NO171450B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye katekolderivater med farmakologisk virkning - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye katekolderivater med farmakologisk virkning Download PDF

Info

Publication number
NO171450B
NO171450B NO874966A NO874966A NO171450B NO 171450 B NO171450 B NO 171450B NO 874966 A NO874966 A NO 874966A NO 874966 A NO874966 A NO 874966A NO 171450 B NO171450 B NO 171450B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
give
dihydroxy
compounds
compound
Prior art date
Application number
NO874966A
Other languages
English (en)
Other versions
NO171450C (no
NO874966L (no
NO874966D0 (no
Inventor
Rejio Johannes Baeckstroem
Kalevi Evert Heinola
Erkki Juhani Honkanen
Seppo Kalevi Kaakkola
Pekka Juhani Kairisalo
Inge-Britt Yvonne Linden
Pekka Topias Maennistoe
Erkki Aarne Olavi Nissinen
Pentti Pohto
Aino Kyllikki Pippuri
Jarmo Johan Pystynen
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26158050&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO171450(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FI864875A external-priority patent/FI864875A0/fi
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of NO874966D0 publication Critical patent/NO874966D0/no
Publication of NO874966L publication Critical patent/NO874966L/no
Publication of NO171450B publication Critical patent/NO171450B/no
Publication of NO171450C publication Critical patent/NO171450C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/23—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having two nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/24—[b,e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye farmakologisk, aktive katekolderivater i henhold til formelen I
hvor Ri og R2 hver for seg betyr hydrogen, laverealkanoyl, benzoyl eller karbamoyl som er substituert med laverealkoksy-laverealkyl, X omfatter en elektronegativ substituent såsom halogen, nitro, cyano eller trifluormetyl og R3 betyr alkyl substituert med alkoksyalkoksy-, karboksyalkyltio- eller pyrrolgruppe, eller dilaverealkylaminofenylalkenylkarbonyl-gruppe eller en gruppe valgt fra hvor R4 betyr hydrogen, laverealkyl, cyano eller laverealkanoyl og R5 betyr cyano, karboksyalkenyl, laverealkanoyl, hydroksyalkyl, karboksyalkyl eller karbamoyl som valgfritt er substituert med 1 eller 2 laverealkyl eller laverehydroksyalkyl eller benzoyl som er valgfritt substituert med 1 til 3 laverealkoksy, hydroksy, laverealkyl, karboksy eller nitro eller pyridyl eller quinolyl, eller R5 er alkoksykarbonyl, forutsatt at.R4 ikke da er hydrogen, hvor n er 0-1 og m er 2-7 og R betyr hydroksy eller amino som valgfritt er substituert med laverealkyl, laverealkynyl eller adamantyl, eller R er en benzylpiperazylgruppe, hvor Rq og R9 hver for seg betyr hydrogen, laverehydroksyalkyl, adamantyl, morfolinoalkyl eller fenylalkyl, forutsatt at R3 og Rg ikke begge er hydrogen eller Rg og Rg sammen danner en med cykloalkanoyl substituert piperidylgruppe, med unntagelse av 3-(3-klor-4,5-dihydroksyfenyl)-1-(2,4-dihyroksyfenyl)-2-propen-1-on og 3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-propanol. Den foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter til fremstilling av forbindelser med formelen I. I henhold til oppfinnelsen kan forbindelser med formelen I fremstilles f.eks. ved at a) et aldehyd med formelen II
hvor R]_, R2 og X er som angitt ovenfor, kondenseres i en base-eller syrekatalysert reaksjon med en forbindelse med formelen
III
som har en aktiv metyl- eller metylengruppe og hvor R4 og R5 er som angitt ovenfor, hvilket gir forbindelsene med formelen Ia
hvor substituentene er som angitt ovenfor og hvorfra dobbeltbindingen valgfritt kan reduseres til en enkeltbinding.
Forbindelsene ifølge formel II er foruten å være verdifulle medisiner, også verdifulle mellomprodukter for fremstilling i henhold til oppfinnelsen av andre verdifulle produkter. Forbindelser med formelen II, hvor X er en cyanogruppe, kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser, hvor X er halogen, fortrinnsvis brom, ved at disse forbindelser tillates å reagere med kobber(I)cyanid i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel såsom pyridin, N-metylpyrrolidon eller N,N-dialkylformamid ved høy temperatur (100-200°C).
Alternativt kan forbindelsene med formelen II, hvor X er en 5-cyanogruppe, fremstilles ved formylering av 2,3-dihydroksy-benzonitril med heksametylentetramin.
Forbindelser med formelen II, hvor X er 5-trifluormetyl, kan fremstilles ved at man starter fra 3-metoksytrifluormetylbenzen med formelen XV
hvilken forbindelse først behandles med butyllitium og deretter med trimetylborat og videre med permaursyre for å gi forbindelsen med formelen XVI hvilken forbindelse formyleres med heksametylentetramin i trifluoreddiksyre for å gi en forbindelse med formelen XVII hvilken forbindelse om ønskelig, dernetyleres f.eks. med bor-tribromid for å gi forbindelsen med formelen XVIII Alternative forbindelser med formelen I i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan b) fremstilles fra et keton med formelen IV hvor R]_, R2» X er som angitt ovenfor og R5 er hydrogen eller alkyl, med en kondensasjon med et aldehyd med formelen V hvor R7 er hydrogen eller dialkylamino for å gi forbindelsene med formelen Ib
hvor R^, R2, X, Rg og R7 er som angitt ovenfor.
Alternative forbindelser med formelen I, hvor R3 omfatter en substituert alkylgruppe, kan c) fremstilles ved Friedel-Crafts reaksjon fra en forbindelse med formelen VI
hvor R]_ og R2 er som angitt ovenfor, ved at forbindelsen med formelen VI tillates å reagere i nærvær av aluminiumklorid enten med et cyklisk syreanhydrid med formelen VII hvor m er 2-7 eller alternativt med et dikarboksylsyre-esterklorid med formelen VIII hvor m er 2-7 og n er 0-1 og R er som angitt ovenfor og Hal er et halogenatom for å gi forbindelsene med formelen IX hvor den aromatiske ring vil være substituert med gruppen X for å gi forbindelsene med formelen Ic
hvor R]_, R2 og X er som angitt ovenfor.
I forbindelsene med formelen Ic kan karbonylgruppen reduseres til en metylengruppe ved vanlige metoder (Clemmensen og Wolff-Kischner-reduksjon) for å gi forbindelser med formelen Id
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse, hvor R3 omfatter en substituert karbamidogruppe, kan d) fremstilles ved at et aktivert benzosyre-derivat med formelen XI hvor Ri» R2 °<3 x ©r som angitt ovenfor og Y er halogen eller en annen aktivert gruppe, tillates å reagere med et amin med formelen XII hvor Rg og R9 er som angitt ovenfor for å gi forbindelser med formelen le
hvor R]_, R2» X, Rg og R9 er som angitt ovenfor.
Alternativt kan forbindelser med formelen I fremstilles ved at e) en forbindelse med formelen II'
underkastes en kondensasjonsreaksjon med etylkrotonat for å gi forbindelsene med formelen XXIV
som hy drogerier es katalytisk og hydrogenolyseres for å gi forbindelsene med formelen XXV
som substitueres med nitro for å gi forbindelsene med formelen
XXVI
som dealkyleres for å gi forbindelser med formelen Id hvor n er 0 og m er 4 og X er nitro
eller f)
at en forbindelse med formelen II<1>hvor X er halogen underkastes en kondensasjonsreaksjon med etylkrotonat for å gi forbindelsene med formelen XXIV
som hydrogeneres katalytisk for å gi forbindelsene med formelen
XXV'
som dealkyleres for å gi forbindelsen med formelen Id hvor n er 0 og m er 4 og X er halogen
eller g)
at et aldehyd med formelen II hvor R]_ og R2 er hydrogen, X er som angitt ovenfor,
reduseres for å gi det tilsvarende hydroksymetyl som
1) tillates å reagere med alkoksyhydroksyalkyl for å gi en forbindelse med formelen I hvor R^_ og R2 er hydrogen, X er som angitt ovenfor og R3 er alkyl substituert med alkoksyalkoksy
2) tillates å reagere med karboksyalkyltiol for å gi en forbindelse med formelen I hvor R]_ og R2 er hydrogen, X er som angitt ovenfor og R3 er alkyl substituert med karboksyalkyltio
3) tillates å reagere med pyrrol for å gi en forbindelse med formelen I hvor R^ og R2 er hydrogen, X er som angitt ovenfor og R3 er alkyl substituert med pyrrolgruppe.
Uttrykket "alkyl" slik det her anvendes for seg selv eller som del av en annen gruppe, innbefatter både rettkjedede og forgrenede radikaler med inntil 18 karbonatomer, fortrinnsvis 1-8 karbonatomer, helst 1-4 karbonatomer. Uttrykket "laverealkyl" slik det her anvendes for seg selv eller som del av en annen gruppe, innbefatter både rettkjedede og forgrenede radikaler med 1-7, fortrinnsvis 1-4, helst 1 eller 2 karbonatomer. Spesielle eksempler på henholdsvis alkyl- og laverealkyl-rester er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, pentyl, heksyl, oktyl, decyl og dodecyl, innbefattet de forskjellige isomerer derav med forgrenet kjede.
Uttrykket "alkenyl" og "alkynyl" angir en hydrokarbonrest som definert ovenfor med hensyn til uttrykket "alkyl" omfattende minst henholdsvis én karbon-til-karbon dobbeltbinding og karbon-til-karbon trippelbinding. Alkenyl- og alkynyl-restene kan omfatte inntil 12, fortrinnsvis 1-8, helst 1-4 karbonatomer .
Uttrykket "alkoksy" slik det her anvendes for seg selv eller som del av en annen gruppe, innbefatter en alkylrest som definert ovenfor koblet til et oksygenatom.
Uttrykket "halogen" slik det her anvendes, betegner klor, brom, fluor eller jod, idet klor og brom foretrekkes.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen angår også farmasøytisk akseptable salter av de foreliggende forbindelser.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan også anvendes i blandinger hvor de er kombinert med levodopa. Disse kan omfatte også perifere dopadekarboksylase-inhibitorer (DDC) såsom carbidopa eller benzerazid, men deres nærvær er ikke alltid nødvendig.
Katekol-O-metyltransferase (COMT) katalyserer overføringen av metylgruppen fra S-adenosyl-L-metionin til en rekke forbindelser med katekolstruktur. Dette enzym er viktig i den ekstraneuronale inaktivering av katekolaminer og medikamenter med katekolstrukturer. COMT er ett av de viktigste enzymer som er involvert i metabolismen av katekolaminer. Det foreligger i de fleste vev, både i det perifere og det sentrale nervesystem. De høyeste aktiviteter finnes i leveren, tarmene og nyrene. COMT foreligger sannsynligvis i oppløselige og membranbundede former. Den eksakte beskaffenhet av de to former er ikke blitt fastslått.
I Parkinsons sykdom blir de dopaminergiske neuroner, særlig de nigrostriatale neuroner, skadet, hvilket bevirker dopaminmangel i de cerebrale basalganglier. Denne mangel kan kompenseres for ved levodopa som omdannes til dopamin i sentralnervesystemet under innvirkning av DDC.
I dag blir levodopabehandling nesten uten unntak supplert med en perifer DDC-inhibitor for å hindre for tidlig dopamin-dannelse og derved oke den cerebrale levodopakonsentrasjon og redusere de perifere bivirkninger av dopamin.
Foruten DDC metaboliserer COMT levodopa og omsetter det til 3-O-metyldopa (3-OMD). 3-OMD trenger lett gjennom blod/hjerne-barrieren via et aktivt transportsystem. Alene er det tera-peutisk ineffektivt og ugunstig når det konkurrerer med levodopa. 3-OMD akkumuleres i vev på grunn av dets lange halveringstid (ca. 15 h) sammenlignet med levodopa (ca. 1 h). Den høye aktivitet av COMT korrelerer klart med den dårlige virkning av levodopa til tross for nærværet av perifer DDC-inhibitor.
Foruten monoaminoksidase (MAO) er COMT et viktig enzym som tar del i aminmetabolisme. Ved å hindre metabolismen av endogene aminer (dopamin, noradrenalin, adrenalin) i hjernen reduserer COMT-inhibitorene nedbrytning av disse forbindelser. Således kan de være nyttige ved behandlingen av depresjon.
Ved effektiv inhibering av perifer COMT dirigerer COMT-inhibitorene den metabolske vei for levodopa i retning av dekarbok-sylering og danner derved mer dopamin, hvilket er viktig i behandlingen av for høyt blodtrykk og hjertefeil.
Det er uventet blitt observert at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er usedvanlig effektive COMT-inhibitorer. De åpner opp nye, tidligere ukjente muligheter i behandlingen av Parkinsons sykdom. Dessuten kan de nye forbindelser være nyttige også i behandlingen av depresjon og hjertefeil samt for høyt blodtrykk.
De nye COMT-inhibitorer, som hindrer dannelsen av 3-OMD, kan redusere de skadelige virkninger av lang tids bruk av levodopa. Videre kan levodopa-dosene reduseres. Det er blitt vist at dosen av levodopa kan reduseres med en halvpart eller til en tredjepart av den dose som benyttes uten COMT-inhibitor. Da doseringen av levodopa er individuell, er det vanskelig å angi noen absolutt dosering, men daglige doser så lave som 25-50 mg anses tilstrekkelige til å begynne med.
Et preliminært klinisk forsøk på n-butylgallat, en kjent COMT-inhibitor, viste at pasienter med Parkinsons sykdom klart hadde nytte av n-butylgallat. Undersøkelsen ble imidlertid avbrutt på grunn av den altfor høye toksisitet av n-butylgallat.
Den COMT-inhibitoriske virkning av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ble testet ved bruk av de følgende eksperimentelle fremgangsmåter.
Bestemmelse av COMT- aktivitet in vitro
In vitro-aktiviteten av COMT ble bestemt i enzympreparater isolert fra hjernen og leveren hos hunrotter av typen Han:WIST med en vekt på ca. 100 g. Rottene ble drept med karbondioksid, og vevene ble fjernet og lagret ved -80°C inntil bestemmelse av enzymaktivitet.
Enzympreparatet ble fremstilt ved homogenisering av vevene i 10 mM fosfatbuffer, pH 7,4 (1:10 vekt g/ml), som inneholdt 0,5 mM ditiotreitol. Homogenatet ble sentrifugert 15000 x G i 20 min. Supernatanten ble resentrifugert 100 000 x G i 60 min. Alle fremgangsmåter ble utført ved +4°C. Supernatanten fra den siste sentrifugering (100 000 x G) ble brukt for å bestemme aktiviteten av oppløselig COMT-enzym.
Bestemmelse av IC^g
ble utført ved måling av COMT-aktiviteten i forskjellige medikamentkonsentrasjoner av reaksjonsblandingen som inneholdt enzympreparatet, 0,4 mM dihydroksybenzosyre (substrat), 5 mM magnesiumklorid, 0,2 mM S-adenosyl-L-metionin og COMT-inhibitor i 0,1 M fosfatbuffer, pH 7,4. Ingen COMT-inhibitor ble satt til sammenligningsprøven. Blandingen ble inkubert i 30 min ved 37°C, hvoretter reaksjonen ble stanset med perklorsyre og de utfelte proteiner ble fjernet ved sentrifugering (4000 x G i 10 min). Aktiviteten av enzymet ble målt ved bestemmelse av konsentrasjonen av 3-metoksy-4-hydroksybenzosyre som ble dannet fra substratet av COMT (dihydroksybenzosyre) ved HPLC ved bruk av en elektrokjemisk detektor. Kromatografi ble utført ved injisering av 20 ul av prøven i en 4,6 mm x 150 mm Spherisorb ODS-kolonne (partikkelstørrelse 5 pm). Reaksjons-produktene ble eluert fra kolonnen med 20% metanol inneholdende 0,1 M fosfat, 20 mM citronsyre og 0,15 mM EDTA, pH 3,2, ved en strømningshastighet på 1,5 ml/min. Den elektrokjemiske detektor var innstilt på 0,9 V mot en Ag/AgCl-elektrode. Konsentrasjonen av reaksjonsproduktet, 3-metoksy-4-hydroksybenzosyre, ble sammenlignet med sammenligningsprøvene og prøvene inneholdende COMT-inhibitor. ICsg-verdien er den konsentrasjon som bevirker en 50% reduksjon i COMT-aktiviteten.
Virkningen av COMT- inhibitorer in vivo
Hanrotter av typen Han:WIST med en vekt på 200-250 g ble brukt i eksperimentet. Kontrollgruppen ble gitt 50 mg/kg carbidopa 30 min før levodopa (50 mg/kg). Forsøksgruppen ble også gitt carbidopa 50 mg/kg 30 min før levodopa + COMT-inhibitor. Medikamentene ble gitt oralt.
Prøvetaqning
Ca. 0,5 ml blod ble tatt fra halepulsåren. Prøven ble tillatt å koagulere i is. Deretter ble prøven sentrifugert og serum separert. Serum ble lagret ved -80°C inntil bestemmelse av konsentrasjonene av levodopa og dets metabolitt 3-OMD.
Bestemmelse av levodopa oa 3- OMD serumkonsentrasioner
Til serum (f.eks. 100 ul) ble et like stort volum av 0,4 M perklorsyre, 0,1% natriumsulfat, 0,01% EDTA, som inneholdt dihydroksybenzylamin som intern standard, tilsatt. Prøven ble blandet og holdt i is, hvoretter proteinene ble fjernet ved sentrifugering (4000 x G i 10 min) og konsentrasjonene av levodopa og 3-OMD ble bestemt ved HPLC ved bruk av en elektrokjemisk detektor. Forbindelsene ble separert i en 4,6 mm x 150 mm Ultrasphere ODS-kolonne i en eluent inneholdende 4% acetonitril, 0,1 M fosfatbuffer, 20 mM citronsyre, 0,15 mM EDTA, 2 mM oktylsulfonsyre og 0,2% tetrahydrofolan, pH 2,8. Strømningshastigheten var 2 ml/min. Den elektrokjemiske detektor var stilt på +0,8 V mot en Ag/AgCl-elektrode. Konsentrasjonene av forsøksforbindelsene ble bestemt ved sammenligning av høydene av toppunktene med den for den interne standard. Forholdet ble brukt til å beregne serumkonsentrasjonene av levodopa og 3-OMD i sammenligningsrotter og de som var gitt COMT-inhibitor.
Resultater
De beste COMT-inhibitorer fremstilt ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen var mer enn tusen ganger sterkere in vitro enn den sterkeste kjente referanseforbindelse U-0521 (tabell I). Også de oralt tilførte COMT-inhibitorer ble vist å hindre dannelsen av serum-3-OMD betydelig mer enn U-0521 (tabell II). Referanseforbindelsen U-0521 trengte dessuten gjennom blod/hjerne-barrieren og hindret tyrosinhydroksylase-aktiviteten og blokkerte derved biosyntesen av vitalt viktige katekolaminer. I motsetning til dette er
forbindelsene ifølge oppfinnelsen COMT-spesifikke, og de trenger ikke i vesentlig grad gjennom blod/hjerne-barrieren.
Resultater in vitro
Resultatene tyder på at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er mer enn tusen ganger sterkere in vitro (tabell 1) enn referanseforbindelsen (U-0521). De oralt tilførte nye forbindelser hindrer COMT også in vivo betydelig bedre enn referanseforbindelsen, hvilket viser seg som redusert serum 3-OMD-konsentrasjon (tabell 2). Referanseforbindelsen U-0521 trenger dessuten gjennom blod/hjerne-barrieren og hindrer ikke-spesifikt tyrosinhydroksylase som er absolutt nødvendig for biosyntesen av katekolaminer.
Fig. 1 viser 3-OMD-serumkonsentrasjonene for den nye forbindelse (f.eks. i henhold til eksempel 3) og for sammenlig-nings f orbindelsen som ikke inneholder COMT-inhibitor. Kon-struksjonen av forsøket er den samme som for in vivo-eksperi-mentene ovenfor. Fig. 2 viser levodopa-serumkonsentrasjonene etter de samme behandlinger. Disse tall viser at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen øker biotilgjengeligheten av levodopa og reduserer nivået av den skadelige metabolitt 3-OMD. Den forandring som observeres i serum, gjenspeiles i hjerne-konsentrasjonene av 3-OMD og levodopa.
Spesifisitet av COMT- inhibision
De nye forbindelser er spesifikt COMT-inhibitorer og ikke inhibitorer av andre essensielle enzymer. Dette ble vist i in vitro eksperimenter som ble utført som beskrevet ovenfor.
COMT-inhibitorene ifølge oppfinnelsen er usedvanlig spesifikke. De hindrer COMT effektivt ved lave konsentrasjoner, mens inhibisjon av andre enzymer som er involvert i metabolismen av katekolaminer, krever 1000-10000 ganger høyere konsentrasjon. Forskjellen mellom inhibisjonen av TH og COMT i referanseforbindelsen U-0521 er bare 4-dobbelt.
IC50 er den konsentrasjon som inhiberer 50% av enzymaktivi-teten.
Giftighet
De nye COMT-inhibitorer er ikke giftige. For eksempel var LD50 for 3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-prop-2-en-l-on (eksempel 11) gitt som en oral suspensjon til rotter, mer enn 2500 mg/kg.
Eksempel 1
3-Nitro-5-[2-(4-pyridyl)vinyl]katekol
En oppløsning inneholdende 2,0 g (0,011 mol) av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd og 2,23 g (0,024 mol) av 4-pikolin i 9,0 ml eddiksyreanhydrid ble underkastet tilbakeløp i lh. Ca. 15 ml isopropanol ble deretter tilsatt, og oppløsningen ble avkjølt til 0°C, hvoretter diacetylderivatet av det ønskede produkt krystalliserte. Etter filtrering ble produktet suspendert i 100 ml 0,5 N saltsyre og underkastet tilbakeløp i 1,5 h. Etter avkjøling ble bunnfallet filtrert, vasket med vann og aceton og tørket. Utbytte 1,89 g (67%), smp. over 350°C.
Eksempel 2
3- Nitro-5-[2-(4-kinolyl)vinyl]katekol
Den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under bruk av 2,0 g (0,011 mol) av 3,4-dihydroksy-5-nitro-benzaldehyd og 3,44 g (0,024 mol) av 4-kinaldin. Utbytte 1,7 g (50%), smp. 250°C (nedbrutt).
Eksempel 3
3,4-Dihydroksy-5-nitro-ci), co-dicyanostyren
En oppløsning inneholdende 3,0 g 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd, 3,0 g malondinitril og 0,4 g ammoniumacetat i 30 ml abs. etanol ble underkastet tilbakeløp i 2 h. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og denne ble filtrert. Faststoffet ble krystallisert fra metanol-vann. Utbytte 1,9 g (50%), smp. 205-209°C.
Eksempel 6
4- (3,4-Dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-metylbut-3-en-2-on
En oppløsning inneholdende 0,5 g 3,4-dihydroksy-5-nitrobenz-aldehyd i 2,0 ml butanon ble mettet med gassformig hydrogenklorid. Etter å ha henstått over natten ble eter satt til oppløsningen, og den ble filtrert. Produktet ble krystallisert fra isopropanol, utbytte 0,2 g (30%), smp. 139-141°C.
Eksempel 7
3-(3,4-Dihydroksy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion
En oppløsning inneholdende 1,83 g 3,4-dihydroksy-5-nitro-benzaldehyd og 1,00 g 2,4-pentandion i 10 ml tetrahydrofuran ble mettet med gassformig hydrogenklorid. Etter å ha henstått over natten ved 5°C ble produktet filtrert og vasket med eter. Utbytte 1,2 g (50%), smp. 175-178°C.
Eksempel 8
3-(3,4-Dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-en-l-on
En oppløsning inneholdende 0,5 5 g av 3,4-dihydroksy-5-nitro-benzaldehyd og 0,36 g acetofenon i 10 ml metanol ble mettet med gassformig hydrogenklorid. Etter å ha henstått over natten ved 5°C ble produktet filtrert og vasket med metanol. Utbytte 0,55 g (68%), smp. 192-195°C.
Eksempel 9
3-(3,4-Dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-(4-metoksyfenyl)-prop-2-en-1-on
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 ble gjentatt ved bruk av 1,8 g av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd og 1,5 g av 4'-metoksyacetofenon i 20 ml tetrahydrofuran. Utbytte 1,88 g (60%), smp. 222-228°C.
Eksempel 10
3-(3,4-Dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-(3,4-dimetoksyfenyl)prop<p->en-1-on
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 ble gjentatt ved bruk av 1,8 g av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd og 1,8 g 3',4'-dimetoksyacetofenon i 20 ml metanol. Utbytte 1,7 g (50%), smp. 206-208°C.
Eksempel 11
3-(3,4-Dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-(3,4,5-trimetoksyfenyl) - prop-2-en-l-on
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 ble gjentatt ved bruk av 0,55 g av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd og 0,63 g av 3',4<1>,5'-trimetoksyacetofenon. Utbytte 0,50 g (44%), smp. 213-216°C.
Eksempel 12
3-(3,4-Dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-(2-hydroksyfenyl)prop-2-en-l-on
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 ble gjentatt ved bruk av 1,0 g av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd og 0,74 g av 2'-hydroksyacetofenon. Utbytte 0,2 g (12%), smp. 231-234°C.
Eksempel 13
3-(3,4-Diacetoksy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-en-l-on
En oppløsning inneholdende 1,0 g av det produkt som ble oppnådd i eksempel 8 i 5,0 ml eddiksyreanhydrid, ble underkastet tilbakeløp i 2 h. Etter avkjøling ble produktet filtrert og vasket med eter. Utbytte 0,73 g (68%), smp. 183-185°.
Eksempel 14
3-(3,4-Dibenzoyloksy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-en-l-on
1,0 g av produktet oppnådd i eksempel 8 og 2,0 ml benzoylklorid ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran ble for det meste destillert av, og residuet ble underkastet tilbakeløp i 2 h. Etter avkjøling ble eter satt til blandingen, og produktet ble filtrert og triturert med etylmetylketon. Utbytte 0,50 g (29%), smp. 206-210°C.
Eksempel 15
3- (3-Pivaloyloksy-4-hydroksy-5-nitrofenyl)-1-fenyl-prop-2-en-l-on
1,0 g av produktet oppnådd i eksempel 8 ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran, 4,7 ml pivaloylklorid ble tilsatt, og blandingen ble underkastet tilbakeløp i 16 h. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, og residuet ble renset i en silikagelkolonne ved anvendelse av toluen/eddiksyre/dioksan-blanding (18:1:1) som et elueringsmiddel. Produktet ble krystallisert fra eter, smp. 148-150°C.
Eksempel 16
4- (3,4-Dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-metylbut-3-en-2-ol
1,8 g av produktet oppnådd i eksempel 6 ble oppløst i 20 ml IN NaOH-oppløsning, og 4,0 g natriumborhydrid i en liten mengde vann ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved værelsetemperatur, syrnet med saltsyre og ekstrahert med eter. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum og residuet renset i en silikagelkolonne ved bruk av toluen/eddiksyre/dioksan (18:1:1). Produktet ble krystallisert fra diklormetan-petroleumeter. Utbytte 0,80 g (44%), smp. 102-104°C.
Eksempel 17
7-(3,4-Dihydroksy-5-nitrobenzyliden)-8-ketonsyre
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 9 ble gjentatt ved bruk av 1,83 g av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd og 1,72 g av 8-ketonsyre (8-ketononanoic acid). Utbytte 1,85 g (55%), gul, tyktflytende olje.
Eksempel 18
4 *-Hydroksy-31-metoksy-51-nitroacetofenon
Til en oppløsning inneholdende 40 ml salpetersyre (d=l,41) og 40 ml vann ble der gradvis tilsatt under avkjøling (til under 7°C) og omrøring 25,0 g av 4'-hydroksy-3'-metoksyacetofenon. Etter omrøring i 0,5 h ved 0°C ble produktet filtrert, vasket først med fortynnet salpetersyre (1:1) og deretter vann. Utbytte 24,0 g (75%). <1>H-NMR-spekteret av produktet var i henhold til den foreslåtte struktur.
Eksempel 19
3'4'-Dihydroksy-5'-nitroacetofenon
En oppløsning inneholdende 19,9 g av produktet oppnådd i eksempel 18 i 200 ml eddiksyre og 200 ml 48% bromsyre ble underkastet tilbakeløp i 5 h. 500 ml av en mettet oppløsning av natriumsulfat ble satt til reaksjonsblandingen, og denne ble tillatt å stå over natten ved 5°C. Oppløsningen ble ekstrahert med eter. Eterfasen ble vasket med 200 ml vann, tørket og oppløsningsmiddelet fordampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra isopropanol. Utbytte 10,2 g (55%), smp. 155-159°C.
Eksempel 20
1-(3,4-Dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(4-dimetylaminofenyl)-prop-2-en-l-on
En oppløsning inneholdende 0,5 g av produktet oppnådd i eksempel 19 og 0,38 g av 4-dimetylaminobenzaldehyd i 5 ml metanol ble mettet med gassformig hydrogenklorid. Oppløsningen ble underkastet tilbakeløp i 1 h. Etter avkjøling ble produktet filtrert og vasket med metanol. Utbytte 0,26 g (70%), nedbrytning ved oppvarming.
Eksempel 21
5-(4-Benzyloksy-3-metoksyfenyl)-2,4-pentadiensyre
Til en oppløsning inneholdende 260 g av 4-benzyloksy-3-metok-sybenzaldehyd og 200 ml etylkrotonat i 1200 ml N-metylpyrrolidon ble der gradvis tilsatt under omrøring og avkjøling ved 0°C 149,6 g kalium-tert.-butoksid. Oppløsningen ble omrørt i 0,5 h, hvoretter 200 ml av 10 N NaOH-oppløsning ble tilsatt og omrørt i ytterligere 0,5 h ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av saltsyre og is. Det halvfaste produkt ble separert og benyttet uten rensing i det neste trinn.
Eksempel 22
5-(4-Hydroksy-3-metoksyfenyl)pentansyre
Råproduktet oppnådd i eksempel 21 ble oppløst i 500 ml N,N-dimetylformamid, og 22 g av en katalysator i form av 10% palladium på kull ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved 60°C og normalt trykk inntil den teoretiske mengde (3 mol) av hydrogen var forbrukt. Etter filtrering ble oppløsningsmiddelet for en stor del fordampet i vakuum, og residuet ble oppløst i 1 1 diklormetan og vasket med 2 1 vann. Produktet ble ekstrahert med 1,5 1 mettet NaHCO3-oppløsning. Etter syrning av den vandige fase med saltsyre ble produktet ekstrahert med 1 1 diklormetan. Oppløsningsmiddelet ble destillert av i vakuum, og den halvfaste rest (180 g) ble benyttet i det neste trinn.
Eksempel 23
5-(4-Hydroksy-3-metoksy-5-nitrofenyl)pentansyre
Det ovenfor angitte produkt (180 g) ble oppløst ill diklormetan, og 820 ml av 1 molar HN03-diklormetan-oppløsning ble gradvis tilsatt under omrøring og avkjøling (0-5°C). Oppløs-ningen ble omrørt i ytterligere 10 min ved 0°C, hvoretter vann ble tilsatt. Den organiske fase ble separert og vasket med vann. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, og den halvfaste rest ble benyttet som sådan i det neste trinn.
Eksempel 24
5-(3,4-Dihydroksy-5-nitrofenyl)pentansyre
Det ovenfor angitte produkt som ble oppnådd i eksempel 23, ble oppløst i en blanding inneholdende 500 ml eddiksyre og 500 ml 48% bromsyre og underkastet tilbakeløp i 4 h. 11 mettet Na2S04~oppløsning ble satt til reaksjonsblandingen, og oppløsningen ble tillatt å stå over natten ved 5°C. Det krystalliserte produkt ble filtrert og vasket med 50% eddiksyre. Dette produkt ble rekrystallisert fra etylacetat. Utbytte 32 g (16%), smp. 135-138°C.
Eksempel 25
l-Berizyl-4- 5- (3 , 4-dihydroksy-5-nitrof enyl) pentanoyl-piperazinhydroklorid
En oppløsning inneholdende 3,0 g av produktet oppnådd i eksempel 24 i 18 ml tionylklorid ble underkastet tilbakeløp i 10 min. Overskuddet av tionylklorid ble fordampet i vakuum, og det syreklorid som ble dannet, ble oppløst i 20 ml diklormetan. Til denne oppløsning ble der satt 2,1 g av 1-benzylpiperazin i 20 ml diklormetan med omrøring og omrørt i ytterligere 0,5 h. Eter ble satt til reaksjonsblandingen, og krystallene ble filtrert. Utbytte 3,55 g (73%), smp. 85-89°C.
Eksempel 26
N-Isopropyl-5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)pentansyreamid
En oppløsning inneholdende 0,5 g av produktet oppnådd i eksempel 24 i 2,5 ml tionylklorid ble underkastet tilbakeløp i 10 min. Overskuddet av tionylklorid ble fordampet i vakuum, og residuet oppløst i 25 ml diklormetan. Til denne oppløsning ble 0,47 g isopropylamin tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 h ved 20°C. Diklormetanfasen ble vasket med 1 N saltsyre og fordampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra toluen. Utbytte 0,44 g (75%), smp. 113-115°C.
Eksempel 27
N-Metyl-N-propargyl-5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-pentan-syreamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 26 ble gjentatt ved bruk av 0,5 g metylpropargylamin istedenfor isopropylamin. Utbytte 0,5 g (83%), smp. 133-135°C.
Eksempel 28
N-(1-Adamantyl)-5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-pentansyreamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 26 ble gjentatt ved bruk av 1,5 g av 1-aminoadamantan istedenfor isopropylamin. Utbytte 0,61 g (80%), smp. 157-160°C.
Eksempel 3 2
5-(3,4-Dimetoksy-5-klorfenyl)-2,4-pentadiensyre
Til en oppløsning inneholdende 10,0 g dimetoksy-5-klorben-zaldehyd og 8,3 ml etylkrotonat i 65 ml N-metylpyrrolidon ble 6,7 g kalium-tert.-butoksid tilsatt med omrøring. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 0,5 h ved 20°C, og oppløsningen ble deretter helt på en blanding av is og saltsyre og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann og deretter ekstrahert med NaHC03~oppløsning. Den vandige fase ble syrnet med saltsyre, og det halvfaste produkt ble separert og vasket med vann. Utbytte 7,3 g (55%).
Eksempel 33
5-(3,5-Dimetoksy-5-klorfenyl)pentansyre
En oppløsning inneholdende 6,2 g av det ovennevnte produkt som ble oppnådd i eksempel 32, ble oppløst i en blanding av 30 ml eddiksyre og 3 ml konsentrert saltsyre. Palladium-på-kull-katalysator (10% Pd) ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved normaltrykk og værelsetemperatur. Etter filtrering ble oppløsningsmidlene fordampet i vakuum. Utbytte 3,2 g (55%), en tyktflytende olje.
Eksempel 34
5-(3,4-Dihydroksy-5-klorfenyl)pentansyre
En oppløsning inneholdende 3,2 g av det ovenfor angitte produkt i 8 ml eddiksyre og 10 ml 48% bromsyre ble underkastet tilbakeløp i 3 h. En mettet oppløsning av Na2S04 i vann ble satt til reaksjonsblandingen. Det krystalliserte produkt ble filtrert, vasket med vann og rekrystallisert fra toluen, smp. 99-101°C.
Eksempel 35
5-(3,4-Dimetoksy-6-klorfenyl)-2,4-pentadiensyre
Til en oppløsning inneholdende 10,0 g 3,4-dimetoksy-6-klor-benzaldehyd og 8 ml etylkrotonat i 60 ml N-metylpyrrolidon ble 6,0 g kalium-tert.-butoksid tilsatt under omrøring. Opp-løsningen ble omrørt i ytterligere 0,5 h ved 20°C og deretter helt på en blanding av is og saltsyre. Oppløsningen ble ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble vasket med vann og ekstrahert med 2,5 N NaOH-oppløsning. Den vandige fase ble syrnet med saltsyre, og det halvfaste produkt ble separert. Utbytte 10,8 g (81%).
Eksempel 36
5-(3,4-Dihydroksy-6-klorfenyl)-2,4-pentadiensyre
Til en oppløsning inneholdende 0,54 g av det produkt som ble oppnådd i eksempel 35 i 6 ml diklormetan, ble 6 ml av 1 molar bortribromiddiklormetan-oppløsning tilsatt og omrørt i 24 h ved 20°C. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, og 2 N saltsyre ble satt til residuet. Produktet ble filtrert og vasket med vann. Rekrystallisasjon fra isopropanol-vann gav 0,22 g (46%) av det ønskede produkt, smp. 203-206°C.
Eksempel 37
3- (3,4-Dihydroksy-5-nitrofenyl) -1- (4-me tyl f enyl) -prop-2-en-l-on
Til en oppløsning inneholdende 5,49 g av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd og 5,37 g av 4'-metylacetofenon i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt en katalytisk mengde gassformig hydrogenklorid og underkastet tilbakeløp i 4,5 h. Oppløsnings-middelet ble fordampet i vakuum og residuet krystallisert fra eter-petroleumeter, utbytte 1,85 g (21%), smp. 184-186°C.
Eksempel 3 8
5-(3,4-Dimetoksyfenyl)-5-ketopentansyre
En oppløsning inneholdende 36 g veratrol og 30 g glutarsyre-anhydrid i 120 ml nitrobenzen ble gradvis tilsatt under omrøring og avkjøling ved 0°C satt til en blanding av 72 g vannfritt aluminiumklorid og 240 ml nitrobenzen. Blandingen ble omrørt i 1 h ved 0°C og deretter i 18 h ved 20°C. Is og saltsyre ble satt til reaksjonsblandingen. Nitrobenzenlaget ble separert, og etylacetat ble satt til dette, hvorpå produktet krystalliserte. Etter filtrering ble krystallene vasket med etylacetat. Utbytte 42,3 g (64%).
Eksempel 39
5-(3,4-Dimetoksyfenyl)pentansyre
En blanding inneholdende 37,6 g av det produkt som ble oppnådd i eksempel 38, og 64 g zinkspon (behandlet med en oppløsning av HgCl2)» 5 5 ml toluen og 220 ml kons. saltsyre ble underkastet tilbakeløp i 1 h. Toluenfasen ble separert og fordampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra toluen-petroleumeter, utbytte 11,5 g (32%).
Eksempel 40
5-(3,4-Dimetoksy-6-nitrofenyl)pentansyre
15,0 g av produktet beskrevet i eksempel 39 ble gradvis satt til 75 ml salpetersyre (d=l,41) ved 20°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 20 min. Is-vann ble .tilsatt og oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, hvilket gav 14,0 g (79%) av det ønskede produkt.
Eksempel 41
5-(3,4-Dihydroksy-6-nitrofenyl)pentansyre
En oppløsning inneholdende 42,0 g av produktet oppnådd i eksempel 40 i 100 ml eddiksyre og 15 0 ml 48% bromsyre ble underkastet tilbakeløp i 10 h. 11 mettet Na2S04~oppløsning ble satt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med eter. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, og residuet krystallisert fra etylacetat-petroleumeter. Utbytte 7,9 g (19%), smp. 111-114°C.
Eksempel 43
N-(1-Adamantyl)-3,4-diacetoksy-5-nitrobenzamid
En oppløsning inneholdende 0,85 g av 3,4-diacetoksy-5-nitro-benzosyre og 0,32 ml tionylklorid og en katalytisk mengde av N,N-dimetylformamid i 10 ml toluen ble varmet opp i 1 h ved 80°C. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, og residuet ble oppløst i 5 ml diklormetan og satt til en blanding inneholdende 0,56 g 1-aminoadamantanhydroklorid og 0,94 ml trietylamin i 10 ml diklormetan og omrørt i 15 min ved 0°C og deretter i 15 min ved 20°C. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, og diklormetanfasen ble separert. Oppløsnings-middelet ble fordampet i vakuum, hvilket gav en gul, tyktflytende olje 1,2 g (100%).
Eksempel 44
N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroksy-5-nitrobenzamid
En oppløsning inneholdende 1,2 g av produktet oppnådd i eksempel 43 og en katalytisk mengde av svovelsyre i 10 ml metanol ble underkastet tilbakeløp i 3 h. 20 ml vann ble satt til, og ved avkjøling ble 0,85 g (89,5%) av det ønskede produkt krystallisert, smp. 207-208°C.
Eksempel 45
4-Cykloheksylkarbonyl-l-(3,4-diacetoksy-5-nitrobenzoyl)-piperidin
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 43 ble gjentatt ved bruk av 0,58 g cykloheksylkarbonylpiperidin og 0,38 ml 2,6-lutidin istedenfor henholdsvis 1-aminoadamantanhydroklorid og trietylamin. Utbytte 1,2 g (87%), en tyktflytende, gul olje.
Eksempel 46
4-Cykloheksylkarbonyl-l-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-piperidin
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 44 ble gjentatt ved bruk av 1,2 g av produktet oppnådd i eksempel 45. Utbytte 0,5 g (50%), smp. 155-165°C.
Eksempel 47
N-Benzyl-3,4-diacetoksy-5-n±trobenzamid
0,75 g av 3,4-diacetoksy-5-nitrobenzosyre ble omdannet til det tilsvarende syreklorid som beskrevet i eksempel 43. Det ble oppløst i 5 ml diklormetan og satt til en oppløsning inneholdende 0,27 ml benzylamin og 0,5 ml 2,6-lutidin i 7 ml diklormetan. Utbytte 0,95 g (96%), en tyktflytende olje.
Eksempel 48
N-Benzyl-3,4-dihydroksy-5-nitrobenzamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 44 ble gjentatt ved bruk av 0,95 g av produktet oppnådd i eksempel 47. Utbytte 0,5 g (68%), smp. 185-189°C.
Eksempel 49
N-(1-Adamantyl)-3,4-cykloheksylidendioksy-6-nitrobenzamid
2 g av 3,4-cykloheksylidendioksy-6-nitrobenzosyre ble omdannet til det tilsvarende syreklorid som beskrevet i eksempel 43. Det ble satt til en oppløsning inneholdende 1,1 g 1-aminoadamantan og 1,1 ml trietylamin i 15 ml diklormetan. Utbytte 2,9 g (98%), en tyktflytende olje.
Eksempel 50
N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroksy-6-nitrobenzamid
En oppløsning inneholdende 0,5 g av produktet oppnådd i eksempel 49 og 0,09 ml metansulfonsyre i 8 ml 98% maursyre ble oppvarmet i 15 min ved 60°C. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, og vann ble satt til residuet. Utbytte 0,35 g (88%), smp. 250-255°C.
Eksempel 51
N-(4-morfolinetyl)-3,4-cykloheksylidendioksy-6-nitrobenzamid
2,0 g av 3,4-cykloheksylidendioksy-6-nitrobenzosyre ble omdannet til det tilsvarende syreklorid som beskrevet i eksempel 43. Det ble satt til en oppløsning inneholdende 0,9 ml av 4-(2-aminoetyl)morfolin og 1,1 ml trietylamin i 15 ml diklormetan. Utbytte 2,5 g (89%), en tyktflytende olje.
Eksempel 52
N-(4-Morfolinetyl)-3,4-dihydroksy-6-nitrobenzamidhydromesylat
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 50 ble gjentatt ved bruk av 1,95 g av produktet oppnådd i eksempel 51. Utbytte 0,8 g (40%), en tyktflytende olje. -^H-NMR-spekteret var i henhold til den foreslåtte struktur.
Eksempel 53
N-(1-Adamantyl)-3,4-diacetoksy-5-klorbenzamid
0,7 g av 3,4-diacetoksy-5-klorbenzosyre ble omdannet til det tilsvarende syreklorid, og fremgangsmåten beskrevet i eksempel 43 ble gjentatt. Utbytte 1,0 g (95%), en tyktflytende olje.
Eksempel 54
N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroksy-5-klorbenzamid
Produktet ifølge eksempel 53 ble deacetylert på samme måte som beskrevet i eksempel 44. Utbytte 0,6 g (78%), smp. 244-247°C.
Eksempel 55
N-(1-Adamantyl)-3,4-cykloheksylidendioksy-6-klorbenzamid
0,8 g av 3,4-cykloheksylidendioksy-6-klorbenzosyre ble omdannet til det tilsvarende syreklorid, og fremgangsmåten beskrevet i eksempel 43 ble gjentatt. Utbytte 1,0 g (83%), tyktflytende olje.
Eksempel 56
N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroksy-6-klorbenzamid
1,0 g av produktet oppnådd i eksempel 55 ble behandlet med metansulfonsyre i maursyre som beskrevet i eksempel 50. Utbytte 0,65 g (81%), smp. 225-230°C.
Eksempel 57
N-(1-Adamantyl)-3,4-diacetoksy-5-cyanobenzamid
0,6 g av 3,4-diacetoksy-5-cyanobenzosyre ble omdannet til det tilsvarende syreklorid, og fremgangsmåten beskrevet i eksempel 43 ble gjentatt. Utbytte 0,75 g (88%), tyktflytende olje.
Eksempel 5 8
N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroksy-5-cyanobenzamid
0,75 g av det ovenfor angitte produkt ble deacetylert som beskrevet i eksempel 44. Utbytte 0,5 g (89%), smp. 253-255°C.
Eksempel 63
1-(3,4-Dihydroksy-6-nitrobenzyl)-4-cykloheksylkarbonylpiperidin
0,5 g av 3,4-cykloheksylidendioksy-6-nitrobenzosyre ble omdannet til det tilsvarende syreklorid som beskrevet i eksempel 43. Det ble satt til en oppløsning inneholdende
0,35 g 4-cykloheksylkarbonylpiperidin og 0,2 g trietylamin i 30 ml diklormetan. Utbytte 0,7 g (85%), smp. 270°C.
0,48 g av det ovenfor angitte produkt ble behandlet med metansulfonsyre i maursyre som beskrevet i eksempel 50. Utbytte 0,3 g (75%), smp. 240°C.
Eksempel 67
1-(3,4-Diacetoksy-6-nitrobenzoyl)-4-cykloheksylkarbonylpiperidin
0,5 g av produktet oppnådd i eksempel 63 ble varmet opp i 10 ml eddiksyreanhydrid i 1 h ved 40°C. Is-vann ble satt til, og produktet ble filtrert. Utbytte 0,5 g (87%), smp. 160-165°C.
Eksempel 69
1-(3,4-Dimetoksy-6-nitrobenzoyl)-4-cykloheksylkarbonylpiperidin
10,3 g av 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzosyre ble omdannet til det tilsvarende syreklorid som beskrevet i eksempel 43. Det ble satt til en oppløsning inneholdende 8,83 g 4-cykloheksylkarbonylpiperidin og 4,5 8 g trietylamin i 300 ml diklormetan. Utbytte 16,4 g (90%), smp. 120-125°C.
Eksempel 70
1-(3,4-Dihydroksy-6-nitrobenzoyl)-4-cykloheksylkarbonylpiperidin
En oppløsning inneholdende 0,81 g av den ovenfor angitte forbindelse i 12 ml av 1 molar BBr3-CH2Cl2 ble omrørt over natten ved 20°C. Vann ble tilsatt, og produktet ble filtrert. Utbytte 0,5 g (67%), smp. 240°C.
Eksempel 72
3-(3-Etoksykarbonylmetylkarbamoyloksy-4-hydroksy-5-nitro-fenyl)-1-fenylprop-2-en-l-on
1,5 g etylisocyanoatacetat ble satt til en oppløsning inneholdende 0,54 g av produktet oppnådd i eksempel 8 i 10 ml tetrahydrofuran, og oppløsningen ble omrørt i 3 dager ved
20°C. Oppløsningsmiddelet ble fordampet ved redusert trykk, og råproduktet ble renset i en silikagelkolonne ved bruk av toluen/dioksan/eddiksyre (8:1:1) som et elueringsmiddel. Krystallisasjon fra aceton-petroleumeter gav 0,13 g (17%) av det ønskede produkt, smp. 155-158°C.
Eksempel 75
3-(3,4-Dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-(2-karboksyfenyl)prop-2-en-l-on
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 ble gjentatt ved bruk av 1,83 g av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd og 1,64 g av 2'-karboksyacetofenon. Utbytte 0,36 g (11%), smp. 178-180°C.
Eksempel 7 6
3-(3,4-Dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-(4-nitrofenyl)-prop-2-en-l-on
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 ble gjentatt ved bruk av 1,83 g av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd og 1,65 g av 4'-nitroacetofenon. Utbytte 1,25 g (38%), smp. 255-256°C.
Eksempel 80
l-Fenyl-3-(3-stearoyloksy-4-hydroksy-5-nitrofenyl)-prop-2-en-l-on
En oppløsning inneholdende 2,0 g av produktet oppnådd i eksempel 8 og 10,0 g stearoylklorid i 10 ml dioksan ble omrørt og varmet opp i 18 h ved 90°C. Etter avkjøling ble petroleumeter tilsatt og produktet filtrert. Rekrystallisasjon fra diklormetan-petroleumeter gav 0,64 g (17%) av det ønskede produkt, smp. 112-118°C.
Eksempel 81
Etyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)akrylat
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 1,0 g av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd, 0,9 g etylcyano-acetat og 0,15 g ammoniumacetat i 10 ml etanol. Utbytte 0,87 g (57%), smp. 205-210°C.
Eksempel 82
Metyl-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzylidin)-4-ketopentanoat
En oppløsning inneholdende 1,83 g av 3,4-dihydroksy-5-nitro-benzaldehyd og 1,1 g levulinsyre i 10 ml metanol ble mettet med gassformig hydrogenklorid. Blandingen ble underkastet til-bakeløp i 20 h, hvoretter vann ble tilsatt og oppløsningen ekstrahert med eter. Oppløsningsmiddelet ble fordampet ved redusert trykk og residuet krystallisert fra eter-petroleumeter. Utbytte 0,54 g (20%), smp. 142-150°C.
Eksempel 83
3,4-Dihydroksy-5-nitrobenzylmalonitril
1,5 g natriumborhydrid ble satt til en suspensjon inneholdende 3,7 g av produktet oppnådd i eksempel 5 i 10 ml vann ved værelsetemperatur. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 2 h, syrnet med saltsyre og ekstrahert med eter. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum og residuet krystallisert fra metanol-isopropanol. Utbytte 1,1 g (30%), smp. 211-215°C.
Eksempel 84
Etyl-3,4-dihydroksy-5-nitrobenzylcyanoacetat
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 83 ble gjentatt ved bruk av 2,78 g av produktet oppnådd i eksempel 81. Utbytte 0,98 g (35%), gul, tyktflytende olje.
Eksempel 85
l-Fenyl-3-(3-metoksy-4-hydroksy-5-trifluormetylfenyl)prop-2-en-1-on
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 ble gjentatt ved bruk av 1,7 g av 3-metoksy-4-hydroksy-5-trifluormetylbenzaldehyd og 1,0 g acetofenon. Utbytte 1,1 g (45%), smp. 166-168°C.
Eksempel 86
1- Fenyl-3-(3,4-dihydroksy-5-trifluormetylfenyl)-prop-2-en-l-on
Til en oppløsning inneholdende 0,32 g av det ovenfor angitte produkt oppnådd i eksempel 85 i 10 ml diklormetan ble 3 ml av 1 molar BBr3~CH2Cl2 tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 20 min ved værelsetemperatur, syrnet med 10 ml 2 N saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Oppløsningsmiddelet ble fordampet ved redusert trykk og residuet krystallisert fra aceton-diklormetan. Utbytte 0,07 g (23%), smp. 196-201°C.
Eksempel 9 6
3-(3,4-Dihydroksy-5-trifluormetylfenyl)-l-fenylprop-2-en-l-on
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 ble gjentatt ved bruk av 2,06 g av 3,4-dihydroksy-5-trifluormetylbenzaldehyd og 1,20 g acetofenon. Utbytte 2,19 g (71%), smp. 196-210°C.
Eksempel 9 8
2- Cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)akrylamid
En oppløsning inneholdende 1,3 g av 3,4-dihydroksy-5-nitro-benzaldehyd, 0,73 g cyanoacetamid og katalytisk mengde piperidinacetat i 40 ml tørr etanol ble underkastet tilbakeløp over natten. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum og residuet rekrystallisert i vann-DMF. Utbytte 0,84 g (48%), smp. 296-298°C.
Eksempel 99
N,N-Dimetyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)akrylamid
En oppløsning inneholdende 1,83 g av 3,4-dihydroksy-5-nitro-benzaldehyd, 1,2 g av N,N-dimetylcyanoacetamid og katalytisk mengde piperidinacetat i 40 ml-tørr etanol ble underkastet tilbakeløp over natten. Utbytte 1,1 g (40%), smp. 183-185°C.
Eksempel 10 0
N,N-Dietyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-akrylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 99 ble gjentatt ved bruk av 1,83 g av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd og 1,5 g av N,N-dietylcyanoacetamid. Utbytte 2,23 g (73%), smp. 153-156°C.
Eksempel 101
N-Isopropyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-akrylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 99 ble gjentatt ved bruk av 1,83 g av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd og 1,3 g avN-isopropylcyanoacetamid. Utbytte 1,46 g (50%), smp. 243-245°C.
Eksempel 102
N'-Metyl-N'1 -[2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-akryl]-piperazin
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 99 ble gjentatt ved bruk av 1,83 g av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd og 1,7 g av N'-metyl-N"-cyanoacetylpiperazin. Utbytte 2,16 g (65%), smp. 265°C (nedbrytes).
Eksempel 103
3-(3,4-Dihydroksy-5-trifluormetylbenzyliden)-2,4-pentandion
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 ble gjentatt ved bruk av 2,06 g av 3,4-dihydroksy-5-trifluormetylbenzaldehyd og 1,00 g 2,4-pentandion. Utbytte 1,39 g (45%), smp. 198-205°C.
Eksempel 104
3,4-Dihydroksy-5-nitrobenzylalkohol
Til en oppløsning inneholdende 6,0 g natriumborhydrid i 50 ml vann ble 9,15 g av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd gradvis tilsatt med omrøring ved værelsetemperatur. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 h, hvoretter den ble syrnet med saltsyre. Oppløsningen ble filtrert for å fjerne tjæreaktige urenheter og ekstrahert fire ganger med eter. Eterekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til et volum på ca. 100 ml.
Det krystallinske faststoff ble filtrert. Utbytte 6,0 g (65%), smp. 100°C (nedbrytes).
Eksempel 105
3,4-Dihydroksy-5-nitrobenzyl-2-metoksyetyleter
En oppløsning på 1,0 g av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzylalkohol i 5,0 ml 2-metoksyetanol ble underkastet tilbakeløp i 1 h. Oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum og residuet triturert med isopropanol. Utbytte 0,4 g (30%), smp. 154-157°C.
Eksempel 106
3,4-Dihydroksy-5-nitrobenzyltioeddiksyre
En oppløsning inneholdende 1,0 g av 3,4-dihydroksy-5-nitro-benzylalkohol i 5,0 g tioglykolsyre ble omrørt i 1,5 h ved 120°C. 25 ml vann ble tilsatt, og produktet ble filtrert og vasket med vann. Utbytte 0,25 g (19%), smp. 91-93°C.
Eksempel 107
2-(3,4-Dihydroksy-5-nitrobenzyl)pyrrol
En oppløsning inneholdende 1,0 g av 3,4-dihydroksy-5-nitro-benzylalkohol og 5,0 ml pyrrol i 3,0 ml dioksan ble varmet opp i 5 h ved 100°C. Vann ble tilsatt og oppløsningen ekstrahert med diklormetan. Oppløsningsmiddelet ble fordampet, og residuet ble renset i en silikalgelkolonne ved bruk av en blanding av toluen/eddiksyre/dioksan (18:1:1) som et elueringsmiddel. Utbytte 0,42 g (33%), smp. 115-118°C.
Eksempel 10 8
2-Cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)propanol
Til en oppløsning inneholdende 0,85 g av etyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)akrylat (eksempel 81) i 70 ml tørr etanol ble 0,3 g natriumborhydrid gradvis tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 0,5 h ved værelsetemperatur, syrnet med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Oppløsningsmiddelet ble fordampet, hvilket gav 0,55 g (75%) av gule krystaller, smp. 149-152°C.
Eksempel 122
N-(3-hydroksypropyl)-3,4-dihydroksy-5-nitrobenzamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 43 og 44 ble gjentatt ved bruk av 3,4-diacetoksy-5-nitrobenzosyre og 3-aminopropan-l-ol. Utbytte 85%, smp. 160-163°C.
Eksempel 123
Neopentyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)akrylat
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehyd og neopentylcyanoacetat. Utbytte 67%, smp. 173-179°C.
Eksempel 124
N-(3-hydroksypropyl)-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-akrylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 99 ble gjentatt ved bruk av N-(3-hydroksypropyl)cyanoacetamid og 3,4-dihydroksy-5-nitro-benzaldehyd. Utbytte 52%, smp. 223-228°C.
Eksempel 131
l-Pivaloyloksy-4,6-dinitrofenol
6,7 ml salpetersyre (d=l,42) ble tilsatt under omrøring og avkjøling (i 20-25°C) til en oppløsning inneholdende 1,94 g
katekolmonopivaloat i 20 ml eddiksyre. Oppløsningen ble omrørt i Vi h ved 50°C. Is-vann ble tilsatt, og produktet ble filtrert og vasket med vann. Utbytte 1,75 g (62,5%), smp. 132-135°C.
Eksempel 132
2- Benzoyloksy-4,6-dinitrofenol
En blanding inneholdende 2,0 g av 3,5-dinitrokatekol i 5 ml benzoylklorid ble varmet opp i 4 h ved 100°C. Deretter ble avkjølt petroleumeter (kp. 40°C) tilsatt, og produktet ble filtrert og vasket med petroleumeter. Råproduktet ble krystallisert fra etanol. Utbytte 2,5 g (82%), smp. 150-152°C.
Eksempel 13 3
3- (4-Hydroksy-5-nitro-3-pivaloyloksybenzyliden)-2,4-pentandion
En blanding inneholdende 2,0 g av produktet oppnådd i henhold til eksempel 7 i 5 ml pivaloylklorid ble varmet opp i 4 h ved 100°C. Det overskytende pivaloylklorid ble dampet bort ved redusert trykk og eter ble satt til residuet. Produktet ble filtrert og vasket med eter. Utbytte 1,41 g. (58%), smp. 143-145°C.
Eksempel 134
2-(2,6-dimetylbenzoyloksy)-4,6-dinitrofenol
En blanding inneholdende 2,0 g av 3,5-dinitrokatekol i 5 ml 2,6-dimetylbenzoylklorid ble varmet opp i 20 h ved 100°C. Det overskytende 2,6-dimetylbenzoylklorid ble fjernet i høyt vakuum. Residuet ble renset i silikagelkolonne. Utbytte 1,5 g (45%), gul, tyktflytende olje, som ble krystallisert fra petroleumeter, smp. 163-165°C.
Eksempel 13 5
2-(2,6-dimetoksybenzoyloksy)-4,6-dinitrofenol Fremgangsmåten ifølge eksempel 134 ble gjentatt ved bruk av
2,6-dimetoksybenzoylklorid. Utbytte 1,3 g (36%), smp. 217-
218°C.
Eksempel 136
2-(1-Metylcykloheksylkarbonyloksy)-4,6-dinitrofenol
Fremgangsmåten ifølge eksempel 134 ble gjentatt ved bruk av 1-metylcykloheksylkarboksylsyreklorid. Utbytte 1,6 g (49%), gul, tyktflytende olje.
Eksempel 137
1,2-Bis(2,6-dimetylbenzoyloksy)-3,5-dinitrobenzen
Fremgangsmåten ifølge eksempel 134 ble gjentatt ved bruk av en temperatur på 134°C. Produktet ble krystallisert fra 50%
etanol. Utbytte 60%, smp. 17 5-17 8°C.
Eksempel 138
1,2-Bis(3-etoksykarbonylpropionyloksy)-3,5-ninitrobenzen
En oppløsning inneholdende 1 g av 3,5-dinitrokatekol i 2,5 ml etylesterklorid av succinsyre ble varmet opp i 3 h ved 100°C. Produktet ble renset i en silikagelkolonne. Smp. 60-63°C.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye farmakologisk aktive katekolderivater med formelen
hvor R]_ og R2 hver for seg betyr hydrogen, laverealkanoyl, benzoyl eller karbamoyl som er substituert med laverealkoksy-laverealkyl, X omfatter en elektronegativ substituent såsom halogen, nitro, cyano eller trifluormetyl og R3 betyr alkyl substituert med alkoksyalkoksy-, karboksyalkyltio- eller pyrrolgruppe, eller dilaverealkylaminofenylalkenylkarbonyl-gruppe eller en gruppe valgt fra hvor R4 betyr hydrogen, laverealkyl, cyano eller laverealkanoyl og R5 betyr cyano, karboksyalkenyl, laverealkanoyl, hydroksyalkyl, karboksyalkyl eller karbamoyl som valgfritt er substituert med 1 eller 2 laverealkyl eller laverehydroksyalkyl eller benzoyl som er valgfritt substituert med 1 til 3 laverealkoksy, hydroksy, laverealkyl, karboksy eller nitro eller pyridyl eller quinolyl, eller R5 er alkoksykarbonyl, forutsatt at R4 ikke da er hydrogen, hvor n er 0-1 og m er 2-7 og R betyr hydroksy eller amino som valgfritt er substituert med laverealkyl, laverealkynyl eller adamantyl, eller R er en benzylpiperazylgruppe, hvor Rg og R9 hver for seg betyr hydrogen, laverehydroksyalkyl, adamantyl, morfolinoalkyl eller fenylalkyl, forutsatt at Rg og R9 ikke begge er hydrogen eller Rg og Rg sammen danner en med cykloalkanoyl substituert piperidylgruppe, med unntagelse av 3-(3-klor-4,5-dihydroksyfenyl)-1-(2,4-dihyroksyfenyl)-2-propen-1-on og 3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-propanol, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen II hvor Ri, R2 og X er som angitt ovenfor, underkastes en syre-eller basekatalysert kondensasjonsreaksjon med en forbindelse med formelen III som har en aktiv metyl- eller metylengruppe og hvor R4 og R5 er som angitt ovenfor, for å gi forbindelsene med formelen Ia hvor substituentene er som angitt ovenfor og hvorfra dobbeltbindingen valgfritt kan reduseres til en enkeltbinding, eller b) at et keton med formelen IV hvor Ri, R2, X er som angitt ovenfor og Rg er hydrogen eller alkyl, kondenseres med et aldehyd med formelen V hvor R7 er hydrogen, eller dialkylamino for å gi forbindelser med formelen Ib hvor R]_, R2, X, Rg og R7 er som angitt ovenfor, eller c) at en forbindelse med formelen VI hvor R]_ og R2 er som angitt ovenfor, tillates å reagere, fortrinnsvis i nærvær av aluminiumklorid, med et cyklisk syreanhydrid med formelen VII hvor m er 2-7 eller med et dikarboksylsyre-esterklorid med formelen VIII hvor m er 2-7 og n er 0-1 og R er som angitt ovenfor og Hal er et halogenatom, for å gi forbindelsene med formelen IX hvor den aromatiske ring vil være substituert med gruppen X for å gi forbindelser med formelen Ic hvilken forbindelse kan reduseres, fortrinnsvis ved Clemmensen-eller Wolff-Kirschner-reduksjon, for å gi forbindelser med formelen Id eller d) at en forbindelse med formelen XI hvor Ri og R2 er som angitt ovenfor og Y er halogen eller en annen aktivert gruppe, omsettes med et amin med formelen XII hvor Rg og Rg er som angitt ovenfor for å gi forbindelser med formelen le hvor Ri, R2, X, Rg og Rg er som angitt ovenfor, eller e) at en forbindelse med formelen II' underkastes en kondensasjonsreaksjon med etylkrotonat for å gi forbindelsene med formelen XXIV som hydrogeneres katalytisk og hydrogenolyseres for å gi forbindelsene med formelen XXV som substitueres med nitro for å gi forbindelsene med formelen XXVI som dealkyleres for å gi forbindelser med formelen Id hvor n er 0 og m er 4 og X er nitro eller f) at en forbindelse med formelen II'
hvor X er halogen underkastes en kondensasjonsreaksjon med etylkrotonat for å gi forbindelsene med formelen XXIV som hydrogeneres katalytisk for å gi forbindelsene med formelen XXV som dealkyleres for å gi forbindelsen med formelen Id hvor n er 0 og m er 4 og X er halogen eller g) at et aldehyd med formelen II hvor Ri og R2 er hydrogen, X er som angitt ovenfor, reduseres for å gi det tilsvarende hydroksymetyl som 1) tillates å reagere med alkoksyhydroksyalkyl for å gi en forbindelse med formelen I hvor R± og R2 er hydrogen, X er som angitt ovenfor og R3 er alkyl substituert med alkoksyalkoksy 2) tillates å reagere med. karboksyalkyltiol for å gi en forbindelse med formelen I hvor R]_ og R2 er hydrogen, X er som angitt ovenfor og R3 er alkyl substituert med karboksyalkyltio 3) tillates å reagere med pyrrol for å gi en forbindelse med formelen I hvor R^ og R2 er hydrogen, X er som angitt ovenfor og R3 er alkyl substituert med pyrrolgruppe.
2. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1 til fremstilling av 3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion, karakterisert ved at der anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1 til fremstilling av 2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)akrylamid, karakterisert ved at der anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1 til fremstilling av N,N-dimetyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-akrylamid, karakterisert ved at der anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1 til fremstilling av N,N-dietyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)akrylamid, karakterisert ved at der anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1 til fremstilling av N-isopropyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-akrylamid, karakterisert ved at der anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1 til fremstilling av N-(3-dihydroksypropyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitro-fenyl)akrylamid, karakterisert ved at der anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO874966A 1986-11-28 1987-11-27 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye katekolderivater med farmakologisk virkning NO171450C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI864875A FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
GB878712437A GB8712437D0 (en) 1986-11-28 1987-05-27 Pharmacologically active compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO874966D0 NO874966D0 (no) 1987-11-27
NO874966L NO874966L (no) 1988-05-30
NO171450B true NO171450B (no) 1992-12-07
NO171450C NO171450C (no) 1993-03-17

Family

ID=26158050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874966A NO171450C (no) 1986-11-28 1987-11-27 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye katekolderivater med farmakologisk virkning

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4963590A (no)
JP (2) JPH085781B2 (no)
CN (1) CN1040062C (no)
AR (1) AR243491A1 (no)
AT (1) AT401053B (no)
AU (1) AU621036B2 (no)
BE (1) BE1003279A5 (no)
BG (1) BG60407B2 (no)
CA (2) CA1334967C (no)
CH (1) CH685436A5 (no)
CS (4) CS276263B6 (no)
DE (2) DE3740383C2 (no)
DK (1) DK175394B1 (no)
EG (1) EG18338A (no)
ES (1) ES2008359A6 (no)
FR (1) FR2607493B1 (no)
GB (1) GB2200109B (no)
GR (1) GR871817B (no)
HK (1) HK75594A (no)
HU (1) HU206073B (no)
IE (1) IE60320B1 (no)
IS (1) IS1753B (no)
IT (1) IT1225762B (no)
LU (1) LU87050A1 (no)
LV (1) LV10236B (no)
MA (1) MA21120A1 (no)
MT (1) MTP1012B (no)
NL (2) NL194821C (no)
NO (1) NO171450C (no)
NZ (1) NZ222729A (no)
PH (1) PH26145A (no)
PL (1) PL152642B1 (no)
PT (1) PT86236B (no)
RU (1) RU2014319C1 (no)
SE (1) SE503434C2 (no)
YU (3) YU213587A (no)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
GB9004348D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Orion Yhtymae Oy New use of catechol derivatives and their physiologically acceptable salts and esters
AU632992B2 (en) * 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
DE68917357T2 (de) * 1988-04-28 1995-01-26 Suntory Ltd Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
GB9002337D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Orion Yhtymae Oy Compounds useful in treating inflammatory bowel disease
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
GB2238047B (en) * 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
JPH05301838A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
KR100238346B1 (ko) * 1993-04-07 2000-03-02 오쓰까 아끼히꼬 피페리딘 유도체를 유효성분으로 하는 말초혈관확장제
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9510481D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB2316944B (en) * 1995-05-24 1999-01-20 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI981521A0 (fi) 1998-07-01 1998-07-01 Orion Corp Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
US6599530B2 (en) * 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
GB2344819A (en) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
US6486210B2 (en) * 2000-04-14 2002-11-26 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
AU2003296838A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-11 Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
AU2003288712B2 (en) * 2003-12-29 2010-11-04 Suven Life Sciences Ltd Alternative process for the preparation of entacapone
BR0318690A (pt) * 2003-12-29 2006-12-26 Wockhardt Ltd polimorfos estáveis de (e)-n,n-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)acril amida
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
EP1773349A4 (en) * 2004-05-04 2009-07-29 Childrens Medical Center METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PREECLAMPSIA
US8138342B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
AU2006272978B2 (en) 2005-07-26 2012-06-07 Bial - Portela & Ca, S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
KR20080069189A (ko) * 2005-11-01 2008-07-25 트랜스테크 파르마, 인크. 치환된 아미드의 약학적 사용
WO2007051810A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007054950A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Usv Limited A process for the preparation of highly pure (e) n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy- 5-nitro phenyl) acrylamide (entacapone)
EP1976824A1 (en) * 2006-01-02 2008-10-08 Actavis Group PTC EHF A process for the preparation of entacapone form-a
EP1981840B1 (en) * 2006-02-06 2012-04-18 Orion Corporation Process for manufacturing entacapone
WO2007107550A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007113845A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone)
US8053447B2 (en) 2006-04-07 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP2363123A1 (en) * 2006-06-28 2011-09-07 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising droxidopa
US20080004343A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Wockhardt Limited Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
CA2657078A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
CA2670134A1 (en) * 2006-11-21 2008-08-28 Beth Israel Deaconess Medical Center Hypoxia related genes and proteins for the treatment and diagnosis of pregnancy related complications
RU2518483C2 (ru) 2007-01-31 2014-06-10 Биал-Портела Энд Ка, С.А. Режим дозирования ингибиторов комт
ES2319024B1 (es) 2007-02-13 2009-12-11 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina.
WO2008101885A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US8334305B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
ZA200904916B (en) * 2007-02-23 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
ES2480966T3 (es) 2007-03-09 2014-07-29 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de la fibromialgia
JP2010520864A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類
JP2010522766A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１ベータ−ｈｓｄ１活性化合物
EP1978014A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-08 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of entacapone and intermediates thereof
CA2683852A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel compounds
CA2685036A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
CA2686723A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
WO2009084031A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a
US20110015158A1 (en) 2007-12-11 2011-01-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
JP5279728B2 (ja) 2007-12-25 2013-09-04 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体
WO2009108077A2 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
JP2011514380A (ja) 2008-03-17 2011-05-06 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形
WO2010001821A1 (ja) 2008-07-04 2010-01-07 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
KR20110088575A (ko) * 2008-11-21 2011-08-03 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 아다만틸 벤즈아미드 화합물
BRPI1014865B1 (pt) 2009-04-01 2020-03-17 Bial - Portela & C.A., S.A. Composição que compreende grânulos compreendendo 2,5- dicloro- 3- (5- (3,4- dihidróxi- 5- nitrofenil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 4,6- dimetilpiridina 1- óxido e formulação farmacêutica
AU2010231962B2 (en) * 2009-04-01 2015-05-21 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making the same
CN102816082B (zh) * 2010-01-29 2015-03-11 浙江大学 苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
EA022721B1 (ru) * 2010-04-15 2016-02-29 Мерк Патент Гмбх Способ получения гидрохинонов
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
US20140093960A1 (en) * 2011-05-19 2014-04-03 The University Of Tokushima Cell differentiation inducer and differentiation inducing method
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
SI2791134T1 (sl) 2011-12-13 2020-01-31 Bial - Portela & Ca S.A. Kemična spojina, ki je uporabna kot vmesna oblika za pripravo inhibitorja katehol-o-metiltransferaze
EP2809315A1 (en) 2012-01-31 2014-12-10 Lundbeck Na Ltd Improving postural stability administering droxidopa
EP2847169A4 (en) 2012-05-07 2015-09-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
CN104603096A (zh) 2012-05-07 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗神经肌肉障碍和神经退行性疾病的组合物和方法
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013168023A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9309233B2 (en) 2012-05-08 2016-04-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
SG11201407319YA (en) 2012-05-23 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
US9227974B2 (en) 2012-05-23 2016-01-05 Cellex Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
JP2015529218A (ja) 2012-09-08 2015-10-05 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症と脂質障害の治療のための組成物及び方法
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
EP3782614A1 (en) 2013-10-07 2021-02-24 Impax Laboratories, LLC Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
CA2976314C (en) 2014-09-26 2021-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CN107207403A (zh) 2014-09-29 2017-09-26 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的组合物和方法
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
CN104311426A (zh) * 2014-10-27 2015-01-28 厦门大学 芳香硝基乙烯化合物的新用途
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
DK3242869T3 (da) 2015-01-06 2022-01-31 Cellix Bio Private Ltd Sammensætninger og fremgangsmåder til behanding af inflammation og smerte
WO2016206573A1 (en) * 2015-06-23 2016-12-29 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Fto inhibitors
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
EA036784B1 (ru) 2016-08-18 2020-12-21 Илько Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 Anthony C. Richardson Substrates for enzymes
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
ES8405409A1 (es) * 1982-04-03 1984-06-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de derivados de b-lactama.
SU1424729A3 (ru) * 1983-05-13 1988-09-15 Яманоути Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) Способ получени производных катехина
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
GR871701B (en) * 1986-11-07 1988-03-04 Oreal Method for preparing 5,6 - dihydrixyindol, and its 3 - alkylated derivative and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
YU2189A (en) 1989-12-31
CS276263B6 (en) 1992-05-13
LV10236B (en) 1995-06-20
YU2289A (en) 1989-12-31
JPS63170311A (ja) 1988-07-14
SE8704751L (sv) 1988-05-29
AU8187987A (en) 1988-06-02
NO171450C (no) 1993-03-17
PT86236A (en) 1987-12-01
JPH085781B2 (ja) 1996-01-24
DK623087A (da) 1988-05-29
CN1040062C (zh) 1998-10-07
RU2014319C1 (ru) 1994-06-15
NO874966L (no) 1988-05-30
ES2008359A6 (es) 1989-07-16
GB2200109B (en) 1991-07-03
HK75594A (en) 1994-08-12
NL194821C (nl) 2003-04-03
IT1225762B (it) 1990-11-26
GR871817B (en) 1988-03-24
FR2607493B1 (fr) 1994-08-12
GB8727854D0 (en) 1987-12-31
JP2735834B2 (ja) 1998-04-02
IT8722790A0 (it) 1987-11-27
CS277018B6 (en) 1992-11-18
DK623087D0 (da) 1987-11-27
DE19975025I2 (de) 2000-08-24
CA1289078C (en) 1991-09-17
BE1003279A5 (fr) 1992-02-18
AU621036B2 (en) 1992-03-05
FR2607493A1 (fr) 1988-06-03
BG60407B2 (bg) 1995-02-28
PL152642B1 (en) 1991-01-31
EG18338A (en) 1992-09-30
DE3740383C2 (de) 1997-09-25
LU87050A1 (fr) 1988-05-03
MTP1012B (en) 1988-10-18
AT401053B (de) 1996-06-25
MA21120A1 (fr) 1988-07-01
IE60320B1 (en) 1994-06-29
CN87108011A (zh) 1988-06-08
CS843988A3 (en) 1992-01-15
IS3290A7 (is) 1988-05-29
LV10236A (lv) 1994-10-20
PL269091A1 (en) 1988-12-08
CH685436A5 (de) 1995-07-14
YU48020B (sh) 1996-10-09
NL300136I1 (nl) 2003-12-01
YU47790B (sr) 1996-01-09
NO874966D0 (no) 1987-11-27
US4963590A (en) 1990-10-16
DE3740383A1 (de) 1988-06-01
AR243491A1 (es) 1993-08-31
DK175394B1 (da) 2004-09-20
GB2200109A (en) 1988-07-27
IE873242L (en) 1988-05-28
PT86236B (pt) 1990-11-07
JPS63150237A (ja) 1988-06-22
NL194821B (nl) 2002-12-02
SE503434C2 (sv) 1996-06-17
IS1753B (is) 2000-07-21
ATA312987A (de) 1995-10-15
NZ222729A (en) 1990-04-26
HUT45473A (en) 1988-07-28
SE8704751D0 (sv) 1987-11-27
NL8702857A (nl) 1988-06-16
PH26145A (en) 1992-03-18
CS844088A3 (en) 1992-05-13
CA1334967C (en) 1995-03-28
HU206073B (en) 1992-08-28
NL300136I2 (nl) 2004-02-02
YU213587A (en) 1989-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171450B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye katekolderivater med farmakologisk virkning
US5283352A (en) Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
US5112861A (en) Method of treating parkinson&#39;s disease using pentanedione derivatives
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
Traxler et al. [(Alkylamino) methyl] acrylophenones: potent and selective inhibitors of the epidermal growth factor receptor protein tyrosine kinase
JPH01290670A (ja) Ｎ―置換されたイミダゾール、その製法及びこれを含有するエストロゲン原因疾病治療剤
NO153220B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater
IE862616L (en) Control of intaglio printing
Pierce et al. Preparation and antiinflammatory activity of 2-and 4-pyridones
SU1156593A3 (ru) Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров
Herz et al. A-Nitro-and 4-Amino-3-picoline
US4185105A (en) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisoquinolines and antidepressant use
US4461912A (en) Phenylacetic acid derivatives, their preparation and compositions containing them
Jen et al. Adrenergic Agents. 7. Synthesis and β-Adrenergic Agonist Activity of Several 2-Pyridylethanolamines
US4051251A (en) Novel anti-hypertensive compositions
IE58187B1 (en) Novel allylic amines
HU211271A9 (en) New optical isomers
JPS61161275A (ja) 新規なアリルアミン類
BUU-HOÏ et al. PYRIDINE ANALOGS OF 1, 1, 2-TRIPHENYLETHYLENE
JPH0469337A (ja) アルドースレダクターゼ阻害剤
NO823659L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antraniloyl-oksyalkanoater
CS217947B1 (cs) 2-Benzylcyklopentylamin, jeho methylderiváty a soli

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired
MK1K Patent expired