NO153220B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO153220B
NO153220B NO802352A NO802352A NO153220B NO 153220 B NO153220 B NO 153220B NO 802352 A NO802352 A NO 802352A NO 802352 A NO802352 A NO 802352A NO 153220 B NO153220 B NO 153220B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
imidazole
hydrogen
defined above
compound
Prior art date
Application number
NO802352A
Other languages
English (en)
Other versions
NO802352L (no
NO153220C (no
Inventor
Arto Johannes Karjalainen
Kauko Oiva Antero Kurkela
Original Assignee
Farmos Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmos Oy filed Critical Farmos Oy
Publication of NO802352L publication Critical patent/NO802352L/no
Publication of NO153220B publication Critical patent/NO153220B/no
Publication of NO153220C publication Critical patent/NO153220C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/258—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-substituerte imidazolderivater og deres ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
En rekke forbindelser med antihypertensive egenskaper er kjent på fagområdet. Disse forbindelser kan grupperes avhengig av deres farmakologiske mekanisme som følger: 1. Diuretika, f.eks. tienilinsyre (U.S. patent 3 758 606), metolazon-(U.S. patent 3 360 518) og bumetadin (U.S. patent 3 634 583); 2. Stimulerende midler for sentral-o(.-adrenergiske reseptorer, f.eks. clonidin (U.S. patent 3 202 660), imidazol-derivater [Jen et al, J. Med. Chem. 18 (1975), 90], guanabenz (DE OLS 1 802 364), BS 100-141 (fransk patent 1 584 670), tiamenidin (DE OLS 1 941 761), guanazodin (GB patent 1 216 096) og guanetidin (U.S. patent 2 928 829); 3. o<-Adrenergisk blokkerende midler, f.eks. prazosin (U.S. patent 3 511 836); 4. (7\-Adrenergisk blokkerende midler, f.eks. propranolol (U.S. patent 3 337 628) og metoprolol (DE patent 2 106 209); 5. Dopamin- -hydroksylase-inhibitorer, f.eks. bupicomid (DE OLS 2 217 084); 6. Norepinefrin-uttømmende medisiner, f.eks. MJ 10459-2 [Mathier et al, J. Med. Chem. 16 (1973) 901]; 7. Inhibitorer for renin-angiotensin-systernet, f.eks. saralasin (DE patent 2 127 393)
8. Perifere vasodelatorer, f.eks. minoxidil (U.S. patent
3 644 364) .
Anti-ulcer-midler er også kjent på fagområdet, f.eks. H2~ anti-histaminet cimetidin (U.S. patent 3 876 647), timoprazol (U.S. patent 4 045 563) og CP-26154 anticholinergiske forbindelser og prostaglandin-derivater (Langman, Drugs, 141 (1977), 105-115).
Noen benzylimidazolderivater er beskrevet tidligere, f. eks.: 4-(5)-benzyl-5(4)-metylimidazol og 5(4)-etyl-4(5)-benzylimidazol.
Disse to forbindelser er beskrevet i FR patent 2 122 395, men ifølge forsøk utført av foreliggende søknads oppfinnere har de ingen antihypertensiv aktivitet. Forbindelsen 4-benzyl-5-metyl-imidazol har eksempelvis i nevnte forsøk ingen virkning på blodtrykket hos rotter i noen som helst dosering. Tvert imot øker blodtrykket ved en dosering på 1 mg/kg i.v. hos rotter.
Ifølge oppfinnelsens fremgangsmåte oppnås forbindelser med formelen:
hvor R^, R2 og , som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, klor, brom, fluor, metyl, etyl, metoksy, amino, hydroksy eller nitro; R^ er hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1-7 karbonatomer -X- er eller
; R^ er hydrogen, hydroksy og -0R6; og Rg er en
alkylgruppe med 1-7 karbonatomer eller en arylgruppe med 6-10 karbonatomer (f.eks. fenyl); og deres ikke-toksiske, farma-søytiske godtagbare syreaddisjonssalter og blandinger derav.
Som angitt ovenfor gjelder foreliggende oppfinnelse fremstilling av visse ikke-toksiske imidazolderivater og deres ikke-toksiske, farmasøytisk aktive syreaddisjonssalter. Imidazolderivatene er spesielt 4-benzyl- og 4-benzoyl-imidazolderivater illustrert ved følgende generelle formler (Ia) og (Ib):
hvor R^, R2, R3, R4 og R^ er som definert foran.
Forbindelsene med formlene (Ia) og Ib) er baser som danner syreaddis.jonssalter med både organiske og uorganiske syrer. Således danner de mange farmasøytisk brukbare syreaddisjonssalter som f.eks. klorider, bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicylater, askorbater og lignende."
Følgende spesifikke forbindelser med formlene (Ia) hvor R^ er hydrogen fremstilles ifølge oppfinnelsen:
4-(2'-metylbenzyl)imidazol
4-(3'-metylbenzyl)imidazol
4-(4'-metylbenzyl)imidazol
4-(2'-metoksybenzyl)imidazol
4-(3<1->metoksybenzyl)imidazol
4-(4<1->metoksybenzyl)imidazol
4-(2'-etylbenzyl)imidazol
4-(4'-etylbenzyl)imidazol
4-(2'-klorbenzyl)imidazol
4-(4'-klorbenzyl)imidazol
4-(2<1>,6'-dibrombenzyl)imidazol
4-(2'-brombenzyl)imidazol
4-(2<1->fluorbenzyl)imidazol
4-(2<1>,6<1->diklorbenzyl)imidazol
4-(2',6'-difluorbenzyl)imidazol
4-(2',6'-dimetylbenzyl)imidazol
4-(2',3'-dimetylbenzyl)imidazol
4-(2<1>,4'-dimetylbenzyl)imidazol
4-(3',4'-dimetylbenzyl)imidazol
4-(3',5'-dimetylbenzyl)imidazol
4-(2',6'-dietylbenzyl)imidazol
4-(2<1>,4<1>,6<1->trimetylbenzyl)imidazol 4-(4<1->amino-3',5<1->diklorbenzyl)imidazol 4- (3'-amino-21,6'-dimetylbenzyl)imidazol 5- metyl-4-(21-metylbenzyl)imidazol 5-metyl-4-(2',3<1->dimetylbenzyl)imidazol 4-(2', 6 '-dimetylbenzyl)-5-metylimidazol 4- (4'-amino-3',5'-dimetylbenzyl)-5-metylimidazol Følgende spesifikke forbindelser som eksempler på forbindelser med formel (Ia) hvor Rj- er hydroksy, fremstilles også ifølge oppfinnelsen: 5- metyl-4-(o<-fenyl)hydroksymetylimidazol 5-metyl-4-(b<-2'-metylfenyl)hydroksymetylimidazol 5-metyl-4-[o< -(2',6'-dimetylfenyl)]hydroksymetylimidazol 5-metyl-4-[ (X,-(2',3'-dimetylfenyl)1hydroksymetylimidazol 4- (o<. -f enyl) hydroksymetylimidazol
4-[(X -(2'-metylfenyl) ]hydroksymetylimidazol 4- [<X - (3 ' -metylfenyl) ] hydroksymetylimidazol 4-[ <X-(4'-metylfenyl)]hydroksymetylimidazol 4- [0<-(21-metoksyfenyl)]hydroksymetylimidazol 4- [0<-(31-metoksyfenyl)]hydroksymetylimidazol 4-[CX -(41-metoksyfenyl)]hydroksymetylimidazol 4-[^X -(2'-etylfenyl)]hydroksymetylimidazol 4-[CX -(4'-etylfenyl) ]hydroksymetylimidazol 4-[C<-(2',6'-dimetylfenyl)]hydroksymetylimidazol 4- [CK -(2 ', 3 ' -dimetylfenyl) ]hydroksymetylimidazol 4- ['-X - ( 2 ' , 4 1 -dimetylf enyl) ]hydroksymetylimidazol 4-[ cx -(3',41-dimetylfenyl)]hydroksymetylimidazol 4-[C< -(31,51-dimetylfenyl)]hydroksymetylimidazol 4- [<X - ( 2 1 , 6 1 -dietylf enyl) ] hydroksymetylimidazol 4-[<X -(31-amino-2',61-dimetylfenyl)]hydroksymetylimidazol 4- [CX. - (4 ' -klorfenyl) ] hydroksymetylimidazol 4_[CX-(2',4,,6I-trimetylfenyl)]hydroksymetylimidazol Følgende forbindelser kan nevnes som spesifikke eksempler på forbindelser med formel (Ia) hvor R^ er -ORgj
4- (0< -fenyDmetoksymetylimidazol 4- {( X -f enyl) etoksymetylimidazol 4-[0C-2<1->metylfenyl)Imetoksymetylimidazol 4-[C< -(2'-metylfenyl)]etoksymetylimidazol 4-[(X -(3'-metylfenyl)]etoksymetylimidazol 4-[CX -(4'-metylfenyl)]etoksymetylimidazol 4-[<X -( 2 '-metoksyf enyl) ] etoksymetylimidazol 4- [Cx. - (3 1 -metoksyf enyl) ] etoksymetylimidazol 4-[<x -(41-metoksyfenyl)]etoksymetylimidazol 4-[cx -(21,4', 6 1-trimetylfenyl)]etoksymetylimidazol 4-[cx. -(2', 6 '-dimetylfenyl)]metoksymetylimidazol 4- [ oi' -(21,61-dimetylfenyl)]etoksymetylimidazol 5- metyl-4- (CX -f enyl) etoksymetylimidazol 5-metyl-4-[c< -(21,61-dimetylfenyl)]metoksymetylimidazol 5-metyl-4-[c< -(21,6'-dimetylfenyl)]etoksymetylimidazol Følgende forbindelser nevnes som illustrerende for 4-benzoylimidazoler som fremstilles ifølge oppfinnelsen, dvs. forbindelser med formel (Ib) ovenfor: 4-(2'-metylbenzoyl)imidazol
4-(3<1->metylbenzoyl)imidazol
4-(4'-metylbenzoyl)imidazol
4-(2'-metoksybenzoyl)imidazol
4-(3<1->metoksybenzoyl)imidazol
4-(4'-metoksybenzoyl)imidazol
4-(2<1->etylbenzoyl)imidazol
4-(4'-klorbenzoyl)imidazol
4-(2<1>,6<1->dimetylbenzoyl)imidazol 4-(2',3<1->dimetylbenzoyl)imidazol 4-(2<1>,4<1->dimetylbenzoyl)imidazol 4-(3<1>,4<1->dimetylbenzoyl)imidazol 4-(3<1>,5'-dimetylbenzoyl)imidazol 4-(2',4',6<1->trimetylbenzoyl)imidazol 4- benzoyl-5-metylimidazol
5- metyl-4-(21-metylbenzoyl)imidazol 4-(2',6<1->dimetylbenzoyl)-5-metylimidazol 4-(2',6<1->dimetyl-3<*->nitrobenzoyl)imidazol Som angitt ovenfor er det funnet at forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen har utmerkede anti-hypertensive, anti-ulcer-, diuretiske, sedative, analgetiske, anti-inflamma- ;toriske og beroligende egenskaper. Det er også funnet at sub-stituentene har virkning på og forandrer forbindelsenes farmakologiske egenskaper. ;Selv om alle forbindelser med formlene (I) i hovedsak har tilfredsstillende effekt, er visse grupper av forbindelser foretrukne. En slik foretrukken gruppe kan representeres ved strukturformelen: ;hvor X<1> er -CH2~, eller ;^' 1' ^' 2 ;°g R,3' som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, klor, brom, fluor, hydroksy, metyl, etyl eller metoksy; og R'^ er hydrogen eller metyl. ;Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et antall for-delaktige fremgangsmåter for fremstilling av de nevnte forbindelser, hvilke fremgangsmåter omtales i detalj nedenfor. ;En spesielt ønskelig fremgangsmåte er en Grignard-reaksjon hvor en imidazol med formelen: ;hvor R4 er som definert foran og Z er -CHO eller -COOR, omsettes med et fenylmagnesiumhalogenid-derivat med formelen: hvor R^, R2 og R^ er som definert foran. I imidazol-startmaterialet kan -COOR-radikalen representere en hvilken som helst ester-gruppering, f.eks. kan R velges blant en rekke substituerte og usubstituerte alkyl-, aralkyl- og aryl-grupper. Når Z i startmaterialet er -CHO, er produktet den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor X er når Z i startmaterialet er -COOR, oppnås det tilsvarende benzoylderivat (dvs. forbindelsen med formel (I) hvor ;Fenylmagnesiumhalogenid-derivatet kan eksempelvis være ;et fenylmagnesiumbromid-derivat, som fremstilles ved å omsette det tilsvarende brombenzen-derivat med magnesium. Egnede løsningsmidler for reaksjonen omfatter forskjellige etere, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Fenylmagnesiumhalogenid-derivatet fremstilles på vanlig måte ved å tilsette brombenzen-derivatet i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dråpevis til magnesiumspon dekket med tetrahydrofuran ved kokepunktet for reaksjonsblandingen. Når magnesiumsponene er omsatt, avkjøles blandingen litt og 4-imidazol-derivatet tilsettes i fast form i små porsjoner. Etter tilsetningen tilbakeløpsbehandles reaksjonsblandingen inntil all 4-imidazol er omsatt. Reaksjonstiden varierer mellom en og fire timer. I reaksjonen anvendes minst to ekvivalenter fenylmagnesiumhalogenid pr. en ekvivalent 4-imidazolaldehyd, fordi den sistnevnte forbindelse inneholder aktivt hydrogen som binder en del av Grignard-reagenset. ;Den ovenfor beskrevne Grignard-reaksjon som anvender et 4-imidazolaldehyd som startmateriale, er en overraskende og ny metode for syntese av imidazol-derivater. Fremgangsmåten er overraskende i betraktning av det som læres i det tidligere kjente. Deulofeu et al., J. Org. Chem. 14, (1949), 915 angir således eksemplvis at 4-imidazolaldehyd ikke reagerer med metylmagnesiumjodid, dvs. i Grignard-reaksjonen. ;En annen fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for fremstilling av ovenfor angitte forbindelser omfatter reduksjon av en forbindelse med formelen: ;hvor R^, R2, R^ og R^ er som beskrevet ovenfor og X" er hvor Rg er som definert tidligere, eller hvor R7 er et halogenatom eller et sulfonatradikal. Når X'' i det beskrevne startmateriale er<*>7 eller -CH-, er X i det resulterende produkt med formel (I) -CH2~. Når startmaterialet er et benzoylderivat, dvs. når X'<1> i startmaterialet er er det mulig å oppnå enten den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor X er eller den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor X er -CH,,-. Reduksjonen ut-føres fortrinnsvis under sure betingelser, i nærvær av en katalysator og under hydrogenatmosfære. Egnede løsningsmidler kan eksemplifiseres med vann, alkoholer (som f.eks. etanol) og eddiksyre. Løsningen surgjøres ved å tilsette en passende syre, f.eks. saltsyre. Egnede katalysatorer er eksempelvis platinaoksyd, palladium-på-kull eller Raney-nikkel. Reaksjonen ut-føres hensiktsmessig ved en temperatur på 25-70°C med god om-røring, selv om reaksjonsbetingelsene natruligvis vil variere avhengig av det ønskede derivats natur. Forbindelser med formel (I) hvor X er kan hensiktsmessig fremstilles ved behandling av en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor X er
med en forbindelse med formel
RgOH i nærvær av en syre. Imidazolstartmaterialet tilbakeløps-behahdles fortrinnsvis i en passende alkohol i nærvær av en syre, idet egnede syrer for dette formål er uorganiske og organiske syrer, f.eks. saltsyre. Forbindelser med formel (I) hvor X er
kan også fremstilles ved oksydasjon av de til-
svarende forbindelser med formel (I) hvor X er
OH
-CH-. Oksydasjonen utføres hensiktsmessig ved å bruke salpetersyre som oksydasjonsmiddel, selv om andre vanlige oksydanter kan anvendes. Imidazolstartmaterialet oppløses typisk i salpetersyre og reaksjonsblandingen holdes ved forhøyede temperaturer inntil reaksjonen er fullført. Dersom behandlingen med salpetersyre er av lang varighet og det anvendes et stort overskudd syre, kan nitreringen av den aromatiske ringen skje samtidig.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor X er -CH2- omfatter å omsette en 4-halogenmetylimidazol med formelen: hvor R. er definert som tidligere og Hal er et halogenatom, med et benzenderivat med formelen:
hvor R-^, R2 og R^ er definert som tidligere. Typisk foregår alkyleringen ved å bringe imidazolen, f.eks. 4-klormetylimidazol, i kontakt med benzenderivatet under omrøring ved høy temperatur. Egnede løsningsmidler for anvendelse ved denne fremgangsmåte omfatter alkoholer og aromatiske hydro-karboner (f.eks. xylen). Imidazolderivatet kan anvendes i form av et syreaddisjonssalt (f.eks. hydrokloridet), i hvilket tilfelle det tilsettes en ekvivalent mengde av en passende base som f.eks. natriumkarbonat. Dersom benzenet er en base, f.eks. 2,6-dikloranilin, anvendes det 2 ekvivalenter derav pr. en ekvivalent imidazolderivat.
Ytterligere en metode for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor X er -CH2~ omfatter å omsette et benzenderivat med formelen: hvor R, , R2 og R-, er som definert ovenfor og Q er
hvor R^ og
Hal er definert som ovenfor, med formamid.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved kraftig koking av benzenderivatet i formamid, idet reaksjonstiden varieres avhengig av hvilket materiale som anvendes. Reaksjonstidene er typisk fra 30 minutter til 8 timer. Formamidbehandlingen vil selvsagt følges av reaksjon med en passende syre (f.eks. HC1)
for å oppnå den tilsvarende forbindelse med
formel (I) hvor X er -CH2~.
Ytterligere en fremgangsmåte for fremstilling av de ønskede forbindelser hvor X er -CH2~ omfatter hydrolyse av de tilsvarende forbindelser med formelen:
hvor R^, R2, R3' R4°9 R5 er som definert ovenfor. Hydrolysen utføres fortrinnsvis ved å koke startmaterialet, et N-acetylert imidazolderivat, i en vandig løsning av en uorganisk syre inntil reaksjonen er fullført.
Ytterligere en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor X er -CH.,- omfatter hydrogenere-ring av et startmateriale som velges blant følgende forbindelser:
hvor R^, R2, R^ og R^ er som definert foran og R^2 er en arylgruppe. Hydrogeneringen gjennomføres hensiktsmessig i nærvær av en egnet katalysator og under hydrogenatmosfære med omrøring. Egnede katalysatorer omfatter platinaoksyd, palladium-på-karbon og Raney-nikkel. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av det spesielle startmateriale som velges. Typiske temperaturer er 25-70°C.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre enda en fremgangsmåte for fremstilling av visse valgte forbindelser. Ifølge denne utførelsesform av oppfinnelsen omsettes således et startmateriale med formelen:
hvor R^, R2 og R^ er som definert senere; hvor Rg, Rg, R1Q og Rll' som ^an være like eller forskjellige, hver er hydrogen, hydroksy, halogen, amino, -0-C, _-alkyl eller hvor RD og R, .
X— / oil)
kan kombineres for å danne en keto-gruppe, eller Rg og R^1
kan kombineres for å danne en keto-gruppe, eller både R_
og R^q og Rg og R^1 samtidig kan danne keto-grupper; med et reagens som kan omdanne nevnte startmateriale til en imidazol med formelen:
hvor R^, R2 og R^ er som definert tidligere. Reagenser som kan omdanne det angitte startmateriale til den tilsvarende imidazol omfatter ammoniakk og formaldehyd (eller en kilde for ammmoniakk og formaldehyd) l HN=CH-NH„ (formamidin), H-C-0 0 NH^ ©(ammoniumformiat),
og HCONH2 (formamid). Valg av et passende reagens varierer med det spesielle startmateriale som anvendes. Når startmaterialet eksempelvis er et halogenketon eller et halogen-aldehyd, er Rg brom og R-^ hydrogen når Rg og R±q sammen danner en ketongruppe, eller Rg er brom og R^q er hydrogen når Rg og R^^ danner en ketogruppe, og da foretrekkes å omsette startmaterialet med formamid for å danne 4-benzylimidazolderivatet. Det foretrekkes likeledes å anvende formamid som reagens i de tilfeller hvor det i stedet for brom-atomet i det foran nevnte startmateriale er en hydroksyl-, amino- eller acetyl-gruppe.
I disse tilfeller anvendes formamid i overskudd og det opptrer delvis som et løsningsmiddel. Vanligvis utføres reaksjonen ved formamidets kokepunkt i en tidsperiode som varierer fra en til fire timer. Dersom startmaterialet er et glyoksalderivat, f.eks. benzyl-glyoksal eller en annen forbindelse av typen:
tas den ammoniakk som kreves for syntesen av imidazolringen, passende fra ammoniumacetat, mens det nødvendige formalin tas fra heksametylenteramin. To ekvivalenter av disse reagenser anvendes pr. ekvivalent glyoksalderivat. Egnede løsningsmidler er eksempelvis dimetylformamid og formamid. Reaksjonstemperaturen er typisk kokepunktet for reaksjonsblandingen, og reaksjonstiden er vanligvis fra en til tre timer. Glyoksalderivatet kan alternativt omsettes direkte med ammoniakk og formaldehyd, eller med formamid, men utbyttene av de ønskede produkter er vanligvis lavere.
Et overraskende aspekt ved ovennevnte reaksjon er det faktum at hydroksyacetal-startmaterialene, f.eks. forbindelser med formelen:
reagerer meget lett med formamid for å danne de tilsvarende imidazoler.
Som en variasjon av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan et startmateriale med formel (III) behandles med et passende reagens, spesielt formamid, under mildere betingelser enn de som er beskrevet ovenfor, og tillate isolasjon av oksazol-mellomproduktet, som så kan omsettes videre med formamid for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (I). I denne variasjon utføres den første formamidbehandling ved lav temperatur (8 0-120°C, avhengig av det spesielt anvendte startmateriale), for å gi en oksazol med formelen:
som så lett kan omsettes med formamid, typisk ved ca. 180°C
i ca. 4 timer, for å gi den ønskede forbindelse.
Startmaterialene med formel (III) kan fremstilles ved kjente metoder. Det vises til eksemplene 51a), b) og c) og 52a) senere i beskrivelsen for en beskrivelse av metoder som er anvendt for fremstilling av forskjellige startmaterialer med formel (III), idet det skal forstås at slike eksempler bare skal tjene som illustrasjoner av fremgangsmåter som kan anvendes for fremstilling av de ønskede startmaterialer.
Som angitt ovenfor har forbindelsene med den generelle formel (I) og deres ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper og er funnet å ha utmerkede anti-hypertensive, anti-ulcer-, diuretiske, sedative, analgetiske, anti-inflammatoriske og beroligende aktiviteter hos pattedyr.
Administrasjon av isomere forbindelser med formel (I), deres ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare salter eller blandinger derav kan foregå parenteralt, intravenøst eller oralt. En effektiv mengde av derivatet kombineres typisk med en passende farmasøytisk bærer. Slik det anvendes her skal uttrykket "effektiv mengde" omfatte de mengder som gir ønsket aktivitet uten å forårsake uønskede bivirkninger. Den nøyaktige mengde som anvendes i en spesiell situasjon er avhengig av en rekke faktorer som f.eks. administrasjonsmåte, typen av pattedyr, sykdom som derivatet anvendes mot, osv., og naturligvis derivatets struktur. Et av de kraftigste anti-hypertensive derivater som fremstilles ifølge oppfinnelsen er 4-(2',6'-dimetylbenzyl)-imidazol, hvis daglige dose vanligvis varierer fra ca. 0,01-0,05 mg/kg pattedyr.
De farmasøytiske bærere som typisk anvendes sammen med
de derivater som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan være faste eller flytende og velges vanligvis avhengig av den plan-lagte administrasjonsmåte. Faste bærere omfatter således eksempelvis laktose, sukrose, gelatin og agar, mens flytende bærere omfatter vann, sirup, peanøttolje og olivenolje. Andre egnede bærere er velkjente for fagmannen på området farmasøytiske preparater. Kombinasjonen av derivatet og bæreren kan gjennom-føres i mange akseptable former, som f.eks. tabletter, kapsler, suppositorier, løsninger, emulsjoner og pulvere.
De anti-hypertensive egenskapene til imidazolderivatene
som fremstilles ifølge oppfinnelsen er bestemt ved hjelp av følgende fremgangsmåte. Sprague-Dawley-rotter med normal vekt ble først bedøvet med uretan. Deretter ble lårarterien for-bundet ved hjelp av et polyetylenrør til en blodtrykks-trans-duktor. Testsubstansen ble så injisert i lårvenen og blodtrykket og pulsfrekvensen ble registrert med et måleinstrument.
I ytterligere en test på anti-hypertensive egenskaper
ble det brukt ubedøvede spontant hypertensive Okamoto-Aoki-
rotter (SHE). Testderivatet ble administrert peroralt ved hjelp av et rør i maven. Blodtrykket ble målt fra halen ved å bruke en indirekte, blodfri metode.
Den preventive virkning på dannelsen av verkende sår for forbindelsene med formel (I) er testet på følgende måte. Sprague-Dawley hunrotter som var ca. to uker gamle og veide 200-250 g hver, fikk faste over natten. Rottene ble delt i to grupper. Rottene i den ene gruppen ble gitt bare 20 mg/kg p.o. av indomethacin, mens rottene i den andre gruppen ble gitt testforbindelsen ved i.p.-administrasjon samtidig med indomethacin-administrasjonen. Rottene ble drept etter 4 ukers forløp og anti-sår-virkningen ble bedømt ved å' telle verkesårene og sammenlikne antallet av dem hos rotter som fikk testforbindelsen med antallet verkesår som ble funnet ved induksjon med indomethacin.
Den diuretiske aktiviteten ble undersøkt ved å oppsamle urin i løpet av 0-5 timer hos rotter etter i.p.-injeksjon av forbindelsene. Før testen fikk dyrene faste over natten og fikk 10 ml vann p.o. like før injeksjonen.
Forbindelsenes sedative virkning ble vurdert ved hjelp
av følgende tester:
1) Sovetiden hos hanekyllinger )1-5 dager gamle) ble under-søkt etter administrasjon av testsubstansene i.m. i to dyr pr. dosenivå (Delbarre & Schmitt, Eur. J. Pharmacol., 22:355, 1973) .
2) Økning av barbiturat-sovetider ble undersøkt hos mus.
Den undersøkte forbindelse ble gitt i.p. 30 minutter før pentobarbituratet (60 mg/kg i.p.). 3) Spontan motilitet hos mus og rotter ble målt ved å bruke aktivitetsmåleren Animex. Testforbindelsene ble administrert i.p. 3 0 minutter før måleperiodene på to minutter.
Den analgetiske aktiviteten ble testet på følgende måte:
Vridningstest.
De undersøkte forbindelsene og saltløsning ble administrert p.o. til rotter og 45 minutter senere ble 1 ml 1%-ig eddiksyre administrert i.p. Antall virdninger ble notert i den følgende 25 minutters periode (Koster et al., Fed. Proe. 18:412, 1959).
Varmplatetest.
Testforbindelsene eller saltløsning ble gitt i.p. til hanmus og 30 minutter deretter ble tiden på en plate med 55°C notert. Resultatene uttrykkes i sammenligning med saltløsningen.
Den anti-inflammatoriske aktiviteten ble bestemt ved inhibering av karragen-indusert ødem hos rotter ved hjelp av de undersøkte forbindelsene (Winter C. A. et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 111:544, 1962).
Beroligende aktivitet ble bestemt som følger:
-Irwin-skjerm hos rotter (Irwin S., Psychopharmacologia,
13:22, 1968).
Det observeres spesielt sedatorisk og kataleptisk aktivitet og virkninger på muskelkraft.
-Beroligende - temmende - virkning på kveg:
Testforbindelsene ble administrert i.m. til kveg, for
det meste til kviger (150-200 kg). Dyrene ble observert i 3 timer og spesielt på de vitale funksjonene, reaksjoner på
smerte og håndtering, muskelkraft, mulig søvn, osv.
Den mest egnede beroligende tilstand hos et dyr inn-
befatter evnen til å bibeholde stående stilling og koordinering med minimale unnvikelsesreaksjoner på smerte-stimulig og
-behandling.
Akutt toksisitet ble bestemt ved å bruke hunmus av NMRI-stammen med en alder på ca. 7 måneder og en vekt av 30-4 0 g. Administrasjonen av testforbindelsen var i.v.
I det følgende vises noen eksempler på de farmakologiske egenskapene til forbindelsene.
Således ble det i blodtrykksundersøkelser med bedøvede
rotter av normal vekt som er beskrevet ovenfor, funnet at 4-( 2 1 , 6 '-dimetylbenzyl) imidazol, som har en LD^-verdi på
40 mg/kg i.v., forårsaket en registrerbar senkning av blod-
trykket selv med en dose på 1 g/kg i.v.
Med en dose på 3 ug/kg i.v. var blodtrykksenkningen ganske tydelig og med en dose på 10 yg/kg i.v. var reduksjonen av blodtrykket i gjennomsnitt 30%, idet senkningen av pulsfrekvensen i gjennomsnitt var 12%. Varigheten av virkningen var minst 50 minutter (hvoretter bestemmelsen ble avbrutt) . Da LDcr, er er 4 0 mg/kg hos mus kan det konkluderes med at det terapeutiske område er meget bredt. Når den anti-hypertensive virkning av forbindelsen ble bestemt med våkne SHR-rotter, ble det funnet at minskningen av blodtrykket var ca. 20% med en dose på 100
yg/kg p.o. og 25% med en dose på 300 yg/kg p.o. fire timer etter administrasjonen. Når anti-verkesår-virkningen til forbindelsen ble bestemt på den ovenfor beskrevne måten, ble det funnet at en dose på 5 yg/kg i.p. fullstendig hindret dannelsen av verkesår.
For forbindelsen 4-(2'-metylbenzyl)imidazol, med en LD50
på 25 mg/kg i.v. hos mus, ble det oppnådd følgende resultater i de ovenfor nevnte tester: senkning av blodtrykket med en dose på 0,5 mg/kg i.v. på 10% 30 minutter etter administrasjon; fullstendig hindring av dannelse av verkesår ved en dose på
5 yg/kg i.p.
Forbindelsen 4-[c^-(21,6'-dimetylfenyl) ]-hydroksymetylimidazol, med en LD^q på 125 mg/kg i.v. hos mus, ga følgende resultater i de ovenfor nevnte tester: En senkning av blodtrykket med en dose på 300 g/kg i.v. var merkbar; med en dose på 3 mg/kg p.o. på våkne SHR-rotter var minskningen 20% 3 timer etter administrasjon. Med en dose på 5 mg/kg hindret forbindelsen fullstendig dannelse av verkesår, mens hindringen v.ar delvis med en dose på 0,5 mg/kg.
Når 4-[<X-(2 ' -metylfenyl) ] hydroksymetylimidazol, med en LD^q på 160 mg/kg i.v. hos mus, ble testet som ovenfor ble det ikke funnet noen anti-hypertensiv virkning. På den annen side hindret en dose på 5 mg/kg fullstendig dannelse av verkesår og en dose på 0,5 mg/kg hindret dem delvis.
Når 5-metyl-4-(2<1>,6'-dimetylbenzyl)imidazol, med en LD^q på 27 mg/kg i.v. hos mus, ble testet som ovenfor ble det ikke funnet noen anti-hypertensiv virkning. En dose på 0,5 mg/kg hindret delvis dannelse av verkesår og en dose på 5 mg/kg hindret dem fullstendig.
Når 4-(2<1>,6'-dimetylbenzoyl)imidazol, med LD^q på over 100 mg/kg i.v. hos mus, ble testet som ovenfor ble det bare funnet en meget svak hypertensiv aktivitet. En dose på 20 mg/kg hindret fullstendig dannelse av verkesår, mens 10 mg/kg hindret dem delvis.
Når 4-[CX, -(2 1 , 6 ' -dimetylf enyl) ] etoksymetylimidazol, med en LD^q på 45mg/kg i.v. hos mus, ble testet hadde den bare en meget svak anti-hupertensiv virkning. En dose på 5 mg/kg hindret imidlertid fullstendig dannelsen av verkesår, mens 0,5 mg/kg hindret dem delvis.
En oppsummering av de farmakologiske egenskapene hos de forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er oppført i følgende tabeller.
Oppfinnelsen vil fremgå klarere fra følgende eksempler. Disse eksempler illustrerer oppfinnelsen.
I disse eksempler, hvor H-NMR-spektrum-skift vises, ble NMR-spektra bestemt med et "Perkin Eimer R 24" apparat ved å bruke en ytre tetrametylsilan-standard, fra hvilken de viste kjemiske skift (Å, ppm) er oppført. Bokstavene s, d, t og m brukes for å angi en singlett, dublett, triplett eller multi-plett, respektive. I samme forbindelse angis også antallet hydrogenatomer. De forbindelser som er angitt som baser, testes i deuterium-metanol, deuterium-aceton eller deuterium-kloroform, mens verdiene for forbindelser som er angitt som hydroklorider ble bestemt i deuterium-oksyd.
Masse-spektra ble bestemt med et "Perkin Eimer" RMU-apparat ved å bruke et direkte innløpssystem. Den anvendte temperatur var den laveste temperatur som behøvdes for for-dampning av forbindelsen som base. I eksemplene er de sterkeste og de mest essensielle fragment-ioner fra et strukturelt syns-punkt angitt som m/e-verdier. I parentes er intensiteten av fragmenteringen i forhold til hovedtoppen angitt.
Eksempel 1
4- [CxC- ( 2 ' - metylfenyl) ] hydroksymetylimidazol 4,8 g tørre magnesium-spon dekkes med 100 ml tørt tetrahydrofuran (THF). Blandingen o<p>pvarmes til koking og en løsning av 2-bromtoluen i 50 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis med en slik hastighet at det holdes svakt tilbakeløp. Etter at tilsetningen er ferdig tilbakeløpsbehandles reaksjonsblandingen i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen av-kjøles til 50°C og 9,6 g 4-imidazolaldehyd tilsettes langsomt i små porsjoner. Etter at tilsetningen er fullført tilbakeløps-behandles blandingen i 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles sa og helles i 100 ml kaldt vann som inneholder 20 ml konsentrert saltsyre. En del av tetrahydrofuranet avdestilleres for å gi et mindre volum og tetrahydrofuranet erstattes med vann. Blandingen vaskes to ganger med 50 ml porsjoner av kloroform. Det vandige sjiktet gjøres alkalisk med natriumhydroksyd-løsning (pH ca. 8). Det bunnfall som dannes vaskes med vann og tørkes. Råproduktet omkrystalliseres fra en blanding av vann og etanol for å gi et produkt som smelter ved 163-164°C.
NMR: 1,9 (s, 3 H), 4,85 (s, 2 H), 5,7 (s, 1 H),
6,35 (s, 1 H), 6,85 (m, 3 H), 7,3 (m, 2 H).
MS: 188 (37%), 171 (14%), 170 (98%), 169 (100%),
155 (12%), 143 (28%), 142 (19%), 116 (19%),
115 (29%), 97 (21%), 95 (27%), 91 (21%), 69 (26%).
Eksempel 2
4-[ ol-( 2', 6'- dimetylfenyl)] hydroksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas bortsett fra at l-brom-2,6-dimetylbenzen anvendes istedenfor 2-bromtoluen. Porduktet smelter ved 166-167°C etter omkrystallisasjon fra etanol.
NMR: 2,0 (s, 6 H), 4,7 (s, 2 H), 5,95 (s, 1 H),
6,3 (s, 1 H) , 6,7 (s, 3 H), 7,25 (s, 1 H) .
MS: 202 (60%), 187 (14%), 184 (100%), 183 (96%),
169 (38%), 157 (18%), 156 (25%), 134 (16%), 133 (20%), 115 (18%), 105 (18%), 97 (32%), 91 (24%) , 77 (16%) , 69 (50%) .
Eksempel 3
4-( CK- fenyl) hydroksymetylimidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas bortsett fra at brombenzen anvendes istedenfor 2-bromtoluen. Produktet omdannes til hydrokloridet i isopropanol. Hydrokloridet smelter ved 130-132°C etter omkrystallisasjon fra isopropanol.
NMR: (HC1 salt) 4,9 (s, 3 H), 5,95 (s, 1 H),
7,2 (s, 1 H) , 7,4 (s, 5 H) , 8,4 (s, 1 H) .
MS: 174 (100%), 157 (22%), 156 (17%), 130 (25%),
129 (46%), 104 (17%), 103 (14%), 102 (20%), 97 (86%), 96 (82%), 95 (89%), 91 (93%), 78 (26%), 77 (57%), 69 (86%), 68 (78%).
Eksempel 4
4-[ P<-( 3'- metylfenyl)] hydroksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas bortsett fra at det anvendes 3-bromtoluen. Produktet smelter ved 120-122°C.
NMR: 1,85 (s, 3 H), 4,15 (s, 2 H), 5,3 (s, 1 H),
6,35 (s, 1 H), 6,75 (m, 4 H), 7,2 (s, 1 H).
MS: 188 (100%), 187 (29%), 171 (21%), 170 (30%),
144 (17%), 143 (40%), 115 (15%), 97 (63%), 96 (67%), 95 (73%), 91 (33%), 69 (49%), 68 (51%).
Eksempel 5
4-[ C<- ( 4 ' - metylfenyl) ] hydroksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas bortsett fra at 4-bromtoluen anvendes. Produktet smelter ved 116-119°C etter omkrystallisasjon fra en vann-etanol-blanding.
NMR: 2,25 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 5,75 (s, 1H),
6,75 (s, 1H), 7,2 (m, 5H).
MS: 188 (100%), 171 (36%), 170 (50%), 155 (14%),
143 (48%), 97 (49%), 96 (88%), 95 (98%), 91 (43%) 69 (56%) , 68 (68%) .
Eksempel 6
4- [ <X - ( 2 ' , 4 ' - dimetylf enyl) ] hydroksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 1 gejntas bortsett fra at l-brom-2,4-dimetylbenzen anvendes. Det således oppnådde råproduktet omkrystalliseres fra en vann-etanol-blanding for å gi et produkt som smelter ved 115-120°C.
NMR: 2,0 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,8
(s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (s, 1H).
MS: 202 (62%), 185 (25%), 184 (100%), 183 (73%),
169 (39%), 157 (23%), 156 (24%), 133 (13%), 130 (13%), 115 (15%), 105 (11%), 97 (12%), 95 (44%), 91 (26%), 77 (14%), 69 (33%).
Eksempel 7
4- [ OC -( 2', 3'- dimetylfenyl)] hydroksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas bortsett fra at l-brom-2,3-dimetylbenzen anvendes. Smeltepunktet for produktet er etter omkrystallisasjon fra vann-etanol 140-142°C.
NMR: 1,75 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 4,75 (s, 2H),
5,65 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,85 (m, 3H), . 7,2 (s, 1H).
Eksempel 8
4-[ c< -( 3', 4,- dimetylfenyl)] hydroksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas bortsett fra at l-brom-3,4-dimetylbenzen anvendes.
NMR: 1,85 (s, 6H), 4,8 (s, 2H9, 5,4 (s, 1H),
6,6 (m, 4H), 7,2 (s, 1H).
Eksempel 9
4--( 2'- metoksyfenyl)] hydroksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas bortsett fra at l-brom-2-metoksybenzen anvendes. Produktet omdannes til hydrokloridet i isopropanol. Smeltepunktet for hydrokloridet er 166-168°C.
NMR (HCl-salt): 3,65 (s, 3H), 4,7 (s, 3H), 6,1 (1H),
7,1 (m, 5H), 8,5 (s, 1H).
Eksempel 10
4-[ <X~ ( 3 ' - metoksyf enyl) ] hydroksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas bortsett fra at l-brom-3-metoksybenzen anvendes. Etter omkrystallisasjon fra en vann-etanol-blanding smelter produktet ved 96-97°C.
NMR: 3,75 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,75 (s, 1H),
7,0 (m, 5H), 7,55 (s, 1H).
Eksempel 11
4-[ Cx -( 4'- metoksyfenyl)] hydroksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas bortsett fra at l-brom-4-metoksybenzen anvendes. Produktet mselter ved 127-129°C.
NMR: 3,7 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 5,75 (s, 1H),
7,1 (m, 5H), 7,55 (s, 1H).
Eksempel 12
4-[ £< -( 4'- klorfenyl)] hydroksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas bortsett fra at l-brom-4-klorbenzen anvendes. Etter omkrystallisasjon fra vann-etanol smelter produktet ved 159-160°C.
NMR: 4,75 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,5 (s, 1H),
7,0 (s, 4H), 7,25 (s, 1H).
Eksempel 13
4- [<X - ( 2 '- etylfenyl) ] hydroksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas bortsett fra at l-brom-2-etylbenzen anvendes. Etter omkrystallisasjon fra vann-etanol smelter produktet ved 139-142°C.
NMR: 1,1 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 5,05 (s, 2H),
6,05 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 17,3 (m, 4H),
7,55 (s, 1H).
Eksempel 14
4- [~ X - ( 2 ' , 4 ' , 6 ' - trimetylf enyl) ] hydroksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at brom-mesitylen anvendes. Etter omkrystallisasjon fra vann-etanol smelter produktet ved 186-188°C.
NMR: 1,95 (s, 9H), 4,6 (s, 2H), 5,95 (s, 1H),
6,3 (s, 1H), 6,5 (s, 2H), 7,25 (s, 1H).
Eksempel 15
5- metyl- 4-[ CX -( 2', 6'- dimetylfenyl)] hydroksymetylimidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas bortsett fra at l-brom-2,6-dimetylbenzen anvendes istedenfor 2-bromtoluen og 5-metyl-4-imidazolaldehyd istedenfor 4-imidazolaldehyd. Smeltepunktet for den frie basen er 277-278°C etter omkrystallisasjon fra H'20-etanol. Smeltepunktet for hydrokloridet er >300°C.
NMR: (HCl-salt) 1,7 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 4,75 (s, 3H),
6,4 (s, 1H), 7,1 (s, 3H), 8,65 (s, 1H).
Eksempel 16
5- metyl- 4-(°<- fenyl) hydroksymetylimidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 15 gjentas bortsett fra at brombenzen anvendes i stedet for l-brom-2,6-dimetylbenzen.
Etter omkrystallisasjon fra vann-etanol smelter produktet ved 140-143°C.
NMR: 1,75 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 5,55 (s, 1H),
7,0 (m, 6H).
Eksempel 17
4-( 2'- metylbenzyl) imidazol
5,9 g 4-[CX.-(2'-metylfenyl)]hydroksymetylimidazol opp-
i
løses i 40 ml 4 N HCl-løsning. Det tilsettes ca. 60mg 10%-ig palladium-på-kull (Pd/C) og blandingen omrøres kraftig under hydrogenatmosfære ved ca. 60°C inntil det ikke forbrukes mer hydrogen (ca. 4 timer). Reaksjonsblandingen filtreres så og vaskes to ganger med 10 ml porsjoner kloroform. Den vandige fase gjøres så alkalisk (pH ca. 9) med natriumhydroksyd-
løsning og ekstraheres med kloroform (3 x 10 ml). De kombinerte kloroform-ekstrakter vaskes med vann (1 x 10 ml), tørkes over Na2SO^ og inndampes til tørrhet. Råproduktet renses ved å
omdanne det til hydrokloridet i aceton. Smeltepunktet for hydrokloridet er 133-135°C.
NMR (HCl-salt): 2,1 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,75 (s, 2H),
6,9 (s, 1H), 7,1 (s. 4H), 8,5 (s, 1H) .
MS: 172 (100%), 171 (40%), 157 (30%), 144
(21%), 130 (17%), 128 (14%), 115 (13%),
104 (33%), 81 (17%) .
Eksempel 18
4-( 2', 6 '- dimetylbenzyl) imidazol
10 g 4-[c<-(2',6'-dimetylfenyl)]hydroksymetyl-lH-imidazol oppløses i 100 ml eddiksyre. Så tilsettes 100 mg 10%-ig Pd/C og reaksjonsblandingen omrøres kraftig i en hydrogenatmosfære ved ca. 60°C inntil reaksjonen er fullstendig. Blandingen filtreres så og destilleres til et mindre volum.
Det tilsettes 70 ml vann og denne blanding vaskes så to ganger med 20 ml porsjoner av kloroform. Den vandige fase gjøres alkalisk med natriumhydroksydløsning og ekstraheres med kloroform (3 x 40 ml). De kombinerte kloroformekstrakter vaskes med vann (1 x 10 ml) og tørkes over Na2SC>4. Løsningen inndampes til tørrhet. Råproduktet krystalliseres fra etylacetat for å gi et produkt som smelter ved 126-128°C. Det tilsvarende hydroklorid som fremstilles i etylacetat, smelter ved 207-210°C.
NMR (HCl-salt): 1,95 (s, 6H), 3,8 (s, 2H), 4,65 (s, 2H),
6,55 (s, 1H), 6,8 (s, 3H), 855 (s, 1H).
MS: 186 (100%), 185 (37%), 171 (41%), 158
(12%), 144 (15%), 143 (11%), 142 (18%), 118 (42%) , 91 (11%), 81 (21%) .
Eksempel 19
4-( 3'- metylbenzyl) imidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 17 gjentas bortsett fra at 4- [ot- (3 1 -metylfenyl) ]hydroksymetylimidazol anvendes istedenfor 4-[a-(2'-metylfenyl)]hydroksymetylimidazol. Det tilsvarende hydroklorid fremstilles så i etylacetat, smeltepunkt 127-130°C.
NMR (HCl-salt): 2,25 (s, 3H), 3,95 (s, 2H),
4,65 (s, 2H), 7,15 (m, 5H),
8,55 (s, 1H).
Eksempel 2 0
4-( 4'- metylbenzyl) imidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 18 gjentas bortsett fra at 4-[CX-(4'-metylfenyl)]hydroksymetylimidazol anvendes istedenfor 4-[c<-(2',6<1->dimetylfenyl)]hydroksymetylimidazol. Hydrokloridsaltet smelter ved 161-164°C.
NMR (HCl-salt): 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 4,8 (s, 2H),
7,0 (s, 5H), 8,45 (s, 1H).
Eksempel 21
4-( 2', 4'- dimetylbenzyl) imidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 17 gjentas bortsett fra at 4-[Dc-(2',4'-dimetylfenyl)]hydroksymetylimidazol anvendes. Etter omkrystallisasjon fra etylacetatisopropanol fremstilles det tilsvarende hydroklorid i etylacetat. Det smelter ved 151-153°C.
NMR (HCl-salt): 2,25 (s, 6H), 4,05 (s, 2H), 4,9 (s, 2H),
7,0 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
Eksempel 22
4-( 2', 3'- dimetylbenzyl) imidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 17 gjentas bortsett fra at 4- [t< -(2',3'-dimetylfenyl)]hydroksymetylimidazol anvendes. Produktet smelter ved 114-116°C etter omkrystallisasjon fra aceton.
NMR: 1,6 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,35 (s, 2H),
4,1 (s, 1H), 6,0 (s, 1H) , 6,4 (ra, 3H) ,
7,0 (s, 1H).
Eksempel 2 3
4-( 3', 4'- dimetylbenzyl) imidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 17 gjentas bortsett fra at 4-[ CX. -(3<1>,4'-dimetylfenyl)]hydroksymetylimidazol anvendes. Smeltepunktet for hydrokloridet er 158-163°C.
NMR(HCl-salt): 1,95 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 4,65
(s, 2H), 6,85 (s, 3H), 6,95 (s, 1H),
8,45 (s, 1H).
Eksempel 24
4-( 2'- etylbenzyl) imidazol
Fremgangsmåte fra eksempel 17 gjentas bortsett fra at 4-[C<-(2'-etylfenyl) ] hydroksymetylimidazol anvendes. Produktet smelter ved 104-106°C etter omkrystallisasjon fra n-butylacetat.
NMR (HCl-salt): 1,3 (t, 3H), 2,83 (q, 2H), 4,3 (s, 2H),
5,5 (s, 2H), 7,35 (s, 5H), 9,05 (s, 1H).
Eksempel 25
4-( 2', 4', 6'- trimetylbenzyl) imidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 17 gjentas bortsett fra at 4-(2',4'-trimetylfenyl) hydroksymetylimidazol anvendes. Smeltepunktet for hydrokloridet er 167-170°C.
NMR (HCl-salt): 1,95 (s, 9H) , 3,85 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H) ,
6,45 (s, 1H), 6,65 (s, 2H), 8,6 (s, 1H).
Eksempel 2 6
4-( 2'- metoksybenzyl) imidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 17 gjentas bortsett fra
at 4-[a-(2<1->metoksyfenyl)]hydroksymetylimidazol anvendes.
NMR (HCl-salt): 3,55 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 4,65 (s, 1H),
6,8 (s, 5H) , 8,3 (s, 1H) .
Eksempel 2 7
4-( 3'- metoksybenzyl) imidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 17 gjentas bortsett fra at 4-[OC-(3'-metoksyfenyl)]hydroksymetylimidazol anvendes. Smeltepunktet for hydrokloridet er 151-153°C.
NMR (HCl-salt): 3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 4,6 (m,2H),
6,65 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,1 (s,lH),
8,4 (s, 1H).
Eksempel 2 8
4-( 4'- metoksybenzyl) imidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 17 gjentas bortsett fra at 4- [CX.- (4 ' -metoksyf enyl) ] hydroksymetylimidazol anvendes .
NMR: 3,5 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,85 (m, 5H),
7,3 (s, 1H), 12,2 (s, 1H).
Eksempel 2 9
4-( c< - fenyl) etoksymetylimidazol
10 g 4-(o<-fenyl)hydroksymetylimidazol oppløses i 60 ml absolutt etanol. Hydrogenkloridgass innføres i løsningen i 1 time, i løpet av hvilken tid reaksjonsblandingen holdes under tilbakeløp med omrøring. Blandingen inndampes deretter til \ tørrhet. Det tilsettes 60 ml vann for å oppløse destillasjons-resten, hvoretter løsningen gjøres alkalisk med natrium-
karbonat og ekstraheres tre ganger med 50 ml porsjoner kloro-
form. De kombinerte kloroformekstraktene vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Filtratet inndampes til tørrhet for å gi et råprodukt som etter omkrystallisasjon fra etyl-
acetat smelter ved 129-131°C.
NMR: 0,85 (t, 3H), 3,15 (q, 2H), 4,9 (s, 1H),
5,1 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,0 (s, 5H), 7,25 (s,lH).
Eksempel 3 0
4- [ CX - ( 2 ' - metylfenyl) ] etoksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 29 gjentas bortsett fra at 4-[C<-(2'-metylfenyl)]hydroksymetylimidazol anvendes istedenfor 4-(Cx-fenyl)hydroksymetylimidazol.
NMR: 1,0 (t, 3H), 2,1 (s, 2H), 3,45 (q, 2H),
4,4 (s, 2H), 5,65 (s, 1H), 7,1 (m, 5H),
9,15 (s, 1H).
Eksempel 31
4-[ CX-( 2', 6'- dimetylfenyl) ] etoksymetyl- 5- metyl imidazol Fremgangsmåten fra eksempel 29 gjentas bortsett fra at 4- [CX- (2 1 , 6 ' -dimetylfenyl) ]hydroksymetyl-5-metylimidazol anvendes .
NMR (HCl-salt): 1,05 ( 1, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,1 (s, 6H),
3.4 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,95 (s, 3H), 8,5 (s, 1H).
MS: 244 (38%), 229 (9%), 215 (15%), 199 (39%),
183 (100%), 162 (39%), 139 (29%), 133 (35%),
111 (25%), 109 (17%), 105 (13%).
Eksempel 32
4- [ cx- ( 2 ' , 6 ' - dimetylf enyl) ] etoksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 29 gjentas bortsett fra at 4-[cx -(2',6'-dimetylfenyl)]hydroksymetylimidazol anvendes. Produktet smelter ved 142-147°C. Det tilsvarende hydroklorid smelter ved 136-139°C etter fremstilling i en blanding av etylacetat og isopropanol.
NMR (HCl-salt): 1,1 (t, 3H), 2,15 (s, 6H)V 3,4 (q, 2H),
4,6 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 8,65 (s, 1H).
Eksempel 3 3
4- [ cx- ( 3 ' - metylfenyl) ] etoksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 29 gjentas bortsett fra at 4-[cx-( 3 '-metylfenyl)] hydroksymetylimidazol anvendes. Hydrokloridet som fremstilles i isopropanol-etylacetat, smelter ved 135-140°C.
NMR (HCl-salt): 1,2 (t, 3H), 2,25 (s, 3H9, 3,55 (q, 2H),
4,75 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 8,7 (s, 1H).
MS: 216 (23%), 187 (6%), 172 (53%), 171 (100%),
170 (20%), 155 (7%), 144 (15%), 143 (27%), 97 (20%), 95 (23%), 91 (15%).
Eksempel 3 4
4-[°<-( 3'- metoksyfenyl) letoksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 29 gjentas bortsett fra at 4- [cx. - (3 ' -metoksyf enyl) ] hydroksymetylimidazol anvendes .
NMR (HCl-salt): 1,05 (t, 3H), 3,4 (q, 2H), 3,6 (s, 3H),
4,75 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,9 (m,5H), 8,65 (s, 1H).
Eksempel 3 5
4- [ cx - ( 4 ' - metoksyf enyl) ] etoksymetylimidazol Fremgangsmåten fra eksempel 29 gjentas bortsett fra at 4- [CX - (4 ' -metoksyf enyl) ] hydroksymetylimidazol anvendes.
NMR (HCl-salt): 1,0 (t, 3H), 3,3 (q, 2H), 3,55 (s, 3H),
4,7 (s, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,95 (m, 5H), 8.6 (s, 1H).
Eksempel 3 6
4- [ cx - ( 2 ' , 6 ' - dimetylf enyl) ] metoksymetylimidazol 10 g av 4-[°<-(2',6'-dimetylfenyl)]hydroksymetylimidazol oppløses i 60 ml metanol. Hydrogenkloridgass innføres i løs-ningen i 1 time, i løpet av hvilken tid blandingen holdes under tilbakeløp. Blandingen inndampes så til tørrhet. Det tilsettes 100 ml vann og løsningen gjøres alkalisk med natriumkarbonat. Løsningen ekstraheres så tre ganger med 50 ml porsjoner kloroform. De kombinerte kloroformekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Det tilsvarende hydroklorid, som ble fremstilt i etylacetat-isopropanol, smelter ved 176-179°C.
NMR (HCl-salt): 2,2 (s, 6H), 3,3 (s, 3H), 4,7 (s, 2H),
6,0 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,15 (s, 3H), 8.7 (s, 1H).
Eksempel 3 7
5- metyl- 4-( 2', 6'- dimetylbenzyl) imidazol
6 g 5-metyl-4-[CX-( 2', 6 1-dimetylf enyl) ] etoksymetylimidazol oppløses i 50 ml eddiksyre. Det tilsettes ca. 60 mg 10%-ig palladium-på-kull og blandingen omrøres kraftig i hydrogenatmosfære ved ca. 60°C så lenge det forbrukes hydrogen (ca. 6 timer). Blandingen avkjøles så og filtreres. Filtratet destilleres til et mindre volum og 50 ml vann tilsettes. Den resulterende løsning gjøres alkalisk med natriumhydroksydløsning under avkjøling. Det bunnfall som dannes frafiltreres og vaskes med vann. Produktet smelter ved 142-145°C.
MR: 1,5 (s, 3H), 1,85 (s, 6H), 3,6 (s, 2H),
4,1 (s, 1H), 6,7 (s, 3H), 7,0 (s, 1H).
MS: 200 (99%), 199 (12%), 185 (44%), 172 (6%),
118 (100%), 95 (19%) .
Eksempel ^ 8
5- metyl- 4-( 2'- metylbenzoyl) imidazol
4,9 g tørre magnesiumspon dekkes med 50 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen oppvarmes til koking og en løsning av 34 g 2-bromtoluen i 50 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis med en slik hastighet at det vedlikeholdes en glatt reaksjon. Etter at tilsetningen er ferdig tilbakeløpsbehandles reaksjonsblandingen i ca. 30 minutter inntil magnesiumsponene ikke reagerer lenger. Reaksjonsblandingen avkjøles så til ca. 50°G og 20 g 5-metyl-4-imidazolkarboksylsyremetylester tilsettes i små porsjoner. Etter at tilsetningen er ferdig tilbakeløps-behandles blandingen i ytterligere 2 timer og løsningsmidlet avdestilleres så slik at det blir tilbake ca. halvparten av det opprinnelige volum. Blandingen avkjøles og helles i 300 ml kaldt vann som inneholder 15 ml konsentrert svovelsyre under omrøring. Omrøringen fortsettes i ytterligere 15 minutter og blandingen filtreres så. Filtratets pH justeres til 7-11 og løsningen ekstraheres med tre 30 ml porsjoner kloroform. De kombinerte kloroformekstraktene vaskes med vann og inndampes til tørrhet. Resten, som inneholder råproduktet, omdannes til hydrokloridet i etanol. Etter omkrystallisasjon fra etanol
smelter hydrokloridet ved 289-291°C. 5-metyl-4-(2<1->metylbenzoyl) -lH-imidazol frigjøres fra hydrokloridet i vann med natriumhydroksyd. Den smelter ved 165-166°C.
NMR (HCl-salt): 2,0 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 4,75 (s, 2H),
7,3 (s, 4H), 8,3 (s, 1H).
MS: 200 (33%), 185 (100%), 172 (15%),
171 (14%), 119 (14%), 110 (11%), 91 (25%).
Eksempel 3 9
5- metyl- 4-( 2', 6'- dimetylbenzoyl) imidazol Fremgangsmåten fra eksempel 38 gjentas bortsett fra at l-brom-2,6-dimetylbenzen anvendes istedenfor 2-bromtoluen. Hydrokloridets smeltepunkt er 268-271°C. Basen, som frigjøres fra hydrokloridet i vann, har et smeltepunkt på 179-181°C.
NMR (HCl-salt): 1,9 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 3H),
4,7 (s, 2H), 7,15 (m, 3H), 8,9 (s. 1H).
Eksempel 4 0
5- metyl- 4-[ o<-( 2'- metylfenyl)] hydroksymetylimidazol I 25 ml etanol oppløses 5,1 g 5-metyl-4-(2'-metylbenzoyl)-imidazol. Det tilsettes 0,9 g natriumborhydrid under omrøring ved romstemperatur. Etter at tilsetningen er ferdig omrøres blandingen i 4 timer ved romstemperatur og inndampes så til tørrhet. Det tilsettes 30 ml vann til resten og den resulterende blanding omrøres og avkjøles. Bunnfallet fjernes ved filtrering og vaskes med vann. Etter omkrystallisasjon fra vann-etanol smelter produktet ved 148-150°C.
NMR: 1,65 (s, 3H), 1,8 (s, 3H), 4,7 (s, 2H),
5,65 (s, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,1 (s, 1H).
MS: 202 (75%), 185 (24%), 184 (68%), 183 (35%),
168 (100%), 157 (16%), 156 (13%), 120 (11%), 119 (15%), 115 (19%), 111 (48%), 109 (27%), 91 (26%), 89 (55%).
Eksempel 41
5- metyl- 4-( 2'- metylbenzyl) imidazol
Det oppløses 2,1 g 5-metyl-4-(2<1->metylbenzoyl)imidazol
i 10 ml eddiksyre. Det tilsettes 0,2 g 10%-ig palladium-på-kull og reaksjonsblandingen omrøres kraftig ved ca. 60°C i en hydrogenatmosfære inntil opptak av hydrogen opphører. Blandingen avkjøles så og filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Resten oppløses i 20 ml vann og den resulterende løsning gjøres alkalisk (pH ca. 10) med natriumhydroksyd. Bunn-fallet som dannes fjernes ved filtrering, vaskes med vann og tørkes. Produktet omdannes til hydrokloridet i isopropanol og dets smeltepunkt etter omkrystallisasjon fra vann-etanol er 266-268°C. Den frie base, 5-metyl-4-(2'-metylbenzyl)imidazol, som frigjøres fra hydrokloridet i vann med natriumhydroksyd, har et smeltepunkt på 138-140°C.
NMR (HCL-salt): 1,95 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,7 (s, 2H),
4,6 (s, 2H), 7,05 (s, 4H), 8,35 (d, 1H).
MS: 186 (100%), 185 (26%), 158 (7%), 144 (9%),
115 (8%), 104 (53%) , 95 (18%) .
Eksempel 42
4-( 2'- metylbenzoyl) imidazol
I små porsjoner tilsettes 5,0 g 4-[c<-(2'-metylfenyl)]-hydroksymetylimidazol til 12,5 ml 65%-ig salpetersyre som er oppvarmet til 60°C. Blandingen omrøres ved ca. 80°C i 5 timer, og destilleres så til et mindre volum. Det tilsettes 50 ml vann og den resulterende løsning gjøres alkalisk med natriumhydroksyd (pH ca. 12) under avkjøling. Den alkaliske løsning filtreres og filtratet nøytraliseres med fortynnet saltsyre (pH = 7), avkjøles og filtreres. Bunnfallet vaskes med vann og tørkes for å gi rå 4-(2'-metylbenzoyl)imidazol.
Eksempel 43
4-( 2', 6'- dimetylbenzoyl) imidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 42 gjentas bortsett fra at imidazolstartmaterialet er 4-[CX -(21,61-dimetylfenyl)]hydroksy-
metylimidazol. Produktet smelter ved 131-133°C.
NMR: 1,75 (s, 6H), 4,8 (s, 1H), 6,7 (m, 3H),
7,0 (s, 1H), 7,55 (s, 1H).
Eksempel 44
4-( 4'- metylbenzoyl) imidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 42 gjentas bortsett fra at imidazolstartmaterialet er 4-[c<-(4-metylfenyl)] hydroksymetylimidazol. Hydrokloridet, som fremstilles i isopropanol, smelter ved 205-210°C.
NMR: 2,55 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,85 (m, 4H),
8,35 (s, 1H), 9,20 (s, 1H).
MS: 186 (100%), 171 (37%), 159 (33%), 119 (87%), 95 (48%), 91 (52%).
Eksempel 4 5
4-( 2', 6'- dimetyl- 3'- nitrobenzoyl) imidazol I 30 ml konsentrert salpetersyre oppløses 10 g 4-[cx-(2',6'-dimetylfenyl)]hydroksymetylimidazol og løsningen oppvarmes under omrøring ved 100°C i 10 timer. Det tilsettes så 150 ml vann og løsningen inndampes til et mindre volum for å fjerne overskudd salpetersyre. Vann tilsettes og reaksjonsblandingen nøytraliseres med natriumhydroksyd under avkjøling. Det bunnfall som dannes frafiltreres og vaskes med vann og etanol. Produktet smelter ved 210-215°C. Det tilsvarende hydroklorid, fremstilt i isopropanol, smelter ved 245-249°C.
NMR: 2,4 (s, 6H), 5,15 (s, 2H), 7,85 (m, 2H),
8,25 (s, 1H), 9,45 (s, 1H).
MS: 245 (100%), 244 (7%), 230 (8%), 228 (18%),
217 (65%), 200 (15%), 199 (11%), 198 (18%),
171 (19%), 95 (71%) .
Eksempel 46
4-( 4'- amino- 3', 5'- diklorbenzyl)- 5- metylimidazol En blanding av 6,0 g 4-klormetyl-5-metylimidazol-hydroklorid, 9,0 g 2,6-dikloranilin og 40 ml xylen tilbakeløps-behandles under omrøring i 3 timer. Blandingen filtreres så
og bunnfallet vaskes med xylen. Bunnfallet oppløses i 50 ml vann og pH justeres til 8. Løsningen ekstraheres med toluen
(3 x 30 ml). De kombinerte toluenekstrakter vaskes med 10 ml vann og inndampes til tørrhet. Resten, som er rå 4-(4'-amino-3<1>,5<1->diklorbenzyl)-5-metylimidazol, omdannes til hydrokloridet i isopropanol med HCl-etylacetat. Den frie basen frigjøres fra hydrokloridet i vann med natriumhydroksyd. Smeltepunktet for basen er 172-175°C.
NMR (HCl-salt): 2,0 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 4,8 (s, 4H),
7,25 (s, 2H), 8,55 (s, 1H).
MS: 254 (2%), 220 (15%), 189 (6%), 164 (8%),
163 (43%), 162 (5%), 161 (67%), 95 (100%).
Eksempel 47
4-( 4'- amino- 3', 5'- diklorbenzyl) imidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 4 6 gjentas bortsett fra at 4-klormetylimidazol anvendes istedenfor 4-klor-metyl-5-metylimidazol. Produktet smelter ved 178-181°C.
Eksempel 48
4-( 2', 4', 6'- trimetylbenzyl) imidazol
I 20 ml mesitylen suspenderes 3,0 g 4-klormetylimidazol-hydroklorid. Det tilsettes 5 ml dimetylformamid og reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 12 timer og avkjøles deretter. Det tilsettes 30 ml vann, sjiktene separeres og den vandige fase vaskes med kloroform. Den vandige løsning gjøres så alkalisk med natriumkarbonatløsning og ekstraheres med kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter vaskes med vann og inndampes til tørrhet. Resten, som er rå 4-(2',4<1->trimetylbenzyl )imidazol, omdannes til hydrokloridet ved behandling med konsentrert saltsyre. Hydrokloridsaltet smelter ved 166-169°C.
Eksempel 4 9
(a) 2, 6- diklorbenzylglyoksal- dietylacetal
2,4 g magnesiumspon dekkes med 100 ml tørr dietyleter. Til denne blanding tilsettes så dråpevis en løsning av 24 g 2,6-diklorbenzylbromid i 50 ml tørr dietyleter med en slik hastighet at det vedlikeholdes en glatt reaksjon. Etter at tilsetningen er fullstendig tilbakeløpsbehandles reaksjonsblandingen i ytterligere en time, og avkjøles så til romstemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes så dråpevis i løpet av 2 timer til en avkjølt (0-5°C) løsning av dietoksyeddiksyre-piperidinylamid (21,5 g) i 100 ml dietyleter. Etter fullført tilsetning omrøres reaksjonsblandingen i ytterligere 1 time ved 5°C. Blandingen helles så i kald svovelsyre (400 ml vann som inneholder 30 ml konsentrert svovelsyre). Etersjiktet separeres og inndampes til tørrhet. Resten, som består av rå 2,6-diklorbenzylglyoksal-dietylacetal, destilleres under redusert trykk (130-140°C/1 mm Hg) og anvendes i eksempel 51b) og 52a) som er oppført nedenfor.
(b) 1, l- dietoksy- 2- hydroksy- 3-( 2', 6'- diklorfenyl) propan
I 200 ml etanol oppløses 29,1 g 2,6-diklorbenzylglyoksal-dietylacetal og til løsningen tilsettes så i små porsjoner ved romstemperatur 1,9 g natriumborhydrid. Etter at tilsetningen er avsluttet omrøres blandingen ved romstemperatur i ytterligere 4 timer. Det tilsettes 200 ml vann og løsningen ekstraheres med etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter vaskes med vann og inndampes til tørrhet. Resten, som består av rått 1,l-dietoksy-2-hydroksy-3-(2',6<1->diklorfenyl)propan, anvendes i trinnene c) og e) i dette eksempel som angitt nedenfor.
(c) 1-( 2', 6'- diklorfenyl)- 3- hydroksy- 2- propanon
I 40 ml etanol oppløses 10 g 1,l-dietoksy-2-hydroksy-3-(2<1>,6'-diklorfenyl)propan, 20 ml konsentrert saltsyre tilsettes og blandingen tilbakeløpsbehandles i 4 timer, hvoretter den inndampes til tørrhet. Det tilsettes 10 ml toluen og løsningen inndampes igjen til tørrhet for å fjerne vannet. Resten, rått 1-(2<1>,6'-diklorfenyl)-3-hydroksy-2-propanon, anvendes i eksempel 51d) nedenfor. Etter omkrystallisasjon fra diisopropyleter smelter produktet ved 111-114°C.
(d) 4-( 2', 6 '- diklorbenzyl) imidazol
9,0 g 1-(2',6<1->diklorfenyl)-3-hydroksy-2-propanon og
20 ml formamid kombineres. Blandingen oppvarmes ved 180°C i
4 timer, avkjøles så og fortynnes med 50 ml vann. Så justeres pH med saltsyre til 3-4 og reaksjonsblandingen vaskes tre ganger med 50 ml porsjoner kloroform. Det vandige sjiktet gjøres så alkalisk med natriumhydroksyd (pH = 8-9) og blandingen ekstraheres tre ganger med 50 ml porsjoner av kloroform. De kombinerte kloroformekstraktene vaskes med vann og inndampes til tørrhet. Resten, som består av råproduktet, omdannes til hydrokloridet i etylacetat-isoporpanol. Hydrokloridet smelter ved 244-248°C. Basen som frigjøres fra hydrokloridet i vann med natriumhydroksyd, smelter ved 14 2-14 5°C.
NMR (HCl-salt): 4,15 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,0
(s, 1H), 7,2 (m, 3H), 8,55 (s, 1H).
MS: 228 (10%), 226 (16%), 193 (30%), 192
(13%), 191 (100%), 166 (12%), 164 (37%), 156 (15%), 81 (15%) .
(e) 4-( 2', 6'- diklorbenzyl) imidazol
5,0 g 1,l-dietoksy-2-hydroksy-3-(2<1>,6'-diklorfenyl)propan og 15 ml formamid kombineres og blandingen oppvarmes under omrøring ved 180°C i 4 timer. Overskudd formamid fjernes ved destillasjon og reaksjonsblandingen fortynnes med vann. Så justeres pH til 3-4 med saltsyre. Etterfølgende behandling er som beskrevet i d) ovenfor. Hydrokloridet smelter ved 244-248°C.
Eksempel 50
(a) 2, 6- diklorbenzylglyoksal
En blanding av 10 g 2,6-diklorbenzylglyoksal-dietylacetal, 40 ml etanol og 20 ml konsentrert saltsyre tilbakeløpsbehandles i 4 timer og inndampes så til tørrhet. Resten, som er en gulaktig olje, består av rå 2,6-diklorbenzylglyoksal og anvendes i trinn b) i dette eksempel som vist nedenfor.
(b) 4-( 2', 6 '- diklorbenzyl) oksazol
I 50 ml formamid oppløses 21,7 g rå 2,6-diklorbenzylglyoksal. Det tilsettes 7,0 g heksametylentetramin og 30,8 g ammoniumacetat, og reaksjonsblandingen omrøres ved 100°C i 2 timer, hvoretter den inndampes til tørrhet i vakuum. Det tilsettes 200 ml vann og pH i den vandige fase justeres under omrøring til 2-3 med konsentrert saltsyre. Løsningen vaskes med toluen (3 x 50 ml). Den vandige løsningen gjøres alkalisk med natriumhydroksyd (pH = 8-9) og ekstraheres så tre ganger med kloroform (1 x 100 ml og 2 x 50 ml). De kombinerte kloroformekstraktene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten, som består av råprodukt, anvendes i trinn (c) nedenfor.
(c) 4-( 2', 6'- diklorbenzyl) imidazol
En blanding av 10 g 4-(2<1>,6<1->diklorbenzyl)oksazol og 30 ml formamid omrøres ved 180°C i 4 timer. Blandingen avkjøles og fortynnes med vann. Reaksjonsproduktet isoleres deretter på samme måte som beskrevet i eksempel 51d).
Eksempel 51
4-( 2'- klorbenzyl) imidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 49e) gjentas bortsett fra at det anvendes 1,l-dietoksy-2-hydroksy-3-(2'-klorfenyl)propan istedenfor 1,l-dietoksy-2-hydroksy-3-(2<1>,6<1->diklorfenyl)propan. Produktet smelter ved 168-171°C.
NMR (HCl-salt): 4,05 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,05
(s, 1H), 7,25 (s, 4H), 8,55 (s, 1H).
Eksempel 52
4-( 2'- metylbenzyl) imidazol
En blanding av 1,7 g 1-(2<1->metylfenyl)-3-klor-2,3-epoksypropan og 10 ml formamid tilbakeløpsbehandles i 22 timer. Overskudd formamid avdestilleres og 20 ml vann tilsettes. Blandingen ekstraheres med kloroform (3 x 10 ml) og den vandige fasen gjøres alkalisk med natriumhydroksyd. Den alkaliske løsningen ekstraheres så tre ganger med 10 ml porsjoner av kloroform og de kombinerte kloroformekstraktene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten, som er rå 4-(2'-metylbenzyl)imidazol, omdannes til hydrokloridet i aceton ved å tilsette en etylacetatløsning inneholdende hydrogenklorid. Smeltepunktet for hydrokloridet er 131-134°C.
NMR (HCl-salt): 2,1 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,75 (s, 2H),
6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 4H), 8,5 (s, 1H).
Eksempel 53
4-( 2', 3'- dimetylbenzyl) imidazol
En blanding av 7,6 g 4-(2<1>,3'-dimetylbenzyl)-N-acetyl-imidazol og 30 ml 6N saltsyre tilbakeløpsbehandles under omrøring i 4 timer. Blandingen destilleres til et mindre volum og 50 ml vann tilsettes. Så justeres pH til 8-9 med natriumhydroksyd. Blandingen avkjøles så og filtreres og filterkaken vaskes med vann og tørkes. Produktet smelter ved 110-115°C.
NMR: 1,6 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 4,1
(s, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,4 (m, 3H), 7,0 (s, 1H) .
Eksempel $ 4
4-( 2'- metylbenzyl) imidazol
I 50 ml etanol oppløses 10 g 4-[oC-(2 ' -metylfenyl) ] - klormetylimidazol. Det tilsettes 0,1 g 10%-ig palladium-på-kull og reaksjonsblandingen omrøres ved romstemperatur i en hydrogenatmosfære inntil det ikke forbrukes mer hydrogen. Blandingen filtreres så og filtratet inndampes til tørrhet.
Det tilsettes 50 ml vann ril resten og den resulterende
løsning gjøres alkalisk (pH = 8) med natriumhydroksyd. Løs-ningen ekstraheres med kloroform, og kloroformekstraktene vaskes med vann og inndampes til tørrhet. Resten oppløses i aceton. HCl og etylacetat tilsettes, hvilket gir hydrokloridet, som smelter ved 132-133°C.
Eksempel 5 5
4-( 2'- metylbenzyl) imidazol
I 100 ml etanol oppløses 12,3 g N-benzyl-4-(2'-metylbenzyl) imidazol . Det tilsettes 0,3 g 10%-ig palladium-på-kull og reaksjonsblandingen omrøres kraftig ved 70°C i en hydrogenatmosfære inntil opptak av hydrogen opphører. Blandingen av-kjøles og filtreres. Etterfølgende behandling foregår som beskrevet i eksempel 56 ovenfor, og gir det ønskede produkt.
Mens oppfinnelsen er beskrevet ved hjelp av forskjellige foretrukne utførelsesformer, vil fagmannen erkjenne at forskjellige modifikasjoner, erstatninger, utelatelser og forandringer kan gjøres uten å fravike fra oppfinnelses-
tanken. Derfor skal oppfinnelsens område bare begrenses av følgende krav.
Eksempel 56
4-(2,3-dimetylbenzyl)imidazol
24,1 g l-brom-3-(2,3-dimetylfenyl)-2-propanon og 100 ml formamid blandes. Blandingen kokes i 5 timer, hvorefter den avkjøles, og 300 ml vann tilsettes. /
Surgjøring skjer med saltsyre, og 200 ml etylacetat tilsettes, hvorefter man filtrerer, og den organiske fasen fraskilles. Vannfasen vaskes ytterligere med 100 ml etylacetat. Vannfasens pH justeres derefter alkalisk med natriumhydroksyd (pH ca. 10). Produktet ekstraheres i metylenklorid som vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Inndampningsresiduet, som utgjør råproduktet i baseform, oppløses i en liten mengde isopropanol. HCl-etylacetat tilsettes, hvorefter man avkjøler og filtrerer. Således får man 7,4 g 4-[2,3-dimetylbenzyl)-imidazol, sm.p. 154-158°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater med formelen:
    hvor R^, R2 og R^, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, klor, brom, fluor, metyl, etyl, metoksy, amino,
    hydroksy eller nitro; R. er hydrogen eller et alkylradikal med 1-7 karbonatomer; Y er
    er hydrogen, hydroksy eller OR^; Rg er et alkylradikal med 1-7 karbonatomer eller en arylradikal med 6-10 karbonatomer; eller et ikke-toksisk, farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav; med det forbehold at når -R±' R2 og R^ på samme tid er hydrogen og R^ er hydrogen eller metyl, så kan ikke -Y- være -R^, <R>2 og R^ samtidig er hydrogen og R^ er hydrogen, metyl eller etyl, så kan ikke -Y- være -CH2- -R^ er 2-metyl, R2 er 5-metyl, R^ er hydrogen og R^ er metyl, så kan ikke -Y- være -CH2~.
    karakterisert ved at a) et imidazolderivat med formelen:
    hvor "r4 er som definert ovenfor og Z er -CHO eller -COOR, hvor -COOR er en estergruppe, omsettes med' et fenylmagnesiumhalogenid med formelen:
    hvor R-^, R2 og R^ er som definert ovenfor og Hal er et halogenatom, for å gi en forbindelse med formel (I) hvor -Y- er
    hvor R^, R2, R3 og R^ er som definert ovenfor, reduseres for å gi en forbindelse med formel (I) hvor -Y- er
    hvor R-jy R2, R^ og R^ er som definert ovenfor og -Y'- er
    R7 hvor R, er definert som ovenfor, eller -CH-
    KJ
    hvor R^ er et halogenatom eller et sulfonatradikal, reduseres for å gi en forbindelse med formel (I) hvor -Y- er ~CH2,
    hvor R^, R.,, R^ og R^ er definert som ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel Rb ,OH hvor Ro, er som definert ovenfor, i nærvær av en syre for å gi en forbindelse med formel (I) hvor
    hvor R, er som definert ovenfor,
    hvor R,, R2, <R>3 og R^ er definert som ovenfor, oksyderes for å gi en forbindelse med formel (I) hvor f) en 4-halogenmetylimidazol med formelen:
    hvor R^ er som definert ovenfor og Hal er et halogenatom, omsettes med et benzenderivat med formelen:
    hvor R^, °9 R3 er som definert ovenfor for å gi en forbindelse med formel (I) hvor -Y- er -CH2~, g) et formamid omsettes med en forbindelse med formelen
    hvor R^, R2 og R^ er som definert ovenfor og Q er
    er et halogenatom, og R^ er som definert ovenfor for å gi en forbindelse med formel (I) hvor -X- er -CI^-, h) en forbindelse med formelen
    hvor R^, R^ > R3°9 R4 er som definert ovenfor og Rg er en alkylradikal med 1-7 karbonatomer eller en arylradikal med 6-10 karbonatomer, hydrolyseres for å gi en forbindelse med formel (I) hvor -Y- er - CU -■, i) en av forbindelsene
    hvor R^, R2, R3 0( 3 R4 er som definert ovenfor, og R^2 er en arylgruppe, hydrogenolyseres for å gi en forbindelse med formel (I) hvor -Y- er -CH2~, j) et startmateriale med formelen:
    hvor R^, R2 og R^ er som definert ovenfor; hvor Rg, Rg, R^Q og Rll' som ^an være xike eller forskjellige, hver er hydrogen, hydroksy, halogen, amino, -0- alkyl med 1-7 karbonatomer eller hvor Rg og R^q kan kombineres for å danne en ketogruppe, eller Rg og R^^ kan kombineres for å danne en ketogruppe, eller både Rg og R^0 og Rg og R^ samtidig kan danne ketogrupper, omsettes med ammoniakk og formaldehyd (eller en kilde for ammoniakk og formaldehyd), formamidin, ammoniumformiat eller formamid for å gi den tilsvarende imidazol med formel (I) hvor R^ er hydrogen og R^-, R2 og R^ er som definert ovenfor, og -Y- er -CH2-, k) et startmateriale med formelen:
    hvor alkylgruppene inneholder 1-7 karbonatomer og R-^ R2 og R3 er definert som ovenfor, omsettes med formamid for å gi den tilsvarende imidazol med formel (I) hvor R4 er hydrogen og Rl' R2 og R3 er som definert ovenfor, og -Y- er -CH2-, og 1) et formamid omsettes med en oksazol med formelen:
    hvor R^, R2 og R3 er som definert ovenfor for å gi den tilsvarende imidazol med formel (I) hvor R4 er hydrogen og R-^, R2 og R^ er som definert ovenfor og -Y- er -CH2~.
NO802352A 1979-08-07 1980-08-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. NO153220C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6457579A 1979-08-07 1979-08-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO802352L NO802352L (no) 1981-02-09
NO153220B true NO153220B (no) 1985-10-28
NO153220C NO153220C (no) 1986-02-05

Family

ID=22056899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802352A NO153220C (no) 1979-08-07 1980-08-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4443466A (no)
EP (1) EP0024829B1 (no)
JP (1) JPS5632463A (no)
AT (1) ATE7226T1 (no)
AU (1) AU518569B2 (no)
BG (1) BG60426B2 (no)
CA (1) CA1154780A (no)
DD (1) DD152548A1 (no)
DE (1) DE3067618D1 (no)
DK (2) DK155794C (no)
FI (1) FI70709C (no)
HK (1) HK68587A (no)
HU (1) HU184809B (no)
IE (1) IE50080B1 (no)
IL (1) IL60723A (no)
NO (1) NO153220C (no)
NZ (1) NZ194536A (no)
SG (1) SG34987G (no)
SU (2) SU997607A3 (no)
UA (1) UA5559A1 (no)
ZA (1) ZA804787B (no)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
GB2092569B (en) * 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2110663B (en) * 1981-12-04 1985-08-07 Farmos Group Ltd Imidazole derivatives
FI833794A0 (fi) * 1983-10-18 1983-10-18 Farmos Oy Substituerade 2-merkapto-imidazoler
JPH0658947B2 (ja) * 1984-02-24 1994-08-03 株式会社日立製作所 半導体メモリ装置の製法
DE3539629A1 (de) * 1985-11-08 1987-05-14 Basf Ag Dialkoxyketone und ein verfahren zu ihrer herstellung
GB8626287D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ucb Sa Substituted 1h-imidazoles
JPS63150266A (ja) * 1986-12-12 1988-06-22 Mitsui Petrochem Ind Ltd ベンジルイミダゾ−ル誘導体
GB2206880B (en) * 1987-07-16 1991-04-24 Farmos Oy Optical isomers of an imidazole derivative
GB8810067D0 (en) * 1988-04-28 1988-06-02 Ucb Sa Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides
US5255225A (en) * 1989-04-05 1993-10-19 Hitachi, Ltd. Semiconductor integrated circuit device and memory consisting of semiconductor integrated circuit
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5086064A (en) * 1990-03-27 1992-02-04 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl thiazolyl, oxazolyl, and imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
GB2256135B (en) 1991-05-31 1995-01-18 Orion Yhtymae Oy Transdermal administration of 4-substituted imidazoles
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
ES2076085B1 (es) * 1993-06-15 1997-03-01 Lilly Co Eli Antagonistas de angiotensina ii.
EP0729459B1 (en) * 1993-11-15 2003-03-12 Schering Corporation Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
KR100385095B1 (ko) * 1997-07-15 2003-08-19 주식회사 엘지생명과학 파네실전이효소저해효능을갖는2환또는3환방향족화합물
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
US6503935B1 (en) 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
AU4537400A (en) * 1999-05-12 2000-12-05 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
TWI283669B (en) * 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
JP2002262119A (ja) * 2001-02-28 2002-09-13 Sharp Corp 画像処理装置、画像処理方法、画像処理プログラムを記録した機械読取可能な記録媒体および画像処理プログラム
US7777035B2 (en) * 2005-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
KR20140026644A (ko) * 2005-06-22 2014-03-05 케모센트릭스, 인크. 아자인다졸 화합물 및 사용방법
EP1981880B1 (en) * 2006-01-27 2010-02-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Use of 4-imidazole derivatives for cns disorders
US20090252779A1 (en) * 2006-06-22 2009-10-08 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
AU2007312390B2 (en) 2006-10-19 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminomethyl-4-imidazoles
JP5064511B2 (ja) 2006-11-02 2012-10-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 痕跡アミン関連受容体調節剤としての置換２−イミダゾール
RU2456281C2 (ru) 2006-11-16 2012-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение
ATE509628T1 (de) 2006-12-13 2011-06-15 Hoffmann La Roche Neue 2-imidazole als liganden für trace amine associated receptors (taar)
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
US7868020B2 (en) 2007-01-12 2011-01-11 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
WO2008088937A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
WO2008086131A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-17 Allergan, Inc. Naphthylmethylimidizoles as therapeutic agents
BRPI0806940A2 (pt) 2007-02-02 2014-05-06 Hoffmann La Roche 2-amino-oxazolinas como ligantes taar1 para distúrbios do snc
MX2009008465A (es) 2007-02-15 2009-08-20 Hoffmann La Roche Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1.
MX2009012567A (es) * 2007-05-22 2010-02-17 Chemocentryx Inc 3-(imidazolil)-pirazolo[3,4-b]piridinas.
WO2010030815A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Chemocentryx, Inc. 4-amino-3-(imidazolyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
AU2008270445A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (TAARs)
MX2009013745A (es) 2007-07-03 2010-01-26 Hoffmann La Roche 4-imidazolinas y su uso como antidepresivos.
CN101765587A (zh) 2007-07-27 2010-06-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar配体的2-氮杂环丁烷甲胺类和2-吡咯烷甲胺类
CA2695331A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands
AU2009246601A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
AU2009246600A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Allergan, Inc. Naphthylmethylimidizoles for the treatment of stress urinary incontinence
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
CN101747280B (zh) * 2008-11-28 2011-11-09 上海迪赛诺医药发展有限公司 制备地托咪定及其中间体的方法
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
CN101941944A (zh) * 2010-09-07 2011-01-12 江阴希迪医药科技有限公司 兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法
RU2448095C1 (ru) * 2010-12-09 2012-04-20 Олег Геннадьевич Еремин Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
RU2448094C1 (ru) * 2010-12-09 2012-04-20 Олег Геннадьевич Еремин Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
MX2014008856A (es) * 2012-02-13 2014-12-15 Hoffmann La Roche Derivados de imidazolilcetona como inhibidores de aldosterona sintasa.
RU2478622C1 (ru) * 2012-02-16 2013-04-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (1-гидрокси-4,5-диметил-1н-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим, проявляющий антиаритмические свойства
US10414725B2 (en) 2015-07-16 2019-09-17 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Pyrrolomycins and methods of using the same
JP6828899B2 (ja) * 2015-12-25 2021-02-10 株式会社大塚製薬工場 フェニルイミダゾール化合物
BR112018015389B1 (pt) 2016-03-17 2023-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivado de 5-etil-4-metil-pirazol-3-carboxamida, seu processo de fabricação, preparação farmacêutica oral e uso
CN107814771A (zh) * 2017-11-14 2018-03-20 安徽诺全药业有限公司 一种盐酸地托咪定的制备方法
US20210323929A1 (en) * 2018-07-18 2021-10-21 Clexio Biosciences Ltd. Purified Detomidine, Process of Preparing and Methods of Use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE553516A (no) * 1955-12-19
US2946804A (en) * 1958-12-29 1960-07-26 Abbott Lab (5-methyl-4-imidazolyl)-diphenyl carbinol salts and lower alkyl quaternaries
US3177223A (en) * 1961-12-22 1965-04-06 Air Prod & Chem Preparation of substituted imidazoles
LU75513A1 (no) * 1975-07-31 1977-04-15

Also Published As

Publication number Publication date
HK68587A (en) 1987-10-02
NO802352L (no) 1981-02-09
DK157491B (da) 1990-01-15
NO153220C (no) 1986-02-05
DK155794B (da) 1989-05-16
DK338580A (da) 1981-02-08
US4443466A (en) 1984-04-17
JPS5632463A (en) 1981-04-01
EP0024829B1 (en) 1984-04-25
JPS624387B2 (no) 1987-01-30
DK155794C (da) 1989-11-06
ATE7226T1 (de) 1984-05-15
DK630586A (da) 1986-12-29
BG60426B2 (bg) 1995-03-31
SG34987G (en) 1988-03-04
AU6107180A (en) 1981-02-12
FI70709C (fi) 1986-10-06
DE3067618D1 (en) 1984-05-30
IL60723A (en) 1985-02-28
SU1014472A3 (ru) 1983-04-23
UA5559A1 (uk) 1994-12-28
SU997607A3 (ru) 1983-02-15
FI802404A (fi) 1981-02-08
AU518569B2 (en) 1981-10-08
IE50080B1 (en) 1986-02-05
EP0024829A1 (en) 1981-03-11
IE801626L (en) 1981-02-07
DD152548A1 (de) 1981-12-02
ZA804787B (en) 1981-07-29
DK630586D0 (da) 1986-12-29
HU184809B (en) 1984-10-29
DK157491C (da) 1990-06-25
NZ194536A (en) 1983-06-17
FI70709B (fi) 1986-06-26
CA1154780A (en) 1983-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO153220B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater
Toja et al. 3-Alkyl-2-aryl-3H-naphth [1, 2-d] imidazoles, a novel class of nonacidic antiinflammatory agents
US4684659A (en) Antimypertensive substituted imidazoles
DK160610B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenylalkyl- eller 4-fenylalkenylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
NO301929B1 (no) 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater
IE47139B1 (en) 4-substituted-pyrazoles
US4602093A (en) Novel substituted imidazoles, their preparation and use
CA1146563A (en) Benzimidazole derivatives, their preparation and use, and compositions containing these derivatives
US4672063A (en) Antiallergic 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-one compounds
CA1110234A (en) 4-pyridone-3-carboxylic acids and process for the preparation thereof
US3824271A (en) 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
NO159932B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte imidazolyl-tiazol-derivater.
US4435417A (en) Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
US3888901A (en) Process of preparing 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
US4198514A (en) Lactam compounds
CA1186315A (en) Process for the preparation of new imidazole compounds and some intermediates useful in their preparation
US3414582A (en) 4-(dialkylaminoethoxyphenyl) pyrazoles
DK159435B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
NO141907B (no) Anordning ved tannhjulsutveksling
US3987038A (en) Process for the preparation of {1-[5-(4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}ethanone S,S-dioxide
NO154840B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivater.
Keilin et al. Deamination of 5-Amino-8-nitroisoquinoline1
NO743281L (no)
US5079245A (en) 2-trifluoromethyl-7-substitute-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptenes
IE43907B1 (en) 3-(alpha-iminobenzyl)-4-hydroxy-2(1h)-pyridone derivatives