A1 (de) 1988-06-01
AR243491A1 (es) 1993-08-31
GB2200109A (en) 1988-07-27
IE873242L (en) 1988-05-28
PT86236B (pt) 1990-11-07
JPS63150237A (ja) 1988-06-22
NL194821B (nl) 2002-12-02
SE503434C2 (sv) 1996-06-17
IS1753B (is) 2000-07-21
ATA312987A (de) 1995-10-15
NZ222729A (en) 1990-04-26
HUT45473A (en) 1988-07-28
SE8704751D0 (sv) 1987-11-27
NL8702857A (nl) 1988-06-16
PH26145A (en) 1992-03-18
CS844088A3 (en) 1992-05-13
CA1334967C (en) 1995-03-28
HU206073B (en) 1992-08-28
NL300136I2 (nl) 2004-02-02
YU213587A (en) 1989-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175394B1 (da) Lægemiddelpræparat og catecholderivater til brug ved fremstilling deraf
US5283352A (en) Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
FI93350B (fi) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten katekolijohdoksien valmistamiseksi
FR2639636A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques a activite anticonvulsivante, procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
FR2552760A1 (fr) Procede pour l&#39;obtention de derives de carbostyrile et intermediaires de synthese
LU83963A1 (fr) Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques,leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EA017329B1 (ru) Новые фармацевтические соединения
FR2883000A1 (fr) Derives de trifluoromethylbenzamide et leurs utilisations en therapeutique
US6903114B2 (en) Derivatives of naphthalene with COMT inhibiting activity
EP0049203A1 (fr) Nouvelles benzoxazolinones substituées en 6 par une chaîne aminoalcool ou aminocétone, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0360685B1 (fr) &#34;[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant&#34;
EP0566446A1 (fr) Dérivés d&#39;indane-1, 3-dione et d&#39;indane-1,2,3-trione, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique
CH624409A5 (da)
MX2012015015A (es) Composiciones farmaceuticas que incluyen compuesto de carbamoiloxi-arilalcanoil-arilpiperazina.
EP0015171B1 (fr) Dérivés condensés de pyrrolidine ou de pipéridine, leur procédé de préparation et composition les contenant
CH633541A5 (en) Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines and medicaments containing these triazines
CH658786A5 (fr) Medicaments qui contiennent d&#39;alpha-(n-pyrrolyl)-acides ou de leurs sels ou esters.
FR2543952A1 (fr) Composes hydrocarbones heterocycliques appartenant aux series indoliques et leur application pharmacologique

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Spc suppl protection certif: CA 2005 00009

Filing date: 20050316

Expiry date: 20121127

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: PRODUCT NAME: ENTAKAPON

Spc suppl protection certif: CA 2005 00009

Filing date: 20050316

PUP Patent expired