LU87050A1 - Nouveaux composes pharmacologiquement actifs,leur procedes de preparation et les compositions en contenant - Google Patents

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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Description

L-3203 0~7 IT t; Π ORAM) DUCHÉ DE LUXEMBOURG Brevet N° Q / w ^ jw J ÆsÿSf^-ss. Monsieur le Ministre du 27 novembre 1987 j 0sêÿ de l'Économie et des Classes Moyennes ÏX-S*^
Titre délivré Service de la Propriété Intellectuelle
1Γε C1Vre___; LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention - ----------- - ............................. ................................................-....... - (1) I. Requête
Orion-ythymâ Oy, P.O.Box 65, 02101 Espoo, Finlande, représen- 2) tée par Monsieur Jean Waxweiler, 55 rue des Bruyères, Howald, agissant en qualité demandataire ..........
________________________________________________________________________________________- .................. ( 3) dépose(nt) ce vingt-sept novembre mil neuf cent quatre-vingt-sept (4) à .15 / 00 heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant:
Nouveaux composés pharmacologiquement actifs, leur procédés ^ 5) de préparation et les compositions en contenant 2. la description en langue française de l’invention en trois exemplaires: 3. ? planches de dessin, en trois exemplaires: 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 27-11.1987 : 5. la délégation de pouvoir, datée de EspOO ........ le 23,10.1987 : 6. le document d'ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l'(es) inventeur(s) est (sont i: ( 6i ................................................voir annexe revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des) demande(s) de (7) brevet .............................. déposée(s)en(8) Finlande et Grande-Bretagne le(9) 28 novembre 1986 et 28 mai 1987 sous le N° (10) 864875 et 8712437, resp.
au nom de (11) Orion-ythymâ Oy.......................... ' ...........
élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg 55 rue des Bruyères, Howald (12> sollicite(nt) la délivrance d’un brevej d’invention pojjr l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées.
avec ajournement de cette délivrftnée a ...........(// mois. (13)
Le^éposanui mandataire: <14i II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d'invention a été déposée au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes. Service de la Propriété Intelleetufelîô'à Luxembourg, en date du: 27.11.1987 v ' . ^ - ...
; ; ’ · 't Pr. le Ministre de l'Économie et des Classes Movennes.
à15'00 hsure, · ù /¾¾ «. i>d.
* \ ^ Le chef du servi^ le lapropriété intellectuelle.
CotC /"O y j V A¢8()07_ __ j/_ Z"' \J -, EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE DE DEPOT ’ if t
REVENDICATION DE PRIORITE
Dépôt de la demande de brevet en Finlande 28 novembre 1986 SOUS' le numéro 864875 et en Grande Bretagne du 28 mai 1987 sous le numéro 8712437
MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG
par; Orion-yhtymâ Oy P.O.Box 65 02101 Espoo Finlande po*r; Nouveaux composés pharmacologiquement actifs, leur procédés de préparation et les compositions en contenant.
«I ».
k
Nouveaux composés pharmacologiquement actifs, leurs procédés de préparation et les compositions en contenant.
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés pharmacologiquement actifs de pyrocatêchine, répondant à la formule I : »10 V_ 5 R2°-toV R3 1
X
dans laquelle R^ et P2 représentent indépendamment de l'hydrogène, 10 un alcoyle, acyle ou aroyle éventuellement substitué, un alcoylsulfonyle ou alcoylcarbamoyle inférieur ou, pris ensemble, ils forment un groupe alcoylidène inférieur ou cycloalcoylidène, X représentant un substituant électronégatif tel que de l'halogène, nitro, cyano, alcoylsulfonyle inférieur, aldéhyde, carboxyle, 15 sulfonamide ou trifluorométhyle, R^ représentant de l'hydrogène, halogène, un groupe alcoyle substitué, hydroxyalcoyle, nitro, amino éventuellement substitué, trifluorométhyle, alcoylsulfonyle inférieur, cyano, sulfonamide, aldéhyde, alcoylcarbonyle, aralcoylidènecarbonyle ou carboxyle ou encore un groupe choisi 20 parmi r4 R4 25 -CH=C-R5 f ou -CH2-CH-R5 • Ί» 2 ou R ^ représente de l'hydrogène, alcoyle, amino, cyano, carboxyle ou acyle et Rr représente de l'hydrogène, amino, 5 cyano, carboxyle, alcoxycarbonyle, carboxyalcényle, nitro, acyle, hydroxyalcoyle, carboxyalcoyle ou un groupe 5 éventuellement substitué choisi parmi carboxamido, carbamoyle, aroyle ou hétéroaroyle, ou bien R., et R_ forment ensemble' 4 5 un noyau de cycloalcanone substituable pouvant comporter cinq à sept chaînons : - (CO) (CH-) -COR n 2 m 10 où n est 0-1, m est 0-7 et R représente un alcoyle, hydroxy, carboxyalcoyle, alcène éventuellement substitué, alcoxy ou amino substitué, 15 /
-CON
\ R9 où R . et R représentent indépendamment de l'hydrogène ou o 9 un des groupes facultativement substitués alcoyle, alcényle, 20 alcynyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou, pris ensemble, ils forment un groupe pipéridyle éventuellement substitué, -NH-CO-Rio 25 où R représente un groupe alcoyle substitué.
Le terme "alcoyle" tel qu'il est utilisé ici en tant que tel 30 ou faisant partie d'un autre groupe comporte les radicaux ou restes droits et ramifiés pouvant comporter jusqu’à 18 atomes de carbone, de préférence 1 à 8 atomes de carbone et plus préférablement encore 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "alcoyle inférieur" tel qu'utilisé ici en tant que tel ou faisant partie 35 d'un autre groupe comprend les radicaux ou restes à chaîne 2a * ·» droite ou ramifiée pouvant comporter 1 à 7> de préférence 1 à 4 et mieux encore 1 ou 2 atomes de carbone. Comme exemple de radicaux ou restes alcoyle ou alcoyle inférieur, on peut citer méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t.-butyle, 5 pentyle, hexyle, octyle, décyle et dodécylê en ce compris leurs divers isomères ramifiés.
Les termes "alcényle” et "alcynyle" désignent un reste hydrocarboné tel que défini ci-dessus en relation avec le terme "alcoyle”, comportant au moins une liaison, 10 respectivement double ou triple, entre atomes de carbone. Les restes alcényle ou alcynyle peuvent contenir jusqu’à 12, préférablement 1 à 8, et mieux encore 1 à 4 atomes de carbone.
Le terme "acyle” tel qu'utilisé ici en tant que tel ou faisant partie d'un autre groupe désigne un 15 alcoylcarbonyle ou un alcénylcarbonyle dont la partie alcoyle ou alcényle est telle que définie précédemment.
Le terme "aroyle" tel qu'utilisé ici en tant que tel ou faisant partie d'un autre groupe désigne un arylcarbonyle dont la partie aryle est mono- ou bicyclique et contient 6 20 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique. Les groupes aryle sont par exemple phényle, naphtyle etc.
Le terme "alcoylidène inférieur" se rapporte à une chaîne contenant 2 à 8, préférablement 2 à 4 atomes de carbone. Semblablement le terme "cycloalcoylidène" se rapporte 25 à un hétérocycle hydrocarboné contenant 3 à 8, de préférence 5 à 7 atomes de carbone.
Le terme "alcoxy" tel qu'utilisé ici en tant que tel ou faisant partie d'un autre groupe englobe un reste alcoyle, tel que défini ci-dessus, lié à un atome d'oxygène.
30 Le terme "cycloalcoyle" comprend les groupes hydocarbonés cycliques saturés contenant 3 à 8, de préférence 5 à 7 atomes de carbone. Les groupes cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et adamantyle en sont des exemples spécifiques.
Le terme "aralcoyle" tel qu'utilisé ici se rapporte 35 à des groupes alcoyle tel que définis ci-dessus comportant 2b
* I
un substituant aryle. Le groupe benzyle en est un exemple spécifique.
Le terme "halogène" tel qu'utilisé ici se rapporte au chlore, brome, fluor ou iode avec une préférence pour le 5 chlore et le brome.
Le terme "éventuellement (ou facultativement) substitué" tel qu'utilisé ici en rapport avec divers restes, désigne une substitution par les halogènes, tels que fluor, chlore, brome et iode, les groupes trifluorométhyle, alcoxy, 10 aryle, alcoylaryle, halogénoaryle, cycloalcoyle, alcoylcycloalcoyle, hydroxy, alcoylamino, alcanoylamino, arylcarbonylamino, nitro, cyano, thiol, alcoylthio. Les groupes "éventuellement substitués" peuvent contenir 1 à 3, de préférence 1 ou 2 substituants et mieux encore 1 substituant 15 parmi ceux mentionnés.
Les termes "hétéroaroyle" ou "hétéroaryle" ou "hétéroalcoyle" tels qu'utilisés ici désignent un groupe monocyclique ou bicyclique contenant 1 à 3» de préférence 1 ou 2 hétéroatomes N et/ou 0 et/ou S. Les groupes morfolinyle, 20 pipéridyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyridyle, pyrrolyle, quinol(é)inyle et quinolyle en sont des exemples.
L'invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule I.
25 Conformément à la présente invention, on peut préparer les composés de formule I par exemple quand on condense une aldéhyde de formule II : dans laquelle R ^, R et X sont comme défini plus haut, avec un dérivé activé d’acide carboxylique de formule XIII : 30
Y-C0-R10 XIII
dans laquelle Y et R sont comme défini plus haut.
«ί y 3.
R]0 R20-(O>“ CH0 11
X
dans laquelle R2 et X sont comme défini 10 plus haut, dans une réaction catalysée par une base ou un acide, avec un composé de formule 111 : î4
15 CH2-R5 III
ayant un groupe actif méthyle ou méthylène et dans laquelle R4 et R5 sont comme défini plus haut, ce qui donne les composés de formule la : 20
Ri°. r4 R2° \0/ CH=C_R5 Ia r λ ^
z5 X
dans laquelle R4 et R5 sont comme défini plus haut et dont la double liaison éventuellement peut être 30 réduite en une simple liaison.
Les composés conformes à la formule II, en plus d'être des médicaments de valeur conformément à la présente invention, sont également des intermédiaires précieux pour la préparation d'autres pro-35 duits de valeur qui sont conformes à l'invention.
4.
Les composés de formule II dans laquelle X est un groupe cyano peuvent être préparés à partir des composés correspondants où X est de l'halogène, de préférence du brome, en faisant réagir ces compo-5 sés avec du cyanure cuivreux dans un solvant aproti-que polaire tel que de la pÿridine, N-méthylpyrroli-done ou Ν,Ν-dialcoylformamide, à température élevée (100-200°C).
En tant qu'alternative on peut préparer les 10 composés de formule II où X est un groupe 5-cyano par formylation du 2,3-dihydroxybenzonitrile avec de 11hexaméthylène tétramine.
Les composés de formule II où X est un 5-trifluorométhyle peuvent être préparés au départ 15 de 3-méthoxytrifluorométhylbenzène, de formule XIV : CH30 >__ <2> 20 cf3 composé que l'on traite d'abord avec du butyl-lithium puis avec du borate de triméthyle, puis avec de l'acide performique pour donner le composé de formule 25 XV : CH3Va
HO-/ O) XV
30 J ' CP3 lequel composé est formylé avec de 1'hexaméthylène tétramine dans de l'acide trifluoracétique pour don-35 ner un composé de formule XVI: * * 5.
ch3o.
H0 \0/ CH0 XVI 5 CP3 lequel composé,, si on le désire, est déméthylé par exemple avec du tribromure de bore pour donner le composé de formule XVII : 10 H0 ho \0)~ ch° xvij z“7 15 CP 3
Les composés de formule II, dans laquelle X représente un groupe 5-méthylsulfonyle, peuvent être préparés à partir de 2,3-diméthoxythioanisol 20 de formule XVIII :
CH30-/q\ XVIII
25 ch3s composé que l'on traite d'abord par exemple avec de l'acide peroxyacétique pour donner la sulfone 30 correspondante de formule XIX : ch30
CH3O-/0V XIX
35 SO2 CH3 * < 6.
lequel composé est alors formulé avec de l'hexaméthy-lène tétramine dans de l'acide trifluoracétique pour donner le composé de formule XX :
5 ch3°x_ XX
CH30-<V) V CH0 2r ch3 10 ce composé, si on le désire , pouvant être déméthylé (HBr ou BBr3 ) pour donner un composé de formule XXI : HO ^_
15 H0“\OVCH0 XXI
/ S02 CH3
Le composé de formule II, dans laquelle X 20 représente un sulfonamido, peut être préparé par formylation d'une 2,3-dihydroxybenzènesulfonamide de formule XXII : HOv._
25 HO-/q\ XXII
/ / R11 so2n 7 X R11 30 dans laquelle Ru signifie de l'hdyrogène ou un alcoyle, pour donner le composé de formule XXIII :
« A
7.
H0^_ XXIII
5 HO-/Ο V CH0 ) / Rl1 so2n^
Rli 10
Comme variante on peut préparer des composés de formule I selon la présente invention à partir d'une cétone de formule IV :
15 IV
Ri°7—V
HO-/ Or CO-CH2-R6
X
20 dans laquelle R]_, R2/ X sont comme défini plus haut et Rg représente de l'hydrogène ou un alcoyle, par condensation avec une aldéhyde de formule V : 25
V
3 0 r7 où R7 représente de l'hydrogène, μη alcoyle, alcoxy ou dialcoylamino, pour donner les composés de formule Ib : λ * 8.
Ri°7—\ I6 /—vR? Ib R2°"(OrC0 “C =CH —( O 3 5 J 1 R? X R7 dans laquelle R]_, R2, X/ Rß et R7 sont comme défini plus haut.
10 Ou encore on peut préparer des composés de formule I dans laquelle R3 représente un groupe alcoyle substitué par une réaction de Priedel-Craft au départ d'un composé de formule VI : «
15 R-ÏO^- VI
R2°^0) dans laquelle R]_ et R2 sont comme défini plus haut, 20 en faisant réagir le composé de formule VI en la présence de chlorure d’aluminium soit avec un anhydride d’acide cyclique de formule VII :
^ ^ CO VII
25 (CH2)m >
N. >CO
dans laquelle m est 1-7, ou bien avec un chlorure d'ester d'acide dicarboxylique de formule VIII : 30
Hal-(CO)n-(CH2)m-COR VIII
dans laquelle m est 0-7 et n est 0-1 et R est comme défini plus haut et Hal est un atome d'halogène, 35 pour donner les composés de formule IX :
A J
9.
Rio >—. IX
R2°\0/ (C0 )n(CH2)m-COR
5 dans laquelle le noyau aromatique sera substitué par le groupe X pour donner les composés de formule le : 10 le
R20-/Ç)/- ( CO ) n ( CH2 )m-COR
X
15 dans laquelle R, R]_, R2 et X sont comme défini plus haut.
Dans les composés de formule le le groupe carbonyle peut être réduit en un groupe méthylène par les méthodes conventionnelles (réduction de 20 Clemmensen et de Wolff-Kishner) pour donner les com posés de formule Id :
RlO-^ Id
R20-(OV (CH2)n(CH2)ni-COR
Les composés conformes à la présente invention dans lesquels R3 représente un groupe 30 carbamido substitué peuvent être préparés en faisant réagir un dérivé activé d'acide benzoïque de formule X : 10.
A A
Ri° R2o -{oV coy x
X
dans laquelle , R2 et X comme défini plus haut et Y représente de l'halogène ou 5 tout autre groupe activé, avec une amine de formule XI : s r8
-HN ' XI
^R9 10 dans laquelle Rg'et R9 sont comme défini plus haut, pour donner des composés de formule le :
RiVa /Rs Ie 15 R2°~\Cy~CON^ I Xr9
X
dans laquelle R^, R2> X> R8 et R 9 sont comme défini 20 plus haut.
Les composés de formule I dans laquelle R3 est un groupe amino acylé ayant la formule If :
R-. O TAT
1 If 25 . ' R2O-/O/"NH“C0"R10 i
X
dans laquelle R]_, R2, X et R]_q sont comme défini 30 plus haut, peuvent être préparés en faisant réagir un dérivé d'aniline de formule XII :
Rl°^—, XII
R20-^O/~ NH2 + -l 11 L'invention se rapporte aussi à des compositions dans lesquelles les composés de formule I peuvent être utilisés comme principe médicamenteux actif. Les compositions peuvent contenir les composés de formule I seuls ou combinés à d'autres 5 médicaments. Pour le traitement de la maladie de Parkinson, les composés de formule I sont administrés avec du lévodopa, sous les mêmes ou sous des formes galéniques différentes.
Elles peuvent inclure également des inhibiteurs dopa décarboxylase (DDC) périphériques comme le carbidopa ou 10 la benzerazide quoique leur présence ne sont pas obligatoire.
Les composés selon la présente invention peuvent être administrés sous diverses formes galéniques convenant pour leur administration par une quelconque voie entérique ou parentérale appropriée. Les formes galéniques telles que 15 comprimés, dragées, pilules, liquides injectables etc peuvent être préparées selon les principes connus et l'on peut y ajouter tous excipients pharmaceutiquement acceptables appropriés tels que lubrifiants, charges etc. pour modifier l'une ou l'autre propriété ou forme galénique.
20 La catéchine-O-méthyltransférase (COMT) catalyse le transfert du groupe méthyle de la s-adénosyl-L-méthionine à un certain nombre de composés à structure de catéchine. Cette enzyme est importante dans l'inactivation extraneuronale des catécholamines et des médicaments à structures de catéchine. 25 La COMT est une des enzymes les plus importantes intervenant dans le métabolisme des catécholamines. Elle est présente dans la plupart des tissus, dans le système nerveux tant périphérique que central. On rencontre les activités les plus élevées dans le foie, l'intestin et le rein. La COMT est probablement présente 30 dans les formes solubles et liées à la membrane. Le caractère exact des deux formes n'a pas été établi.
Dans la maladie de Parkinson les neurones dopamiergiques, principalement les neurones nigrostriataux, sont endommagés, en causant une déficience en dopamine dans 35 les ganglions cérébraux basaux. Cette déficience peut être 12 -4 â compensée par le lévodopa qui est converti en dopamine dans le système nerveux central sous l'influence de la DDC.
Actuellement, le traitement au lévodopa est supplémenté invariablement avec un inhibiteur DDC périphérique 5 pour inhiber une formation trop précoce de dopamine et augmenter ainsi la concentration de lévodopa cérébral et diminuer les effets secondaires périphériques de la dopamine.
En plus de la DDC, la COMT métabolise le lévodopa, en convertissant celui-ci en 3-0-méthyldopa (3-OMD). Le 3-OMD 10 pénètre facilement la barrière sang-cerveau via un système de transport actif. Isolément il est thérapeutiquement inefficace et nuisible dans la compétition avec le lévodopa. Le 3~0MD s'accumule dans les tissus à cause de sa longue demi-vie (environ 15 heures) comparativement au lévodopa (environ 1 heure). 15 L'activité élevée de la COMT est clairement en corrélation avec l'efficacité médiocre du lévodopa, en dépit de la présence de l'inhibiteur DDC périphérique.
En plus de la monoamine oxydase (MAO), la COMT
est une enzyme majeure participant au métabolisme des amines. 20 En inhibant le métabolisme des amines endogènes (dopamine, noradrénaline, adrénaline) dans le cerveau, les inhibiteurs de COMT diminuent la décomposition de ces composés. Ils peuvent donc être utiles dans le traitement de la dépression.
•En inhibant efficacement la COMT périphérique, 25 les inhibiteurs de COMT dirigent la route métabolique du lévodopa vers une décarboxylation, en formant ainsi davantage de dopamine, laquelle est importante dans le traitement de l'hypertension et de la défaillance cardiaque.
On a fait l'observation inattendue que les 30 composés conformes à l'invention sont des inhibiteurs de COMT extrêmement efficaces. Ils apportent de nouvelles possibilités, antérieurement inconnues,
4 J
13.
dans le traitement de la maladie de Parkinson. De plus les nouveaux composés peuvent être utiles également dans le traitement de la dépression et de la défaillance cardiaque/ de même que de l'hyper-5 tension.
Les nouveaux inhibiteurs de COMT, qui inhibent la formation du 3-OMD, peuvent diminuer les effets défavorables de l'utilisation à long terne de lévodopa. En outre, les doses de lévodopa peuvent être diminuées. 10 II s'est avéré que la dose de lévodopa peut être réduite de moitié ou à un tiers de la dose utilisée sans inhibiteur de COMT. Comme le dosage de lévodopa est individuel, il est difficile d'indiquer un dosage absolu; mais, des doses quotidiennes aussi basses 15 que 25 à 50 mg ont été considérées suffisantes pour débuter.
Une épreuve clinique préliminaire sur le gallate de n-butyle, qui est un inhibiteur de COMT connu, montre que des patients atteints de la maladie 20 de Parkinson bénéficient nettement du gallate de n-butyle. L'étude a toutefois été interrompue à cause de la toxicité trop élevée du gallate de n-butyle.
L. 'efficacité inhibitrice de COMT des composés conformes à l'invention a été testée en utilisant 25 les modes opératoires expérimentaux suivants.
Détermination de l'activité de COMT in vitro L'activité in vitro de la COMT est déterminée dans des préparations enzymatiques isolées à partir 30 du cerveau et du foie de rats femelles Han:WIST, d'un poids d'environ 100 g. Les rats sont tués au dioxyde de carbone et les tissus sont enlevés et stockés à -80°C jusqu'à la détermination de l'activité enzymatique.
35 On prépare la préparation enzymatique en A Λ 14.
homogénéisant les tissus dans 10 mM de tampon phosphate , pH 7,4 (1:10 poids g/ml), qui contient 0,5 mM de dithiotreitol. On centrifuge l'homogénat à 15.000 x G pendant 60 minutes. On recentrifuge la 5 partie surnageante à 100.000 x G pendant 60 minutes.
Tous les modes opératoires sont exécutés à +4°C.
On utilise la partie surnageante de la dernière centrifugation (à 100.000 x G) pour déterminer l'activité de l'enzyme COMT soluble.
10 Détermination de l'ICgn Elle est exécutée en mesurant l'activité COMT à diverses concentrations médicamenteuses du mélange de réaction qui contient la préparation enzymatique , 0,4 mM d'acide dihydro-15 xybenzoique (substrat), 5 mM de chlorure de magnésium, 0,2 mM de S-adénosyl-L-méthionine et l'inhibiteur de COMT dans du tampon phosphate 0,1 M, pH 7,4. On n'ajoute pas d'inhibiteur de COMT au témoin. On fait incuber le mélange durant 30 minutes à 37°C, après 20 quoi la réaction est stoppée avec de l'acide perchlo- _ rique et les protéines précipitées sont éliminées par centrifugation (4000 x G pendant 10 minutes). L'activité de l'enzyme est mesurée par détermination de la concentration en acide 3-méthoxy-4-hydroxyben-25 zoïque formé à partir du substrat de COMT (acide dihydroxybenzoïque) par le HPLC en utilisant un détecteur électrochimique. La chromatographie est exécutée en injectant 20 /ul de l'échantillon dans une colonne Spherisorb ODS de 4,6 mm x 150 mm (dimension de parti-30 cule 5 /um). Les produits de réaction sont élués de la colonne avec 20% de méthanol contenant du phosphate 0,1 M, 20 mM d'acide citrique et 0,15 mM d'EDTA, pH 3,2 , à un débit de 1,5 ml/minute. Le détecteur électrochimique est réglé à 0,9V par rap-35 port à une électrode Ag/AgCl. La concentration du * 4 15.
produit de réaction, l'acide 3-méthoxy-4-hydroxy-benzoïque, est comparée aux échantillons témoins et aux échantillons contenant l'inhibiteur de COMT.
La valeur IC50 est la concentration qui provoque 5 une diminution de 50% dans l'activité de COMT.
Effet des inhibiteurs de comt in vivo
Des rats mâles HanrWIST, d'un poids de 200 - 250 g, sont utilisés dans l'expérience. Le groupe 10 témoin reçoit 50 mg/kg de carbidopa avant le lévodopa (50 mg/kg).Le groupe d'essai reçoit également du carbidopa 50 mg/kg 30 minutes avant lévodopa + inhibiteur de COMT. Les médicaments sont adminsitrés oralement.
15
Echantillonage
On retire environ 0,5 ml de sang de l'artère de la queue. On fait coaguler l'échantillon dans de la glace. Par la suite on centrifuge l'échantil-20 Ion et l'on sépare le sérum. On stocke le sérum à -8Q°C jusqu'à détermination des concentrations de lévodopa et de son métabolite 3-OMD.
Détermination des concentrations en lévodopa et en 25 3-OMD dans le sérum
Au sérum (par exemple 100/um), on ajoute un volume égal d'acide perchlorique 0,4 M, 0,1% de sulfate de sodium, 0,01% d'EDTA, qui contient de la dihydroxybenzylamine comme standard interne. On 30 mélange l'échantillon et on le conserve dans de la glace, après quoi on élimine les protéines par centrifugation (4000 x G pendant 10 minutes) et détermine les concentrations de lévodopa et de 3-OMD par HLPC avec utilisation d'un détecteur électrochimique.
35 On sépare les composés dans une colonne Ultrasphere * Λ 16.
ODS de 4,6 mm x 150 mm dans un éluant contenant 4% d'acétonitrile, 0,1 M de tampon phosphate, 20 mM d'acide citrique, 0,15 mM d'EDTA, 2 mM d'acide octylsulfonique et 0,2% de tétrahydropholane, pH 5 2,8. Le débit est de 2 ml/minute. On règle le détec teur électrochimique à +0,8 V par rapport à une électrode Ag/AgCl. On détermine les concentrations des composés d'essai en comparant les hauteurs des pics à celui du standard interne. On utilise le 10 rapport pour calculer les concentrations du sérum en lévodopa et en 3-OMD dans les rats témoins et dans ceux ayant reçu l'inhibiteur de COMT.
Résultats 15 Les meilleurs inhibiteurs de COMT conformes à l'invention sont plus que mille fois plus puissants in vitro que le composé connu le plus puissant U-0521 (tableau I). Les inhibiteurs de COMT administrés oralement s'avèrent également inhiber la formation 20 de sérum 3-OMD plus significativement que 1'U-0521 (tableau II). Le composé de référence U-0521 de plus pénètre la barrière sang-cerveau et inhibe l'activité de la thyrosine hydroxylase, en bloquant ainsi la biosynthèse des catécholamines d'importance vitale.
25 Par contre les composés conformes à l'invention sont COMT spécifiques et ils ne pénètrent pas de manière significative la barrière sang-cerveau.
A 4 17.
Résultats in vitro TABLEAU I
5 E2°\0)“R3
’ X
10 · . INHIBITION DE
COMT DANS LE TISSU CERVI-
Exemple Ri R2 X R3 CAL
(IC50 (nM) composé 15 X CH-)p\
( J
79 HH 5-N02 CH^\/ch-/0 >oh 3 0 ·—<no2 20 · .r—CCH2 U H H 5-N02 CH=CH-C-/0V OCH3 5- 0 '—^ OCH3 « t 18.
Exemple R^ R2 X
8 HH 5-N02 CH.CH-C-(5) 6 5 6 HH 5-NO- CH=C - C-CH, 12 2 , Il 3 ch3 0 110 H H 5-N02 N02 12 10
O
II
109 H H 5-N02 C-CH3 16
O
II
15 130 CH3(CH2)2C H 5-N02 N02 18
✓ CN
5 HH 5-NO 2 CH=c(^ 20
XN
20
CH, i J
27 HH 5-N02 CH2CH2CH2CH2CON-CH2C=CH 20 tc 16 HH 5-N0~ CH=C - CH - CH-, 23 2 1 1 3 CH3 oh
O
II
111 H H 5-N02 C-H 24 30 113 H H 5-N02 Cl 25 35 112 · H H 5-N02 CN 30 < j 19.
Exemple R2 X R3 28 HH 5-N02 CH2CH2CH2CH2CONH 27 CH3 26 HH 5-N02 CH0CH2CH2CH2CONH-CH^ 33 \h3 10 3 HH 5-N02 CH=CH-COOH 37
O O
Il ' Il 128 CH3CH2C CH3CH2C 5-NO2 N02 60 15
O O
il II
127 CH3~C CH3~c 5“n02 N°2 75 20 24 HH 5-N02 CH2CH2CH2CH2COOH 90 10S H H 5*N02 -H 140
25 O
' Il 131 (CH3)3C-C H 5-N02 N02 220 41 HH 6-NQ2 CH2CH2CH2CH2COOH 380 30 54 HH 5-C1 CONH-^J^) 400 35 67 CH3CO CH3CO 6-N02 CO-N^ CO-(^ ^ 750 4 / 20.
CH3 ü-0521 H H 5-H COCIT 6000
Nch3 5 TABLEAU 2 Résultats in vivo
Concentration de 3-OMD % du témoin 10 Dose orale Composé 1 h 5 h 3 mg/kg Exemple 110 - 97 - 80 4.3 mg/kg Exemple 127 -67 -76 4,7 mg/kg Exemple 128 - 70 - 77 4.3 mg/kg Exemple 131 -92 -83 15 4,1 mg/kg Exemple 130 - 98 - 92 30 mg/kg Exemple 19 - 99· - 76 30 mg/kg Exemple 111 - 100 - 65 30 mg/kg Exemple 5 - 96 - 89 30 mg/kg Exemple 6 - 84 - 49 20 30 mg/kg Exemple 11-63 - 26 30 mg/kg Exemple 8 - 58 - 34 100 mg/kg Exemple 24-86 - 41 100 mg/kg U-0521 - 34 - 14 25 Les résultats indiquent que les composés conformes à l'invention sont même plus que mille fois plus puissants in vitro (tableau 1) que le composé de référence (U-0521). Les nouveaux composés administrés oralement inhibent le COMT également 30 in vivo, beaucoup mieux que le composé de référence, ce qui se traduit par use moindre concentration de 3-OMD dans le sérum (tableau 2) ; Le composé de référence U-0521 de plüs pénètre la barrière sang-cerveau et inhibe non spécifiquement la thyrosine hydroxylase, 35 laquelle est essentielle pour la biosynthèse des * « 21.
catécholamines.
'La figure 1 montre les concentrations de 3-OMD dans le sérum pour le nouveau composé (par exemple selon 1'exemple 5) et pour le composé témoin 5 qui ne contient pas d'inhibiteur de COMT. La concecp-tion de l'expérience est la même que pour les expériences ci-dessus in vivo. La figure 2 montre les concentrations de lévodopa dans le sérum après les mêmes traitements. Ces figures montrent que les com-10 posés conformes à 1’invention augmentent la biodisponibilité du lévodopa et diminuent le niveau du métabolite nuisible 3-OMD. Le changement observé dans le sérum est reflété dans les concentrations dans le cerveau de 3-OMD et de lévodopa.
15
Spécificité de l'inhibition de COMT
Les nouveaux composés sont spécifiquement des inhibiteurs de COMT et non des inhibiteurs d'autres enzymes essentielles. Ceci est prouvé par les 20 expériences in vitro qui ont été exécutées de la manière décrite plus haut.
IC50 (nM)
Composé COMT TH DBH DDC MAO-A MAO-E
Exemple 87 3 38.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 25 Exemple 11 5 18.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
Exemple 8 6 21.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50'.000
Exemple 6 12 50.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
Exemple 110 12 14.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
Exemple 19 16 17.500 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 30 Exemple 5 20 21.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
Exemple 111 24 50.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 U-0521 6000 24.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 TH = Thyrosine hydroxylase, DBH= Dopamine-ß-hydroxylase 35 MAO-A et -B = Monoamine oxidase-A et -B.
22.
A *
Les inhibiteurs de COMT conformes à l'invention sont extrêmement spécifiques. Ils inhibent le COMT efficacement à de basses concentrations, alors que l'inhibition d'autres enzymes qui interviennent 5 dans le métabolisme des catécholamines exige une concentration 100 à 10.000 fois plus élevée. La différence entre l'inhibition de TH et de' COMT dans le composé de référence U-0521 n'est que de 4 fois.
L'IC50 est la concentration qui inhibe 50% 10 de l'activité del'enzyme.
Toxicité
Les nouveaux inhibiteurs de COMT sont non toxiques. Par exemple la LD50 de la 15 3- ( 3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)prop-2-ène-l-one (exemple 11) administrée en suspension orale à des rats est supérieure à 2500 mg/kg.
* * 23.
Exemple 1 3- nitro-5-/T 2-(4-pyridyl)vinyl_7catéchol
On chauffe à reflux pendant 1 heure une solu-5 tion contenant 2,0 g (0,011 mole) de 3,4-dihydroxy- 5-nitrobenzaldéhyde et 2,23 g (0,024 mole) de 4- picoline dans 9,0 ml d'anhydride acétique. On ajoute alors environ 15 ml d'isopropanol et l'on refroidit la solution à 0°C, suite à quoi le dérivé diacétylé 10 du produit désiré cristallise. Après filtration on met le produit en suspension dans 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N et l'on fait bouillir à reflux pendant 1,5 heure. Après refroidissement on filtre le précipité , on le lave avec de 1'eau et de 1'acétone 15 et on le sèche . Rendement 1,8 9 g (67%), P.F. supérieur à 350°C.
Exemple 2 3-nitro-5-/" 2-(4-quinoléyl)vinyl J7catéchol 20
On répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1 en utilisant 2,0 g (0,011 mole) de 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde et 3,44 g (0,024 mole) de 4-quinaldine. Rendement 1,7 g (50%), 25 P.F. 250°C (décomposition).
Exemple 3
Acide 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrocinnamique 30 On chauffe pendant 50 heures à 80°C une solution de 1,0 g de 5-nitrovanilline et de 4,0 g d'acide malon-ique dans 10 ml de pyridine. On dilue le mélange de réaction avec de l'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on filtre , on lave „35 avec de l'eau et l'on sèche. Rendement 0,44 g (36%)..
* A
24.
Le spectre ^H-NMR concorde avec la structure prévue. Exemple 4 3.4- dihydroxy-5, -dinitrostyrène 5
On chauffe à reflux pendant 6 heures une solution contenant 3,66 g (0,02 mole) de 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzaldéhyde, 3,66 g (0,06 mole) de nitro-méthane et 3,31 g d'acétate d'ammonium dans 10 ml 10 d'éthanol absolu. On ajoute de l'eau au mélange de réaction. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique et on extrait au chlorure de méthylène.
On lave l’extrait de chlorure de méthylène avec de l'eau et l'on évapore le solvant sous vide. On fait 15 cristalliser le résidu à partir d'isopropanol, rendement 1,9 g (40%) , P.F. 258-260°C.
Exemple 5 3.4- dihydroxy-5-nitro- -dicyanostyrène 20
On reproduit le même mode opératoire qu'à l'exemple 4 en utilisant 3,0 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde et 3,0 g de malonodinitrile. On fait cristalliser à partir de méthanol-eau, rendement 25 1,9 g (50%), P.F. 205-209°C.
Exemple 6 4-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-3-méthylbut-3-ène-2-one 30 On sature d'acide chlorhydrique gazeux une solution contenant 0,5 g de 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzaldéhyde dans 2,0 ml de butanone, Après repos d'une nuit on ajoute de l'éther à la solution et on filtre. On fait cristalliser le produit à partir 35 d'isopropanol, rendement 0,2 g (30%) , P.F. 139-141°C.
* A
25.
Exemple 7 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène)-2,4-pentane dione 5 On sature d'acide chlorhydrique gazeux une solution contenant 1,83 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde et 1,00 g de 2,4-pentane dione dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après repos d'une nuit à 5°C on filtre le produit et on le lave à l'éther. 10 Rendement 1,2 g (50%), P.F. 175-178°C.
Exemple 8 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-l-phénylprop-2-ène- 1-one 15
On sature d'acide chlorhydrique gazeux une solution contenant 0,55 g de 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzaldéhyde et 0,36 g d'acétophénone dans 10 ml de méthanol. Après repos d'une nuit à 5°C on filtre 20 le produit et on le lave avec du méthanol.
Rendement 0,55 g (68%), P.F. 192-195°C.
Exemple 9 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(4-méthoxyphényl)-25 prop-2-ène-l-one
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 1,8 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde et 1,5 g de 4'-méthoxyacétophénone 30 dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Rendement 1,88 g (60%), P.F. 222-228°C.
Exemple 10 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(3,4-diméthoxyphény1) 35 prop-2-ène-l-one
A X
26.
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 1,8 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde et 1,8 g de 3',4'-diméthoxyacétophé-none dans 20 ml de méthanol. Rendement 1,7 g (50%), 5 P.F. 206-208°C.
Exemple 11 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-prop-2-ène-l-one 10
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 0,55 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde et 0,63 g de 3',4',5'-triméthoxy-acétophénone. Rendement 0,50 g (44%), P.F. 213-216°C. 15
Exemple 12 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(2-hydroxyphényl) prop-2-ène-l-one 20 On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 1,0 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde et 0,74 g de 2Lhydroxyacétophénone. Rendement 0,2 g (12%), P.F. 231-234°C.
25 Exemple 13 3-(3,4-diacétoxy-5-nitrophényl)-l-phénylprop-2-ène- 1-one
On chauffe à reflux pendant 2 heures une 30 solution contenant 1,0 g du produit obtenu à l'exemple 8 dans 5,0 ml d'anhydride acétique. Après refroidissement on filtre le produit et on le lave à l'éther. Rendement 0,73 g (68%), P.F. 183-185°C.
A A
27.
Exemple 14 3- ( 3,4-dibenzoyloxy-5-nitrophényl)-1-phénylprop- 2-ène-one 5 On dissout 1,0 g du produit obtenu à l'exemple 8 et 2,0 ml de chlorure de benzoyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On chasse en grande partie le tétrahydrofuranne par distillation et l'on chauffe à reflux le résidu pendant 2 heures. Après refroi-10 dissement on ajoute de l'éther au mélange et l'on filtre le produit et le triture avec de 11éthylméthyl-cétone. Rendement 0,50 g (29%), P.F. 206 - 210°C.
Exemple 15 15 3-(3-pivaloyloxy-4-hydroxy-5-nitrophényl)-1-phényl- prop-2-ène-l-one
On dissout 1,0 g du produit obtenu à l’exemple 8 dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 4,7 ml 20 de chlorure de pivaloyle et l'on chauffe à reflux le mélange pendant 16 heures. On évapore le solvant sous vide et l'on purifie le résidu dans une colonne de silicagel en utilisant comme éluant un mélange (18:1:1) de toluène-acide acétique-dioxanne. On 25 fait cristalliser le produit à partir d'éther, P.F.
148 - 150°C.
Exemple 16 4- (3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-3-méthylbut-3-ène-30 2-ol
On dissout 1,8 g du produit obtenu à l'exemple 6 dans 20 ml de solution de NaOH IN et l'on ajoute 4,0 g de borohydrure de sodium dans une petite 35 quantité d'eau. On agite le mélange durant une nuit A Λ 28.
à la température ordinaire , on acidifie avec de l'acide chlorhydrique et l'on extrait à l'éther.
On évapore le solvant sous vide et l'on purifie le résidu dans une colonne de silicagel en utilisant 5 du toluène-acide acétique-dioxanne (18:1:1). On fait cristalliser le produit à partir de' dichlorornéthane-éther de pétrole. Rendement 0,80 g (44%), P.P. 102-104 °C.
10 Exemple 17
Acide 7-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyllidène)-8-cétonona-noïque
On reproduit le mode opératoire décrit à 15 l'exemple 9 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydroxy- 5-nitrobenzaldéhyde et 1,72 g d'acide 8-cétononanoï-que. Rendement 185 g (55%), huile jaune visqueuse.
Exemple 18 20 4'-hydroxy-3'-méthoxy-5'-nitrcacétophénone A une solution contenant 40 ml d'acide nitrique (d = 1,41) et 40 ml d'eau on ajoute graduellement tout en refroidissant (au-dessous de 7°C) et tout 25 sn agitant 25,0 g de 4'-hydroxy-3'-méthoxyacétophénone. Après agitation pendant 0,5 heure à 0°C on filtre le produit, on le lave d'abord avec de l'acide nitrique dilué (1:1) puis avec de l'eau. Rendement 24,0 g (75%). Le spectre Ir-NMR du produit concorde avec 30 la structure présumée.
Exemple 19 3',4'-dihydroxy-5'-nitroacétophénone 35 On chauffe à reflux pendant 5 heures une \ a 29.
solution contenant 19,9 g du produit obtenu à l'exemple 18 dans 200 ml d'acide acétique et 200 ml d'acide · bromhydrique à 48%. On ajoute 500 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium au mélange de réaction 5 et on laisse reposer ce dernier durant une nuit à 5°C. On extrait la solution à l'éther. On lave la phase étherée avec 200 ml d'eau, on la sèche et on évapore le solvant sous vide. On fait cristalliser le résidu à partir d'isopropanol. Rendement 10,2 g 10 (55%), P.P. 155 - 159°C.
Exemple 20 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-3-(4-diméthylamino-phényl)-prop-2-ène-l-one 15
On sature d'acide chlorhydrique gazeux une solution contenant 0,5 g du produit obtenu à l'exemple 19 et 0,38 g de 4-diméthylaminobenzaldéhyde dans 5 ml de méthanol. On chauffe à reflux la solution 20 pendant 1 heure. Après refroidissement on filtre le produit et on le lave avec du méthanol. Rendement 0,26 g (70%), décomposition par chauffage.
Exemple 21 25 Acide 5-(4-benzyloxy-3-méthoxyphényl )-2,4-pentadiènoï-que A une solution contenant 260 g de 4-benzyloxy-
3-méthoxybenzaldéhyde et 200 ml de crotonate d'éthyle 30 dans 1200 ml de N-méthylpyrrolidone, on ajoute graduellement tout en agitant et en refroidissant à 0°C
149,6 g de t-butylate de potassium. On agite la solution pendant 0,5 heure, après quoi on ajoute 200 ml de solution de NaOH 10 N et l'on agite pendant 0,5 35 heure de plus à 0°C. On ajoute le mélange de réaction t / 30.
à un mélange d'acide chlorhydrique et de glace. On sépare le produit semi-solide et on l'utilise sans purification au stade suivant.
5 Exemple 22
Acide 5- ( 4-hydroxy-3-méthoxyphényl)pentanoîque
On dissout le produit brut obtenu à l'exemple 21 dans 500 ml de Ν,Ν-diméthylformamide et l'on ajoute 10 22 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon.
On hydrogène le mélange à 60°C sous la pression normale jusqu'à consommation de la quantité théorique (3 moles) d'hydrogène. Après filtration on évapore le solvant sous vide dans une large proportion et 15 l'on dissout le résidu dans 1 litre de dichloromé-thane puis lavage à l'aide de 2 litres d'eau. On extrait le produit avec 1,5 litre de solution de NaHC03 saturée. Après acidification de la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, on extrait 20 le produit avec 1 litre de dichlorornéthane. On distille le solvant sous vide et l'on utilise le résidu semi-solide (180 g) au stade suivant.
Exemple 23 25 Acide 5-(4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophénvl)penta-noique
On dissout le produit ci-dessus (180 g) dans 1 litre de dichlorométhane et l'on ajoute graduelle-30 ment tout en agitant et en refroidissant (0-5°C) 820 ml d'une solution molaire HN03-dichlorométhane.
On agite la solution pendant 10 minutes de plus à 0°C, après quoi on ajoute de l'eau. On sépare la phase organique et on la lave à l’eau. On évapore 35 le solvant sous vide et l'on utilise le résidu * * 31.
semi-solide tel quel pour le stade suivant.
Exemple 24
Acide 5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)pentanoïque 5
On dissout le produit obtenu ci-dessus à l'exemple 23 dans un mélange contenant 500 ml d'acide acétique et 500 ml d'acide bromhydrique à 48% et l'on chauffe à reflux pendant 4 heures. On ajoute 10 1 litre de solution saturée de Na2SÛ4 au mélange de réaction et on laisse reposer la solution durant une nuit à 5°C. On filtre le produit cristallisé et on le lave avec de l'acide acétique à 50%. On recristallise ce produit à partir d'acétate d'éthyle.
15 Rendement 32 g (16%) , P.F. 135 - 138°C.
Exemple 25
Chlorhydrate de l-benzyl-4-/" 5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)pentanoyl_7-pipérazine 20
On chauffe à reflux pendant 10 minutes une solution contenant 3,0 g du produit obtenu à l'exemple 24 dans 18 mî de chlorure de thionyle. On évapore sous vide l'excès de chlorure de thionyle et l'on 25 dissout le chlorure d'acide formé dans 20 ml de dichlo-rométhane. A cette solution on ajoute sous agitation 2,1 g de Γ-benzylpipérazine dans 20 ml de dichloromé-thane, en agitant encore pendant 0,5 heure de plus.
On ajoute de l'éther au mélange de réaction et l'on 30 filtre les cristaux. Rendement 3,55 g (73%), P.F. 85-89°C.
1 Μ 32.
Exemple 26 N-isopropylamide d'acide 5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl) -pentanoïque 5 On chauffe à reflux pendant 10 minutes une solution contenant 0,5 g du produit obtenu à l'exemple 24 dans 2,5 ml de chlorure de thionyle. On évapore sous vide l'excès de chlorure de thionyle et l'on dissout le résidu dans 25 ml de dichlorométhane.
10 A cette solution on ajoute 0,47 g d'isopropylamine et l'on agite le mélange pendant 1 heure à 20°C.
On lave la phase de dichlorométhane avec de l'acide chlorhydrique 1 N et l'on évapore sous vide. On fait cristalliser le résidu à partir de toluène. Rendement 15 0,44 g (75%) , P.F. 113 - 115°C.
Exemple 27 N-méthyl-N-propargylamide d'acide 5-(3,4-dihydroxy- 5-nitrophényl)-pentanoïque 20
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 26 en utilisant 0,5 g de méthyl-propargy-iamine au lieu d'isopropylamine. Rendement 0,5 g (83%) , P.F. 133 6 135°C.
25
Exemple 28 N-(l-adamantyl)amide d'acide 5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)pentanoïque 30 On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 26 en utilisant 1,5 g de 1-aminoadamantane au lieu d'isopropylamine. Rendement 0,61 g (80%), P.F. 157 - 160°C.
* Λ 33.
Exemple 29 5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)pentanoate de tétradécyle 5 On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 26 en utilisant 1,26 g de 1-tétradécanol au lieu d'isopropylamine. On lave le mélange de réaction avec de l'eau et l'on évapore le solvant sous vide. Rendement 0,44 g (50%) , P.F. 46 - 47°C.
10
Exemple 30 5-(3,4-diacétoxy-5-nitrophényl)pentanoate de tétradécyle 15 On chauffe à reflux pendant 20 minutes une solution contenant 0,1 g du produit obtenu à l'exemple 29 dans 2 ml d'anhydride acétique. On évapore le solvant sous vide et l'on fait cristalliser le résidu à partir d'éther de pétrole (P.Eb. 40°C), P.F. 52 20 - 54°C.
Exemple 31 5-(4-hydroxy-3-pivaloyloxy-5-nitrophényl)-pentanoate -de tétradécyle 25
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 30 en utilisant 2 ml de chlorure de pivaloyle au lieu d'anhydride acétique. Le produit est une huile visqueuse.
30
Exemple 32
Acide 5-{3,4-diméthoxy-5-chlorophényl)-2,4-pentadiè-noïque 35 A une solution contenant 10,0 g de diméthoxy- • * 34.
5-chloro-benzaldéhyde et 8f3 ml de crotonate d'éthyle dans 65 ml de N-méthylpyrrolidone on ajoute sous agitation 6,7 g de t-butylate de potassium. On agite la solution pendant 0,5 heure de plus à 20°C et l'on 5 verse la solution ensuite sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique, avec extraction consécutive à 1 ' éther. Oïï lave 1 ' extrait étheré avec de 1 ' eau et l'on extrait alors avec une solution de NaHCOß.
On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhy-10 drique, on sépare le produit semi-solide et on le lave à l'eau. Rendement 7,3 g (55%).
Exemple 33
Acide 5-(3,5-diméthoxy-5-chlorophényl)-pentanoîque 15
On dissout une solution contenant 6,2 g du produit ci-dessus obtenu à l'exemple 32 dans un mélange de 30 ml d'acide acétique et de 3 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute un catalyseur de palla-20 dium sur charbon (à 10% de Pd) et l’on hydrogène le mélange sous la pression normale à la température ordinaire. Après filtration on évapore les solvants sous vide. Rendement 3,2 g (55%) , huile visqueuse.
25 Exemple 34
Acide 5-(3,4-dihydroxy-5-chlorophényl)-pentanoîque
On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution contenant 3,2 g du produit ci-dessus dans 30 8 ml d'acide acétique et 10 ml d'acide bromhydrique à 48%. On ajoute une solution saturée de Na2S04 dans de l'eau au mélange de réaction. On filtre le produit cristallisé, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir de toluène , P.P. 99 - 101°C.
* * 35.
Exemple 35
Acide 5-(3,4-diméthoxy-6-chlorophényl) -2,4-pentadiè-noïque 5 A une solution contenant 10,0 g de 3,4-dimé- thoxy-6-chlorobenzaldéhyde et 8 ml de crotonate d'éthyle dans 60 ml de N-méthylpyrrolidone, on ajoute tout en agitant 6,0 g de t-butylate de potassium.
On agite la solution pendant 0,5 heure de plus à 10 20°C et on la verse alors sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. On extrait la solution avec de l'éther. On lave la solution· étherée avec de l'eau et on l'extrait avec une solution 2,5 N de NaOH. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide 15 chlorhydrique et l'on sépare le produit semi-solide. Rendement 10,8 g (81%).
Exemple 36
Acide 5-(3,4-dihydroxy-6-chlorophényl)-2,4-20 pentadiènoïque A une solution contenant 0,54 g du produit obtenu à l'exemple 35 dans 6 ml de dichlorométhane, on ajoute 6 ml d'une solution molaire de tribromure de 25 bore-dichlorométhane . et l'on agite durant 24 heures à 20°C. On évapore le solvant sous vide et l'on ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique 2N. On filtre le produit et on le lave à l'eau. La recristallisation à partir d'isopropanol-eau fournit 0,22 g (46%) du 30 produit désiré , P.F. 203 - 206°C.
Exemple 37 3- ( 3,4-d.ihvdroxy-5-nitrophényl ) -1- ( 4-méthylphényl ) -propane-2-ène-l-one
V A
36.
A une solution contenant 5,49 g de 3,4-dihy-droxy-5-nitrobenzaldéhyde et 5,37 g de 41-méthylacé-tophénone dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une quantité catalytique d'acide chlorhdyrique gazeux 5 et l'on chauffe à reflux pendant 4,5 heures. On évapore le solvant sous vide et Γ on recristallise le résidu à partir d'éther-éther de pétrole, rendement 1,85 g (21%) , P.P. 184 - 186°C.
10 Exemple 38
Acide 5-(3,4-diméthoxyphényl)5-cétopentanoïque
On ajoute graduellement tout en agitant et en refroidissant à 0°C une solution contenant 36 g 15 de vératrol et 30 g d'anhydride glutarique dans 120 ml de nitrobenzène à un mélange de 72 g de chlorure d'aluminium anhydre et de 240 ml de nitrobenzène.
On agite le mélange pendant 1 heure à 0°C et ensuite pendant 18 heures à 20°C. On ajoute de la glace et 20 de l'acide chlorhydrique au mélange de réaction.
On sépare la couche de nitrobenzène, on ajoute à celle-ci de l'acétate d'éthyle, suite à quoi le produit cristallise. Après filtration les cristaux sont lavés avec de l'acétate d'éthyle. Rendement 42,3 g (64%).
25
Exemple 39
Acide 5-(3,4-diméthoxyphényl)-pentanoïque
On chauffe à reflux pendant 1 heure un 30 mélange contenant 37,6 g du produit obtenu à l'exemple 38 et 64 g de tournures de zinc (traitées avec une solution de HgCl2), 55 ml de toluène et 220 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare la phase de toluène et on l'évapore sous vide. On fait cris-35 talliser le résidu à partir de toluène-éther de pétrole, i λ 37.
rendement 11,5 g (32%).
Exemple 40
Acide 5-(3,4-diméthoxy-6-nitrophényl)pentanoîque 5
On ajoute graduellement 15,0 g du produit décrit à l'exemple 39 à 75 ml d'acide nitrique (d = 1,41) à 20°C. On agite le mélange pendant 20 minutes de plus. On ajoute de la glace-eau et l'on 10 extrait la solution avec du dichlorométhane. On évapore le solvant sous vide , ce qui donne 14,0 g (79%) du produit désiré.
Exemple 41 15 Acide 5-(3,4-dihydroxy-6-nitrophényl)pentanoîque
On chauffe à reflux pendant 10 heures une solution contenant 42,0 g du produit obtenu à l'exemple 40 dans 100 ml d’acide acétique et 150 ml d'acide-20 bromhydrique à 48%. On ajoute 1 litre de solution saturée de Na2S04 au mélange de réaction et on extrait à l'éther. On évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu à partir d'acétate d'éthyle-éther de pétrole.
25 Rendement 7,9 g (19%) , P.F. 111 - 114°C.
Exemple 42 3-(3,4-dimésyloxy-5-nitrophényl)-l-phénylprop-2-ène- 1-one 30
On chauffe pendant 1,5 heure à 100°C une solution contenant 2,0 g du produit décrit à 1'exemple 2 et 5 ml de chlorure de mésyle dans 20 ml de N-méthyl-pyrrolidone. Après refroidissement on ajoute de l'eau 35 et extrait la solution à l'éther. On évapore le solvant
* H
38.
sous vide et l'on fait cristalliser le résidu à partir de 1-propanol. Rendement 0,14 g, P.F. 181 - 184°C.
Exemple 43 5 N-(l-adamantyl)-3,4-diacétoxy-5-nitrobenzamide
On chauffe pendant 1 heure à 80°C une solution contenant 0,85 g d'acide 3,4-diacétoxy-5-nitro-benzoique et 0,32 ml de chlorure de thionyle et une 10 quantité catalytique de N,N-diméthylformamide dans 10 ml de toluène. On évapore le solvant sous vide et l'on dissout le résidu dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute celui-ci à un mélange contenant 0,56 g de chlorhydrate de 1-aminoadamantane et 0,94 ml de triéthy-15 lamine dans 10 ml de dichlorométhane, puis on agite pendant 15 minutes à 0°C et ensuite pendant 15 minutes à 20°C. On ajoute de l'eau au mélange de réaction et l'on sépare la phase de dichlorométhane. On évapore le solvant sous vide, ce qui donne une huile jaune 20 visqueuse 1,2 g (100%)
Exemple 44 N-(1-adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide 25 On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution contenant 1,2 g du produit obtenu à 1'exemple 43 et une quantité catalytique d'acide sulfurique dans 10 ml de méthanol. On ajoute 20 ml d'eau et au refroidissement il y a cristallisation de 0,85 g 30 (89,5%) du produit désiré, P.F. 207 - 208°C.
Exemple 45 4-cyclohexylcarbonyl-l-(3,4-diacétoxy-5-nitrobenzoyl)-pipéridine- > 4 39.
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 43 en utilisant 0,58 g de cyclohexylcarbonyl-pipéridine et 0,38 ml de 2,6-lutidine au lieu du chlorhydrate de 1-aminoadamantane et respectivement 5 de triéthylamine. Rendement 1,2 g (87%) d'une huile jaune visqueuse.
Exemple 46 4-cyclohexylcarbonyl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-10 pipéridine
On reproduit le mode opératoire de 1'exemple 44 en utilisant 1,2 g du produit obtenu à l'exemple 45. Rendement 0,5 g (50%), P.F. 155 - 165°C.
15
Exemple 47 N-benzyl-3,4-diacétoxy-5-nitrobenzamide
On convertit 0,75 g d'acide 3,4-diacétoxy-20 5-nitrobenzoïque en le chlorure d'acide correspondant comme décrit à l'exemple 43. On le dissout dans 5 ml de dichlorométhane et l'ajoute à une solution contenant 0,27 ml de benzylamine et 0,5 ml de 2,6-lutidine dans 7 ml de dichlorométhane. Rendement 0,95 g 25 (96%) d'une huile visqueuse.
Exemple 48 , N-benzyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide 30 On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 44 en utilisant 0,95 g du produit obtenu à l'exemple 47. Rendement 0,5 g (68%), P.F. 185 -189°C.
« Λ 40.
Exemple 49 N-(1-adamantyl)-3,4-cyclohexylidènedioxÿ-6-nitro-benzamide 5 On convertit 2 g de 3,4-cyclohexylidènedioxy- 6-nitrobenzoïque en le chlorure d'acide correspondant comme décrit à l'exemple 43. On l'ajoute à une solution contenant 1,1 g de 1-aminoadamantane et 1,1 ml de triéthylamine dans 15 ml de dichlorométhane. 10 Rendement 2,9 g (98%), huile visqueuse.
Exemple 50 N-(1-adamantyl)-3,4-dihydroxy-6-nitrobenzamide 15 On chauffe pendant 15 minutes à 60°C une solution contenant 0,5 g du produit obtenu à l'exemple 49 et 0,09 ml d'acide méthane-suifonique dans 8 ml d'acide formique à 98%. On évapore le solvant sous vide et l'on ajoute de l'eau au résidu. Rendement 20 0,35 g (88%), P.F. 250 - 255°C.
Exemple 51 N-(4-morpholinoéthyl)-3,4-cyciohexylidènedioxy-6-nitrobenzamide 25
On convertit 2,0 g d'acide 3,4-cyclohexy-lidènedioxy-6-nitrobenzoïque en le chlorure d'acide correspondant comme décrit à l'exemple 43. On l'ajoute à une solution contenant 0,9 ml de 4-(2-aminoéthyl) 30 morpholine et 1,1 ml de triéthylamine dans 15 ml de dichlorométhane. Rendement 2,5 g (89%), huile visqueuse.
i t 41.
Exemple 52
Hydromésylate de N-(4-morpholinoéthyl)-3,4-dihydroxy- 6-nitrobenzamide 5 On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 50 en utilisant 1,95 g du produit obtenu à l'exemple 51. Rendement 0,8 g (40%) , huile visqueuse. Le spectre ^H-NMR concorde avec la structure prévue.
10
Exemple 53 N-(1-adamantyl)-3,4-diacétoxy-5-chlorobenzamide
On convertit 0,7 g d'acide 3,4-diacétoxy-15 5-chlorobenzoïque en le chlorure d'acide correspondant et l'on reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 43.
Rendement 1,0 g (95%), huile visqueuse.
20 Exemple 54 N-(1-adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-chlorobenzamide
On désacétyle le produit de l'exemple 53 comme décrit à l'exemple 44. Rendement 0,6 g (78%), 25 P.F. 244 - 247°C.
Exemple 55 N-(1-adamantyl)-3,4-cyclohexylidènedioxy-6-chlcro-benzamide 30
On convertit 0,8 g d'acide 3,4-cyclohexyli-dènedioxy-6-chlorobenzoîque en le chlorure d'acide correspondant et l'on reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 43.
35 Rendement 1,0 g (83%), huile visqueuse.
i i 42.
Exemple 56 N-(1-adamantyl)-3,4-dihydroxy-6-chlorobenzamide
On traite 1,0 g du produit obtenu à 11 exemple 5 55 avec de l'acide méthanesulfonique comme décrit à l'exemple 50. Rendement 0,65 g (81%), P.F. 225 - 230°C.
Exemple 57 10 N-(1-adamantyl)-3,4-diacétoxy-5-cyanobenzamide
On convertit 0,6 g d'acide 3,4-diacétoxy-5-cyanobenzoîque en le chlorure d'acide correspondant et l'on reproduit le mode opératoire décrit à 1'exem-15 pie 43.
Rendement 0,75 g (8-8%), huile visqueuse.
Exemple 58 N-(1-adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-cyanobenzamide 20
On désacétyle 0,75 g du produit ci-dessus comme décrit à l'exemple 44. Rendement 0,5 g (89%), P.F. 253 - 255°C.
25 Exemple 59 3,4-dihydroxy-5-cyanobenzoate de 1-butyle
On sature d'acide chlorhydrique gazeux à 0°C une solution contenant 0,5 g d'acide 3,4-dihydroxy-30 5-cyanobenzoîque dans 10 ml de 1-butanol. On chauffe alors la solution pendant 3 heures à 100°C. On évapore le solvant sous vide et l'on ajoute du dichlorométhane au résidu. Les cristaux formés sont filtrés. Rendement 0,19 (30%), P.F. 135 - 140°C.
* i 43.
Exemple 60 (λ5-( 2-méthylpipéridyl)-3,4-diméthoxy-6-cyanopropio-nanilide 5 On chauffe pendant 18 heures à 100°C un mélange contenant 2,6:8 g d'üj-chloro-3,4-diméthoxy-6-cyano-propionanilide, 1,5 g de 2-méthylpipéridine, 1,4 g de CaO et une quantité catalytique d'iodure de potassium dans 15 ml de toluène. On filtre la solution , 10 on la lave à l'eau et on l'évapore sous vide. On traite le résidu avec de l'éther de pétrole et l'on filtre. Rendement 2,79 g (84%), P.F. 126 - 127°C.
Exemple 61 15 oO -(1-adamantylamino)-3,4-diméthoxy-6-cyanopropiona-nilide
On chauffe tout en agitant pendant 6 heures à 100°C un mélange contenant 3,0 g d' oJ-chloro-3,4-20 diméthoxy-6-cyanopropionaniiide, 2,3 g de chlorhydrate de 1-aminoadamantane, 4,6 g de carbonate de potassium et une quantité catalytique d'iodure de potassium dans 15 ml de toluène. On filtre la solution et l'on évapore le solvant sous vide. On ajoute de l'eau 25 au résidu et l'on filtre le produit.
Rendement 3,4 g (74%), P.F. 137 - 140°C.
Exemple 62 1-(3,4-cyclohexylidènedioxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclo-30 hexylcarbonylpipéridine
On convertit 0,5 g d'acide 3,4-cyclohexyli-dènedioxy-6-nitrobenzoïque en le chlorure d'acide correspondant comme décrit à l'exemple 43. On l'ajoute 35 à une solution contenant 0,35 g de 4-cyclohexylcarbo- * Λ 44.
nylpipéridine et 0,2 g de triéthylamine dans 30 ml de di chlor omét harte. Rendement 0,7 g (85%), P.F.
270°C.
5 Exemple 63 1~(3,4-dihydroxy-6-nitrobenzyl) -4-cyclohexylcar-bonylpipéridine
On traite 0,48 g du produit ci-dessus avec 10 de l'acide méthane-suifonique dans de l'acide formique comme décrit à l'exemple 50. Rendement 0,3 g (75%), p.F. 240°C.
Exemple 64 15 1-(3,4-cyclohexylidènedioxy-6-nitrobenzoyl)-4- (i-pipéridyl)-pipéridine
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 62 en utilisant 0,3 g de 4-(l-pipéridyl) 20 pipéridine au lieu de 4-cyclohexylcarbonylpipéridine. Rendement 0,57 g (74%), P.F. 200°C.
Exemple 65
Cyclohexyl-4-/" 1-(3,4-cyclohexylidènedioxy-6-nitro-25 benzoyl)pipéridyl J7carbinol A une solution contenant 0,5 g du produit obtenu à l'exemple 62 et de 1,1 ml de NaOH IN dans 20· ml de méthanol on ajoute 0,1 g de borohydrure 30 de sodium à la température ordinaire. On acidifie la solution avec de l'acide acétique et on extrait avec du dichlorcméthane. On élimine le solvant sous pression réduite et on traite le résidu avec de l'éther de pétrole. Rendement 0,45 g (90%), P.F.
35 155°C.
* A
45.
Exemple 66
Hydromésylate de l-(3,4-dihydroxy-6-nitrobenzoyl)- 4-(1-pipéridyl)pipéridine 5 On traite 0,3 g du produit obtenu à l'exemple 64 avec de l'acide méthanesulfonique dans de l'acide formique comme décrit à l'exemple 50. Rendement 0,26 g (84%) , P.F. 290°C.
10 Exemple 67 1-(3,4-diacétoxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcar-bonylpipéridine
On chauffe à 40°C 0,5 g du produit obtenu 15 à l'exemple 63 dans 10 ml d'anhydride acétique pendant 1 heure. On ajoute de la glace-eau et l'on filtre le produit. Rendement 0,5 g (87%), P.F. 160 - 165°C.
Exemple 68 20 N-méthyl-N-propargyl-3,4-cyclohexylidènedioxy-6- nitrobenzamide
On convertit 0,5 g d'acide 3,4-cyclohexyli-dènedioxy-6-nitrobenzoique en le chlorure d'acide 25 correspondant et on l'ajoute à une solution contenant 0,12 g de méthylpropargylamine et 0,18 g de triéthy-lamine dans 20 ml de dichlorométhane.
Rendement 0,3 g (50%), P.F. 50 - 55°C.
30 Exemple 69 1-(3,4-diméthoxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbonyl-pipéridine
On convertit 10,3 g d'acide 3,4-diméthoxy-35 6-nitrobenzoïque en le chlorure d'acide correspondant 46 .
* 4 comme décrit à l'exemple 43. On l'ajoute à une solution contenant 8,83 g de 4-cyclohexylcarbonylpipéri-dine et 4,58 g de triéthylamine dans 300 ml de dichlo-rométhane. Rendement 16,4 g (90%), P.F. 120 - 125°C.
5
Exemple 70 1-(3,4-dihydroxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbo-nylpipéridine 10 On agite durant une nuit à 20°G une solution contenant 0,81 g du composé ci-dessus dans 12 ml de BBr3-CH2Cl2 1 molaire. On ajoute de l'eau et on filtre le produit. Rendement 0,5 g (67%), P.P.
240°C.
15
Exemple 71
Cyclohexyl-4-/"* 1- ( 3,4-diméthoxy-6-nitrobenzoyl ) piperidyl J?carbinol 20 On réduit 2,03 g du produit obtenu à l'exemple 69 avec du borohydrure de sodium comme décrit à l'exemple 65. Rendement 1,89 g (93%), P.F. 145 -150°C.
25 Exemple 72 3-(3-éthoxycarbonylméthylecarbamoyloxy-4-hydroxy-5-nitrophényl)-l-phénylprop-2-ène-l-one
On ajoute 1,5 g d'isocyanatoacétate d'éthyle 30 à une solution contenant 0,54 g du produit obtenu à l'exemple 8 dans 10 ml de tétrahydrofuranne et l'on agite la solution durant 3 jours à 20°C. On évapore le solvant sous pression réduite et l'on purifie le produit brut dans une colonne de silica 35 gel en utilisant en tant qu'éluant du toluène-dioxanne- * A.
47.
acide acétique (8:1:1). La cristallisation à partir d'acétone-éther de pétrole fournit 0,13 g (17%) du produit désiré , P.F. 155 - 158°C.
5 Exemple 73 3-(3,4-méthylènedioxy-6-nitrophényl)-1-phénylprop- 2- ène-l-one
On reproduit le mode opératoire décrit 10 à l'exemple 8 en utilisant 1,95 g de 6-nitropipéro-nal et 2,10 g de 3',4',5'-triméthoxyacétophénone dans 30 ml de méthanol. Rendement 0,88 g (24%), P.F. 157 - 159°C.
15 Exemple 74 3- (4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl)-1-(3,4,5-trimé-thoxyphényl)prop-2-ène-l-one
On reproduit le mode opératoire décrit 20 à l'exemple 8 en utilisant 2,0 g de 4-hydroxy-3- méthoxy-5-nitrobenzaldéhyde et 2,1 g de 3',4',5'- triméthoxyacétophénone. Rendement 2,2g (57%), P.F. 123 - 125°C.
' 25 Exemple 75 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(2-carboxyphényl) prop-2-ène-l-one.
On reproduit le mode opératoire décrit à 30 l'exemple 8 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydroxy- 5-nitrobenzaldéhyde et 1,6' g de 2'-carboxyacétophé-none. Rendement 0,36 g (11%), P.F. 178 - 180°C.
* A
48.
Exemple 7 6 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(4-nitrophényl)-prop-2-ène-l-one 5 On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydrcxy-5-nitrobenzaldéhyde et 1,65 g de 41-nitroacétophénone. Rendement 1,25 g (38%), P.F. 255 - 256cC.
10 Exemple 77 3- (3-méthoxy-4-hydroxy-5-trifluorométhylphényl)-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)prop-2-ène-l-one
On reproduit le mode opératoire décrit à 15 l'exemple 8 en utilisant 2,2 g de 3-méthoxy-4-hydroxy-5-trifluorométhylbenzaldéhyde et 2,1 g de 3',4',5'-triméthoxyacétophénone.
Rendement 2,6 g (61%), P.F. 190 - 192°C.
20 Exemple 78 4- (3,4-diméthoxy-5-méthylsulfonylphényl)-3-méthyl-but-3-ène-2-one
On reproduit le mode opératoire décrit à 25 l’exemple 8 en utilisant 2,44 g de 3,4-diméthoxy- 5- méthylsulfonylbenzaldéhyde et 1,0 g de 2-butanone. Rendement 2,0 g (63%), huile visqueuse.
Exemple 79 30 2,5-bis-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène)cyclo- pentanone
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 5,0 g de 3,4-dihydroxy-5-35 nitrobenzaldéhyde et 2,0 g de cyclopentanone.
49.
* fc
Rendement 4,4 g (78%), P.P. 300°C (décomp.).
Exemple 80 1- phényl-3-(3-stéaroyloxy-4-hydroxy-5-nitrophényl) 5 prop-2-ène-l-one
On agite et on chauffe pendant 18 heures à 90°C une solution contenant 2,0 g du produit obtenu à l’exemple 8 et 10,0 g de chlorure de stéaroyle 10 dans 10 ml de dioxanne. Après refroidissement on ajoute de l’éther de pétrole et on filtre le produit. La recristallisation à partir de dichlorométhane-éther de pétrole fournit 0,64 g (17%) du produit désiré , P.P. 112 - 118°C.
15
Exemple 81 2- cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényljacrylate d'éthyle 20 On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 4 en utilisant 1,0 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde, 0,9 g de cyanoacétate d'éthyle et 0,15 g d'acétate d'ammonium dans 10 ml d'éthanol. .Rendement 0,87 g (57%), P.P. 205-210°C.
25
Exemple 82 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène)-4-cétopentanoate de méthyle 30 On sature d'acide chlorhydrique gazeux une solution contenant 1,83 g de 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzaldéhyde et 1,1 g d'acide lévulinique dans 10 ml de méthanol. On chauffe à reflux le mélange pendant 20 heures, après quoi on ajoute de l'eau et l'on 35 extrait la solution à l'éther. On évapore le solvant X * 50.
sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu à partir d'éther-éther de pétrole. Rendement O, 54 g (20%), P.F. 142 - 150°C.
5 Exemple 83 3.4- dihydroxy-5-nitrobenzylmalononitrile
On ajoute 1,5 g de borohydrure de sodium à une suspension contenant 3,7 g du produit obtenu 10 à l'exemple 5 dans 10 ml d'eau à la température ambiante. On agite la solution pendant 2 heures de plus, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'éther. On évapore le solvant sous vide et l'on fait cristalliser le résidu à partir 15 de méthanol-isopropanol. Rendement 1,1 g (30%) , P. F. 211 - 215°C.
Exemple 84 3.4- dihydroxy-5-nitrobenzylcyanoacétate d'éthyle 20
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 83 en utilisant 2,7r8 g du produit obtenu à l'exemple 81. Rendement 0,98 g (35%), huile jaune visqueuse.
25
Exemple 85 l-phényl-3-(3-méthoxy-4-hydroxy-5-trifluorométhyl-phényl)prop-2-ène-l-one 30 On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 1,7 g de 3-méthoxy-4-hydroxy-5-trifluorométhylbenzaldéhyde et 1,0 g d'acétophénone. Rendement 1,1 g (45%), P.F. 166 - 168°C.
1 > 51.
Exemple 86 1- phényl-3-(3,4-dihydroxy-5-trifluorométhylphényl)-prop-2-ène-l-one 5 A une solution contenant 0,32 g du produit ci-dessus obtenu à l'exemple 85 dans 10 ml de dichlo-rométhane, on ajoute 3 ml de BBr3~CH2Cl2 1 molaire.
On agite le mélange pendant 20 minutes à la température ambiante, on acidifie avec 10 ml d'acide chlorhy-10 drique 2 N et l'on extrait avec du dichlorométhane.
On évapore le solvant sous pression réduite et l'on fait cristalliser le résidu à partir d'acétone-dichlorométhane. Rendement 0,07 g (23%), P.F. 196 - 201°C.
15 exemple 87 3,4-dihydroxy-5-sulfonamidobenzaldéhyde
On chauffe à reflux pendant 2 heures une 20 solution contenant 1,89 g de 2,3-dihydroxybenzène-sulfcnamide et 1,4 g d'hexaméthylène tétramine dans 20 ml d'acide trifluoracétique. On évapore le solvant sous vide, on ajoute de l'eau au résidu et l'on filtre le produit. Rendement 0,78 g (35%).
25
Exemple 88 2- méthoxy-6-trifluorométhylphénol
On refroidit à -78°C une solution contenant 30 160 ml de butyl-lithium 1,6 molaire dans de l'hexane, 300 ml de tétrahydrofuranne et 40 ml de N,N,Ν', N'-tétraméthyléthylène diamine et on ajoute tout en agitant 43,3 g de 3rtrifluorométhylanisol en atmosphère d'azote. On laisse revenir la solution jusqu'à 35 la température ordinaire et on la refroidit alors * 4 52.
de nouveau à -78°C après avoir ajouté 35 ml de borate de triméthyle. On chauffe la solution à 20°C et l'on ajoute 50 ml de solution d'ammoniaque concentrée.
On évapore les solvants sous pression réduite et l'on 5 ajoute au résidu 60 ml d'acide formique à 98 - 100%, puis 25 ml de peroxyde d'hydrogène à 35%. On extrait la solution avec de l'éther-éther de pétrole (1 : 1). On sépare la phase organqiue et l'on extrait le produit avec une solution 2,5 N de NaOH, On acidifie 10 la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et l'on extrait le produit dans du dichlorométhane.
On élimine le solvant en grande partie sous vide, après quoi on ajoute de l'éther de pétrole. On filtre le produit cristallin, rendement 8,5 g (18%) , P.F.
15 51 - 53°C.
Exemple 89 4-hydroxy-3-méthoxy-5-trifluorométhylbenzaIdéhyde 20 On chauffe à reflux pendant 1 heure une solu tion contenant 1,9 g de 2-méthoxy-6-trifluorométhy1-phénol et 1,4 g d1hexaméthylène tétramine dans 20 ml d'acide trifluoracétique. On élimine le solvant sous pression réduite, on ajoute 50 ml d'acide chlorhydri-25 que 1 N au résidu et l'on extrait la solution*avec du dichlorométhane. On évapore la majeure partie du solvant sous vide et l'on ajoute de l'éther de pétrole, suite à quoi le produit cristallise. Rendement 0,7 g (32%), P.F. 151 - 152°C.
30
Exemple 90 3,4-diméthoxy-5-cyanobenzaldéhyde
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mé-35 lange contenant 2,5 g de 3,4-diméthoxy-5-bromobenzal- < * 53.
déhyde et 1,0 g de cyanure cuivreux dans de la N-méthylpyrrolidone. On ajoute de l'eau et l'on extrait la solution avec du dichlorométhane. On évapore le solvant sous vide. Rendement 1,55 g (81%), P.F. 109 5 - 112°C.
Exemple 91 3.4- dihydroxy-5-cyanobenzaldéhyde 10 On agite pendant 4 heures à la température ordinaire sous azote une solution contenant 0,96 g du produit ci-dessus dans 15 ml de solution BBr3-CH2Cl2 1 molaire. On ajoute 15 ml d'acide chlorhydrique 1 N et l'on sépare la phase de dichloromé-15 thane. On évapore le solvant sous vide. Rendement 0,61 g (75%), P.P. 210 - 215°C.
Exemple 92 1,2- diméthoxy-3-méthylsulfonylbenzène 20 A une solution contenant 3,68 g de 2,3-dimé-thoxythioanisol dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 3,6 g d'acide 3-chloroperoxybenzoique tout en agitant . On poursuit l'agitation pendant 18 heures 25 de plus à' la température ambiante. On ajôute 30 ml de solution de NaOH 1 N, on sépare la phase de dichlorométhane et l'on évapore le solvant sous vide. Rendement 4,51 g (91%), huile visqueuse.
30 Exemple 93 3.4- diméthoxy-5-méthylsulfonylbenzaldéhyde
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 80 en utilisant 2,16 g de 2,3-diméthoxy-35 3-méthylsulfonylbenzène et 1,4 g d'hexaméthylène I » 54.
tétramine. Rendement 0,97 g (45%), huile visqueuse. Exemple 94 3.4- dihydroxy-5-méthylsulfonylbenzaldéhyde
On chauffe à reflux pendant 8 heures une solution contenant 0,5 g du produit ci-dessus et 5 ml d'acide bromhydrique à 48% dans 5 ml d'acide acétique. On ajoute de l'eau et l'on extrait la solu-10 tion avec du dichlorométhane. On évapore le solvant sous vide. Rendement 0,3 g (68%), huile visqueuse.
Exemple 95 3.4- dihydroxy-5-cyanobenzaldéhyde 15
On chauffe à reflux pendant 1,5 heure une solution contenant 1,35 g de 2,3-dihydroxybenzonitrile et 1,4 g d'hexaméthylène tétramine dans 20 ml d'acide trifluoracétique. On ajoute de l'eau et on filtre 20 le produit. Rendement 0,9 g (55%), P.F. 211 - 215°C.
Exemple 96 3-(3,4-dihydroxy-5-trifluorométhylphényl)-1-phényl-prop-2-ène-l-one.
25
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 2,06 g de 3,4-dihydroxy-5-trifluorométhylbenzaldéhyde et 1,20 g d'acétophé-none. Rendement 2,19 g (71%), P.F. 196 - 210°C.
30
Exemple 97 3.4- dihydroxy-5-trifluorométhylbenzaldéhyde
On agite pendant 2 heures à la température 35 ordinaire une solution contenant 2,2 g de I t 55.
4-hydroxy-3-méthoxy-5-trifluorométhylbenzaldéhyde dans 65 mi de BBr3 1 fois molaire dans du dichloro-méthane. On ajoute de l’acide chlorhydrique et l'on sépare la phase organique. On évapore le solvant 5 sous vide. Rendement 1,4 g (68%), P.F. 188 - 192°C.
Exemple 98 2-cyano-3-{3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)acrylamide 10 On chauffe à reflux pendant une nuit une solution contenant 1,3 g de 3,4-dihydroxy-5-nitroben-zaldéhyde, 0,73 g de cyanoacétamide et une quantité catalytique d'acétate de pipéridine dans 40 ml d'éthanol sec. On évapore le solvant sous vide et l'on 15 recristallise le résidu à partir d'eau-DMF. Rendement O, 84 g (48%), P.F. 296 - 298°C.
Exemple 99 N,N-diméthyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl) 20 -acrylamide
On chauffe à reflux durant une nuit une solution contenant 1,83 g de 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzaldéhyde, 1,2 g de N,N-diméthylcyanoacétamide 25 et une quantité catalytique d'acétate de pipéridine dans 40 ml d'éthanol sec. Rendement 1,1 g (40%) , P. F. 183 - 185°C.
Exemple 100 3 0 N,N-diéthyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-acrylamide
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 99 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydroxy-35 5-nitrobenzaldéhyde et 1,5 g de N,N-diéthylcyano- i l 56.
acétamide. Rendement 2,23 g (73%), P.F. 153 - 156°C. Exemple 101 N-isopropyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-5 acrylamide
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 99 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydroxy- 5-nitrobenzaldéhyde et 1,3 g de N-isopropylcyano-10 acétamide. Rendement 1,46 g (50%) , P.F. 243 - 245°C.
Exemple 102 N1-méthyl-N"-/’* 2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-acrylJ7pipérazine 15
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 99 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde et 1,7 g de N'-méthyl-N"-cyano-acétylpipérazine. Rendement 2,16 g (65%), P.F. 265°C 20 (décomp.).
Exemple 103 3—(3,4-dihydroxy-5-trifluorométhylbenzylidène)- 2,4-pentane dione 25
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 7 en utilisant 2,06 g de 3,4-dihydroxy-5-trifluorométhyl-benzaldéhyde et 1,00 g de 2,4-pentane dione. Rendement 1,39 g (45%), P.F. 198 - 205°C.
30
Exemple 104
Alcool 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylique A une solution contenant 6,0 g de borohy-35 drure de sodium dans 50 ml d'eau on ajoute > » 57.
graduellement tout en agitant à la température ordinaire 9,15 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde.
On continue à agiter le mélange pendant 1 heure, lequel est acidifié avec de l'acide chlorhydrique.
5 On filtre la solution pour éliminer les impuretés goudronneuses et on l'extrait quatre fois avec de l'éther. On sèche l'extrait étheré sur du sulfate de sodium anhydre, on le filtre et le concentre à un volume d'environ 100 ml.
10 On filtre le solide cristallin. Rendement 6,0 g (65%) , P.F. 100°C (décomp.).
Exemple 105 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyl-2-méthoxyéthyl-éther 15
On chauffe à reflux pendant 1 heure une solution de 1,0 g d'alcool 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzy-lique dans 5,0 ml de 2-méthoxyéthanol. On évapore le solvant sous vide et l'on triture le résidu avec 20 de 1'isopropanol. Rendement 0,4 g (30%), P.F. 154 - 157°C.
Exemple 106
Acide 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylthioacétique 25
On agite pendant 1,5 heure à 120°C une solution contenant 1,0 g d'alcool 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzylique dans 5,0 g d'acide thioglycolique. On ajoute 25 ml d'eau, on filtre le produit et on le 30 lave avec de l'eau. Rendement 0,25 g (19%),P.F.
91 - 93°C.
* » 58.
Exemple 107 2- (3,4-dihydroxy-5-nitroben2yl)pyrrol
On chauffe pendant 5 heures à 100°C une solu-5 tion contenant 1,0 g d'alcool 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzyligue et 5,0 ml de pyrrol dans 3,0 ml de dioxan-ne. On ajoute de l'eau et on extrait la solution avec du dichlorométhane. On évapore le solvant et l'on purifie le résidu dans une colonne de silica 10 gel en utilisant comme éluant du toluène-acide acéti-que-dioxanne (18:1:1). Rendement 0,42 g (33%), P.F.
115 - 118°C.
Exemple 108 15 2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)propanol A une solution contenant 0,85 g de 2-cyano- 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-acrylate d'éthyle (exemple 81) dans 70 ml d'éthanol sec on ajoute 20 graduellement 0,3 g de borohydrure de sodium. On agite la solution pendant 0,5 heure à la température ordinaire, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec-de l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant , ce qui donne 0,55 g (75%) de cristaux 25 jaunes, P.F. 149 - 152°C.
Exemple 109 3-nitrocatéchol 30 A une solution contenant 2,5 g de catéchol dans 125 ml d'éther on ajoute graduellement 1,0 ml d'acide nitrique concentré (d = 1,52). On agite la solution pendant une nuit à la température ordinaire et on la lave avec de l'eau. On évapore le solvant 35 et on traite le résidu avec de l'éther de pétrole t » 59.
bouillant (P.Eb. 60-80°C). On filtre le 4-nitrocatéchol insoluble et l'on concentre le filtrat sous vide.
Après refroidissement on filtre le 3-nitrocatéchol. Rendement 0,85 g (24%) , P.F. 82 - 85°C.
5
Exemple 110 3,5-dinitrocatéchol A une solution contenant 50,0 g de diacétate 10 de catéchol dans 250 ml d'acide acétique on ajoute graduellement à 50°C 125 ml d'acide nitrique (d = 1,42). On agite la solution pendant 1,5 heure de plus à 50°C et on la verse ensuite sur de la glace concassée. On filtre le produit, on le lave avec 15 de l'eau et on le dissout dans 500 ml de méthanol contenant 1,0 ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe la solution à reflux pendant 2,5 heures.
On sépare en grande partie le méthanol par distillation et l'on ajoute 100 ml d'eau. On évapore le res-20 tant du méthanol sous vide, suite à quoi le produit cristallise. Rendement 20,9 g (40,5%), P.F, 168 -170°C.
Exemple 111 25 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde Ôn chauffe à reflux pendant 20 heures une solution contenant 8,0 kg de 5-nitrovanilline et 8,7 kg d'acide acétique dans 35 kg d'acide bromhydri-30 que concentré. On ajoute 0,6 kg de charbon et on filtre le mélange. On ajoute 32 kg d'eau tout en agitant et l'on refroidit la solution à -10°C, en poursuivant ensuite l'agitation pendant 2 heures de plus. On filtre le produit cristallin et on le 35 lave avec de l'eau. Rendement 5,66 kg (80 %), * ί 60.
P.P. 135 - 137°C.
Exemple 112 3.4- dihydroxy-5-nitrobenzonitrile 5
On chauffe à reflux pendant 1 heure une solution contenant 0,92 g de 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzaldéhyde et 0,49 g de chlorhydrate d'hydroxy-lamine dans 5,0 ml d'acide formique. On ajoute 50 ml 10 d'eau, on filtre le produit et on le lave avec de l'eau. Rendement 0,3 g (33%) , P.F. 175 - 178°C.
Exemple 113 4-chlorc-6-nitrocatéchol 15
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange contenant 1,0 g de 4-chloro-3-méthoxy-6-nitrophénol dans 20 ml d'acide bromhydrique concentré. Après refroidissement on filtre le produit et on le lave 20 avec de l'eau. Rendement 0,6 g (65%), P.F. 108 -111°C.
Exemple 114 4.5- dihydroxyisophtalaldéhyde 25 A une suspension contenant 1,8 g de 4-hydroxy-5-méthoxy-isophtalaldéhyde dans 20 ml de dichlorométhane on ajoute 35 ml de BBr3 1 fois molaire dans du dichlorométhane. On laisse reposer le mélange 30 durant une nuit à la température ambiante et on le verse sur de la glace-eau. Gn évapore le dichlorométhane sous vide. Après refroidissement on filtre le produit et le lave avec de l'eau. Rendement 0,94 g (57%) , P.F. 192 - 195°C.
61.
* »
Exemple 115
Acide 3,4-dihydroxy-5-cyanobenzoïque A une solution contenant 2,3 g d'acide 5 4-acétoxy-3-cyano-5-méthoxybenzoique dans 10 ml de dichlorométhane on ajoute 40 ml de solution molaire BBr3 dans du dichlorométhane. On agite le mélange durant une nuit à la température ambiante. On évapore le solvant sous vide et on ajoute au résidu de la 10 glace-eau. On filtre le produit et on le lave avec de l'eau. Rendement 1,25 g (74%) , P.F. 269 - 271°C.
Exemple 116
Bromhydrate de 3,4-dihydroxy-5-nitrophénylalanine 15
On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution contenant 1,2 g d'hydrosulfate de 4-hydroxy- · 3-méthoxy-5-nitrophénylalanine dans 10 ml d'acide bromhydrique concentré. On concentre la solution 20 sous vide -et on laisse reposer durant une nuit en réfrigérateur. On filtre le produit, on le lave avec de l'acide bromhydrique, puis on le sèche. Rendement 0,25 g, P.F. 170°C (décomp.).
25 Exemple 117
On chauffe à reflux pendant 16 heures une solution contenant 0,83 g de 3,5-diformylcatéchol et 0,90 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 30 ml d'acide formique. On évapore l'acide formique sous 30 vide et l'on ajoute de l'eau au résidu. On extrait la solution avec de l'éther. On évapore le solvant et l'on cristallise le résidu à partir d'éthanol-eau. Rendement 0,28 g (43%) , P.F. 300°C (décomp.).
* * 62.
Exemple 118 N,N-diéthyl-5-chloro-2,3-dihydroxybenzènesulfonamide A une solution contenant 0,7 g de N,N-diéthyl-5 5-chloro-3,4-diméthoxybenzènesulfonamide dans 10 ml de dichlorométhane on ajoute 9,0 ml d'une solution molaire de BBr3 dans du dichlorométhane. On agite la solution pendant une nuit à la température ordinaire. On ajoute de l'eau et de l'acide chlorhdyrique 10 et l'on extrait le mélange avec du dichlorométhane.
On évapore le solvant. Rendement 0,3 g (47%), P.F.
62 - 64°C.
Exemple 119 15 4-chloro-6-méthylsulfonylcatéchol
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 118 en utilisant du 4-chloro-2-méthoxy- 6-méthylsulfonylphénol. Rendement 50% , P.F. 142 20 - 145°C.
Exemple 120 4- nitro-6-méthylsulfonylcatéchol 25 On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 118 en utilisant du 2-méthoxy-4-nitro-6-méthylsulfonylphénol. Rendement 21%, P.F. 221 - 224°C.
Exemple 121 30 3,4-dihydroxy-5-méthylsulfonylbenzaldéhyde
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 118 en utilisant de la 4-hydroxy-3-méthoxy- 5- méthylsulfonylbenzaldéhyde. Rendement 17%, P.F.
35 169 - 171°C
* Λ • 63.
Exemple 122 N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide
On reproduit les modes opératoires décrits 5 aux exemples 43 et 44 en utilisant de l'acide 3,4- diacétoxy-5-nitrobenzoïque et du 3-aminopropane-l-ol. Rendement 85%, P.F. 160 - 163°C.
Exemple 123 10 2-cyan©-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl) acrylate de néopentyle
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 4 en utilisant de la 3,4-dihydroxy-5-nitro-15 benzaldéhyde et du cyanacétate de néopentyle.
Rendement 67%, P.F. 173 - 179°C.
Exemple 124 N-(3-hydroxypropyl)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitro-20 phényl)acrylamide
On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 99 en utilisant de la N-(3-hydroxypropyl)-cyanacétamide et de la 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzal-25 déhyde. Rendement 52% , P.F. 223 - 228°C.
Exemple 125 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile 30 On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 118 en utilisant du 2-hydroxy-3-méthoxy- 5-nitrobenzonitrile. Rendement 45%.
* \ 64.
Exemple 126 3,5-dicyanocatéchol A une solution contenant du 2,4-dicyano-5 6-méthoxyphénol dans 20 ml de dichlorométhane on ajoute 20 ml d'une solution 1 molaire de BBr3·
On agite la solution durant une nuit à la température ambiante. On ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique et on extrait le mélange avec du dichlorométhane. 10 On évapore le solvant. Rendement 0,8 g (50%) , P.P. 300°C (décomp.).
Exemple 127 1.2- diacétoxy-3,5-dinitrobenzène 15
On ajoute une quantité catalytique d'acide sulfurique concentré à une solution contenant 2,0 g de 3,5-dinitrocatéchol dans 15 ml d'anhydride acétique et l'on mélange la solution pendant 1/2 heure à 50 20 - 60°C. On ajoute de la glace-eau au mélange de réac tion et l'on mélange la solution à 0°C, suite à quoi le produit cristallise. On filtre le produit , on le lave avec de l'eau et on le sèche.
Rendement 2,75 g (97%), P.F. 115 - 117°C.
25
Exemple 128 1.2- dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzène
On reproduit le mode opératoire de l'exemple 30 127 en utilisant de l'anhydride propionique au lieu d'anhydride acétique. Rendement 2,8 g (90%), P.F. 72 - 73°C.
* JL
ί 65.
Exemple 129 1,2-dibutÿryloxy-3,5-dinitrobenzène
On reproduit le mode opératoire décrit à 5 l'exemple 127 en utilisant de l'anhydride butyrique au lieu d'anhydride acétique. Rendement 70% , P.F.
55 - 60°C.
Exemple 130 10 2-butyryloxy-4,6-dinitrophénol
On ajoute tout en agitant et en refroidissant 8,7 ml d'acide nitrique (d =1,42) à une solution contenant 2,4 g de dibutyrate de catéchol dans 25 ml 15 d'acide acétique. On agite la solution pendant 1/2 heure de plus et l'on y ajoute de la glace-eau.
On filtre le produit et on le lave avec de l'eau. Rendement 1,85 g (53%), P.F. 65 - 70°C.
20 Exemple 131 2-pivaioyloxy-4,6-dinitrophénol
On ajoute tout en agitant et en refroidissant (à 20 - 25°C) 6,7 ml d'acide nitrique (d= 1,42) à 25 une solution contenant 1,94 g de monopivalate de catéchol dans 20 ml d'acide acétique. On agite la solution pendant 1/2 heure à 50°C. On ajoute de la glace-eau, on filtre le produit et on le lave avec de l'eau. Rendement 1,75 g (62,5%), P.F. 132 - 135°C. 30
Exemple 132 2-benzoyloxy-4,6-dinitrophénol
On fait bouillir pendant 4 heures à 100°C 35 un mélange contenant 2,0 g de 3,5-dinitrocatéchol 66 .
* fc dans 5 ml de chlorure de benzoyle. Après, refroidissement on ajoute de l'éther de pétrole (P.Eb. 40°C), on filtre le produit et on le lave avec de l'éther de pétrole. On fait cristalliser le produit brut 5 à partir d'éthanol. Rendement 2,5 g (82%), P.F. 150 - 152 °C.
Exemple 133 3-(4-hydroxy-5-nitro-3-pivaloyloxybenzylidène)-2,4-10 pentane dione
On chauffe pendant 4 heures à 100°C un mélange contenant 2,0 g du produit obtenu selon 11 exemple 7 dans 5 ml de chlorure de pivaloyle. On chasse 15 l'excès de chlorure de pivaloyle sous pression réduite et l'on ajoute de l'éther au résidu. On filtre le produit et on le lave avec de l'éther. Rendement 1,41 g (58%), P.F. 143 - 145°C.
20 Exemple 134 2-(2,6-diméthylbenzoyloxy)-4,6-dinitrophénol
On chauffe pendant 20 heures à 100°C un mélange contenant 2,0 g de 3,5-dinitrocatéchol dans 25 5 ml de chlorure de 2,6-diméthylbenzoyle. On élimine l'excès de chlorure de 2,6-diméthylbenzoyle sous vide poussé. On purifie le résidu dans une colonne de silica gel. Rendement 1,5 g (45%), huile jaune visqueuse, que l'on fait cristalliser à partir d'éther 30 de pétrole, P.F. 163 - 165°C.
Exemple 135 2-(2,6-diméthoxybenzoyloxy)-4,6-dinitrophénol 35 On reproduit le mode opératoire de l'exemple
* A
67.
134 en utilisant du chlorure de 2,6-diméthoxybenzoyle. Rendement 1,3 g (36%), P.P. 217 è 218°C.
Exemple 136 5 2-(1-méthylcyclohexylcarbonyloxy)-4,6-dinitrophénol
On reproduit le mode opératoire de l'exemple 134 en utilisant du chlorure d'acide 1-méthylcyclo-hexylcarboxylique. Rendement 1,6 g (49%), huile jaune 10 visqueuse.
Exemple 137 1.2- bis(2,6-diméthylbenzoyloxy)-3,5-dinitrobenzène 15 On reproduit le mode opératoire de l'exemple 134 en utilisant une température de 134°C. On fait cristalliser le produit à partir d'éthanol à 50%.
P.F. 175 - 178°C. Rendement 60%.
20 Exemple 138 1.2- bis(3-éthoxycarbonylpropionvloxy)-3,5-dinitrobenzène
On chauffe pendant 3 heures à 100°C une solu-25 tion contenant 1 g de 3,5-dinitrocatéchol dans 2,5 ml de chlorure d'ester éthylique d'acide succinique.
On purifie le produit en colonne de silica gel.
P.F. 60 - 63°C.
Dans le présent mémoire les termes catéchine 30 ou catéchol doivent s'entendre dans le sens de pyro-catéchine ou pyrocatéchol pour désigner les dérivés d'orthodihydroxybenz ène.

Claims (50)

1. Dérivés de pyrocatéchol pharmacologiquement actifs, de formule I : 5 Ri°. R20-<^)-R3 1 X 10 dans laquelle R^ et R 2 représentent indépendamment de l'hydrogène, un alcoyle, acyle ou aroyle éventuellement 15 substitué, alcoylsulfonyle ou alcoylcarbamoyle inférieur, ou bien, pris ensemble, ils forment un alcoylidène inférieur ou cycloalcoylidène, X représente un substituant électronégatif tel que de l'halogène, nitro, cyano, alcoylsulfonyle inférieur, aldéhyde, carboxyle, sulfonamido ou trifluorométhyle et R ^ 20 représente de l'hydrogène, halogène, alcoyle substitué, hydroxyalcoyle, amino éventuellement .substitué, cyano, nitro, trifluorométhyle, alcoylsulfonyle inférieur, sulfonamide, aldéhyde, alcoylcarbonyle, aralcoylidènecarbonyle ou carboxyle, ou bien un groupe choisi parmi 25 r4 *4- ! I -CH=C-R5 ou -CH2“CH-R5 30 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, alcoyle, amino, cyano, carboxyle ou acyle et Rc représente de l'hydrogène, amino, cyano, carboxyle, alcoxycarbonyle, carboxyalcényle, nitro, acyle, hydroxyalcoyle, carboxylalcoyle ou un groupe 35 éventuellement substitué choisi parmi carboxamido, carbamoyle, * 1 69 aroyle ou hétéroaroyle, ou bien R., et R_ forment ensemble un 4 5 noyau de cycloalcanone substituable pouvant comporter cinq à sept chaînons : 5 -(CO) (CHo) -COR n u m où n est 0-1 et m est 0-7 tandis que R représente un hydroxy, alcoyle, carboxyalcoyle, alcène éventuellement substitué, alcoxy 10 ou amino éventuellement substitué; *8 /
15 -CON *9 où Rg et R^ représentent indépendamment de l'hydrogène ou un des groupes éventuellement substitués alcoyle, alcényle, 20 alcynyle, cycloalcoyle, aralcoyle, ou bien ils forment ensemble un groupe pipéridyle éventuellement substitué; -NH-CO-R 10 25 où R représente un groupe alcoyle substitué.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 3»4-dihydroxy-5-nitro-UJ , 30 UJ-dicyanostyrène.
3· Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la 4-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-3-méthylbut-3-ène-2-one. 70.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la 3- ( 3,4-dihyaroxy-5-nitrophényl)-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-prop-2-ène-l-one. 5
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-l-phénylprop-2-ène-1-one. 10 .
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la N-méthyl-N-propargylamide d'acide 5- ( 3,4-dihydroxy- 5-nitrophényl)pentanoïque. 15
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 4-(3,4-dihydroxy- 5-nitrophényl)-3-méthylbut-3-ène-2-ol.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la N-(l-adamantyl)-amide d'acide 5-(3,4-dihvdroxy-5-nitrophény1)pentanoïque. 25 9. 'Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la N-isopropylamide d'acide 5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl) -pentanoïque.
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de l'acide 4- hydroxy-3-méthoxy-5-nitrocinnamique.
11. Composé selon la revendication 1, 35 caractérisé en ce que le composé est de l'acide ·*· i 71. 5- (3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)pentanolque.
12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la 2,5-bis- 5 ( 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène)-cyclopentanone.
13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 2-propionyloxy-6-nitrophênol. 10
14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 1.2- diacétoxy-3,5-dinitrcbenzène.
15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la 3 ,4 -dihydroxy-5 -nitroacétophénone.
16. Composé selon la revendication 1, 20 caractérisé en ce que le composé est de la 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde.
17. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 25 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitriie.
18. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 4-chloro- 6- nitrocatéchol. 30
19. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 1.2- dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzène.
20. Composé selon la revendication 1, w 72 * > caractérisé en ce que le composé est du 2-pivaloyloxy-4,6- dinitrophénol.
21. Procédé de préparation de nouveaux dérivés 5 de pyrocatéchol pharmacologiquement actifs, de formule : Rj_0 y
10 R20-m)-R3 I X dans laquelle R ^ et R 2 représentent indépendamment de 15 l'hydrogène, un alcoyle, acyle ou aroyle éventuellement substitué, alcoylsulfonyle ou alcoylcarbamoyle inférieur ou bien, pris ensemble, forment un alcoylidène inférieur ou cycloalcoylidène, X représente un substituant électronégatif tel que de l'halogène, nitro, cyano, alcoylsulfonyle inférieur, 20 aldéhyde, carboxyle, sulfonamido ou trifluorométhyle et représente de l'hydrogène, halogène, alcoyle substitué, hydroxyalcoyle, amino éventuellement substitué,, cyano, nitro, trifluorométhyle, alcoylsulfonyle inférieur, Sulfonamide, aldéhyde, alcoylcarbonyle, aralcoylidènecarbonyle ou carboxyle, 25 ou bien un groupe choisi parmi R. RA
14 I4 -CH=C-R5 ou -CH2-CH-R5 30 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, alcoyle, amino, cyano, carboxyle ou acyle et représente de l'hydrogène, amino, cyano, carboxyle, alcoxycarbonyle, carboxyalcényle, nitro, acyle, hydroxyalcoyle, carboxyalcoyle ou un groupe 73 * » éventuellement substitué choisi parmi carboxamido, carbamoyle, aroyle ou hétéroaroyle ; ou bien R,, et Rn forment ensemble un 4 5 noyau de cycloalcanone substituable pouvant comporter cinq à sept chaînons 5 - (CO) (CH ) -COR η ά m où n est 0-1 et m est 0-7 et R représente un hydroxy, alcoyle, carboxyalcoyle, alcène éventuellement substitué, alcoxy ou amino éventuellement substitué; 10 / R8 -CON ^8 15 où Rg et Rg indépendamment représentent de l'hydrogène ou un des groupes éventuellement substitués alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, aralcoyle, ou forment ensemble un groupe pipéridyle éventuellement substitué :
20 -NH-CO-R10 où R^q représente un groupe alcoyle substitué; caractérisé en ce que le procédé comprend une réaction de condensation catalysée avec un acide ou une base d'un composé de formule 25 II : RlCU_ R1°X5>CH0 II
30 X dans laquelle R 1 ,R et X sont comme défini plus haut, avec un composé de formule III 4 4 74. ?« CH2-R5 in 5 ayant un groupe méthyle ou méthylène actif et dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis plus haut, pour obtenir les composés de formule I a : Rl°7~\ *4
10 R20-(O)- CH=C-R5 la X dans laquelle les substituants sont tels que définis 15 plus haut et dont la double liaison peut éventuellement être réduite en une liaison simple; ou une cétone de formule IV
20 R2°~^ÿ^~~ CO-CH2-R6 IV X dans laquelle Ηχ, R2 et X sont tels que définis plus 25 haut et Rg est de l'hydrogène ou un alcoyle, est condensée avec une aldéhyde de formule V
30 Vj-J*'SR7 r7 dans laquelle R7 représente de l'hydrogène, alcoyle, alcoxy ou dialcoylamino pour obtenir des composés 35 de formule Ib -* * 75. R]Ov R6 >—Ib
5 R20-to}c^--CH-(0^R7 X R7 dans laquelle R]_, R2r x' -^6 et R7 sont tels que 10 définis plus haut; ou un composé de formule (VI) Ri°n_ r2°-(0/ VI
15 N ' dans laquelle R]_ et R2 sont tels que définis plus haut, est mis à réagir avec un anhydride d'acide cyclique de formule VII
20 X"--\ / x (CH2 )m Ο VII 25 dans laquelle m est 1-7, ou avec un chlorure d'ester d'acide dicarboxylique de formule VIII: Hai-(CO)n-(CH2)mCQR VIII 30 dans laquelle m est 0-7 et n est 0-1 et R est tel que défini plus haut et Hal est un atome d'halogène, pour obtenir les composés de formule IX * > 76. Rio . *20-<^0)“ (CO)n(CH2)mCOR IX 5 dans laquelle le noyau aromatique sera substitué avec le groupe X pour donner des composés de formule le
10 RlV-\ R2°YO/- (CO)n(CH2)m-COR le X 15 ces composés pouvant être réduits pour donner des composés de formule Id: R3O R20- (0> ( CH2 ) n ( CH2 ) m-COR Id X ou en faisant réagir un composé de formule X 25 RlV\ r2°YO/-coY X X dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis plus haut et Y représente de l'halogène ou un autre groupe activé, avec une amine de formule XI 30 * % 77. -NH XI N R9 5 dans laquelle Rg et R9 sont tels que définis plus haut, pour obtenir des composés de formule le : Rl°>—\ . Rg 10 ^O^QV-COn/ le X dans laquelle Ri, R2, X, Rs et Rg sont tels que 15 définis plus haut; ou en faisant réagir le dérivé d'aniline de formule XII Ri0·;—v 20 r20-/qVNh2 XII X dans laquelle R]_, R2 et X sont tels que définis 25 plus haut, 'avec un dérivé d'acide carboxylique activé de formule XIII : Y-CO-R10 XI11 30 dans laquelle Y et R^q sont tels que définis plus haut, pour obtenir des composés de formule If 78. » fr Κΐ°Γ~\ r2°"\OVNH_CO_R10 If X dans laquelle les substituants sont tels que définis plus haut; 10 ou en faisant réagir le composé de formule II r!° y—. r2<K O )-CH0 11 Ψ
15 X dans laquelle R]_ et R2 sonttels que définis plus haut et X représente un atome d'halogène, avec du cyanure cuivreux dans un solvant aprotique 20 polaire à une température élevée ou facultativement en formylant du 2,3-dihydroxybenzonitrile avec de 11hexaméthylène tétramine pour obtenir les composés de formule II, où X représente un groupe cyano; ou en faisant réagir un composé de formule XIV 25 ch3° <p) XIV cf3
30 J séquentiellement avec du butyl-lithium, du borate de triméthyle et de l'acide peroxyformique pour obtenir le composé de formule XV 79. a * ®37 \ H°-(0) ™ 5 composé qui peut être formylé avec de 1'hexaméthylène tétramine dans de l'acide fluoracétique pour obtenir un composé de formule XVI 10 CH30 . HO -/ O y— CHO XVI CP3 15 composé qui peut être déméthylé en composé de formule XVII ; HO ^_
20 HO -/OVCHO XVII CF3 ou en traitant le composé de formule XVIII 25 CH30 CH3oYO/ XVIII ch3s avec de l'acide peroxyacétique pour obtenir le composé sulfone de formule XIX 30 » ► 80. CH30_
5 CH30-^O) XIX so2 CH3 10 lequel composé est formylé pour obtenir le composé de formule XX ch3o>.
15 CH30-/O/~ CH0 XX f02 ch3 20 composé qui peut être déméthylé pour obtenir le composé hydroxylé correspondant de formule XXI
25 HO —/qVchO XXI S02 CH3 ou par formylation du composé de formule XXII 30 > > 81. • HO-_ HO-/Ο) XXII 5 so2n \R R11 dans laquelle Rn représente de l'hydrogène ou un 10 alcoyle, en composé de formule XXIII HO -v,__ ΗΟ-/θ/~αΗΟ XXIII /Rll
15 S02îf Rn
22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés de formule VI et de formule VIII en la présence de chlorure d'aluminium. 25 ‘23. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'on réduit le composé de formule le en un composé de formule Id par réduction de Clemmensen ou de Wolff-Kishner.
24. Composition dans une forme pharmaeeutiquement acceptable, comprenant au moins un composé de formule I tel que défini par l'une quelconque des revendications 1 à 20 en tant qu'ingrédient actif.
25. Composition suivant la revendication 24, caractérisée en ce que le composé de formule I est combiné à au moins un autre ingrédient actif. * * 82 / J1
26. Composition suivant l’une quelconque des revendications 24 et 25, caractérisée en ce que le composé de formule I est présent avec du lévodopa·
27· Composition suivant l'une quelconque des revendications 24 à 26, caractérisée en: ce que le composé de formule I est présent avec un inhibiteur de décarboxylase périphérique.
28. Composition suivant la revendication 27, caractérisée en ce que l'inhibiteur de décarboxylase périphérique est le carbidopa.
29. Composition suivant la revendication 27, caractérisée en ce que l'inhibiteur de décarboxylase périphérique est la benzerazide.
30. Composition suivant l'une quelconque des revendications 24 à 29 utilisable pour le traitement de la maladie de Parkinson.
31. Composition suivant l'une quelconque des revendications 24 à 29 utilisable pour le traitement de la dépression.
32. Composition suivant l'une, quelconque des revendications 24 à 29 utilisable pour le traitement de la défaillance cardiaque.
33· Composition suivant l'une quelconque des revendications 24 à 29 utilisable pour le traitement de l'hypertension.
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