PL152642B1 - Method for manufacturing new pharmacologically active derivatives of catechine - Google Patents
Method for manufacturing new pharmacologically active derivatives of catechineInfo
- Publication number
- PL152642B1 PL152642B1 PL1987269091A PL26909187A PL152642B1 PL 152642 B1 PL152642 B1 PL 152642B1 PL 1987269091 A PL1987269091 A PL 1987269091A PL 26909187 A PL26909187 A PL 26909187A PL 152642 B1 PL152642 B1 PL 152642B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- cyano
- dihydroxy
- model
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
- C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
- C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C205/23—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having two nitro groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
- C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
- C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
- C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
- C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/24—[b,e]-condensed with two six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 152 642 POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 11 27 (P. 269091)
Int. Cl.5 C07C 59/11 C07C 59/52 C07C 255/36
Pierwszeństwo: 86 11 28 dla zastrz. 1 Finlandia
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 88 12 08 i,...,-.»11
Q6ÓLHk
Opis patentowy opublikowano: 1991 09 30
Twórca wynalazku--Uprawniony k pateatu: Orion-yhtyma Oy, Espoo (Finlandia)
Sposób wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych pochodnych katechiny
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych pochodnych katechiny o wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczają wodór, niższy acyl, aroil, niższy alkilosulfonyl albo alkilokarbamoil i X oznacza podstawnik elektroujemny taki, jak chlorowiec, grupa nitrowa, cyjanowa, metylosulfonylowa, sulfonamidowa albo trójfluorometylowa albo w pozycji 5, albow pozycji 6, a R3 oznacza grupę o wzorze 2 albo o wzorze 3, gdzie R4 oznacza wodór, grupę cyjanową, acyl, alkil, karboksyl i R5 oznacza grupę cyjanową, karboksylową alkoksykarbonylową, karboksyalkenylową, nitrową, acyl, pirydyl, chinolil, hydroksyalkil albo karboksyalkil, albo aroil ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup niższoalkoksylowych, hydroksylowych, niższoalkilowych, karboksylowych albo nitrowych, albo R4 i R5 tworzą razem pięcio- do siedmioczłonowy ewentualnie podstawiony pierścień cykloalkanonu, polegającego na tym, że związek o wzorze 4, w którym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji kondensacji, katalizowanej kwasem albo zasadą, ze związkiem o wzorze 5, w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, z utworzeniem związków o wzorze la, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie i gdzie wiązanie podwójne może być zredukowane do wiązania pojedynczego.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych pochodnych katechiny o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają wodór, niższy acyl, aroil, niższy alkilosulfonyl albo alkilokarbamoil i X oznacza podstawnik elektroujemny taki, jak chlorowiec, grupę nitrową, cyjanową, metylosulfonylową, grupę sulfonamidową albo trójfluorometylową albo w pozycji 5, albo w pozycji 6, a R3 oznacza grupę o wzorze 2 albo o wzorze 3, w którym R4 oznacza wodór, grupę cyjanową, acyl, alkil, karboksyl i R5 oznacza grupę karboksyamidową, która jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie niższe grupy alkilowe albo hydroksyalkil, polegającego na tym, że związek o wzorze 4, w którym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji kondensacji, katalizowanej kwasem albo zasadą, ze związkiem o wzorze 5, w którym R5 i R4 mają wyżej podane znaczenie, z utworzeniem związku o wzorze la, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie i gdzie wiązanie podwójne może być zredukowane do wiązania pojedynczego.
152 642
Określenie „alkil zastosowane tutaj samo albo jako część innej grupy obejmuje zarówno rodniki o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, zawierające do 18 atomów węgla, korzystnie 1-8 atomów węgla, najkorzystniej 1-4 atomów węgla.
Określenie „niższy alkil zastosowane tutaj samo albo jako część innej grupy obejmuje zarówno rodniki o łańcuchu prostym i rozgałęzionym o 1-7, korzystnie 1-4, najkorzystniej o 1 albo 2 atomach węgla. Szczególnie przykłady rodników alkilowych i niższych rodników alkilowych stanowią odpowiednio ' metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, ΠΙ-rzęd.-butyl, pentyl, heksyl, oktyl, decyl i dodecyl włącznie z ich różnymi izomerami o łańcuchach rozgałęzionych.
Określenia „alkenyl i „alkinyl oznaczają rodnik węglowodorowy jak podano wyżej w odniesieniu do określenia „alkil, zawierający odpowiednio przynajmniej jedno podwójne wiązanie węgla z węglem i wiązanie potrójne węgla z węglem. Rodniki alkenylowy i alkinylowy mogą zawierać do 12, korzystnie 1-8, najkorzystniej 1-4 atomów węgla.
Określenie „acyl zastosowane tutaj samo albo jako część innej grupy odnosi się do grupy alkilokarbonylowej albo alkenylokarbonylowej, przy czym grupy alkilowa i alkenylowa są zdefiniowane wyżej.
Określenie „aroil zastosowane tutaj samo albo jako część innej grupy odnosi się do grupy arylokarbonylowej, grupa arylowa jest monocykliczną albo bicykliczną grupą zawierającą 6-10 atomów węgla w części pierścieniowej. Szczególne przykłady grup arylowych stanowią fenyl, naftyl itp.
Określenie „niższa grupa alkilidenowa odnosi się do łańcucha zawierającego 2-8, korzystnie 2-4 atomów węgla. Podobnie określenie „grupa cykloalkilidenowa odnosi się do cyklicznej grupy węglowodorowej zawierającej 3-8, korzystnie 5-7 atomów węgla.
Określenie „alkoksy stosowane samo albo jako część innej grupy obejmuje rodnik alkilowy jak zdefiniowano wyżej, połączony z atomem tlenu.
Określenie „cykloalkil obejmuje nasycone cykliczne grupy węglowodorowe zawierające 3-8, korzystnie 5-7 atomów węgla. Szczególne przykłady stanowią grupy cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa i adamantylowa.
Określenie „aralkil stosowane tutaj odnosi się do grup alkilowych, jak zdefiniowane wyżej, zawierających podstawnik arylowy. Szczególnym przykładem jest grupa benzylowa.
Określenie „chlorowiec zastosowane tutaj odnosi się do chloru, bromu, fluoru albo jodu, korzystny jest chlor i brom.
Określenie „ewentualnie podstawiony zastosowane tutaj w związku z różnymi rodnikami odnosi się do podstawników chlorowcowych, takich jak fluor, chlor, brom, jod albo grupy trójfluorometylowe, podstawniki alkoksylowy, arylowy, alkiloarylowy, chlrowoco-arylowy, cykloalkilowy, alkilocykloalkilowy, hydroksylowy, alkiloaminowy, alkanoiloaminowy, arylokarbonyloaminowy, nitrowy, cyjanowy, tiolowy, albo alkilotio.
„Ewentualnie podstawione grupy mogą zawierać 1-3, korzystnie 1 albo 2, najkorzystniej 1 z wyżej wymienionych podstawników.
Określenia „heteroaroil albo „heteroaryl albo „heteroalkil zastosowane tutaj odnoszą się do monocyklicznej albo bicyklicznej grupy zawierającej 1-3, korzystnie 1 albo 2 heteroatomy N i/albo O i/albo S. Szczególne przykłady stanowią morfolinyl, piperydyl, piperydynyl, piperazynyl, pirydyl, pirolil, chinolinyl i chinolil.
Nowe związki według wynalazku łączy się również w kompozycji z levodopa (lewodwuhydroksyfenyloalaniną). Mogą one również zawierać peryferyjne inhibitory dopa-dekarboksylazy (DDC) takie jak karbidopa albo benserazydek, lecz ich obecność jest niezawsze potrzebna.
Katechino-O-metylotransferaza (COMT) katalizuje przenoszenie grupy metylowej z Sadenozylo-L-metioniny do grupy związków o strukturach katechinowych. Ten enzym jest ważny w pozaneuronowej dezaktywacji katechinoamin i leków o strukturach katechinowych. COMT jest jednym z najważniejszych enzymów objętych metabolizmem katechinoamin. Jest on obecny w większości tkanek, zarówno w obwodzie i ośrodkowym układzie nerwowym. Najwyższe aktywności znaleziono w wątrobie, jelicie i nerce. COMT przypuszczalnie jest obecna w postaciach rozpuszczalnych i związanych w błonie. Dokładny charakter tych dwóch postaci nie został ustalony. ·
152 642
W chorobie Parkinson'a neurony dopaminergiczne, początkowo neurony nigrostriatalne, są uszkodzone, powodując niedobór dopaminy w mózgowych zwojach podstawowych. Ten niedobór może być wyrównany przez lewodopa, który jest przekształcony w dopaminę w układzie nerwowym ośrodkowym pod wpływem DDC.
Obecnie leczenie lewodopa jest prawie niezmiennie uzupełniane inhibitorem obwodowym DDC w celu powstrzymania zbyt wczesnego tworzenia dopaminy i tym samym zwiększenia mózgowego stężenia lewodopa i zmniejszenia obwodowych efektów ubocznych dopaminy.
W dodatku do DDC, COMT metabolizuje lewodopa, przekształcając ją w 3-0-metylodopa (3-OMD). 3-OMD z łatwością przenika barierę krwi mózgu via aktywny system przenoszenia. Sam jest on terapeutycznie nieefektywny i szkodliwy, jeśli współzawodniczy z lewodopa. 3-OMD jest gromadzony w tkankach z powodu długości jego okesu półtrwania (około 15 h) w porównaniu z lewodopa (około 1 h). Wysoka aktywność COMT wyraźnie koreluje z ubogą skutecznością lewodopa pomimo obecność inhibitora DDC.
W dodatku do oksydazy monoaminy (MAO), COMT jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie aminowym. Przez hamowanie metabolizmu amin endogennych (dopamina, noradrenalina, adrenalina) w mózgu inhibitory COMT zmniejszają rozkład tych związków. Tak więc mogą one być przydatne w leczeniu depresji.
Przez skuteczne hamowanie obwodowego COMT, inhibitory COMT kierują drogę metaboliczną lewodopa w stronę dekarboksylacji, tworząc tym samym więcej dopaminy, która jest ważna w leczeniu nadciśnienia i niewydolności serca.
Nieoczekiwanie zaobserwowano, że związki według niniejszego wynalazku są nadzwyczajnie efektywnymi inhibitorami COMT. Otwierają one nowe, przedtem nieznane możliwości w leczeniu choroby Parkinson'a. W dodatku nowe związki mogą być przydatne również w leczeniu depresji i niewydolności serca, jak również nadciśnienia.
Jako inhibitory COMT znane są w stanie techniki n-butylogalusan (Ericsson, A. D. J. Neurol. Sci. 1971,14,193) i 3',4'-dwuhydroksy-2-metylo-etylofenyloketon (U 0521) (Giles, R. E.; Miller, J. W. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1967,156, 201).
n-butylofalusan jest słabym inhibitorem COMT i z powodu swej toksyczności nie nadaje się do aplikacji (Ericsson, A. D. J. Neurol. Sci. 1971,14, 193).
3',4'-dwuhydroksy-2-metylo-etylofenyloketon był również testowany u pacjenta (Reches, A; Fahn, S. Adv. Neurol, 1984,40,171), lecz ten związek ma tę wadę, że hamuje również hydroksylazę tyrozyny, która jest ważna dla biosyntezy katecholoamin (Lloyd, T.; Boyd, B.; Walega, M.A.; Ebersole, B.J.; Weisz, J. J. Neurochem. 1982,38,948. Moc tego związku jest również bardzo niska, prawodpodobnie dlatego, że jest on dobrym substratem dla COMT. Związki ujawnione w niniejszym zgłoszeniu są niezwykle swoistymi inhibitorami COMT z brakiem aktywności przeciw innym istotnym enzymom związanym z syntezą i metabolizmem katecholoamin i najbardziej związki są więcej niż 1000 razy silniejsze niż 3',4'-dwuhydroksy-2-metyloetylofenyloketon.
Nowe inhibitory COMT, które powstrzymują tworzenie 3-OMD, mogą zmniejszyć niepomyślne efekty długotrwałego stosowania lewodopa. Ponadto można zmniejszyć dawki lewodopa. Wykazano, że dawka lewodopa może być zmniejszona do połowy albo do jednej trzeciej dawki stosowanej bez inhibitora COMT. Ponieważ dozowanie lewodopa jest indywidualne, trudno jest podać jakieś absolutne dawkowanie, lecz dzienne dawki tak niskie, jak 25-50 mg brano pod uwagę jako wystarczające na samym początku.
Wstępne próby na n-butylogalusanie, znanym inhibitorze COMT, wykazywały wyraźnie korzystne działanie n-butylogalusanu u pacjentów z chorobą Parkinson'a. Badanie jednak przerwano z powodu zbyt wysokiej toksyczności n-butylogalusanu.
Skuteczność hamującą COMT związków według wynalazku testowano stosując następujące doświadczalne sposoby postępowania.
Oznaczenie aktywności COMT in vitro. Aktywność COMT in vitro oznaczano w preparatach enzymu wydzielonych z mózgu i wątroby żeńskich szczurów Han-Wist, ciężar około 100 g. Szczury uśmiercono za pomocą dwutlenku węgla, tkanki usunięto i przechowywano w temperaturze -80°C aż do oznaczenia aktywności enzymu.
Preparat enzymu sporządzono przez homogenizowanie tkanek w 10 mM buforu fosforanowego, pH 7,4 (1:10 wagowo g/ml), który zawierał 0,5 mM dwutiotreilolu. Produkt homogenizacji
152 642 odwirowano przy 15000 X G w ciągu 20 minut. Produkt unoszący się na powierzchni odwirowano przy 100000 X G w ciągu 60 minut. Wszystkie procesy przeprowadzono w temperaturze +4°C. Produkt unoszący się na powierzchni z ostatniego odwiroania (100 000 X G) użyto do oznaczenia aktywności rozpuszczalnego enzymu COMT.
Oznaczenie IC50 przeprowadzono przez pomiar aktywności COMT w kilku stężeniach leku w mieszaninie reakcyjnej, która zawierała preparat enzymu, 0,4 mM kwasu dwuhydroksybenzoesowego (substrat), 5 mM chlorku magnezu, 0,2 mM S-adenozylo-L-metioniny i inhibitora COMT w 0,1 M buforu fosforanowego, pH 7,4. Do próbki kontrolnej nie dodano inhibitora COMT. Mieszaninę poddano inkubacji w ciągu 30 minut w temperaturze 37°C, po czym reakcję przerwano za pomocą kwasu nadchlorowego i wytrącone proteiny usunięto przez odwirowanie (4000 X G w ciągu 10 minut). Aktywność enzymu zmierzono przez oznaczenie stężenia kwasu 3-metoksy-4hydroksybenzoesowego utworzonego z substratu COMT (kwas dwuhydroksybenzoesowy) za pomocą HPLC (chromatografii cieczowej wysokosprawnej) z zastosowaniem detektora elektrochemicznego. Chromatografię przeprowadzono przez wtryskiwanie 20// próbki do kolumny
4,6 mm X 150 mm ODS (wielkość cząstki 5μιΑ). Produkty reakcji eluowano z kolumny za pomocą 20% metanolu zawierającego 0,1 M fosfosranu, 20 mM kwasu cytrynowego i 0,15 mM EDTA (kwasu wersenowego), pH 3,2, przy szybkości przepływu 1,5 ml/minutę. Detektor elektrochemiczny nastawiono na 0,9 V wobec elektrody Ag/AgCl. Stężenie produktu reakcji, kwasu 3-metoksy-4-hydroksybenzoesowego, porównano z próbkami kontrolnymi i próbkami zawierającymi inhibitor COMT. Wartość IC 50 stanowi stężenie, które powoduje 50% zmniejszenie aktywności COMT.
Efekt inhibitora COMT in vivo. Męskie szczury Han-Wist, ciężar 200-250 g, zostały użyte w doświadczeniu. Grupie kontrolnej podano 50mg/kg karbidopa 30 minut przed lewodopa (50 mg/kg). Grupie testowej podano również karbidopa 50 mg/kg 30 minut przed lewodopa + inbitor COMT. Leki podawano doustnie.
Pobieranie próbek. Około 0,5 ml krwi ściągano z tętnicy ogonowej. Próbkę poddano koagulacji w lodzie. Potem próbkę odwiroano i oddzielono surowicę. Surowicę przechowywano w temperaturze -80°C aż do oznaczenia stężeń lewodopa i jej metabolitu 3-OMD.
Oznaczenie stężeń lewodopa i surowicy 3-OMD. Do surowicy (np. 100//) dodano jednakową objętość 0,4 M kwasu nadchlorowego, 0,1% siarczanu sodu, 0,01% EDTA (kwasu wersenowego), który zawierał dwuhydroksybenzyloaminę jako wzorzec wewnętrzny. Próbkę mieszano i utrzymywano w lodzie, po czym proteiny usunięto przez odwirowanie (4000 X G w ciągu 10 minut) i oznaczono stężenie lewodopa i 3-OMD za pomocą HPLC (chromatografii cieczowej wysokosprawnej) stosując detektor elektrochemiczny. Związki oddzielono w kolumnie 4,6 mm X 150 mm Ultrasphere ODS w eluencie zawierającym 4% acetonitrylu, 0,1 M buforu fosfosranowego, 20 mM kwasu cytrynowego, 0,15 mM EDTA, 2mM kwasu oktylosulfonowego i 0,2% tetrahydrofolanu, pH 2,8. Szybkość przepływu wynosiła 2 ml/minutę. Detektor elektrochemiczny nastawiono na + 0,8 V wobec elketrody Ag/AgCl. Stężenia związków testowych oznaczono przez porównanie wysokości pików z pikami wzorca wewnętrznego. Stosunek użyto do obliczenia w surowicy stężeń lewodopa i 3-OMD u szczurów kontrolnych i u tych, którym podano inhibitor COMT.
Wyniki. Najlepsze inhibitory COMT według wynalazku były więcej niż tysiąc razy bardziej skuteczne in vitro niż najbardziej skuteczny znany związek odniesienia U-0521 (tabela 1). Również podawane doustnie inhibitory COMT wykazywały powstrzymywanie tworzenia 3-OMD surowicy znacznie więcej niż U-0521 (tabela 2). Związek odniesienia U-0521 ponadto przenika barierę krwi-mózgu i powstrzymuje aktywność hydroksylazy tyrozyny, tym samym blokując biosyntezę witalnie ważnych katechinoamin. Przeciwnie związki są specyficzne dla COMT i nie przenikają istotnie bariery krwi-mózgu.
152 642
Tabela 1 Wyniki in vitro.
Wzór 1
COMT-inhibicja
Związek z przykładu | Ri | Ra | X | R3 | w tkance mózgowej (IC 50 nM) |
XXVII | H | H | 5-NO2 | wzór 6 | 3 |
X | H | H | 5-NOa | wzór 7 | 5 |
VI | H | H | 5-NO2 | wzór 8 | 6 |
V | H | H | 5-NO2 | wzór 9 | 12 |
.IV | H | H | 5-NO2 | wzór 10 | 20 |
XV | H | H | 5-NO2 | wzór 11 | 23 |
XIX | H | H | 5-NOa | CH2CH2CH2CH2COOH | 90 |
U-0521 | H | H | 5-H | COCH(CHs)2 | 6000 |
Tabela 2 Wyniki in vivo | |||
Dawka doustna | Związek | Stężenie 3-OMD % kontroli | |
lh | 5h | ||
30 mg/kg | IV | -96 | -89 |
30 mg/kg | V | -84 | -49 |
30 mg/kg | X | -63 | -26 |
30 mg/kg | VII | -58 | -34 |
100 mg/kg | XIX | -86 | -41 |
100 mg/kg | U-0521 | -34 | -14 |
Wyniki wskazują, że związki według wynalazku są nawet więcej niż tysiąc razy bardziej skuteczne in vitro (tabela 1) niż związek odniesienia (U-0521). Podawane doustnie nowe związki wstrzymują COMT również in vivo znacznie lepiej niż związek odniesienia, co jest odzwierciedlone jako zmniejszone stężenie 3-OMD surowicy (tabela 2). Związek odniesienia U-0521 poza tym penetruje barierę krwi-mózgu i niespecyficznie hamuje hydroksylazę tyrozyny, która jest istotna dla biosyntezy katechinoamin.
Figura 1 przedstawia stężenia 3-OMD surowicy dla nowego związku (np. według przykładu IV) i dla związku kontrolnego, który nie zaweira inhibitora COMT. Konstrukcja doświadczalna jest taka sama, jak dla powyższych doświadczeń in vivo. Fig. 2 przedstawia stężenia lewodopa surowicy po takiej samej obróbce. Te figury wskazują, że związki według wynalazku zwiększają bioprzyswajalność lewodopa i zmniejszają poziom szkodliwego metabolitu 3-OMD. Zmiana zaobserwowana w surowicy jest odzwierciedlona w stężeniach w mózgu 3-OMD i lewodopa.
Właściwość zahamowania COMT. Nowe związki stanowią specyficznie pozytywne inhibitory innych podstawowych enzymów, wykazano to w doświadczeniach in vitro, które przeprowadzono w sposób wyżej opisany.
Inhibitory COMT według wynalazku są skrajnie specyficzne. Wstrzymują one COMT skutecznie przy niskich stężeniach, podczas gdy wstrzymanie innych enzymów objętych metabolizmem katechinoamin wymaga 1000-10000 razy wyższego stężenia. Różnica między hamowaniem TH i COMT w związku odniesienia jest tylko 4-krotna.
IC50 oznacza stężenie, które wstrzymuje 50% aktywności enzymu.
Toksyczność. Nowe inhibitory COMT są nietoksyczne. Np. LD50 3-/3,4-dwuhydroksy-5nitrofenylo/-l-/3,4,5-trójmetoksyfenylo/-prop-2-en-l-onu podanego szczurom w postaci doustnej zawiesiny wynosiło powyżej 2500 mg/kg.
152 642
Tabela 3
ICso (nM)
Związek
z przykładu | COMT | TH | DBH | DDC | MAO-A | MAO-B |
X | 5 | 18000 | >>50000 | >50000 | >50000 | >50000 |
VII | 6 | 21000 | >>50000 | >50000 | >50000 | >50000 |
V | 12 | 50000 | >50000 | >50000 | >50000 | >50000 |
IV | 20 | 21000 | >50000 | >50000 | >50000 | >50000 |
U-0521 | 6000 | 24000 | >50000 | >50000 | >50000 | >50000 |
TH = hydroksylaza tyrozyny,
DBH = /5-hydroksylaza dopaminy,
MAO-A i -B = oksydaza monoaminy -A i -B.
Przykład I. 3-nitro-5-[2-/4-pirydylo/-winyloJ-katechina. .
Roztwór, zawierający 2,0 g (0,011 moli) 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu i 2,23 g (0,024 moli) 4-pikoliny w 9,0 ml bezwodnika kwasu octowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 h. Następnie dodano około 15 ml izopropanolu i roztwór oziębiono do temperatury 0°C dotąd aż wykrystalizowała pochodna dwuacetylowa żądanego produktu. Po odsączeniu produkt przeprowadzono w zawiesinę w 100 ml 0,5 N kwasu chlorowodorowego i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 h. Po oziębieniu wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i acetonem i wysuszono. Wydajność 1,89 g (67%), temperatura topnienia 350°C.
Przykład II. 3-nitro-5-[2-/4-chinolilo/-winyloJ-katechina.
Powtórzno postępowanie, opisane w przykładzie I stosując 2,0 g (0,011 moli) 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu i 3,44 g (0,024 mole) 4-chinaldyny. Wydajność 1,7 g (50%), temperatura topnienia 250°C (rozkład).
Przykład III. 3,4-dwuhydroksy-5,a>-dwunitrostyren.
Roztwór zawierający 3,66 g (0,02 moli) 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu, 3,66 g (0,06 moli) nitrometanu i 3,31 g octanu amonu w 10 ml absolutnego etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6h. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę. Mieszaninę zakwaszono kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano za pomocą chlorku metylenu. Ekstrakt chlorku metylenu przemyto wodą i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonych ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z izopropanolu, wydajność 1,9 g (40%), temperatura topnienia 258-260°C.
Przykład IV. 3,4-dwuhydroksy-5-nitro-w,cu-dwucyjanostyren.
Powtórzono to samo postępowanie, opisane w przykładzie III stosując 3,0 g 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu i 3,0 g malonodwunitrylu. Produkt przekrystalizowano z metanoluwody, wydajność 1,9 g (50%), temperatura topnienia 205-209°C.
Przykład V. 4-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-3-metylo-but-3-en-2-on.
Roztwór zawierający 0,5 g 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldenydu w 2,0 ml butanonu nasycano gazowym chlorowodorem. Po odstaniu w ciągu nocy dodano do roztworu eteru i przesączono. Produkt krystalizowano z izopropanolu, wydajność 0,2 g (30%), temperatura topnienia 139-141°C.
Przykład VI. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzylideno/-2,4-pentanodion.
Roztwór zawierający 1,83 g 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu w 1,00 g 2,4-pentanodionu w 10 ml czterowodorofuranu nasycano gazowym chlorowodorem. Po odstaniu w ciągu nocy w temperaturze 5°C produkt odsączono i przemyto eterem. Wydajność 1,2 g (50%), temperatura topnienia 175-178°C.
Przykład VII. 3-/3,4-dwuhydiOksy-5-nitrofenyyo/-l-fenyloprop-2-en-l-on.
Roztwór zawierający 0,55 g 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu i 0,36 acetofenonu w 10 ml metanolu nasycano gazowym chlorowodorem. Po odstaniu w ciągu nocy w temperaturze 5°C produkt odsączono i przemyto metanolem. Wydajność 0,55 g (68%), temperatura topnienia 192-195°C.
Przykład VIII. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitroffnyjo/-l-/4-metoksyfenylo/-prop-2-en-l-on.
Powtórzono postępowanie, opisane w przykładzie VII stosując 1,8 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 1,5 g 4'-metoksyacetofenonu w 20 ml czterowodorofuranu. Wydajność 1,88 g (60%), temperatura topnienia 222-228°C.
152 642 7
Przykład IX. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenyki/-l-/3,4-dwumetoksy-fenylo/-prop-2en-l-on.
Powtórzono postępowanie, opisane w przykładzie VII stosując 1,8 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 1,8 g 3',4'-dwumetoksyacetofenonu w 20 ml metanolu. Wydajność 1,7 g (50%), temperatura topnienia 206-208°C.
Przykład X. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-niirofenylo/-l-/3,4,4-trójmetoksyfenylo/-piOp-2en-l-on.
Powtórzono postępowanie, opisane w przykładzie VII stosując 0,55 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 0,63 g 3',4',5'-trójmetoksyacetofenonu. Wydajność 0,50 g (44%), temperatura topnienia 213-216°C.
Przykład XI. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitroffnylo0-l-/2-hydroksyfenylo/prop-2-en-l-on.
Powtórzono postępowanie, opisane w przykładzie VII stosując 1,0 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 0,74 g 2'-hydroksyacetofenonu. Wydajność 0,2 g (12%), temperatura topnienia 231-234°C.
Przykład XII. 3-/3,4-dwuactoksy-5-nitrofenylo/-l-fenyloprop-2-en-l-on.
Roztwór zawierający 1,0 g produktu otrzymanego w przykładzie VII w 5,0 ml bezwodnika octowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2h. Po oziębieniu produkt odsączono i przemyto eterem. Wydajność 0,73 g (68%), temperatura topnienia 183-185°C.
Przykład XIII. 3-/3,4-dwubenzyloksy-5-nitrofenylo/-l-fenlyoprop-2-en-l-on.
1,0 g produktu otrzymanego w przykładzie VII i 2,0 ml chlorku benzoilu rozpuszczono w 5 ml czterowodorofuranu. Czterowodorofuran oddestylowano maksymalnie i pozostałość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 h. Po oziębieniu dodano do mieszaniny eteru i produkt odsączono i roztarto na proszek z etylometyloketonem. Wydajność 0,50 g (29%), temperatura topnienia 206-210°C.
Przykład XIV. 3-/3-piwaloiloksy-4-hydroksy-5-nitrofenylo/-l-fenylo-prop-2-en-l-on. l,0g produktu otrzymanego w przykładzie VII rozpuszczono w 5 ml czterowodorofuranu,
4,7 ml chlorku piwaloiiu zmieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono w kolumnie z silikażelem z zastosowaniem mieszaniny toluenu, kwasu octowego i dioksanu (18:1:1) jako eluenta. Produkt krystalizowano z eteru, temperatura topnienia 148-150°C.
Przykład XV. 4-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-3-metylo-but-3-en-2-ol.
1,8 g produktu otrzymanego w przykładzie V rozpuszcczono w 20 ml IN roztworu NaOH i dodano 1,0 g borowodorku sodu w małej ilości wody. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, zakwaszono za pomocą kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem. Rozuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono w kolumnie z silikażelem z zastosowaniem toluenu, kwasu octowego i dioksanu (18:1:1). Produkt krystalizowano z dwuchlorometanu-eteru naftowego. Wydajność 0,80 g (44%), temperatura topnienia 102-104°C.
Przykład XVI. Kwas 5-/4-benzyloksy-3-metoksyfenylo/-2,4-pentadienowy.
Do roztworu zawierającego 260 g 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehydu i 200 ml krotonianu etylu w 1200 ml N-metylopirolidonu dodawano stopniowo przy jednoczesnym mieszaniu i oziębianiu w temperaturze 0°C 149,6 g ΙΠ-rzęd.-butoksydu potasu. Roztwór mieszano w ciągu 0,5 h, po czym dodano 200 ml 10N roztworu NaOH i mieszano w ciągu 0,5 h dalej w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny kwasu chlorowodorowego i lodu. Półstały produkt oddzielono i użyto bez oczyszczania do następnego etapu.
Przykład XVII. Kwas 5-/4-hydroksy-3-metoksyfenylo/-walerianowy.
Surowy produkt otrzymany w przykładzie XVI rozpuszczono w 500 ml N,N-dwumetyloformamidu i dodano 22 g 10% katalizatora palladu na węglu drzewnym. Mieszaninę uwodorniano w temperaturze 60°C i pod ciśnieniem normalnym dotąd aż została zużyta teoretyczna ilość (3 mole) wodoru. Po przesączeniu odparowano rozpuszczalnik maksymalnie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczano w 11 dwuchlorometanu i przemyto za pomocą 21 wody. Produkt ekstrahowano za pomocą 1,5 nasyconego roztworu NaHCOe. Po zakwaszeniu fazy wodnej za pomocą kwasu chlorowodorowego produkt ekstrahowano za pomocą 11 dwuchlorometanu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i półstałą pozostałość (180 g) użyto do następnego etapu.
152 642
Przykład XVIII. Kwas 5-/4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrofenylo/-walerianowy.
Powyższy produkt (180 g) rozpuszczono w 11 dwuchlorometanu i 820 ml 1-molarnego roztworu HNO3-dwuchlorometanu dodawano stopniowo przy jednoczesnym mieszaniu i oziębianiu (0-5°C). Roztwór mieszano w ciągu 10 minut dalej w temperaturze 0°C, po czym dodano wody. Fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i półstałą pozostałość użyto jako taką do następnego etapu.
Przykład XIX. Kwas 5-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-walerianowy.
Powyższy produkt otrzymany w przykładzie XVIII rozpuszczono w mieszaninie zawierającej 500 ml kwasu octowego i 500 ml 48% kwasu bromowodorowego i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 h. 11 nasyconego roztworu NaaSCU dodano do mieszaniny reakcyjnej i roztwór pozostawiono przez noc w temperaturze 5°C. Produkt wykrystalizowany odsączono i przemyto za pomocą 50% kwasu octowego. Ten produkt przekrystalizowano z octanu etylu. Wydajność 32 g (16%), temperatura topnienia 135-138°C.
Przykład XX. Kwas 5-/3,4-dwumetoksy-5-chlorofenylo/-2,4-pentadienowy.
Do roztworu zawierającego 10,0 g dwumetoksy-5-chlorobenzaldehydu i 8,3 ml krotonianu etylu w 65 ml n-metylopirolidonu dodano mieszając 6,7 g Ill-rzęd-butoksydu potasu. Roztwór mieszano dalej w ciągu 0,5 h w temperaturze 20°C i roztwór wlano następnie do mieszaniny lodu i kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy przemyto wodą i ekstrahowano następnie roztworem NaHCOe. Fazę wodną zakwaszono za pomocą kwasu chlorowodorowego i półstały produkt oddzielono i przemyto wodą. Wydajność 7,3 g (55%).
Przykład XXI. Kwas 5-/3,5-dwumetoksy-5-chlorofenylo/-walerianowy.
Roztwór zawierający 6,2 g powyższego produktu otrzymanego w przykładzie XX rozpuszczono w mieszaninie złożonej z 30 ml kwasu octowego i 3 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Dodano pallad na katalizatorze z węgla drzewnego (10% Pd) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej. Po przesączeniu rozpuszczalników odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 3,2 g (55%), lepki olej.
Przykład XXII. Kwas 5-/3,4-dwuhydroksy-5-chlorofenylo/-waleriano wy.
Roztwór zawierający 3,2 g powyższego produktu w 8 ml kwasu octowego i 10 ml 48% kwasu bromowodorowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 h. Nasycony roztwór NaaSO w wodzie dodano do mieszaniny reakcyjnej. Wykrystalizowany produkt odsączono, przemyto wodą i przekrystalizowano z toluenu, temperatura topnienia 99-101°C.
Przykład XXIII. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenyloo-l-/4-metylofenylo/-prop-2-en-l-on.
Roztwór zawierający 5,49 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu i 5,37 g 4'-metyloacetofenonu w 50 ml czterowodorofuranu zadano katalityczną ilością gazowego chlorowodoru i ogrzewano pod chłodnicą i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4,5 h. Rozuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z eteru-eteru naftowego, wydajność 1,85 g (21%), temperatura topnienia 184-186°C.
Przykład XXIV. 3-/3-etoksykarbonylometylokarbamoiloksy-4-hydroksy-5-nitrofenylo/1-fenyloprop-2-en-1-on.
1,5 g izocyjanianooctanu etylu dodano do roztworu zawierającego 0,54 g produktu otrzymanego w przykładzie VII w 10 ml czterowodorofuranu i roztwór mieszano w ciągu 3 dni w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono w kolumnie z silikażelem stosując jako eluent toluen-dioksan-kwas octowy (8:1:1). Po krystalizacji z actonu-eteru naftowego uzyskano wydajność 0,13 g (17%) żądanego produktu, temperatura topnienia 155-158°C.
Przykład XXV. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitroffnylo0-l-/2-/2-karboksyfenylo/-prop-2en-l-on.
Powtórzono postępowanie opisane w przykładzie VII stosując 1,83 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 1,64 g 2'-karboksyacetofenonu. Wydajność 0,36 g (11 %), temperatura topnienia 178-180°C.
Przykład XXVI. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofennlo/-l-/4-nitrofenylo/-prop-2-en-l-on.
Powtórzono postępownaie opisane w przykładzie VII stosując 1,83 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i l,65g 4'-nitroacetofenonu. Wydajność 1,25g (38%), temperatura topnienia 255-256°C.
152 642
Przykład XXVII. 2,5-bis/3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzylideno/-cyklopentanon.
Powtórzono postępowanie opisane w przykładzie VII stosując 5,0 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 2,0g cyklopentanonu. Wydajność 4,4g (78%), temperatura topnienia 300°C (rozkład).
Przykład XXVIII. l-fenylo-3-/3-stearoiloksy-4-hydroksy-5-nitrofenylo/-prop-2-en-l-on.
Roztwór zawierający 2,0 g produktu otrzymanego w przykładzie VII i 10,0 g chlorku stearoilu w 10 ml dioksanu mieszano i ogrzewano w ciągu 18 h w tempraturze 90°C. Po oziębieniu dodano eteru naftowego i produkt odsączono. Po przekrystalizowaniu z dwuchlorometanu-eteru naftowego uzyskano wydajność 0,64 g (17%) żądanego produktu, temperatura topnienia 112-118°C.
Przykład XXIX. 2-cylano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-akrylan etylu.
Powtórzono postępowanie opisane w przykładzie III stosując 1,0 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu, 0,9 g cyjanooctanu etylu i 0,15 g octanu amonu w 10 ml etanolu. Wydajność 0,87 g (57%), temperatura topnienia 205-210°C.
Przykład XXX. 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzylidyno/-4-ketowalerianian metylu.
Roztwór zawierający 1,83 g 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu i 1,1 g kwasu lewulinowego w 10 ml metanolu nasycono gazowym chlorowodorem. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 h, po czym dodano wody i roztwór ekstrahowano eterem. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z eteru-eteru naftowego. Wydajność 0,54 g (20%), temperatura topnienia 142-150°C.
Przykład XXXI. 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzylomalononitryl.
1,5 g borowodorku sodu dodano do zawiesiny zawierającej 3,7 g produktu otrzymanego w przykładzie IV w 10 ml wody w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano dalej w ciągu 2h, zakwaszono kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano eterem. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z metanolu-izopropanolu. Wydajność 1,1g (30%), temperatura topnienia 211-215°C.
Przykład XXXII. Amid kwasu 2-cyjano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-akrylowego.
Roztwór zawierający 1,3 g 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu, 0,073 g cyjanoacetamidu i katalityczną ilość octanu piperydyny w 40 ml suchego etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przekrystalizowano z wody-dwumetyloformamidu. Wydajność 0,84 g (48%), temperatura topnienia 296298°C.
Przykład XXXIII. Amid kwasu N,N-dwumetylo-2-cyiano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-mtrofenylo/akrylowego.
Roztwór, zawierający 1,83g 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehydu, l,2g N,N-dwumetylocyjanoacetamidu i katalityczną ilość octanu piperydyny w 40 ml suchego etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez noc. Wydajność 1,1 g (40%), temperatura topnienia 183-185°C.
Przykład XXXIV. Amid kwasu N,N-dwuetylo-2-cyjano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-akrylowego.
Powtórzono postępownaie opisane w przykładzie XXXIII stosując 1,83 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 1,5 g Ν,Ν-dwuetylocyjanoacetamidu. Wydajność 2,33 g (73%), temperatura topnienia 153-156°C.
Przy kład XXXV. Amid kwasu N-izopropylo-2-cyjano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-akiylowego.
Powtórzono postępowanie opisane w przykładzie XXXIII stosując 1,83 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i 1,3 g N-izopropylocyjanoacetamidu. Wydajność 1,46 g (50%), temperatura topnienia 243-245°C.
Przykład XXXVI. N'-metylo-N'-/2-cyjano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-akrylo/piperazyna.
Powtórzono postępowanie opisane w przykładzie XXXIII stosując 1,83 g 3,4-dwuhydroksy-5nitrobenzaldehydu i l,7g N'-metylo-N-cyjanoacetylopiperazyny. Wydajność 2,16g (65%), temperatura topnienia 265°C (rozkład).
Przykład XXXVII. 2-cyjano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-propanol.
Do roztworu zawierającego 0,85 g 2-cylano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-akrylanu etylu (przykład XXIX) w 70 ml suchego etanolu dodawano stopniowo 0,3 g borowodorku sodu.
152 642
Roztwór mieszano w ciągu 0,5 h w temperaturze pokojowej, zakwaszono kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano za pomocą octanu etylu. Rozpuszczalnik odparowano uzyskując wydajność 0,55 g (75%) żółtych kryształów, temperatura topnienia 149-152°C.
Przykład XXXVIII. Bromowodorek 3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenyloaianiny.
Roztwór zawierający l,2g wodorosiarczanu 4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrofenyloalaniny w 10 ml stężonego kwasu bromowodorowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2h. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostawiono przez noc w szafie chłodniczej. Produkt odsączono i przemyto kwasem bromowodorowym i wysuszono. Wydajność 0,25 g, temperatura topnienia 170°C (rozkład).
Przykład XXXIX. 2-cyjano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/-akrylan neopentylu.
Powtórzono postępowanie opisane w przykładzie III stosując 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehyd i cyjanooctan neopentylu.
Przykład XL. N-/3-hydroksypropylo/-2-cyjano-3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrofenylo/akryloamid.
Powtórzono postępowanie opisane w przykładzie XXXIII stosując N-/3-hydroksypropylo/cyjanoacetamid i 3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzaldehyd. Wydajność 52%, temperatura topnienia 223-228°C.
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych pochodnych katechiny o wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczają wodór, niższy acyl, aroil, niższy alkilosulfonyl albo alkilokarbamoil i X oznacza podstawnik elektroujemny taki, jak chlorowiec, grupa nitrowa, cyjanowa, metylosulfonylowa, sulfonamidowa albo trójfluorometylowa albo w pozycji 5 albo w pozycji 6, a R3 oznacza grupę o wzorze 2 albo o wzorze 3, gdzie R4 oznacza wodór, grupę cyjanową, acyl, alkil, karboksyl i Rs oznacza grupę cyjanową, karboksylową, alkoksykarbonylową , karboksyalkenylową, nitrową, acyl, pirydyl, chinolil, hydroksyalkil albo karboksyalkil, albo aroil ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup niższoalkoksylowych, hydroksylowych, niższoalkilowych, karboksylowych albo nitrowych, albo R4 i Rs tworzą razem pięcio- do siedmioczłonowy ewentualnie podstawiony pierścień cykloalkanonu, znamienny tym, że związek o wzorze 4, w którym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji kondensacji, katalizowanej kwasem albo zasadą, ze związkiem o wzorze 5, w którym R4 i Rs mają wyżej podane znaczenia, z utworzeniem związków o wzorze la, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia i w którym wiązanie podwójne może być zredukowane do wiązania pojedynczego.
2. Sposób wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych pochodnych katechiny o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają wodór, niższy acyl, aroil, niższy alkilosufonyl albo alkilokarbamoil i X oznacza podstawnik elektroujemny taki, jak chlorowiec, grupa nitrowa, cyjanowa, metylosulfonylowa, grupa sulfonamidowa albo trójfluorometylowa albo w pozycji 5, albo w pozycji 6, a R3 oznacza grupę o wzorze 2 albo o wzorze 3, w którym R4 oznacza wodór, grupę cyjanową, acyl, alkil, karboksyl i Rs oznacza grupę karboksyamidową, która jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie niższe grupy alkilowe albo hydroksyalkil, znamienny tym, że związek o wzorze 4, w fktórym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji kondensacji, katalizowanej kwasem albo zasadą, ze związkiem o wzorze 5, w którym R5 i R4 mają wyżej podane znaczenia, z utworzeniem związku o wzorze la, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia w którym wiązanie podwójne może bć zredukowne do wiązania pojedynczego.
STĘŻĘNiE 30MD W SUROWiCY •-ZWiĄZEK Z PRZYK-LAOU 5 o-----KONTROLA
FiG. 1 pg/rnl
STEŻENiE L-DOPA W SUROWiCY •-ZWiAZEK Z PRZYKŁADU 5 o-----KONTROLA
FiG. 2
-ch2-ch - r5
WZÓR 1a
WZÓR A
NO2
WZÓR 7
-CH 3 C - R5 ra
CH2 - R5 ch=ch-c^Q>
o WZÓR 2 WZÓR 5
WZÓR 8
CH = C-C-HHo
I II J Ch3 0
CH=C-CH - CH3
I I CH3 OH
WZÓR 9
WZÓR 11 . CN CH = C^
CN
WZÓR 10
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
Cena 3000 zł
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI864875A FI864875A0 (fi) | 1986-11-28 | 1986-11-28 | Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa. |
GB878712437A GB8712437D0 (en) | 1986-11-28 | 1987-05-27 | Pharmacologically active compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL269091A1 PL269091A1 (en) | 1988-12-08 |
PL152642B1 true PL152642B1 (en) | 1991-01-31 |
Family
ID=26158050
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1987269091A PL152642B1 (en) | 1986-11-28 | 1987-11-27 | Method for manufacturing new pharmacologically active derivatives of catechine |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4963590A (pl) |
JP (2) | JPH085781B2 (pl) |
CN (1) | CN1040062C (pl) |
AR (1) | AR243491A1 (pl) |
AT (1) | AT401053B (pl) |
AU (1) | AU621036B2 (pl) |
BE (1) | BE1003279A5 (pl) |
BG (1) | BG60407B2 (pl) |
CA (2) | CA1334967C (pl) |
CH (1) | CH685436A5 (pl) |
CS (4) | CS276263B6 (pl) |
DE (2) | DE3740383C2 (pl) |
DK (1) | DK175394B1 (pl) |
EG (1) | EG18338A (pl) |
ES (1) | ES2008359A6 (pl) |
FR (1) | FR2607493B1 (pl) |
GB (1) | GB2200109B (pl) |
GR (1) | GR871817B (pl) |
HK (1) | HK75594A (pl) |
HU (1) | HU206073B (pl) |
IE (1) | IE60320B1 (pl) |
IS (1) | IS1753B (pl) |
IT (1) | IT1225762B (pl) |
LU (1) | LU87050A1 (pl) |
LV (1) | LV10236B (pl) |
MA (1) | MA21120A1 (pl) |
MT (1) | MTP1012B (pl) |
NL (2) | NL194821C (pl) |
NO (1) | NO171450C (pl) |
NZ (1) | NZ222729A (pl) |
PH (1) | PH26145A (pl) |
PL (1) | PL152642B1 (pl) |
PT (1) | PT86236B (pl) |
RU (1) | RU2014319C1 (pl) |
SE (1) | SE503434C2 (pl) |
YU (3) | YU213587A (pl) |
Families Citing this family (138)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5236952A (en) * | 1986-03-11 | 1993-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol derivatives |
US5283352A (en) * | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
GB9004348D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Orion Yhtymae Oy | New use of catechol derivatives and their physiologically acceptable salts and esters |
MTP1031B (en) * | 1987-12-24 | 1990-10-04 | Orion Yhtymae Oy | New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters |
AU632992B2 (en) * | 1987-12-24 | 1993-01-21 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation |
US5232923A (en) * | 1988-03-18 | 1993-08-03 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same |
KR900016098A (ko) * | 1988-04-28 | 1990-11-12 | 사하루 게이 죠오 | 카페인산의 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
GB9002337D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Orion Yhtymae Oy | Compounds useful in treating inflammatory bowel disease |
US5185370A (en) * | 1988-09-01 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Substituted β-diketones and their use |
IL91382A (en) * | 1988-09-01 | 1995-06-29 | Orion Yhtymae Oy | Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
JPH085780B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1996-01-24 | 呉羽化学工業株式会社 | 変形性関節症治療剤 |
GB2238047B (en) * | 1989-11-03 | 1993-02-10 | Orion Yhtymae Oy | Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation |
GB9113431D0 (en) * | 1991-06-20 | 1991-08-07 | Orion Yhytma Oy | Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde |
JPH05301838A (ja) * | 1991-10-15 | 1993-11-16 | Mitsubishi Kasei Corp | スチレン誘導体 |
DE69430861T2 (de) * | 1993-04-07 | 2003-01-23 | Otsuka Pharma Co Ltd | N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen |
GB9419274D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Orion Yhtymae Oy | New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde |
GB2316944B (en) * | 1995-05-24 | 1999-01-20 | Orion Yhtymae Oy | New catechol derivatives |
GB9510481D0 (en) * | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Orion Yhtymae Oy | New catechol derivatives |
GB9626472D0 (en) | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Aperia Anita C | New use of comt inhibitors |
FI981521A0 (fi) | 1998-07-01 | 1998-07-01 | Orion Corp | Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö |
US6599530B2 (en) * | 1998-09-14 | 2003-07-29 | Orion Corporation | Oral compacted composition comprising catechol derivatives |
GB2344819A (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-21 | Portela & Ca Sa | 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones |
FI20000635A0 (fi) * | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Orion Yhtymae Oyj | COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina |
US6486210B2 (en) * | 2000-04-14 | 2002-11-26 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders |
FI20012242A0 (fi) * | 2001-11-19 | 2001-11-19 | Orion Corp | Uudet farmaseuttiset yhdisteet |
US7094427B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
US8158149B2 (en) | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
US20060105036A1 (en) | 2003-05-12 | 2006-05-18 | Stephen Peroutka | Threo-dops controlled release formulation |
WO2005025561A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-24 | Synergia Pharma, Inc. | Compositions and methods for orthostatic intolerance |
AU2003296838A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-08-11 | Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram | An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a |
CA2551791A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | Wockhardt Limited | Stable polymorphs of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide |
CA2552099C (en) * | 2003-12-29 | 2011-10-04 | Suven Life Sciences Ltd | Improved process for the preparation of entacapone |
MY142362A (en) | 2004-01-29 | 2010-11-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis |
US8273383B2 (en) | 2004-05-04 | 2012-09-25 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for treatment of preeclampsia |
WO2006040329A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Novo Nordisk A/S | 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds |
IL169855A (en) * | 2005-07-25 | 2014-05-28 | Elta Systems Ltd | A system and method for locating a receiver location |
AU2006272978B2 (en) | 2005-07-26 | 2012-06-07 | Bial - Portela & Ca, S.A. | Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors |
KR20080076916A (ko) * | 2005-11-01 | 2008-08-20 | 트랜스테크 파르마, 인크. | 치환된 아미드의 약학적 사용 |
EA200801492A1 (ru) * | 2005-11-01 | 2008-10-30 | Транстек Фарма | Фармацевтическое применение замещенных амидов |
DE602005017204D1 (de) * | 2005-11-09 | 2009-11-26 | Usv Ltd | Verfahren zur herstellung von hochreinem (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydro-5-nitrophenyl)acrylamid (entacapon) |
EP1976824A1 (en) * | 2006-01-02 | 2008-10-08 | Actavis Group PTC EHF | A process for the preparation of entacapone form-a |
US7932415B2 (en) * | 2006-02-06 | 2011-04-26 | Orion Corporation | Process for manufacturing entacapone |
WO2007107550A1 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome |
WO2007113845A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Alembic Limited | A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone) |
CA2648074A1 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
EP1845097A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-17 | Portela & Ca., S.A. | Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors |
US20090306048A1 (en) * | 2006-06-16 | 2009-12-10 | John Paul Kilburn | Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides |
EP1948155B1 (en) | 2006-06-28 | 2012-03-07 | Chelsea Therapeutics Inc. | Pharmaceutical compositions comprising droxidopa |
US20080004343A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Wockhardt Limited | Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide |
WO2008006702A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | High Point Pharmaceuticals, Llc. | 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
EP1878721A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-16 | Novo Nordisk A/S | 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors |
EP2099933A4 (en) | 2006-11-21 | 2010-03-24 | Beth Israel Hospital | HYPOXIA-ASSOCIATED GENES AND PROTEINS FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF PREGNANCY-RELATED COMPLICATIONS |
AU2007346018A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Bial - Portela & Ca, S.A. | Dosage regimen for COMT inhibitors |
ES2319024B1 (es) | 2007-02-13 | 2009-12-11 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina. |
JP5243455B2 (ja) * | 2007-02-23 | 2013-07-24 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 新規化合物 |
EP2129652A2 (en) * | 2007-02-23 | 2009-12-09 | High Point Pharmaceuticals, LLC | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
JP2010519240A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤としての、n−アダマンチルベンズアミド |
WO2008101885A1 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | High Point Pharmaceuticals, Llc | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
AU2008226541B2 (en) | 2007-03-09 | 2013-05-09 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of fibromyalgia |
WO2008110196A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
US20100056600A1 (en) * | 2007-03-28 | 2010-03-04 | Soren Ebdrup | 11beta-hsd1 active compounds |
EP1978014A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-08 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of entacapone and intermediates thereof |
US20100137377A1 (en) * | 2007-04-11 | 2010-06-03 | Soren Ebdrup Et Al | Novel compounds |
ES2393230T3 (es) * | 2007-04-24 | 2012-12-19 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Uso farmacéutico de amidas sustituidas |
NZ581707A (en) | 2007-05-07 | 2011-05-27 | Chelsea Therapeutics Inc | Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders |
WO2009084031A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a |
CA2708281A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-08-27 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
MX2010006882A (es) | 2007-12-25 | 2010-10-05 | Kissei Pharmaceutical | Derivado novedoso de catecol, composición farmaceutica que contiene el mismo, uso del derivado de catecol, y uso de la composición farmaceutica. |
MX2010009043A (es) * | 2008-02-28 | 2010-10-25 | Bial Portela & Ca Sa | Composicion farmaceutica para farmacos poco solubles. |
US8975410B2 (en) | 2008-03-17 | 2015-03-10 | BIAL—Portela & CA., S.A. | Crystal forms of 5-[3-(2,5-dichloro-4, 6-dimethyl-1-oxy-pyridine-3-yl)[1,2,4] oxadiazol-5-yl]-3-nitrobenzene-1,2-diol |
ES2402562T3 (es) | 2008-07-04 | 2013-05-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivado de catecol y su uso |
WO2010059618A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Adamantyl benzamide compounds |
CA2757418C (en) * | 2009-04-01 | 2021-06-15 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making the same |
KR102329271B1 (ko) | 2009-04-01 | 2021-11-22 | 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 | 니트로카테콜 유도체를 포함하는 제약 제제 및 그의 제조 방법 |
CN101817761B (zh) * | 2010-01-29 | 2014-06-25 | 浙江大学 | 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用 |
CN102816082B (zh) * | 2010-01-29 | 2015-03-11 | 浙江大学 | 苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用 |
US8846982B2 (en) * | 2010-04-15 | 2014-09-30 | Merck Patent Gmbh | Process for the preparation of hydroquinones |
US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
JP5880913B2 (ja) | 2011-05-17 | 2016-03-09 | 三郎 佐古田 | パーキンソン病の体幹症状(姿勢反射異常)の治療剤 |
EP2711419A4 (en) * | 2011-05-19 | 2014-12-31 | Univ Tokushima | INDUCER OF CELL DIFFERENTIATION AND METHOD OF INDUCING DIFFERENTIATION |
WO2014037832A2 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases |
CA3088684C (en) | 2011-12-13 | 2021-10-26 | Bial - Portela & C.A., S.A. | Compound 5-[3-(2,5-dichloro-4,6-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-3-nitrobenzene-1,2-diol in microparticulate form and its use in the treatment of parkinson's disease |
AU2013215282A1 (en) | 2012-01-31 | 2014-08-28 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Improving postural stability administering droxidopa |
US9399634B2 (en) | 2012-05-07 | 2016-07-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of depression |
CA2873093A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders |
JP2015519333A (ja) | 2012-05-07 | 2015-07-09 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 神経疾患の治療のための組成物および方法 |
US9266823B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-02-23 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease |
WO2013167992A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders |
WO2013167991A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders |
WO2013168025A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders |
US9434704B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-09-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders |
US9233161B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-01-12 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological conditions |
US9346742B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-05-24 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain |
US9315461B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
US9273061B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-03-01 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of chronic pain |
US9321775B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
WO2013168014A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy |
US9242939B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-01-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
WO2013168015A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy |
WO2013167997A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
WO2013168005A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia |
US9499526B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-11-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
US9573927B2 (en) | 2012-05-10 | 2017-02-21 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of severe pain |
SG11201407318UA (en) | 2012-05-10 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
US9498461B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-11-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
EP2852569B1 (en) | 2012-05-23 | 2020-10-14 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
WO2013175376A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of local pain |
WO2013175344A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis |
US9227974B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-01-05 | Cellex Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
WO2013175377A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
TWI638802B (zh) * | 2012-05-24 | 2018-10-21 | 芬蘭商奧利安公司 | 兒茶酚o-甲基轉移酶活性抑制化合物 |
US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
US9187427B2 (en) | 2012-08-03 | 2015-11-17 | Cellix Bio Private Limited | N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases |
US9624168B2 (en) | 2012-09-06 | 2017-04-18 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders |
EP2892878A4 (en) | 2012-09-08 | 2016-02-24 | Cellix Bio Private Ltd | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING INFLAMMATION AND LIPID DISORDER |
US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
WO2014195961A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
MX369315B (es) | 2013-10-07 | 2019-11-05 | Impax Laboratories Inc | Formulaciones muco-adhesivas de liberacion controlada de levodopa y/o esteres de levodopa y sus usos. |
US9096537B1 (en) | 2014-12-31 | 2015-08-04 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
WO2016046835A1 (en) | 2014-09-26 | 2016-03-31 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
CN107207403A (zh) | 2014-09-29 | 2017-09-26 | 塞尔利克斯生物私人有限公司 | 用于治疗多发性硬化的组合物和方法 |
CN104311426A (zh) * | 2014-10-27 | 2015-01-28 | 厦门大学 | 芳香硝基乙烯化合物的新用途 |
CN107108535B (zh) | 2014-10-27 | 2020-04-28 | 塞尔利克斯生物私人有限公司 | 用于治疗多发性硬化的富马酸单甲酯与哌嗪或乙二胺的三组分盐 |
US9284287B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity |
US9175008B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Prodrugs of anti-platelet agents |
US9290486B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy |
US9173877B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
US9150557B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-10-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia |
US9321716B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
US10208014B2 (en) | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
JP2018500300A (ja) | 2014-11-28 | 2018-01-11 | ノヴィファーマ,エス.アー. | パーキンソン病を遅延させるための医薬 |
US9932294B2 (en) | 2014-12-01 | 2018-04-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
US9206111B1 (en) | 2014-12-17 | 2015-12-08 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
JP6679616B2 (ja) | 2015-01-06 | 2020-04-22 | セリックス バイオ プライヴェート リミテッドCellix Bio Private Limited | 炎症及び疼痛の治療のための組成物及び方法 |
WO2016206573A1 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-29 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | Fto inhibitors |
US10532976B2 (en) * | 2015-06-23 | 2020-01-14 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | FTO inhibitors |
EA036784B1 (ru) | 2016-08-18 | 2020-12-21 | Илько Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети | Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB902586A (en) * | 1960-01-01 | 1962-08-01 | Shell Res Ltd | Herbicidal compositions and novel compounds for use therein |
GB1188364A (en) * | 1967-05-02 | 1970-04-15 | May & Baker Ltd | Quinoline Derivatives |
BE759266A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Hoffmann La Roche | Procede pour la preparation de derives de l'indole |
IE35838B1 (en) * | 1970-12-07 | 1976-06-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
CA1190223A (en) * | 1977-11-01 | 1985-07-09 | Anthony C. Richardson | Substrates for enzymes |
JPS5890534A (ja) * | 1981-11-25 | 1983-05-30 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 2−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤 |
ES521195A0 (es) * | 1982-04-03 | 1984-06-01 | Beecham Group Plc | Un procedimiento para la preparacion de derivados de b-lactama. |
ES8505914A1 (es) * | 1983-05-13 | 1985-06-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Un procedimiento para la produccion de un derivado de catecol |
FR2557098B1 (fr) * | 1983-12-22 | 1986-06-13 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues |
FR2557097B1 (fr) * | 1983-12-22 | 1986-06-13 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues |
EP0155335A1 (de) * | 1984-03-21 | 1985-09-25 | LUDWIG HEUMANN & CO GMBH | Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden |
DK175069B1 (da) * | 1986-03-11 | 2004-05-24 | Hoffmann La Roche | Pyrocatecholderivater |
GR871701B (en) * | 1986-11-07 | 1988-03-04 | Oreal | Method for preparing 5,6 - dihydrixyindol, and its 3 - alkylated derivative and intermediates |
-
1987
- 1987-11-25 YU YU02135/87A patent/YU213587A/xx unknown
- 1987-11-26 MT MT1012A patent/MTP1012B/xx unknown
- 1987-11-26 EG EG689/87A patent/EG18338A/xx active
- 1987-11-26 CN CN87108011A patent/CN1040062C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-27 CA CA000552987A patent/CA1334967C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-27 JP JP62301388A patent/JPH085781B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-27 LU LU87050A patent/LU87050A1/fr unknown
- 1987-11-27 GR GR871817A patent/GR871817B/el unknown
- 1987-11-27 FR FR878716457A patent/FR2607493B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-27 NO NO874966A patent/NO171450C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 IT IT8722790A patent/IT1225762B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1987-11-27 SE SE8704751A patent/SE503434C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 PT PT86236A patent/PT86236B/pt unknown
- 1987-11-27 PL PL1987269091A patent/PL152642B1/pl unknown
- 1987-11-27 CS CS888439A patent/CS276263B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 MA MA21361A patent/MA21120A1/fr unknown
- 1987-11-27 NZ NZ222729A patent/NZ222729A/en unknown
- 1987-11-27 JP JP62301387A patent/JP2735834B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-27 DK DK198706230A patent/DK175394B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 GB GB8727854A patent/GB2200109B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-27 AU AU81879/87A patent/AU621036B2/en not_active Expired
- 1987-11-27 PH PH36138A patent/PH26145A/en unknown
- 1987-11-27 NL NL8702857A patent/NL194821C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 DE DE3740383A patent/DE3740383C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-27 US US07/126,911 patent/US4963590A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-27 AT AT0312987A patent/AT401053B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 CH CH4633/87A patent/CH685436A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 CA CA000552986A patent/CA1289078C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-27 BE BE8701356A patent/BE1003279A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 DE DE1999175025 patent/DE19975025I2/de active Active
- 1987-11-27 AR AR87309418A patent/AR243491A1/es active
- 1987-11-27 IS IS3290A patent/IS1753B/is unknown
- 1987-11-27 RU SU4203731/04A patent/RU2014319C1/ru active
- 1987-11-27 HU HU875352A patent/HU206073B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1987-11-27 CS CS888440A patent/CS277018B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 ES ES8703401A patent/ES2008359A6/es not_active Expired
- 1987-11-30 IE IE324287A patent/IE60320B1/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-19 CS CS888440A patent/CS844088A3/cs unknown
- 1988-12-19 CS CS888439A patent/CS843988A3/cs unknown
-
1989
- 1989-01-06 YU YU2189A patent/YU48020B/sh unknown
- 1989-01-06 YU YU2289A patent/YU47790B/sh unknown
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-805A patent/LV10236B/en unknown
-
1994
- 1994-01-18 BG BG98383A patent/BG60407B2/bg unknown
- 1994-08-04 HK HK75594A patent/HK75594A/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-26 NL NL300136C patent/NL300136I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL152642B1 (en) | Method for manufacturing new pharmacologically active derivatives of catechine | |
US5446194A (en) | Pharmacologically active catechol derivatives | |
US5112861A (en) | Method of treating parkinson's disease using pentanedione derivatives | |
EP1033364B1 (en) | Cyano containing oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands | |
JPH06506447A (ja) | Egfレセプターチロシンキナーゼを阻害するスチリル置換ヘテロアリール化合物 | |
JPH08134073A (ja) | 哺乳動物における腫瘍壊死因子の生成を抑える方法 | |
JPH10279477A (ja) | ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体を有効成分として含有する哺乳類細胞での増殖工程の抑制のためのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤 | |
KR100304390B1 (ko) | 신규테트라론또는벤조피란온유도체및이의제조방법 | |
US6903114B2 (en) | Derivatives of naphthalene with COMT inhibiting activity | |
SU1156593A3 (ru) | Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров | |
CA2356053A1 (en) | Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases | |
EP0484437A1 (en) | Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension | |
US4423056A (en) | 5(Aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro[d]thiazole containing compositions for and medical use in treating circulatory insufficiencies | |
JPS6261960A (ja) | 不可逆性ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
JPS6168473A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
US4889874A (en) | Hydroxamic acid derivatives and method of using same | |
CA2294772A1 (en) | 3-benzoylindole derivatives and drugs containing the same | |
US5616604A (en) | Aminopyrrolizinone analogues for anti-inflammation and analgesia (II) | |
JPH02247122A (ja) | 抗炎症剤 |