NO121340B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye tetrahydroisoquinolinderivater med bronchodilatorisk og cardiotonisk aktivitet.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte til fremstilt

ing av nye derivater av l-benzyl-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin med bronchodilatorisk og cardiotonisk aktivitet og med

formel:

hvor R er dimetoksyfenyl-, trimetoksyfenyl- eller dimetoksyd-mono-hydroksy-fenylgrupper, samt syre-addisjonssaltene derav.

I US patent nr. 2 663 709 og i J.A.C.S. 74, 1316 f 1952) angis

det at 1-alkylderivater av 6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisoquino-

lin har bronchodilatorisk aktivitet. Det er nå oppdaget at de ifolge oppfinnelsen fremstilte metoksysubstituerte derivater av 1-benzyl-6,7-dihydroksy-l,2,3»4-'fcetrahydroisoquinolin har en kraftigere bronchodilatorisk aktivitet sammenlignet med de kjente 1-alkylderivatene. Som det fremgår fra den nedenfor angitte tabell I har forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen en overlegen aktivitet i forhold til forbindelsene beskrevet i US patentet selv om de sammenlignes med den mest aktive blant de kjente forbindelser nemlig 1-isopropylderivatet. Forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen er dessuten cardiotonisk aktive hvilket fremgår fra den nedenfor angitte tabell II, mens det tidligere kjente 1-isopropylderivat bare har en nominell aktivitet på hoystl / lOOO av aktiviteten til isoproterenol.

Isolerte luftror fra marsvin ble benyttet til bestemmelse av den bronchodilatoriske aktivitet. pDg-verdiene er den negative logaritme av den molare konsentrasjon som forårsaket ^ 0% relaksasjon av luft-røret .

Kardial kontraktil kraft er representert ved den maksimale reak-sjon for hoyre ventrikulære kontraktile kraft (kontraktil kraft for papillare muskler) i isolert marsvin-hjerte. Isolert hoyre ventrik-kel fra marsvin ble benyttet til bestemmelse av hjerte-frekvensen. Den blodtrykksnedsenkende virkning ble bestemt ved forsok på hunder.

1-f 3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin hydroklorid viste en utmerket preventiv og depressiv virkning med hensyn til astma-paroksysme sammenlignet med isoproterenolsulfat (dvs. l-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-isopropylaminoetanolsulfat) som har vært kjent som den hittil mest effektive bronchodilator. Forbindelsene viste nemlig preventive virkninger som var omkring 4, 5°g 10 ganger, respektivt, sterkere enn virkningene til isoproterenolsulfat når marsvin innåndet 5$ histamin-spray eller 5$ acetylcholin-spray

hver etter administrasjon av forbindelsene ved hjelp av de tre admi-nistrasjonstyper nemlig subkutan injeksjon, oral administrasjon og innånding. Paroksysme hos en voksen mann, som led av astma, ble øye-blikkelig nedtrykt innen ett minutt etter innånding av en aerosolopp-losning inneholdende 0. 6% av forbindelsen og den nedtrykkende virkning ble opprettholdt i 3 timer.

Varigheten av den nedtrykkende virkning til forbindelsen var mer enn 2 ganger lenger enn det som var tilfelle for isoproterenolsulfat.

1-(3,4-dimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin hydroklorid og l-(3,5-dimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin hydroklorid har også lignende varige bron-chodilatorvirkninger, skjont deres effektivitet er litt svakere enn de til isoproterenolsulfat.

De cardiotoniske virkninger til forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen utmerker seg også for deres lange varighet. l-(3,4,5-dimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin hydroklorid og 1-(3,'5-dimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin hydroklorid viste f.eks. cardiotoniske aktiviteter på mer enn 5 ganger lenger enn aktivitetene til isoproterenolsulfat i farma-kologiske forsok ved bruk av hunder, skjont deres effektivitet er svakere enn den til isoproterenolsulfat. Forbindelsene som fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse har dessuten en overlegen virkning i forhold til isoproterenolsulfat med hensyn til det relative forhold mellom okningen av kardial kontraktil kraft og okningen av hjertefrekvens, og de fremstilte forbindelser har færre bivirkninger, slik som f.eks. blodtrykksenkende virkning, enn isoproterenolsulfat.

Auriculoventrikular blokkering og hjertestopp hos voksne menn under hjerteoperasjon ble restituert i lopet av noen få sekunder ved intravenos injeksjon av 0.2 - 0.5 ml av en opplosning inneholdende 1 mg/ml 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin hydroklorid fulgt-av suksessiv hjertemassasje. l-(2,3,4-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin hydroklorid er egnet som et rent cardiotonisk middel fordi det har en cardiotonisk virkning omtrent på linje med isoproterenolsulfat, mens dens bronchodilatoriske aktivitet og blodtrykksenkende virkning er eksep-sjonelt svak sammenlignet med de andre forbindelsene. l-(3,5~diniet-oksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin hydroklorid er også et kraftig cardiotonisk middel fordi det har det hoyeste relative forhold mellom okning i kardial kontraktil kraft og okning av

hjertefrekvens.

Forbindelsene fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse har svært lav toksisitet. LD^q til forbindelsene i mus, når forbindelsene ble administrert ved subkutan injeksjon, ble nemlig beregnet til mer enn l600 mg/ml, mens LD^q for isoproterenolsulfat ble beregnet til 500 mg/kg i samme forsok.

De ovenfor omtalte nye tetrahydroisoquinolinderivater fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse ved at 3>4--dihydroksyf enetylamin omsettes med et aldehyd med formelen: hvor R-^ er dimetoksyfenyl- eller trimetoksyfenylradikaler, eller det tilsvarende glycidinsyrederivat av aldehydet med formelen:

hvor R-^har samme betydning som angitt ovenfor og Z er et alkylradikal eller et alkalimetall, i surt mil jo, og når R-^i det erholdte produkt er en trimetoksyfenylgruppe underkastes produktet partiell hydrolyse om nodvendig.

Fremgangsmåten til fremstilling av de ovenfor angitte tetra-hydroisoquinolinforbindelser kan illustreres ved folgende ligninger:

hvori representerer dimetoksyfenyl- eller trimetoksyfenylgrupper, Ro representerer en trimetoksyfenylgruppe, R^ representerer en di-< metoksy-monohydroksyfenylgruppe og Z representerer et alkylradikal eller et alkalimetall.

Kondensasjonen (A) kan utfores ved å blande 3,4-dihydroksyfenetylamin, fortrinnsvis i form av dens syreaddisjonssalt, og alkyl-esteren eller alkalimetallsaltet av den ovenfor angitte fenylglycidin-syre i surt miljo, fortrinnsvis ved en temperatur på fra 20° til 80°C. Reaksjonens pH-verdi kan reguleres med en vanlig benyttet syre slik som saltsyre, eddiksyre osv. Det foretrekkes å reagere begge reak-tanter i et ekvimolart forhold ved å benytte vann, et organisk opp-losningsmiddel som er blandbart med vann slik som metanol, etanol, propanol eller en blanding derav som reaksjonsopplosningsmiddel.

I den ovenfor angitte sure reaksjonstilstand, omdannes glycidinsyreforbindelsen til det tilsvarende aldehyd:

hvori R-^ har samme betydning som angitt ovenfor, og aldehydforbind-elsen reagerer med 3,4-dihydroksyfenetylamin. Den ovenfor angitte kondensasjon kan derfor også utfores ved å benytte selve aldehyd-forbindelsen istedenfor glycidinsyreforbindelsen.

På denne måte fremstilles 1- (3,4-dimetoksybenzyl)-6,7-dihydrok-sy-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, 1-(3,5-dimetoksybenzyl)-6,7-di-hydroksy-l ,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, 1-(2,3,4-trimetoksybenzyl-6,7-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin og 1- (3,4, 5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, osv.

1-(dimetoksy-monohydroksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetra-hydroisoquinolin kan fremstilles ved delvis hydrolysering av 1-tri-metoksybenzyl-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med mine-ralsyre ved moderate betingelser. Når saltsyre velges som hydrolyseringsmiddel kan den partielle hydrolyse fortrinnsvis utfores ved oppvarming ved en temperatur mellom ca. 90° og 120°C i noen timer under normalt atmosfæretrykk. Hvis konsentrert hydrobromsyre velges som hydrolyseringsmiddel bor den partielle hydrolyse utføres ved en temperatur lavere enn 100°C. Når svovelsyre velges for dette formål, er det fordelaktig å utfore hydrolysen ved 30°C. Jo sterkere betingelser resulterer i alle metoksyradikalene.

Eksempel 1

4.7 g natrium 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-glycidat og 2.8<g>^3,4-■ dihydroksyfenetylamin hydroklorid ble opplost i 250 ml vann. 7 ml 10% saltsyre og 7 ml eddiksyre ble tilsatt til oppløsningen og oppløs-ningen fikk stå ved 37°C i 120 timer. Etter avfiltrering av det resulterende bunnfall, ble filtratet avfarget med aktivert karbon og ble inndampet for å fjerne vann. De resulterende krystaller ble se-parert og omkrystallisert to ganger fra etanol, hvorved det ble dannet 0.25 g 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin hydroklorid, som dekomponerte ved 224-5° - 226°C.

Analyse beregnet for C^H^O^NCl: C 59.76; H 6.34; N 3.67; Cl 9.28

Funnet: c 59-72; H 6.33; N 3.96; Cl 9.20.

Eksempel 2

En oppløsning av 5-7 g natrium 3-(3>5_dimetoksyfenyl)-glycidat

i 270 ml vann ble tilsatt til en oppløsning av 4 g 3,4-dihydroksyfenetylamin hydroklorid i 60 ml vann. Blandingen ble regulert til pH 2.6 - 2.8 ved tilsetning av 2.3 ml 10% saltsyre og 2.3 ml eddiksyre, omrørt i 96 timer ved romtemperatur og konsentrert under forminsket trykk. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering hvorved 2.5 g 1-(3j5_dimetoksybenzyl-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin hydroklorid ble oppnådd. Krystallene ble omkrystallisert fra metanoleter og ga fargeløse prismer som dekomponerte ved 247-5° - 249°C.

Analyse beregnet for C^gH^NO^Cl: C 61.55<*>H 6.3I; N 3.99; Cl 10.09

Funnet: C 61.34; H 6.36; N 3.89; Cl 10.10 Eksempel 3

4-3 g natrium 3-f3,4-dimetoksyfenyl)-glycidat og 2.8 g 3,4-dihydroksyfenetylamin hydroklorid ble behandlet som beskrevet i eksempel 1, hvorved 0.30 g 1-(3,4-dimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin hydroklorid ble dannet. Smeltepunkt 275°C (dekomponering).

Analyse beregnet for C^gHggNO^Cl; C 61.55; H 6-31; N 3.99; Cl 10.09

Funnet: C 6O.9I; H 6.15; N 4.O6; Cl 10.22 Eksempel 4

En oppløsning av 10.6 g natrium 3-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-gly-cidat i 90 ml vann ble tilsatt til en oppløsning av 6.3 g 3,4-dihydroksyfenetylamin hydroklorid i 400 ml vann. Blandingen ble omrørt ved 30° - 32°C i 46 timer etter regulering av pH-verdien til 3-8 - 4-0 med saltsyre og eddiksyre og ble omrørt i ytterligere 24 timer etter innstilling av pH til 3-0 - 3-4med de samme syrene. Det bunnfelte harpikslignende stoffet ble avfiltrert og filtratet ble inndampet for å fjerne vann under forminsket trykk. Resten ble ekstrahert med etanol og en passende mengde eter ble tilsatt til etanoloppløsningen. Ved gnidning av veggen i beholderen for oppløsningen ble det utkry-stallisert 3.7 g l-(2,3,4-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin hydroklorid. Det ble tilveiebragt fargeløse prismer av forbindelsen, som dekomponerte ved 199-5° - 201°C, etter omkrystallisering fra metanol-aceton-eter.

Analyse beregnet for C^H^O^NCl: C 59-76; H 6.34; N 3.67; Cl 9.28

Funnet: C 59-76; H 6.06;'n 3.73; Cl 9.19 Eksempel 5

2.25 g 3,4-dihydroksyfenetylamin hydroklorid og 2.5 g 3,4,5-

trimetoksyfenyl-acetaldehyd ble opplost i en blanding av 15 ml metanol og 50 ml vann. Oppløsningen ble regulert til en pH på 2.0 - 2.2 med saltsyre og omrørt ved 25° - 30°C i 21 timer. Deretter ble reak-sjonsblandingen inndampet for å fjerne metanol, ekstrahert med eter for å fjerne vannuopploselige stoffer, og inndampet for å fjerne vann. Således ble 2.7 g 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin hydroklorid tildannet som krystaller. Smeltepunkt 224.5° - 226°C (dekomponering) etter omkrystallisering.

Analyse beregnet for C-^H^O^NCl: C 59-76; H 6.34; N 3-67; Cl 9.28

Funnet: C 59-74; H 6.11; N 3.5O; Cl 9.O9 Eksempel 6 1 g l-(3,4,5-t-rimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetra-hydroisoquinolin hydroklorid ble tilsatt til 35 ml konsentrert saltsyre og blandingen ble kokt under tilbakelop i 4 timer. Etter av-kjøling ble de resulterende krystaller oppsamlet ved filtrering, hvorved 0.8 g l-(3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin hydroklorid, som smeltet ved 245 - 247°C (dekomponering) ble tilveiebragt. Etter omkrystallisering av krystallene fra fortynnet saltsyre, ble det dannet et fargeløst pulver som smeltet ved 248.5° - 249°C (dekomponering).

Analyse beregnet for C^gH^NO^Cl:C 58-77; H 6.03; Cl 9.64

Funnet: c 58-97; h 5-69; ci 9.61.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av tetrahydroisoquinolinderivater med bronchodilatorisk og cardiotonisk aktivitet og med formelen:

   hvor R er dimetoksyfenyl-, trimetoksyfenyl- eller dimetoksymonohyd-roksyfenylradikaler, samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at 3,4-dihydroksyfenetylamin omsettes med et aldehyd med formelen:

   hvor R-L er et dimetoksyf enyl- eller trimetoksyf enylradikal, eller det tilsvarende glycid - syrederivat av aldehydet med formelen:

   hvor R-^ har samme betydning som angitt ovenfor og Z er et alkylradikal eller et alkalimetall, i surt miljo, og når R^ i det erholdte produkt er et trimetoksyfenylradikal underkastes produktet partiell hydrolyse om nødvendig.