NO743281L - - Google Patents

Info

Publication number
NO743281L
NO743281L NO743281A NO743281A NO743281L NO 743281 L NO743281 L NO 743281L NO 743281 A NO743281 A NO 743281A NO 743281 A NO743281 A NO 743281A NO 743281 L NO743281 L NO 743281L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclopropyl
formula
methyl
derivative
chlorophenyl
Prior art date
Application number
NO743281A
Other languages
English (en)
Inventor
J-M Teulon
Original Assignee
Hexachimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexachimie filed Critical Hexachimie
Publication of NO743281L publication Critical patent/NO743281L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av
. derivater av cyklopropylfenylpyrrolidin.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremstilling av nye , derivater av cyklopropylfenylpyrrolidin med den generelle formel I samt de ikke~toksiske farmasøytisk aksepterbare salter av disse derivater, særlig klorhydrat, malonat, succinat etc.
I formel I er R og R<*>hver for seg et hydrogenatom eller halogenatom, et lavere alkylradikal, lavere alkoksy, trihalogenmetyl, særlig trifluormetyl eller en hydroksylgruppe og kan være i meta- eller parastilling, R og R<*>kan sammen være et metylendioksyradikal, R" er et hydrogenatom eller et metylradikal,
R"<1>er et hydrogen- eller lavere alkylradikal, benzylradikal, propargylradikal eller et hydroksyetylradikal. Ut±rykket "lavere alkyl" betegner et radikal med 1-4 karbonatomer.
De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har interessante farmakologiske virkninger og kan utnyttes i terapien særlig som anoreksigene og analeptiske midler.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel I hvori R"'=H (sekundære aminer) ved hydrogenering av nitropentanonene med formel II, hvori R, R<*>og R" er som angitt ovenfor.
Forbindelsene med formel I hvori R<11>' ikke er H (tertiære aminer) fremstilles enten ved innvirkning av et syrehalogenid som svarer til R"<1>og deretter reduksjon av det erholdte amid, eller ved innvirkning av et halogenert derivat R"'X (hvori X er et halogen) på et sekundært amin med formel I (R" 'sli).
Saltene fremstilles ved syreaddisjon.
Nitropentanonene med formel II fremstilles ved Michaels addisjon i basisk miljø /"" trietylamin, soda, pottaske, kvaternært ammoniumhydroksyd, harpikser som utveksler OH"-ioner (natrium-eller kaliumalkoholater etc.) fra nitroetan (R11:*!!) eller nitropropan (R"=CH:3) til cykl opr«pylstyrylketoner med formel III, hvori R og R<1>er som ovenfor angitt, i et organisk oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dioksan eller en alkohol (fortrinnsvis metanol, etanol ell-er i sopropanol ) .
Cyklopropylstyrylketonene med formel III fremstilles ved kondensasjon av, ifølge Claisen-Schmidt, et aromatisk aldehyd med formel IV, hvori R og R<*>er som ovenfor angitt til cyklopropylmetylketon i nærvær av en base:
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved hjelp av etter-følgende eksempler: Eksempel 1: Cyklopropyl- 1 p-klorfenyl-3-propen~2-on-l
(formel III = R = p - Cl R<1>= h)
Ved omgivende temperatur omrøres en oppløsning av 28 g
(0,33 mol) cyklopropylmetylketon og 46,4 g (0,33 mol) p-klorbenzaldehyd i 12 timer i 105 ml etanol og 170 ml vann som inneholder 18 g soda.
Blandingen blir deretter spaltet på is, nøytralisert med fortynnet saltsyre og det utskilte bunnfall tørkes, vaskes med vann og deretter tørkes og omkrystalliseres i heksan. Man får således 52,5 S l~cyklopropyl-3«P~klorfenyl-2-propen-l-on i form av hvite krystaller.
Smeltepunkts 6l°C.
Eksempel 2. l- Cyklopropyl- 3m- klorfenyl- 2- propen- l- on.
(Formel III, R=m - Cl R' = H).
Ved å gå frem som angitt i eksempel 1, men ved å anvende 46,4 g (o,33 mol) m-klorbenzaldehyd, fåes etter ekstrahering med eter og destillering 60,9 g 1-cyklopropyl-l-m-klorfenyl-3-propen-2-on i form av en væske.
Kokepunkt ved 0,1 = 130 - l4o°C,
Eksempel 3. l- Cyklopropyl- 3( r', 4'- diklorfenyl)- 2- propen- l- on.
(Formel III, R=m - Cl R<1>= P - Cl
Ved å gå frem som angitt i eksempel 1, men ved å anvende 57,75 S (0,33 mol) 3,4-diklor-benzaldehyd, fåes 64,4 g 1-cyklopropyl-3«(34'-diklorfenyl)~2~propen-l-on i form av hvite krystaller.
Smeltepunkts 74-76°C.
Eksempel 4. l- cyklopropyl- 3- m- fluorfenyl- 2- propen- l- on.
(Formel III, R = m - F R' = H)
Ved å gå frem som angitt i eksempel 1, men ved å anvende
^0,9 S (0>33mol) m-fluorbenzaldehyd, fåes etter ekstrahering med eter og destillering 48 g l-cyklopropyl-3-m-fluorfenyl-2-propen-l-on i. form av en væske.
Kokepunkt = 120-122°C ved 0,1.
Eksempel 5» 1- Cyklopropyl- 3( m- trifluormetylfenyl)- 2- propen-l- on.
(Formel III, R = m - CF^R' - H)
Ved å gå frem ifølge den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 1, men ved å anvende 57»4 g (0,33 mol) m-trifluormetyl-benzaldehyd, fåes etter ekstrahering med eter bg destillasjon 67,4 g l-cyklopropyl-3(m-trifluormetylfenyl)-2-propen-l-on i form av en væske med kokepunkt ved 0,4'mm = l45-150°6.
Eksempel 6. l- Cyklopropyl- 3( 3' t 4'- dimetoksyfenyl)- 2- propen-l- on.
(Formel III, R = m - OCH^R<1>= p - OCH^)
Ved å gå frem ifølge den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 1, men ved å anvende 54,8 g (0,33 mol) 3»4-dimetoksy-benzaldehyd, fåes etter omkrystallisasjon i isopropanol 6l,7 S-l-cyklopropyl-3(dimetoksy-3',4'-fenyl)-2-propen-l-on i form av hvite krystaller med smeltepunkt 89,-91°C.
Eksempel 7»l- Cyklopropyl- 3-( 3'. 41- dioksymetylenfenyl)-i-propen-1-on.
(Formel III, R,R' = 3<«>,4'0-CH2- 0)
Ved å gå frem som angitt i eksempel 1 ved å anvende 49,5 g (0,33 mol) piperonal, fåes etter omkrystallisasjon i isopropyleter 53 S l-cyklopropyl-3-(3<1>»4<1->dioksymetylenfenyl)-2-propen-l-on i form av hvite krystaller med smeltepunkt 83~85°C.
Eksempel 8, l- Cyklopropyl- 3~ P- metylfeny1» 2~ prop en- 1- on,
(Formel III, R = p - CH^-R'=H)
Ved å gå frem som angitt i eksempel 1, men ved å anvende
39,6 g (0,33 mol) p-metylbenzaldehyd fåes 49 g 1-cyklopropyl-3- p-metylfenyl-2-propen-l-on i form av hvite krystaller med smeltepunkt 75 - 76°C.
Eksempel 9» l- Cyklopropyl- 3- fenyl- 4- nitro- pentanon.
( Formel II) R = R<1>=R"=H)
En oppløsning på 22,5 g l-cyklopropyl-3-fenyl-2-propen-l-on, 12 ml nitroetan i 130 ml metanol, som inneholder natriummetylat fremstilt ved å gå ut fra 1,6 g natrium, bringes til kokning med tilbakeløpskjøler i 12 timer.
Etter avkjøling, ødelegges oppløsningen på en blanding av
is og vann, det nøytraliseres med fortynnet saltsyre og man ekstraherer med eter som vaskes med vann og man tørker over natriumsulfat. Eteren fordampes under vakuum og man oppnår 19 g l-cyklopropyl-3-fenyl-4-nitro-pentanon som man anvender i rå tilstand for de øvrige operasjoner.
Eksempel 10. l- Cyklopropyl- 3- P" klorfenyl- 4- metyl- 4- nitropentanon.
( Formel II. R = p - Cl R<1>= H R" = CH^)
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 9»men ved å anvende 20,6 g l-cyklopropyl-3-P-klorfenyl-2-propen-l-on, 10 ml 'nitropropan, 1,25 g natrium i 80 ml metanol, fåes etter omkrystallisasjon i etanol 15,3 g l-cyklopropyl-3-P-klorfenyl-4-metyl-4-nitropentanon i form av hvite krystaller med smeltepunkt 98 - 100°C.
Eksempel 11. l- Cyklopropyl- 3- P- klorfenyl- 4- nitro- pentanon.
( Formel II. R = p - Cl R' = R" = H)
Man går frem som angitt i eksempel 9, men anvender 24,3 g l-cyklopropyl-3-P-klorfenyl-2-propen-l-on, 11 ml nitroetan, 1,5 g natrium i 120 ml metanol, og får 25 g l-cyklopropyl-3-p-klorfenyl-4- nitro-pentanon i form av et oljeaktig residuum som anvendes i rå tilstand for etterfølgende bruk.
Eksempel 12. l- Cyklopropyl- 3- m- klorfenyl- 4- nitro- pentanon.
( Formel II). R = m - Cl R' R"~<H>)
Ved å gå frem som angitt i eksempel 9 ved å anvende 33 g l-cyklopropyl-3-m-klorfenyl-2-propen-l-on, 15 ml nitroetan, 2 g natrium i 150 ml metanol, fåes 33,5 g 1-cyklopropyl-3-m-klorfenyl-4-nitro-pentanon i form av en oljeaktig rest som anvendes i rå tilstand for senere bruk.
Eksempel 13. 1- Cyklopropyl- 3- m- klorfenyl- 4- metyl- 4- nitropentanon.
( Formel II. R = m - Cl R' = H R" = CH^)
Ved å gå frem ifølge eksempel 9»men anvende 32,4 g l-cyklopropyl-3~m-klorfenyl-2-propen-l-on, 16 ml nitropropan, 2 g natrium i 150 ml metanol, fåes 33»3g 1-cyklopropyl-3-klorfenyl-4-metyl-4-nitropentanon i form av en oljeaktig rest som anvendes i rå tilstand for senere bruk.
Eksempel l4. l- Cyklopropyl- 3-( 3', 4'- diklorfenyl)- 4- nitropentanon.
( Formel II) R = m - 61 R: = p - Cl R" = H)
Ved å gå frem som angitt i eksempel 9»men anvende 39 g 1-cyklopropyl-3-(341-diklorfenyl)-2-propen-l-on, 15,5 ml nitroetan, 2 g natrium i 150 ml metanol, fåes 4l g l-cyklopropyl-3-(3',4<1->
diklorfenyl)-4-nitropentanon i form av en oljeaktig rest som anvendes i rå tilstand for senere bruk.
Eksempel 15. 1- Cvklopropvl- 3- m- fluorfenyl- 4- metyl- 4- nitropentanon .
( Formel II. R = m - F R' = H R" = CH^)
Ved å gå frem som angitt i eksempel 9, men anvende 35,2 g l-cyklopropyl-3-m-fluorfenyl-2-propen-l-on, 19 ml nitropropan, 2,3 g natrium i 180 ml metanol, fåes 34,4 g 1-cyklopropyl-3-m-fluorfényl-4-metyl-4-nitropentanon i form av et oljeaktig residuum som anvendes i rå tilstand for senere bruk.
Eksempel l6. l- CyklopropyX- 3- m- trifluormetylfenyl- 4- nitropentanon.
( Formel II. R = m - CF^R' = R" = H)
Ved å gå frem som angitt i eksempel 9, men ved å anvende
36 g l-cyklopropyl-3-(m-trifluormetylfenyl)-2-propen-l-on,
14 ml nitroetan, 1,85 g natrium i 150 ml metanol, fåes 36 g
l-cyklopropyl-3-m-trifluormetylfenyl-4-nitro-pentanon i form av en oljeaktig rest som anvendes i rå tilstand for følgende bruk.
Eksempel 17. 1- Cyklopropyl- 3- m- trifluormetylfeny h - 4- metyl-4- nitropentanon.
( Formel II. R = m - CF^R<1>= H R" = ClQ
Ved å gå frem ifølge eksempel 9, men ved å anvende 49 g l-cyklopropyl-3-m-(trifluormetylfenyl)-2-propen-l-on, 21,5 ml nitropropan, 2,6 g natrium i 210 ml metanol, fåes etter omkrystallisasjon i blandingen isopropanol-pentan 50-50 31 g l-cyklopropyl-3- m-trifluormetylfenyl-4-metyl-4-nitro-pentanon i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt: 68 - 70°C.
Eksempel 18. l- Cyklopropyl- 3-( 31. 4'- dimetoksyfenyl)- 4- nitro-pentainon.
( Formel II. R=n - OCH^R' = p - QGH^R" = h)
Ved å gå frem ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet
i eksempel 9»men ved å anvende 21 g l-cyklopropyl-3-(31j4 dimetoksyfenyl)-2-propen-l-on, 8 ml nitroetan og 1,2 g natrium i 80 ml metanol, fåes 16 g l-cyklopropyl-3-(3<1>>4'-dimetoksy-fenyl)-4-nitro-pentanon som anvendes i rå tilstand for senre bruk.
Eksempel 19» l- Cyklopropyl- 3-( 31 i 4'- metylendioksyfenyl)-4- metyl- 4- nitro- pentanon.
( Formel II. R. R' = 3'. 4' 0 - CH„ - 0 R» = CH )
Ved å gå frem ifølge eksempel 9»men anvende 23,5 g l-cyklopropyl-3-*( 3 1 , 4 '-metylendioksyf enyl)-2-propen-l-on, 12 ml nitroetan, 1,4 g natrium i 80 ml metanol, fåes etter omkrystallisering i blanding av 50 - 50 isopropanol-heptan, 20 g l-cyklopropyl-3- (31» 41-metylendioksy-fenyl)T4-metyl-4-nitropentanon i form av hvite krystaller med smeltepunkt 70 - 75°C.
Formel 20. l- Cykloproprfl- 3- P- metylfenyl- 4- nitropentanon.
( Formel II. R = p CH^R' = R" = H)
Ved å gå frem ifølge det som er angitt i eksempel 9»men ved å anvende 32,1 g l-cyklopropyl-p-3-metylfenyl-2-propen-l-on, 16, 5 ml nitroetan, 2,1 g natrium i 170 ml metanol, fåes 32 g 1-cyklopropyl-3-p-metylfenyl-4-nitropentanon som anvendes i rå tilstand for senere bruk.
Eksempel 21. $- Cvklopropvl- 4- fenyl- 5- dimetyl- pyrrolidin-( Formel I, R = R' = R" 1 = H R" = ClQ
15,2 g l-cyklopropyl-3-P<**>klorfenyl-4-metyl-4-nitro-pentanon i oppløsning i 250 ml metanol underkastes i løpet av 7 timer og 30 minutter hydrogenering under 100 atmosfærers trykk ved 120°C
i nærvær av 10 g Raney-nikkel. Etter filtrering, fordampning under redusert trykk av metanolen ogomkrystallisering i isopropanol fåes 9 S 2-cyklopropyl-4-fenyl-5-dimetylpyrrolidin-klorhydrat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 271 - 273°C.
Eksempel 22. 2- Cyklopropyl- 4- fenyl- 3- metyl- pyrrolidin-klo rhydrat«
( Formel I. R = R' = R" = R" 1 = H).
19 g 1-cyklopropyl-3-fenyl-4-nitro-pentanon i oppløsning
i 200 ml metanol underkastes i løpet av 7 timer og 30 minutter en hydrogenering under 100 atmosfærers trykk ved 120°C i nærvær av 8 g Raney-nikkel. Etter filtrering og konsentrering under vakuum av filtratet, fortynnes residuet med eter og basen nøytraliseres med saltsur eter. Det erholdte bunnfall tørkes, vaskes med eter og omkrystalliseres i isopropanol. Man får således 11 g 2-cyklopropyl-4-fenyl-5-metyl-pyrrolidin-klorhydrat i form av hvite krystaller. Smeltepunkts 190 - 192°C.
Eksempel 23. - 2- Cyklopropyl- 4- p- klorfenyl- 5- dimetyl- pyrroli-din.
( Formel I. R = p - Cl R' = R"' = H R" = CH^)
15,3 g l-cyklopropyl-3-P-klorfenyl-4-metyl-4-nitro-pentanon
i oppløsning i 200 ml etanol mettet med ammoniakk underkastes i løpet av 7 timer og 30 minutter en hydrogenering under 100 atmos-færer ved 120°C i nærvær av 8 g Raney-nikkel. Etter filtrering og konsentrering under vakuum av filtratet, fortynnes residuet med en blanding av etanol og eter i volumforhold 50-50, og basen nøytraliseres med saltsur eter. Det erholdte bunnfall tørkes, vaskes med eter og omkrystalliseres i isopropanol. Man får således 9»5g 2-cyklopropyl-4-p-klorfenyl-5-dimetylpyrrolidin-klorhydrat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 235 - 24o°C.
Eksempel 24. 2- Cyklopropyl- 4- p- klorfenyl- 5- metyl- pyrroli-din- klorhydrat.
( Formel I. R = p - Cl R' = R" = R"' = H)
Ved å følge fremgangsmåten som er angitt i eksempel 23, men ved å anvende 25 g 1-cyklopropyl-3-P-klorfenyl-4-nitropentanon, fåes etter omkrystallisasjon i sbsopropanol 11 g 2-cyklopropyl-4-p-klorfenyl-5-metyl-pyrrolidin-klorhydrat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 170 - 171°C.
Eksempel 25. 2- Cyklopropyl.- 4- m- klorfenyl- 5- metyl- pyrrolidin-klorhydrat.
( Formel I. R = m - Cl R' = R" = R" 1=H)
Ved å følge 'den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 23, men ved å anvende 33,5 g l-cyklopropyl-3-m-klorfenyl-4-nitropentanon, får man etter omkrystallisering i isopropanol 15 g 2-cyklo propyl-4-m-klorfenyl-5-metyl-pyrrolisin-klorhydrat i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt = 191°C.
Eksempel 26. 2- Cyklopropyl- 4- m- klorfenyl- 5- dimetyl- pyrroli
din- klorhydrat.
( Formel I. R = m - Cl R' = R" 1 = H R" = CH ^)
Ved å følge fremgangsmåten som er angitt i eksempel 23»
men ved å anvende 33»3g 1-cyklopropyl-3-m-klorfenyl-4-metyl--4-nitro-pentanon, fåes etter omkrystallisering i en blanding av etylacetat og etanol i forholdet 70 - 30, 11 g 2-cyklopropyl-4-m-klorfenyl-5-dimetyl-pyrrolidin-klorhydrat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 195 - 200°C.
Eksempel 27. 2- Cyklopropyl- 4-( 3', 41- diklorfenyl)- 5-metylpyrrolidin- klorhydrat.
( Formel I. R = m - Cl R' = p - Cl R" = R"' = H)
Ved å følge fremgangsmåten som er angitt i eksempel 23, men ved å anvende 4l g l-cyklopropyl-3-(3<1>»4<1>-diklorfenyl)-4-nitropentanon, får man etter omkrystalligasij-on i isopropanol 25,6 g 2-cyklopropyl-4-(3<1>,4<1->diklorfenyl)-5-metyl-pyrrolidin-klorhydrat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 2l4 - 2l6°C.
Eksempel 28. 2- Cyklopropyl- 4- m- fluorfenyl- 5- dimetyl- pyrroli-din- klorhydrat.
( Formel I. R = m - F R' = R"' = H R» = CH^)
Ved å følge den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 23, men ved å anvende 34,4 g 1-cyklopropyl-3-m-fluorfenyl-4-metyl-4-nitro-pentanon, fåes etter omkrystallisering i isopropanol,
11,8 g 2-cyklopropyl-4-m-fluorfenyl-5-dimetyl-pyrrolidin-klorhydrat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 220°C.
Eksempel 29. 2- Cyklopropyl- 4- m- trifluormetylfenyl- 5- metyl-pyrrolidin- klorhydrat .
( Formel I. R = m - CF^R' = R" = R1" = h)
Ved å følge den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 23, men ved å anvende 44 g 1-cyklopropyl-3-m-trifluormetylfenyl-4-nitro-pentanon, får man etter omkrystallisering i en blanding av etylacetat og isopropanol i forholdet 70:30, 28 g 2-cyklopropyl-4-m-trifluormetylfenyl-5-metyl-pyrrolidin-klorhydrat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 176-l80°C.
Eksempel 30»2- m- Cyklopropyl- 4- trifluormetylfenyl- 5-dimetyl- pyrrolidin- klorhydrat.
( Formel I, R = m - CF^, R' = R" « = H. R" = ClQ
Ved å gå frem som angitt i eksempel 22, men ved å anvende
31 g 1-cyklopropyl-3-m-trifluormetylfenyl-4-metyl-4-nitro-pentanon får man etter omkrystallisering i isopropanol, 26,8 g 2-cyklopropyl-4-m-trifluormetylfenyl-5-dimetylpyrrolidin-klorhydrat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 208 - 210°C.
Eksempel 31. 2- Cyklopropyl- 4-( 3' t 4'- dimetoksyfenyl)- 5-metyl- pyrrolidin.
( Formel I. R= m - OCH^, R' = p - OCH^R" =R"' = H)
Ved å gå frem ifølge den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 22, men ved å anvende 16 g 1-cyklopropyl-3-(3^<1->dimetoksy-fenyl)4-nitro-pentanon fåes etter omkrystallisering i isopropanol 8,7 g 2-cyklopropyl-4-(3'4<1>-dimetoksyfenyl)-5-metyl-pyrolidin-klorhydrat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 198-200°C.
Eksempel 32. 2- Cyklopropyl- 4-( 31, 41- metylendioksyfenyl)-5- dimetyl- pyrrolidin- klorhydrat.
( Formel I. R. R' = 3', 4' 0 - CH^ 0_ R" = CH^ R"' = H)
Ved å gå frem som angitt i eksempel 22, men ved å anvende
20 g l-cyklopropyl-3-(3<1>,4'-metylendioksyfenyl)-4-metyl-4-nitropentanon fåes etter omkrystallisering i isopropanol 13,8 g 2-cyklopropyl-4-(3\4•-metylendioksy-fenyl)-5-dimetyl-pyrrolidin-klorhydrat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 220-225°C.
Eksempel 33. 2- Cyklopropyl- 4- p- metylfenyl- 5- metylpyrrolidin-klorhydrat.
( Formel I. R = p - CH^R' = R" = R"<1>= H)
Ved å gå frem ifølge fremgangsmåten i eksempel 22, men ved
å anvende 32 g l-cyklopropyl-3-p-metylfenyl-4-nitro-pentanon fåes etter omkrystallisering i isopropanol 15,5 g 2-cyklopropyl-4-p-metylfenyl-5-metyl-pyrrolidinklorhydrat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 136 °C.
Eksempel 34. 2- N- BenzvlcvklOforopvl- 4-( T. 41- diklorfenyl)-5- metyl- pyrrolidinklorhydrat.
( Formel I. R=m - Cl R' = p - 61 R" = H R"' = CH^
5 g 2-cyklopropyl-4-(3<1>,4'-diklorfenyl)-5-metyl-pyrrolidin oppvarmes i 20 ml benzylklorid som inneholder 5 g tørt natriumkarbonat til tilbakeløpskjøling i 2 timer og 30 minutter.
Reaksjonsblandingen blir deretter opptatt i eter, vasket med
vann og tørket over kaliumkarbonat. Etter at eteren er fordampet, fortynnes residuet med litt etylacetat og basen nøytraliseres ved tilsetning av saltsur eter. Den dannede utfelling tørkes, vaskes med eter og etter omkrystallisering i isopropanol, fåes 2 g 2-N-benzylcyklopropyl-4-(3 « f4'-diklorfenyl)-5-metylpyrrolidin-klorhydrat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 225-227°C.
Eksempel 35. 2- N- Propargylcyklopropyl- 4-( 31 t41 - diklorfenyl)-5- metyl- pyrrolidinklorhydrat.
( Formel I. R=m - Cl R' = p - Cl R" = H R"' =CH2- CSCH
En oppløsning på l4,6 g (0,054 mol) av 2-cyklopropyl-4-(31,41 - diklorfenyl)-5-metyl-pyrrolidin, 6,5 g propargylbromid (0,054 mol) i 50 ml heksametylfosfortriamid omrøres ved romtemperatur i løpet av 2 timer i nærvær av 6 g natriumbikarbonat. Reaksjonsblandingen ble deretter brakt til 70°C i løpet av 1 time og deretter avkjølt, is tilsettes og de organiske produkter ekstraheres med eter som vaskes med vann og tørkes -over natriumkarbonat. Eteren fordampes i vakuum og resten fortynnes med etylacetat og basen nøytraliseres ved tilsetning av saltsur eter. Bunnfallet tørkes, vaskes med eter og etter omkrystallisering i isopropanol, fåes 7»5g 2-N-propargylcyklopropyl-4- ( 3 1 ,4', -diklorf enyl ) -5-metyl-pyrrolidin-klorhydrat ' i form av hvite krystaller med smeltepunkt 178°C.
Eksempel 36. 2- N- propargyl- cyklopropyl- 4- p- klorfenyl- 5- metyl-pyrrolidin- klorhydrat .
( Formel I, R = o - Cl R' =R"" = H R"' = -CH,-, -C-CH)
Ved å gå frem som angitt i eksempel 35, men ved å anvende 12,7 g (.0<*>054 mol) 2-cyklopropyl-4-p-klorfenyl-5-metyl-pyrrolidin fåes etter omkrystallisering i isopropanol, 6 g 2-N-propargylcyklopropyl-4-metyl-p-klorfenyl-pyrrolidin-klorhydrat i form av hvite krystaller, smeltepunkt= 173 - 177°G.
Eksempel 37. 2- N- hydroksy- etyl- cyklopropyl- 4- p- klorfenyl- 5-metylpyrrolidinTklorhydrat.
( Formel I R = p - Cl R' = R" = H R"' = - CH2- CH0 PH)
2 rf Ved å gå frem som angitt i eksempel 35, men ved å anvende 15 g 2-cyklopropyl-4-p-klorfenyl-3-metyl-pyrrolidin og 8,8 g brommetanol, fåes , etter omkrystallisering i en blanding av etylacetat og aceton i forholdet 50:50, 6,6 g 2-hydroksyetylcyklo-propyl-4-p-klorfenyl-5-metyl-pyrrolidin-klorhydrat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 175 =180°C.
Eksempel 38. 2- N- Etylcyklopropyl- 4- m- trifluormetylfenyl- 5-metyl- pyrrolidin.
( Formel I. R=m-CF0R' = R" = H R'" = CWH-
Ved romtemperatur omrøres i 18 timer en oppløsning av 13 g 2-cyklopropyl-4-m-trifluormetylfenyl-5-metyl-pyrrolidin, 6 ml acetylklorid, 8 ml trietylamin i 50 ml vannfri benzen. Reaksjonsblandingen tilsettes is, de organiske produkter ekstraheres med eter som vaskes med vann, med en 5 $-ig sodaoppløsning og deretter igjen med vann og det tørkes deretter over natriumkarbonat. Man får således l4,4 g 2-N-acetylcyklopropyl-4-m-trifluormetylfenyl-5-metyl-pyrrolidin, og disse l4,4 g i oppløsning i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran settes dråpevis til en suspensjon av 2,9 g doppelt hydrid av aluminiumlitium med 75 ml vannfritt tetrahydrofuran som bringes til kokning med tilbakeløpskjøler. Etter avslutning av tilsetningen fortsettes kokningen i 4 timer. Overskudd av dobbelt hydrid spaltes med etylacetat i kulden. Etter tilsetning av vann og is, ekstraheres med eter som vaskes med vann og man tørker •ver natriumkarbonat. Etter fordampning av eteren, fåes etter destillasjon i vakuum 9,7 g 2-N-cyklopropyl-4-m-trifluormetylfenyl-5-metyl-pyrrolidin i form av en væske. Kokepunkt ved 0,3 mm=115°C.
De farmakologiske virkninger av derivatene av cyklopropylfenylpyrrolidin illustreres i det følgende:
1 - Forsterkning avM amfetaminet.
Rotter får de produkter som skal undersøkes intraperitonalt, tredve minutter før injeksjon av 5 mg/kg IP av deksamfetamin.
Man noterer fra 0-4 stereotypi-intensitet i tre timer. Tabell I i det følgende antyder summen av noteringer som funksjon av administrerte doser. Maksimalnotering er 24.
2 - Anoreksigen virkning hos hunder.
Hunder av typen Beagle er tilvennet å ta sin næring i 5 min. en gang pr. dag. De produkter som skal undersøkes administreres med en dose på 10 mg/kg V.O. en time før matning. Man måler de opptatte mengder med jevne mellomrom. Tabell II i det følgende gir prosent inhibering av opptak av næring .som funksjon av tid etter behandling.
3 - Anoreksigenvirkning hos rotter.
To grupper på tre hanrotter av Sprague Dawley (130-180 g)
som hver er lært opp til å ta sin daglige næring kl. 7. Vann gis fritt. De stoffer som skal undersøkes administreres oralt 30 min. før matning. Man måler den mat som er inntatt 1 time og 2 timer etter. Den dose som inhibererer 50 $ av opptak av næringen (DE,_q) et tiltrointervallet beregnes ifølge Litchfield og Wilcoxon.
Tabell III i det følgende gir prosent inhibering av inntak
av næring som funksjon av administrerte doser.
h - Toksisitet
Grupper på 10 mus er anbrakt i lukkede esker med rist
(20 x 10 x 10 cm), enten isolert den ene fra den andre eller gruppert i 10. De får de produkter som skal undersøkes oralt.
Man noterer dødeligheten etter en behandling i h timer.
Tabellene IV og V i det følgende gir prosent dødelighet
for produktene fra eksempel 2h og 27 sammenlignet med deksamfetamin-sulfat.
5 - Kardiovaskulær aktivitet.
Amfetamin, som er injisert hos hund som er utsatt for intravenøs anestesi, fremkaller en pulmonær og systemisk hyper-tensjon. P-roduktene fra eksemplene 24 og 27 fremkaller ikke disse fenomener, men tvert imot en systemhypotensjon.
6 - Klinisk aktivitet.
Administrert hos mennesker med en daglig dose på 50 mg tillater produktene fra eksemplene 24 og 27 en nedsettelse
av den daglige mengde opptatt næring. Disse produkter kan anvendes i hvilken som helst form for oral administrering og fortrinnsvis kondisjonert i gelatin dosert med 25 mg aktivt stoff.
Som konklusjon kan det sies at produktene ifølge foreliggende oppfinnelse har anoreksigene egenskaper i det minste ekvivalent med disse egenskaper for amfetamin, både hos dyr og mennesker, uten å ha de sekundære virkninger som amfetaminet har på oppførselen og det arterielle trykk.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av cyklopropylfenylpyrrolidin med den generelle formel:
hvor R og R' hver for seg betyr et hydrogen eller halogenatom, et lavere alkylradikal, lavere alkoksy, trihalogenmetyl, særlig trifluormetyl eller en hydroksylgruppe? og kan være i meta- eller para-stilling, R,R <1> tatt sammen kan bety et metylendioksyradikal, R" betyr et hydrogenatom eller et metylradikal, R" <1> betyr et hydrogenatom, et lavere alkylradikal, benzyl, propargyl eller hydroksyetyl, og uttrykket 'lavere alkyl" betyr et radikal med 1-4 karbonatomer, samt deres ikke-giftige farmasøytisk aksepterbare salter av disse derivater, krja rakterisert ved at den omfattera) hydrogenering av den tilsvarénde nitropentanon med formel II:
hvori R, R <1> og R" har den betydning som er gitt ovenfor for å danne derivatet av cyklopropylfenylpyrrolidin med formel (i), hvori R"' er H, b) eventuelt omsette dette med dets derivat (i), hvori R"' er H, enten med et syrehalogenid som svarer til R" <*> , etterfulgt av en reduksjon av det erholdte amid, eller med et halogenderivat R"'X hvor X er et halogenatom, for å danne derivatet av cyklopropylfenylpyrrolidin med formel (i), hvori R" <1> er forskjellig fra H, c) eventuelt omdanner derivatet med formel I til salt svarende til reaksjon med en ikke-giftig syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakter! sert ved at nitropentanon med formel II fåes ved Michael-addisjon i basisk miljø av nitroetan eller nitropentan til en cyklopropylstyrylketon med formel III:
hvori R, R' er som ovenfor angitt, i et organisk oppløsnings-middel.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at cyklopropylstyrylketon med formel III fåes ved en Claisen-Schmidt-kondensasjon av et aromatisk aldehyd med formel IV:
hvori R og R' er som ovenfor angitt, med cyklopropylmetylketon i nærvær av en base-.
NO743281A 1973-09-27 1974-09-12 NO743281L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4539573A GB1474907A (en) 1973-09-27 1973-09-27 Pyrolidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO743281L true NO743281L (no) 1975-04-28

Family

ID=10437065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO743281A NO743281L (no) 1973-09-27 1974-09-12

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4005103A (no)
JP (1) JPS5076052A (no)
AR (1) AR209281A1 (no)
AT (1) AT336601B (no)
BE (1) BE820191A (no)
CA (1) CA1025456A (no)
CH (1) CH593255A5 (no)
CS (1) CS188203B2 (no)
DD (1) DD114072A5 (no)
DE (1) DE2446317A1 (no)
DK (1) DK506474A (no)
ES (1) ES430394A1 (no)
FR (1) FR2245361B1 (no)
GB (1) GB1474907A (no)
HU (1) HU170007B (no)
NL (1) NL7412868A (no)
NO (1) NO743281L (no)
SE (1) SE389108B (no)
SU (1) SU544370A3 (no)
ZA (1) ZA745927B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4182729A (en) * 1972-06-22 1980-01-08 Sterling Drug Inc. Arylvinyl cyclopropyl ketones
US4206230A (en) * 1978-11-13 1980-06-03 Mobil Oil Corporation Phenyl cyclopropyl ketone insecticides
CN1612732A (zh) * 2001-08-29 2005-05-04 恩德制药公司 止痛剂和使用方法
US20070129434A1 (en) * 2002-08-29 2007-06-07 Richard Smith-Carliss Analgesics and methods of use
MX2007003922A (es) * 2004-10-05 2007-06-07 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Nuevas propenonas ciclicas y aciclicas para tratar trastornos del sistema nervioso central.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3135766A (en) * 1961-10-03 1964-06-02 Mead Johnson & Co 3-substituted-3-pyrrolidinols
US3452015A (en) * 1967-07-12 1969-06-24 Lilly Co Eli Synthesis of beta,beta-alkyl pyrrolidines

Also Published As

Publication number Publication date
ZA745927B (en) 1975-10-29
DD114072A5 (no) 1975-07-12
ATA765574A (de) 1976-09-15
SE7412161L (no) 1975-04-01
DK506474A (no) 1975-06-02
CA1025456A (en) 1978-01-31
AU7332474A (en) 1976-03-18
US4005103A (en) 1977-01-25
DE2446317A1 (de) 1975-04-10
ES430394A1 (es) 1976-10-16
GB1474907A (en) 1977-05-25
FR2245361A1 (no) 1975-04-25
SE389108B (sv) 1976-10-25
FR2245361B1 (no) 1977-11-04
CS188203B2 (en) 1979-02-28
BE820191A (fr) 1975-01-16
AR209281A1 (es) 1977-04-15
AT336601B (de) 1977-05-10
SU544370A3 (ru) 1977-01-25
CH593255A5 (no) 1977-11-30
NL7412868A (nl) 1975-04-02
JPS5076052A (no) 1975-06-21
HU170007B (no) 1977-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1150297A (en) Ethanamine derivatives their preparation and use in pharmaceutical compositions
SU1128830A3 (ru) Способ получени производных аминоэтанола или их солей
US3636039A (en) Substituted benzylimidazolidinones
EP0002097B1 (en) Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK155794B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzylsubstituerede imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US3923833A (en) N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates
CA1052820A (en) Aromatic ketones having cardiovascular activity
DE2060816A1 (de) Piperidinderivate
NO743281L (no)
EP0049779B1 (en) 3-aminoindazole derivatives and process for preparation thereof
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
NO762505L (no)
US3700692A (en) 1-(4{40 -hydroxy-3{40 -(hydroxy methyl)-phenyl)-1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes
US4109088A (en) 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
US4209517A (en) α-Ethylenic alcohols and ketones, their preparation, and their use as medicaments
US3992536A (en) Pharmaceutical compositions containing a 1-phenyl-2,2,4,4-C1 -C2 alkyl-3-[4-phenyl of pyridyl)-piperazino]-cyclobutanol-(1) and method of use
NO126914B (no)
US4329367A (en) 1-(Aralkoxyphenyl)-2-(bis-arylalkylamino)-alkanes
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines
US4535159A (en) Process for producing 1-position amino-derivatives of 1-(3&#39;,4&#39;-methylenedioxyphenyl)propane-2-ol
US3894051A (en) N-methylenedioxyphenylalkyl)-{62 -(alkyl)-disubstituted phenethylamines
NO121340B (no)
US3474134A (en) Phenoxyethyl-guanidines and the salts thereof
US3786154A (en) Compositions and method employing 1-(4-hydroxy-3&#39;-(hydroxymethyl)-phenyl)1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes
US4003936A (en) 2-Hydrocinnampyl-1,3-cyclopentanediones