RU2448095C1 - Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2448095C1 RU2448095C1 RU2010150299/04A RU2010150299A RU2448095C1 RU 2448095 C1 RU2448095 C1 RU 2448095C1 RU 2010150299/04 A RU2010150299/04 A RU 2010150299/04A RU 2010150299 A RU2010150299 A RU 2010150299A RU 2448095 C1 RU2448095 C1 RU 2448095C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- detomidine
- producing
- imidazole
- dimethylbenzyl
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения 4-(2,3-диметилбензил)-1Н-имидазола, известного также под названием детомидин, соответствующего формуле I
который заключается в том, что триметилсилилимидазол алкилируют соединением формулы II
где X - Cl, Br, ОН, в присутствии четыреххлористого титана в среде хлорсодержащего органического растворителя, при этом мольное отношение четыреххлористого титана к N-триметилсилилимидазолу должно быть максимальным, но не превышать 0,95. Технический результат: разработан новый способ получения детомидина, отличающийся высоким выходом целевого продукта. 2 з.п. ф-лы, 3 пр.
Description
Изобретение относится к улучшенному способу получения 4-(2,3-диметилбензил)-1Н-имидазола, известного также как детомидин и соответствующего формуле I
Детомидин относится к группе α2-пресинаптических агонистов и является действующим началом ветеринарного препарата Домоседан, используемого для седатации и/или анальгезии при проведении диагностических или терапевтических манипуляций у лошадей и собак.
В патенте US №4443466, опубл. 15.02.1983, описано несколько способов получения бензилзамещенных имидазолов, в том числе детомидина. Согласно одному из них хлорметилимидазол подвергают реакции с соответствующим производным бензола в органическом растворителе с добавлением основания, такого как карбонат натрия. Другой способ заключается в гидролизе неорганической кислотой N-ацильного производного бензилимидазола в водной среде. Можно также получить детомидин реакцией формамида с соответствующим оксазольным соединением. Описан также способ, заключающийся в реакции имидазол-4-карбальдегида с 2,3-фенилмагнийхлоридом, с получением соответствующего гидроксипроизводного, которое на второй стадии восстанавливают до детомидина водородом в присутствии катализатора гидрогенизации, такого как оксид платины, палладий на угле или никель Ренея. Выход детомидина в указанном патенте не указан.
В патенте US №4584383 (опубл. 22.04.1986) описывается получение детомидина реакцией 1-бензилимидазол-5-карбоксальдегида с реактивом Гриньяра с последующим восстановлением полученного соединения. Выход детомидина по патенту US №4584383 в расчете на исходный альдегид составляет 60%.
В CN 101747280 А (опубл. 23.06.2010) 1H-имидазол-4-илформамид подвергают реакции с реактивом Гриньяра, полученным из 1-бром-2,3-диметилбензола с получением -4-(2,3-диметилбензоил)имидазола, который восстанавливают и получают с высоким выходом детомидин.
Недостатками известных способов является использование реактива Гриньяра, который обладает высокой активностью и вследствие этого затруднено использование известных способов в промышленности, либо невысокий выход целевого соединения.
Задачей данного изобретения является разработка нового метода синтеза детомидина, отличающегося простотой и высоким выходом целевого соединения.
Решение поставленной задачи достигается заявленным способом получения детомидина взаимодействием N-триметилсилилимидазола с соединением формулы II
где X - Cl, Br, ОН,
в присутствии четыреххлористого титана при комнатной температуре в среде хлорсодержащих органических растворителей, таких как хлороформ, хлористый метилен, 1,1-дихлорэтилен. При этом мольное отношение четыреххлористого титана к N-триметилсилилимидазолу должно быть максимальным, но не превышать 0,95.
При мольном отношении четыреххлористого титана к N-триметилсилилимидазолу, равном 1,0 и выше, происходит резкое снижение выхода детомидина;
- увеличение мольного соотношения N-триметилсилилимидазола к соединению формулы II от 1,5 до 5,0 повышает выход детомидина;
- в качестве органического растворителя обычно могут быть использованы хлористый метилен, хлороформ, 1,1-дихлорэтилен. При этом соотношение растворитель/реагент не оказывает заметного влияния на выход целевого вещества;
- температура процесса в интервале 0-40°С не оказывает заметного влияния на выход целевого вещества.
При обработке полученного детомидина нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная, щавелевая, могут быть получены соответствующие нетоксичные фармацевтически приемлемые соли.
Экспериментальная часть.
Описываемый способ иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
4-(2,3-Диметилбензил)-1Н-имидазол
К раствору 56,0 г (0,40 моль) N-триметилсилилимидазола в 150 мл хлороформа при комнатной температуре при перемешивании в течение 30 минут добавляют раствор 68,4 г (0,36 моль) четыреххлористого титана в 100 мл хлороформа. Перемешивают реакционную смесь 30 минут, после чего добавляют по каплям раствор 15,5 г (0,10 моль) 2,3-диметилбензилхлорида в 50 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают 3 часа и выливают в 300 мл ледяной воды.
Водный слой отделяют, подщелачивают до рН>8, обрабатывают серным эфиром (3×100 мл), эфирный слой отделяют.
Растворитель из хлороформенного раствора удаляют в вакууме, к остатку добавляют 200 мл 10% раствора едкого натра, образовавшуюся смесь обрабатывают серным эфиром (3×100 мл), эфирный слой отделяют.
Объединенные эфирные вытяжки обрабатывают 10% раствором уксусной кислоты (3×50 мл), водный слой отделяют и подщелачивают до рН>8, выделившийся детомидин экстрагируют хлористым метиленом (3×50 мл), органический слой сушат над Na2SO4 и удаляют растворитель. Получают 15,3 г (82% в расчете на 2,3-диметилбензилхлорид) 4-(2,3-диметилбензил)-lH-имидазола в виде светло-желтого кристаллического вещества.
ЯМР Н1 (CDCl3): δ 2,19 (s, 3H, C6H5-СН3), 2,30 (s, 3H, C6H5-СН3), 3,97 (s, 2H, СН2), 6,61 (s, 1H, Im, C-5), 7,06 (m, 3Harom), 7,47 (s, 1H, Im, C-2), 10,50 (br s, 1H, NH); Тпл 153-158°С (гидрохлорид).
Пример 2
4-(2,3-Диметилбензил)-1Н-имидазол
Синтез и выделение аналогичны примеру 1.
Вместо 2,3-диметилбензилхлорида используют 19,9 г (0,10 моль) 2,3-диметилбензилбромида. Выход 15,0 г 4-(2,3-диметилбензил)-1Н-имидазола (детомидина) (80% в расчете на 2,3-диметилбензилбромид).
Пример 3
4-(2,3-Диметилбензил)-1Н-имидазол
Синтез и выделение аналогичны примеру 1.
Вместо 2,3-диметилбензилхлорида используют 13,6 г (0,10 моль) 2,3-диметилбензилового спирта. Выход 15,9 г 4-(2,3-диметилбензил)-1Н-имидазола (детомидина) (85% в расчете на 2,3-диметилбензиловый спирт).
Как видно из вышеприведенных примеров, предложенный новый способ получения детомидина отличается простотой и пригоден для получения целевого продукта с высоким выходом.
Claims (3)
1. Способ получения детомидина формулы I
взаимодействием N-триметилсилилимидазола с соединением формулы II
где X: Cl, Br, ОН
в присутствии четыреххлористого титана при комнатной температуре в среде хлорсодержащих органических растворителей, при этом мольное отношение четыреххлористого титана к N-триметилсилилимидазолу должно быть максимальным, но не превышать 0,95.
взаимодействием N-триметилсилилимидазола с соединением формулы II
где X: Cl, Br, ОН
в присутствии четыреххлористого титана при комнатной температуре в среде хлорсодержащих органических растворителей, при этом мольное отношение четыреххлористого титана к N-триметилсилилимидазолу должно быть максимальным, но не превышать 0,95.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве хлорсодержащих органических растворителей используют хлороформ, хлористый метилен и 1,1-дихлорэтилен.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что мольное соотношение триметилсилилимидазола и соединения формулы II составляет от 1,5 до 5,0.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010150299/04A RU2448095C1 (ru) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010150299/04A RU2448095C1 (ru) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2448095C1 true RU2448095C1 (ru) | 2012-04-20 |
Family
ID=46032613
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010150299/04A RU2448095C1 (ru) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2448095C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020016827A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Clexio Biosciences Ltd. | Purified crystalline detomidine hydrochloride monohydrate, anhydrate and free base with low amounts of iso-detomidine and other impurities by recrystallisation in water |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU997607A3 (ru) * | 1979-08-07 | 1983-02-15 | Фармос-Ихтюмя Ой (Фирма) | Способ получени производных имидазола или их гидрохлоридов |
EP0072615A1 (en) * | 1981-07-10 | 1983-02-23 | Farmos Group Ltd. | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
-
2010
- 2010-12-09 RU RU2010150299/04A patent/RU2448095C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU997607A3 (ru) * | 1979-08-07 | 1983-02-15 | Фармос-Ихтюмя Ой (Фирма) | Способ получени производных имидазола или их гидрохлоридов |
SU1014472A3 (ru) * | 1979-08-07 | 1983-04-23 | Фармос-Ихтюмя Ой (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
EP0072615A1 (en) * | 1981-07-10 | 1983-02-23 | Farmos Group Ltd. | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020016827A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Clexio Biosciences Ltd. | Purified crystalline detomidine hydrochloride monohydrate, anhydrate and free base with low amounts of iso-detomidine and other impurities by recrystallisation in water |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2448094C1 (ru) | Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей | |
WO2011070069A1 (en) | Process for preparation of medetomidine | |
US20100048915A1 (en) | Method for preparing medetomidine and its salts. | |
WO2010082858A3 (en) | New method for obtaining 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine | |
WO2014079344A1 (zh) | 1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法及其中间体 | |
KR20130129180A (ko) | 아미노벤조일벤조푸란 유도체의 제조 방법 | |
JP6108112B2 (ja) | 改良されたルフィナミド調製プロセス | |
CN104945332B (zh) | 埃罗替尼的制备方法 | |
BRPI1008294B1 (pt) | Método para preparar hidrocloreto de cinacalcet e intermediário de cinacalcet | |
RU2448095C1 (ru) | Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей | |
JP2009062360A (ja) | シナカルセットの製造方法 | |
WO2012083440A1 (en) | A process for the preparation of lapatinib and its ditosylate salt | |
TW440557B (en) | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
US20090286989A1 (en) | Process for High Purity Anastrozole | |
US8431717B2 (en) | Process for the preparation of 5-(2-ethyl-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole and salts thereof | |
EP3250556A1 (en) | Processes for the preparation of compounds, such as 3-arylbutanals, useful in the synthesis of medetomidine | |
US7304158B2 (en) | Method for making 2-(7-chloro-1,8-naphthyridine-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)-1-isoindolinone) | |
CN102775319B (zh) | 微波碱水解5-甲基-5-(3,4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴的方法 | |
US6132286A (en) | Preparation of 1,2,5,6-tetra-hydro-3-carboalkoxypridines such as arecoline and salts of 1,2,5,6-tetrahydro-3-carboalkoxypridines and arecoline hydrobromide | |
CN101475511B (zh) | 一种3,4-二甲氧基苯乙腈的合成方法 | |
CN110885296B (zh) | 一种溴芬酸钠的制备方法 | |
JP6182183B2 (ja) | デュロキセチン塩基及びデュロキセチン塩酸塩の製造方法 | |
US8552195B2 (en) | Method for making donepezil | |
KR100686351B1 (ko) | 톨테로딘 라세미체의 제조방법 | |
WO2020229935A1 (en) | Process for the preparation of ractopamine hydrochloride via novel intermediates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131210 |