DE2117657B2

DE2117657B2 - Pyrido eckige klammer auf 3,2- d eckige klammer zu pyrimidine

Info

Publication number: DE2117657B2
Application number: DE19712117657
Authority: DE
Inventors: Josef Dipl.-Chem. Dr.; Müller Erich Dipl.-Chem. Dr.; Narr Berthold Dipl.-Chem. Dr.; Roch Josef Dipl.-Chem. Dr.; 7950 Biberach Nicki
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1971-04-10
Filing date: 1971-04-10
Publication date: 1976-04-08
Also published as: DE2117657A1; ZA722416B

Description

(VIl)

in der R₄ einen geüebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Thiomorpholinorest darstellt und R, die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mil 30%igem Wasserstoffperoxyd in Eisessig zur entsprechenden Verbindung, die in 4-Stellung einen gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierten 1-Oxidothiomorpholinorest trägt, oxidiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 gewünschlenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

Die Erfindung betrifft neue Pyrido[3,2-d]pyrimi-(II) dine der allgemeinen Formel

45

in der Z ein Halogenatom, eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

HR₁ (III)

©der b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

in der Z wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HR,

(V)

umsetzt oder c) eine Verbindung der allgemeinen in der R, eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine

niedere Alkylgruppe oder einen Carbäthoxyrest substituierte Piperazinogruppe, eine Bis-(hydroxyalkyl)-aminogruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in einer Hydroxyalkylgruppe oder eine 2-Aminoäthylaminogruppe und R₂ eine Thiomorpholino-, 1,1-Dioxidothiomorpholino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Morpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinogruppe bedeutet, und ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus einer der genannten Verbindungen und inerten üblichen Trägersloffcn bestehen. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

insbesondere eine sehr gute Hemmwirkung auf die Thrombocylcnaggrcgation und -adhäsivität.

Die neuen Pyrido[3,2-d]pyrimidine lasse sich nach folgenden an sich bekannten Verfahren herstellen:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(H)

in der Z ein Halogenatom, eine durch einen Alky!-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt) mit einem Amin der allgemeinen Formel

HR₁ (111)

b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen

Formel

CA

(IV)

in der Z wie oben definiert ist. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HR₁

(V)

Die Umsetzungen erfolgen je nach der Reaktionsfähigkeit des austauschbaren Restes bei Temperaturen zwischen 0 und 250 C gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und zweckmäßigcrvveise in einem Lösungsmittel wie Dioxan. Glykoldimethyläther oder einem Überschuß eines verwendeten Amins der allgemeinen Formel III bzw. V.

Bedeutet Z in der allgemeinen Formelll ein Halogenatom oder eine durch einen Alkyl-. Aryl- oder Aralkylrest substituierte Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 110 C durchgeführt, stellt jedoch Z in der allgemeinen Formelll eine durch einen Alkyl-, Aryl-oder Aralkylrest substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe dar. so wird diese gegebenenfalls in einem Druckgefäß vorzugsweise bei 150 bis 200 C durchgeführt.

Bedeutet Z in der allgemeinen Formel IV ein Halogenatom, eine durch einen Alkyl-. Aryl- oder Aralkylrest substituierte Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe. so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 40"C durchgeführt, stellt jedoch Z in der allgemeinen Formel IV eine durch einen Alkyl-. Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe dar, so wird diese vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 150 C durchgeführt.

c) Hydrolytische Entacylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(Vl)

in der R, einen durch einen Acylrest in 4-Slellimg substituierten Pipcrazinorest darstellt und R, die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.

Die Abspaltung eines Acylrcstes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumhulroxid

oder einer Säure wie Salzsäure zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser oder isopropanol, und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

d> Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel

(VIl)

in der R₄ einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkyirest substituierten Thiomorpholinorest darstellt und R₁ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit 30%igem Wasserstoffperoxid in Eisessig zur entsprechenden Verbindung, die in 4-Stellung einen gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierten 1-Oxidothiomorpholinorest trägt.

Die Oxidation erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C.

Die bei den Verfahren a) bis c) verwendeten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln H bis VIl erhält man nach literaturbekannten Verfahren. So erhält man bei der Umsetzung von 2,4-Dichlor-pyrido-[3,2-d]pyrimidin (s. Journ. Amer. Chem. Soc, 78. 973 [1956], und Journ. Chem. Soc, 1956, 1045) mit einem entsprechenden Amin bei niederen Temperaturen,

z. B. bei 0 bis 40 C. eine entsprechende 2-Chlor-4-amino-Verbindungen der allgemeinen Formel 11 (s. auch W. J. I r w i η und D. G. W i b b e r 1 e y in Advances in Heterocyclic Chemistry. 10, 149 [1969]).

Durch milde Hydrolyse von 2,4-Dichlor-pyrido-[3,2-d]pyrimidin mit 1 Äquivalent Alkalihydroxid bei niederen Temperaturen erhält man 2-Chlor-4-hydroxypyrido[3,2-d]pyrimidin, welches anschließend bei höheren Temperaturen mit einem entsprechenden Amin umgesetzt wird. Die erhaltene 2-Amino-4-hydroxy-Verbindung wird anschließend in die entsprechende 2-Amino-4-halogen-Verbindung der allgemeinen Formel IV übergeführt.

Eine Halogen-Verbindung der allgemeinen Formel 11 bzw. IV kann mit einer entsprechenden Mercapto- oder Hydroxy-Verbindung in Gegenwart einer starken Base in eine entsprechende substituierte Mercapto- oder Hydroxy-Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. IV übergeführt werden, eine erhaltene Mercapto-Verbindung der allgemeinen For-

mel Il bzw. IV kann ferner mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonyl-Verbindung umgewandelt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln VI und VlI erhält man zweckmäßigerweise nach einem der oben angegebenen Verfahren a) bzw. b).

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäurc, Schwefelsäure. Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure. Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.

Wie eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine sehr starke Hemmwirkung auf die Throbocytenaggregation und -adhäsivität. Verschiedene Verbindungen wie beispielsweise 2- Piperazino-4-(l -oxidolhiomor-

pholino) - pyrido[3,2 - d]pyrimidin weisen auch eine blutdrucksenkende Wirkung auf.

Beispielsweise wurden die Verbindungen

A = 2-Piperazino-4-thiomorpholino-

pyrido[3,2-d]pyrimidin,
B = 2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-thio-

morpholino-pyridö[3,2-d]pyriiiiidin,
C = 2-{N-Methylpiperazino)-4-thiomorpholino-

pyrido[3,2-djpyrimidin,
D = 2-Piperazino-4-(l-oxidothiomorpholino)-

pyrido[3,2-djpyrimidin,
E = 2-(N-Methylpiperazino)-4-(l-oxidothio-

morpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin,
F = 2-Dipropanolamino-4-(l-oxidothio-

morpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin,
G = 2-Äthylendiamino-4-(l-oxidothio-

morpholino)-pyrido[3,2 d]pyrimidin,
H = 2-Piperazino-4-(J-oxido-2-methyJ-

thiomorpholino)-pyrido[3,2-d] pyrimidin.
1 = 2-Piperazino-4-morphoIino-

pyrido[3,2-d]pyrimidin,
J = ^-Diäthanolamino^-morpholino-

pyrido[3,2-d]pyrimidin,
K = ^-Dipropanolamino^-morpholino-

pyrido[3,2-d]pyrimidin.

L = (-(-)-2-Piperazino-4-(2-methyl-

morpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin,
M = 2-Piperazino-4-piperidino-

pyrido[3,2-d]pyrimidin,
N = 2-Dipropanolamino-4-piperidino-

pyrido[3,2-d] pyrimidin und
O = 2-Piperazino-4-(l,l-dioxidothio-

morpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin

hinsichtlich ihrer antithrombotischen Wirkungen im Vergleich zu

P = Acetylsalicylsäure
untersucht:

1. Bestimmung der Blutungszeit bei der Maus

Die Blutungszeit wurde an Gruppen von je fünf nicht narkotisierten Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g nach der Methode von Duke (J. Amer. Med.Asscc, 15,1185 [I910])nach Gabe von 10 mg/kg p. o. der zu untersuchenden Substanz gemessen.

Hierzu wurde den Tieren etwa 0,5 mm von der Schwanzspitze abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden vorsichtig mit einem Filterpapierstreifen abgetupü. D'e Zahl der so erhaltenen Bluttropfen gibt ein Maß für die Blutungszeit. Die zu untersuchenden Substanzen wurden als Lösung mittels Schlundsonde oral verabfolgt, die Zahlenangaben in der nachfolgenden Tabelle bedeuten Verlängerung in Prozent gegenüber der Kontrolle.

Lichtdurchlässigkeit des Plasmas vorlag, diente zur Berechnung der »optical density« (O. D.).

Die Collagen-Menge wurde so gewählt, daß sich eine irreversibel verlaufende Kurve ergab, hierzu wurde das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München, verwendet. Es wurde die Konzentration in uMol/1 der zu untersuchenden Substanz bestimmt, die eine Veränderung der optical density um 50% gegenüber der Kontrolle ohne Substanzzugabe bewirkt.

3. Bestimmung der akuten Toxizität

Die akute Toxizität der zu untersuchenden Subsianzen wurde an Gruppen von je 10 Mäusen nach oraler Gabe bestimmt. Es wurde die LD₅₀, die Dosis bei der 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, graphisch ermittelt. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

2 Bestimmung der Collagen — induzierten
Thrombozytenaggregation

Die Thrombozytenaggregalion wurde nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol., 170, 397 [1964]) in pläüchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen.

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plällchensuspensionen wurde nach Zugabe von 0.05 bis 0.1 ml Collagen photometrisch gemessen und registriert. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte

Substanz	Verlängerung der Blutungszeit (%)
A	"l38
B	46
C	118
D	207
E	88
F	40
G	58
H	55
I	55
J	53
K	45
L	88
M	138
N	103
O	98

50% ige Ver änderung der Optical Density bei Konzentration	LD₅₀. mg/kg
(μΜθΙ/1)	(p.o.l
2,91	413.4
—	1200.0
5	602
0,075	872
—	648
—	> 2200
15	>1000
1	>600
	>55O
—	> 1200
--	>2200
—	>600
	>1100
—	>2200
1	900

12.5

1820

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Ausgangsstoffe
Beispiel A

)P
pyrido[3,2-d]pyrimidin

In einer Lösung von 1,3 g (0.0566MoI) Natrium in 50 ml Methanol leitet man 3,1 g Methylmercaptan ein. Hierzu gibt man 10 g (0.039 Mol) 2-Chlor-4-thioinorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidin und kocht unter

Rückfluß 8 Stunden. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, das Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Wasser und wenig Äthanol gewaschen und aus Essigester umkristallisiert.

Ausbeute: 7g (64% der Theorie), Schmelzpunkt: 107 bis 109 C.

Beispiel B

2-Äthylmercapto-4-thiomorpholinopyrido[3,2-d]pyrimidin

8,0 g 2,4-Bis-äthylmercapto-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 47''C) werden mit 3,5g Thiomorpholin 28 Stunden lang auf 150 C im ölbad erhitzt. Nach dem Abkühlen verteilt man zwischen Wasser und Essigester, dampft die organische Phase ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Methanol um.

Ausbeute: 4,4 g (46,5% der Theorie), Schmelzpunkt: 83 bis 85'C.

Beispiel C 2-Phenoxy-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Zu einer Lösung von 1,5g (16mMol) Phenol in 15 ml Dimethylformamid gibt man 1,4 g (12,5mMol) Kalium-tert.-bulylat und anschließend 2,5 g(10mMol) 2 - Chlor - 4 - thiomorpholine - pyrido[3,2-d]pyrimidin. Es wird 2 Stunden auf 150° C erhitzt. Anschließend kühlt man ab, gibt 15 ml 2n-Natronlauge zu, saugt das kristalline Reaktionsprodukt ab und kristallisiert aus Essigester um.

Ausbeute: 2,6g (81% der Theorie), Schmelzpunkt: 166,5 bis 168" C.

Beispiel D

2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-chlorpyrido[3,2-d]pyrimidin

5 g 2 - (N - Carbäthoxypiperazino) - pyrido[3,2-d]-pyrimidin-3H-4-on (Schmelzpunkt: 237 bis 238 C) werden in 35 ml Phosphoroxychlorid gekocht. Die klare Lösung wird im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand zwischen bicarbonathaltigcm Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Cyclohexan ausgekocht, filtriert und erneut eingedampft. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus wenig Cyclohexan.

Ausbeute: 3.2 g (60% der Theorie), Schmelzpunkt: 138bisl40°C.

Beispiel E

2-Piperazino-4-äthylmercaptopyrido[3,2-d]pyrimidin

a) 2-Chlor-4-äthylmercapto-pyrido[3,2-d]pyrimidin

15 g (0,075MoI) 2,4-Dichlor-pyrido[3,2-d]pyrimidin, in 100 ml Aceton aufgeschlämmt, werden bei -40" C mit einer Lösung aus 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxid und 4,9 g = 5,8 ml Äthylmercaptan in 25 ml Wasser versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur fällt man das Reaktionsprodukt durch Zusatz von 200 ml Wasser aus und kristallisiert aus Petroläther um.

Ausbeute: 11,0 g (65% der Theorie), Schmelzpunkt: 101 bis 103°C.

b) 2-Piperazino-4-äthylmercaptopyrido[3,2-d]pyrimidin

5 g (0,022 Mol) der gemäß a) erhaltenen Verbindung und 4,7 g (0,055 Mol) wasserfreies Piperazin werden in 20 ml Dioxan 15 Minuten lang gekocht. Anschließend wird eingedampft, in 2n-Essigsäure aufgenommen und filtriert. Aus dem Filtral fällt man das Reaktionsprodukt mit 4n-Natronlauge aus und kristallisiert es aus Benzol/Cyclohexan um.

Ausbeute: 3,6g (59% der Theorie). Schmelzpunkt: 98 bis 101 C.
5

Beispiel 1

2-Piperazino-4-thiomorpholinopyrido[3,2-d]pyrimidin

ίο In eine kochende Lösung von 30,6 g (0,356MoI) wasserfreiem Piperazin in 150 ml Dioxan extrahiert man aus einer Hülse 18,0 g (0,0715MoI) 2-Chlor-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 162 bis 164° C), was etwa 5 Stunden dauert.

Anschließend wird eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Benzol verteilt. Den Eindampfrückstand der organischen Phase löst man in 300 ml Methanol, filtriert und dampft erneut ein. Den erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus 600 ml Cyclohexan um. Unter Aufarbeitung der Mutterlaugen erhält man 17,3 g (76,6% der Theorie) vom Schmelzpunkt 144 bis 145 C;

Schmelzpunkt des Dihydrochlorid-hydrates: 220 bis 225 C (Zersetzung) (aus Äthanol); Schmelzpunkt des Dihydrobromid-hydrates: 114 bis 115° C (Zersetzung);

Schmelzpunkt des Maleinates: 190 bis 191°C (aus Methanol);

Dieselbe Verbindung wird auch aus denselben Komponenten durch Istündiges Kochen in 1,2-Dimethoxyäthan erhalten;

Ausbeute: 72% der Theorie; Schmelzpunkt: 143 bis 144 C.

B e i s ρ i e 1 2

2-(N-Carbälhoxypiperazino)-4-thiomorpholinopyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 162 bis 164 C) und Carbäthoxypiperazin. Schmelzpunkt: 153 bis 154°C (aus Äthanol): Ausbeute: 83% der Theorie.

Beispiel 3

2-(N-Methylpiperazino)-4-thiomorpholinopyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-thic morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt 162 bis 164° C) und N-Methylpiperazin; Schmelzpunkt: 133 bis 135°C (aus Essigester);

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 272 bis 274 °< (Zersetzung), (aus Äthanol);

Ausbeute: 69% der Theorie.

Beispiel 4

2-Dipropanolamino-4-thiomorpholinopyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-thi< morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunk 162 bis 164 C) und Dipropanolamin; Schmelzpunkt: 115 bis 116 C (aus Essigester);

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 186 bis 188 (ausn-Propanol);

Ausbeute: 50% der Theorie.

609

Beispiel 5

2-Diäthanolamino-4-thiomorpholiiiopyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-ChIoM-IhJomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkl: 162 bis 164⁰C) und Diäthanolamin;

Schmelzpunkt: 114 bis 115¹C (aus Essigester);

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 212 bis 213 C (Zersetzung) (aus Methanol); Ausbeute: 72% der Theorie.

* 10
Beispiel 9

2-Äthylendiamino-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyri midin

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2-ChIor-4-(l-oxi dothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelz punkt: 198 bis 20O¹C (Zersetzung)) und Äthylendi· amin;

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 299 bis 300 C (Zersetzung) (aus Methanol Wasser = 3:4);

Ausbeute: 17,5% der Theorie.

Beispiel 6

2-Piperazino-4-( 1 -oxidothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Zu einer kochenden Lösung von 36,6 g (0,425 Mol) wasserfreiem Piperazin in 240 ml Dioxan (oder 1,2-Dimethoxyäthan) gibt man innerhalb einer Stunde 24,0g (0,085 Mol) 2 - Chlor - 4 - (1 - oxidothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 198 bis 200⁰C unter Zersetzung). Anschließend wird noch 2¹I₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt, und danach engt man ein. Der Rückstand wird in 180 ml heißem Wasser gelöst und von einer geringen Menge unlöslichem Material abfiltriert. Das Filtrat extrahiert man 8mal mit je 50 ml einer Mischung von Chloroform/Methanol = 4:1. Jeder Extrakt wird anschließend zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die nunmehr von überschüssigem Piperazin befreiten organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand digeriert man mit Benzol, saugt ihn ab und kristallisiert anschließend aus Essigester um;

Ausbeute: 23,8 g (84% der Theorie);

Schmelzpunkl: 200 bis 202 C;

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 305 bis 307 C (Zersetzung) (aus 80%igem Äthanol).

Beispiel 10

2-Piperazino-4-(l-oxido-2-methyl-thiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2-Chlor-4-( 1 -oxido- ^- methylthiomorpholino) - pyrido[3,2 - d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 196 bis 199 C) und Piperazin;

Schmelzpunkt: 165 bis 167°C (aus Benzol/Cyclohexan);

Ausbeute: 48% der Theorie

Beispiel 11 2-Piperazino-4-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus2-Chlor-4-morphoino-pyndo[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 174 bis ι ο C) und Piperazin-hexahydrat in Glykoldimethyl-

40

Beispiel 7

2-(N-Methylpiperazino)-4-( 1 -oxidothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-( 1-oxidothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 198 bis 200° C unter Zersetzung) und N-Methylpiperazin;

Schmelzpunkt: 192 bis 194°C (aus Benzol);

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 260 bis 261°C (Zersetzung) (aus Äthanol);

Ausbeute: 82% der Theorie.

Beispiel 8

2-Dipropano!amin-4-( 1 -oxidothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin

45 Schmelzpunkt: 167 bis 168"C (aus Benzol): Ausbeute: 74% der Theorie;

K-^SiQ^mei^{Zpunkt des} Dihydrochlorids-hydrates: 282 Dis 283 C (aus Äthanol).

Beispiel 12

2-(N-Methy]piperazino)-4-morpholino-Pyrido[3,2-d]pyri midin

55

6o ^hi,^pnoPy^rido[³-^2d]Pvnm

NM^mfi^Z?^U-^nkt: ^m ^{bis I75}°^C) herden in 15ml N-Melhyl_P,pe_razin 3,5 Stunden auf IHTC erhitzt, nie D , - ^{kÜhlen ver}<iünnt man mit Wasser, saugt aas Reaktionsprodukt ab und kocht es nach dem filtrieren pT u²⁰?"^{11 C}y^clohexan aus. Aus dem 3 7 ά ta"/ ^ ^{rakt krist}allisieren nach dem Einengen 143° C aus" ^Theorie) ^vom Schmelzpunkt 142 bis

' ^eS ^rochlorids: 264 bis 267"C

Beispiel 13

²"^Diäthanolamino-4-morpholino-Pyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus2-Ch!or-4-{]-oxido-Ihiomorpholino) - pyrido[3,2 - d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 198 bis 200⁰C unter Zersetzung) und Dipropanolamin; "«gestellt analog Beispiel 12 aus 2-Chlor-4-mor-

Schmelzpunkt: 146 bis I48"C (aus Benzol); _6ς L_s° !₇ ⁿ°;Py^ndoP'2-d]pyri_midin (Schmelzpunkt: 174

Ausbeute: 73% der Theorie; ^{5 D}'V Z ^{C) und} Diälhanolamin ·

'ssiäS^{PUnkt: l43 bis 14}5"C (aus Benzol oder

3 d heorie;

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 202 bis 203' C (aus Äthanol/Äther).

Essigester);
Ausbeute: 38,6% der Theorie.

'5

20

Beispiel 14

2-Dipropanolamino-4-morpholinopyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 174 bis 175 C und Dipropanolamin;

Schmelzpunkt: 112 bis 113C (aus Tetrachlorkohlenstoff):

Ausbeute: 48% der Theorie.

Beispiel 15

(+ )-2-Piperazino-4-(2-methylmorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus ( + )-2-Chlor-4-(2 - methylmorpholino) - pyrido[3,2 - d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 96 bis 98 C) und Piperazin;

Schmelzpunkt: 135 bis 137^ÜC (aus Cyclohexan);

Ausbeute: 70% der Theorie;

[α]ff = + 43° (Methanol, c = 1,0);

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids-semihydrates: 172° C (aus Äthanol);

[„]?: = +42 (Wasser, c = 0,91).

Beispiel 16

(— )-2-Piperazino-4-(2-methylmorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus ( —)-2-Chlor- - (2 - methylmorpholino) - pyrido[3,2 - d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 99°C) und Piperazin;

Schmelzpunkt: 134 bis 136"C (aus Cyclohexan);

IaYo⁰ = -43,5° (Methanol, c= 1,0);

Ausbeute: 73% der Theorie; Schmelzpunkt des Dihydrochlorid-semihydrates: bis 172°C (aus Äthanol);

[«]j° = -39,5" (Wasser, c = 0,75).

B e i s ρ i e 1 17

2-Piperazino-4-piperidino-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-piperidino-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 115 bis 118"C) und Piperazin in Glykoldimethyläther; Schmelzpunkt: 113 bis 114,5°C (aus Cyclohexan); Ausbeute: 72% der Theorie.

Beispiel 18

2-Dipropanolamino-4-piperidinopyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-piperidino-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 115 bis 118° C) und Dipropanolamin;

Schmelzpunkt: 98 bis 100⁰C (aus Essigester/Petroläther = 2/1);

Ausbeute: 66% der Theorie.

Beispiel 19

60 form verteilt, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat engt man ein und fällt die Base als maleinsaures Salz vom Schmelzpunkt 190 bis 191 C;
Ausbeute: 2,0 g (64% der Theorie).

Beispiel 20

2-Piperazino-4-thiomorpholinopyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 19 aus 2-Äthylmercapto-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 83 bis 85°C) und Piperazin bei 2CKT C;

Schmelzpunkt des Maleinats: 190 bis 19TC;

Ausbeute: 63% der Theorie.

Beispiel 21

2-Piperazino-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2-Methylsulfinyl-4 - (1 - oxidothiomorpholino) - pyrido[3,2 - d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 218 bis 221°C (Zersetzung)) und Piperazin durch zweistündiges Kochen in Dioxan;

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 307 bis 309 C (Zersetzung);

Ausbeute: 54% der Theorie.

Beispiel 22

2- Piperazino-4-thiomorpholinopyrido[3,2-d]pyrimidin

2.5 g 2-Phenoxy-4-thiomorpholino-pyrido[3.2-d]-pyrimidin (Schmelzpunkt: 166,6 bis 168 C) und 4.4 g wasserfreies Piperazin werden im Bombenrohr 8 Stunden lang auf 200⁰C erhitzt. Der Bombeninhalt wird zwischen Wasser und Essigester verteilt und von schwerlöslichen Anteilen abfiltriert. Die organische Phase wird zur Entfernung von Phenol mit verdünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol/ Cyclohexan erhält man 600 mg (25% der Theorie);

Kristalle vom Schmelzpunkt: 137,5 bis 140-C;

Schmelzpunkt des Maleinats: 190 bis 19Γ C (aus Methanol).

Beispiel 23

2-<N-Carbäthoxypiperazino)-4-thiomorpholinopyrido[3,2-d]pyrimidin

100 mg (3,1 mMol) 2-(N-Carbäthoxypiperazino) 4-chlor-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 13i bis 140°C) werden in 1 ml Äthanol gelöst und mi 100 mg (10 mMol) Thiomorpholin versetzt. Nacl 2 Stunden wird das Reaktionsprodukt durch Zusat von Wasser ausgefällt und aus Äthanol umkristalli siert;

Ausbeute: 100 mg (83% der Theorie);

Schmelzpunkt: 153 bis 154°C.

p
pyrido[3,2-d]pyrimidin

2 g 2-Methylmercapto-4-thiomoφholino-pyrido-[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 107 bis 109°C) und 3,1 g wasserfreies Fipefazin werden im Bcrnbenrohr Stunden iang auf 200⁰C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Bombcninhalt zwischen Wasser und Chloro-B e i s ρ i e 1 24

2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-thiomorpholinopyrido[3,2-d]pyrimidin

500 mg 2-(N- Carba thoxypiperazino) - 4 - äthylme capto - pyrido[3,2 - d]pyrimidin (Schmelzpunkt: IC

bis 102' C) und 730 mg Thiomorpholin erhitzt man 7 Stunden in einem ölbad auf 150°C. Nachdem man das Reaktionsprodukt zwischen Wasser und Essigester verteilt hat, chromatographiert man den essigesterlöslichen Anteil an 20 g Kieselgel mit Essigester und erhält so 120 mg (22% der Theorie) vom Schmelzpunkt: 153 bis 154°C.

Beispiel 25

2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-thiomorpholinopyrido[3,2-d]pyrimidin

70mg 2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-äthansulfonyl - pyrido[3,2 - d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 156 C (Zersetzung)) und 100 mg Thiomorpholin werden in 1 ml Dioxan 5 Stunden auf 80⁰C erhitzt. Nach Eindampfen, Verteilen zwischen Wasser und Essigester wird der essigesterlösliche Anteil an 15 g Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Man erhält 20 mg (30% der Theorie) vom Schmelzpunkt 153 bis 154° C.

Beispiel 30

2-Piperazino-4-( 1 -oxidothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 27 aus 2-(N-Benzoylpiperazino) - 4 - (1 - oxidothiomorpholino) - pyrido-[3,2-d]pyrimidin und Kaliumhydroxid in Isopropanol:

Ausbeute: 32% der Theorie;

Schmelzpunkt: 200 bis 202 C.

Beispiel 31

2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 198 bis 200 C) und N-Carbäthoxypiperazin; Ausbeute: 75% der Theorie;

Schmelzpunkt: 206 bis 207 C (aus Äthanol).

Beispiel 26

2-Piperazino-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 24 aus 2-Piperazino-4 - äthylmercapto - pyrido[3,2 - d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 98 bis 101'C) und Thiomorpholin-1-oxid in Dioxan durch 8stündiges Erhitzen auf 150 C;

Schmelzpunkt: 200 bis 202 C;

Ausbeute: 23% der Theorie.

Beispiel 27

2-Piperazino~4-thiomorpholinopyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt aus 2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-lhiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidin durch Hydrolyse in Gegenwart von Kaliumhydroxid bei Rückflußtemperatur in Isopropanol;

Schmelzpunkt: 142 bis 144' C;

Ausbeute: 48% der Theorie.

Beispiel 28

2-Piperazino-4-thiomorpholinopyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 27 aus 2-(N-Benzoylpiperazino)-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 168 bis 170⁰C);

Schmelzpunkt: 140 bis 142°C;

Ausbeute: 66% der Theorie.

Beispiel 29

2-Piperazino-4-thiomorpholinopyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 27 aus 2-(N-p-Toluolsulfönylpiperazino)-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]-pyrimidin (Schmelzpunkt: 195 bis 196 C) durch losiündiges Kochen in wäßrigem 40%igem Kaliumhydroxid;

Schmelzpunkt: 144 bis 145 C:

Ausbeute: 20% der Theorie.

Beispiel 32

2-Piperazino-4-( 1 -oxidothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 27 aus 2-(N-Carbäthoxypiperazino) - 4 - (1 - oxidothiomorpholino) - pyrido-[3.2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 206 bis 207 C);
Schmelzpunkt: 197 bis 200"C;
Ausbeute: 58% der Theorie.

Beispiel 33

2-Piperazino-4-(l-oxidothiomorpholino)-
^J pyrido[3,2-d]pyrimidin

Zu einer Lösung von 5,3 g (16,7 mMol) 2-Piperazino-4-thiomorpholino-pyrido[3.2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 144 bis 145'C) in 20 ml Eisessig tropft man unter Rühren und unter Eiskühlung 1,90 g 30%iges Wasserstoffsuperoxid innerhalb von 10 Minuten. Anschließend wird noch 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man dampft ein und chromatographiert den Rückstand, gelöst in wenig Methanol

konz. Ammoniak, an 250 g Kieselgel mit Methanol/ konz. Ammoniak (10:1). Man erhält nach einem Vorlauf 4,5 g (80% der Theorie) vom Schmelzpunkt 195 bis 198 C;
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 301 bis 303 C (aus Methanol).

Beispiel 34

2-Piperazino-4-(U-dioxidothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel I aus 2-Chlor-4-(l.l-dioxidothiomorpholino) - pyrido[3,2 - djpyrimidin (Schmelzpunkt: 256 bis 258°C) und Piperazin;

Schmelzpunkt; 208 bis 210 C (aus Äthanol);

Ausbeute: 75% der Theorie;

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 328 bis 330 C (Zersetzung), (aus Äthanol/Wasser = 8/2).

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze lassen sich nach an sich bekannten Methoder, in übliche pharmazeutische Zubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg. vorzugsweise 10 bis 50 mg, die Tasesdosis 100 bis 200 mg.

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Beispiel 1

Tabletten mk 30 mg 2-Piperazino-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Zusammensetzung

1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 30,0 mg

Milchzucker 38,0 mg

Kartoffelstärke 26,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

100,0 mg

Herstellungsverfahren

Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidone gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschen weite 1,5 mm granuliert, bei 45° C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.

Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.

Tablettengewicht 100 mg

Stempel 7 mm, flach

Beispiel 11

Dragees mit 15 mg 2-Piperazino-4-thiomorpholino-

pyrido[3,2-d]pyrimidin

Zusammensetzung 1 Drageekern enthält:

Wirksubstanz 15,0 mg

Milchzucker 14,0 mg

Maisstärke 8,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

40,0 tag

40

45

Herstellungsverfahren

Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidon gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschen weite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschen weite 1,0 mm geschlagen.

Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.

Kerngewicht 40,0 mg

Stempel 5,0 mm, gewölbt

60

Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Drageegewichl 70,0,mg

Beispiel 111

Ampullen mit 10 mg 2-PipeΓazino-4-thiomoΓpholinopyrido[3,2-d] pyrimidin

Zusammensetzung 1 Ampulle enthält:

Wirksubstanz 10,0 mg

Polyäthylenglykol 600 100,0 mg

Destilliertes Wasser, ad 2,0 ml

Herstellungsverfahren

In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.

Abfüllung: In braune 2-ml-Ampullen unter Stickstoffbegasun^.

Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.

Beispiel IV

Tropfen mit 10 mg 2-Piperazino-4-thiomorpholinopyrido[3,2-d]pyrimidin

Zusammensetzung 1 ml Tropflösung enthält:

Wirksubstanz 10,0 mg

Rohrzucker 350,0 mg

Sorbinsäure 1,0 mg

Kakaoessenz 50,0 mg

Äthylalkohol 0,2 ml

Polyäthylenglykol 600 0,1 ml

Destilliertes Wasser, ad 1,0 ml

Herstellungsverfahren

Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).

Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).

Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.

1 ml Tropflösung = 10 mg Wirksubstanz.

Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.

Beispiel V

Tabletten mit 30 mg 2-Piperazino-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrido[3.2-d]pyrimidin

Zusammensetzung 1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 30,0 mg

Milchzucker 38,0 mg

Kartoffelstärke 26,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

100.0 mg am si 5/497

Herstellungsverfahren

Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen üthanolischen Lösung des Pclyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45° C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.

Tabletten gewicht 100 mg

Stempel 7 mm, flach

Beispiel Vl

Ampullen mit 10 mg 2-Piperazino-4-{l-oxidolhiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Zusammensetzung
1 Ampulle enthält:

Wirksubstanz 10,0 mg

Polyäthylenglykol 600 100.0 mg

Destilliertes Wasser, ad 2.0 ml

Herstellungsverfahren

In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandelteni Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.

braune 2-ml-Ampullen unter Stick-

Abfüllung: In
Stoffbegasung.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120 C.

Beispiel VIl

Tropfen mit 10 mg 2-Piperazii:o-4-(l-oxiduthiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin

Zusammensetzung

1 ml Tropflösung enthält:

Wirksubstanz 10.0 mg

Rohrzucker 350.0 mg

'5 Sorbinsäure l.i) mg

Kakaoessenz 50.0 ma

Äthylalkohol 0.2 mΓ

PoJyäthylenglykoi 600 0.1 m\

Destilliertes Wasser, ad 1.0 ml

Herstellungsverfahren

Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1). Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).

Lösung 2. Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt Man filtriert durch ein geeignetes Filter. 1 ml Tropflösung = 10 mg Wirksubstanz.

Herstellung. Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter LichT-schutz erfolgen.

Claims

Formel Patentansprüche:

1. Pyrido[3,2 - dl pyrimidine der allgemeinen Formel

(D

in der R₁ eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe oder einen Carbäthoxyrest substituierte Piperazinogruppe, eine Bis-(hydroxyalkyl)-aminogruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in einer Hydroxyalkylgruppe oder «ine 2-Aminoäthylaminogruppe und R, eine Thiomorpholino-, 1,1-Dioxidothiomorpholino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls durch «inen niederen Alkylrest substituierte Morpholino- ©der 1-Oxidothioniorpholinogruppe bedeutet, und ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 2 - Piperazino -A- thiomorpholine - pyrido-[3,2-d]pyrimidin und dessen physiologisch verträgliche Salze mit Säuren.

3. 2 - Piperazino -4-(I - oxidothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin und dessen physiologisch verträgliche Salze mit Säuren.

4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung femäß Anspruch 1 und inerten üblichen Trägerstoffen.

5. Verfahren zur Herstellung der Pyrido[3,2-d]-pyrimidine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₃ einen durch einen Acylrest in 4-Stellung substituierten Piperazinorest darstellt und R₂ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, hydrolytisch entacyliert oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel