MX2011008505A - 2-morfolino-pirido[3,2-d]pirimidinas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) (ver fórmula (I)) como inhibidores de Pi3k para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, trastornos inflamatorios, esclerosis múltiple y otras enfermedades como el cáncer.

Description

2-MORFOLlNO-PIRIDOr3.2-P1PIRIMIDINAS La invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y las fórmulas relacionadas, su uso como medicamento y para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, trastornos inflamatorios, esclerosis múltiple y otras enfermedades como el cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3Ks) desempeñan una función de señalización esencial en la proliferación celular, supervivencia celular, vascularización, tránsito membranario, transporte de glucosa, desarrollo de neuritas, ondulamiento de membrana, producción de superóxido, reorganización de la actina y quimiotaxis (Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657).

El término PI3K pertenece a una familia de lipido cinasas que, en los mamíferos, consta de ocho PI3Ks identificadas que se dividen en tres subfamilias de acuerdo con su estructura y su especificidad de sustrato.

El grupo de PI3K de la clase I consta de dos subgrupos, la clase IA y la clase IB.

La clase IA es una familia de lipido cinasas heterodiméricas que consisten en una unidad reguladora de 85 kDa (responsable de las interacciones de proteína-proteína por medio de la interacción del dominio de homología Src 2 (SH2) con residuos de fosfotirosina de otras proteínas) y una subunidad catalítica de 110kDa que genera segundas señales mensajeras corriente abajo de las tirosina cinasas, controlando de ese modo el metabolismo, crecimiento, la proliferación, diferenciación, motilidad y supervivencia celular. Existen para esta clase tres formas catalíticas (p110a, ?110ß y ?110d) y cinco isoformas reguladoras (?85a, ?85ß, ?55?, ?55a y ?50a).

La clase IB es estimulada por subunidades bg de la proteína G de proteínas G heterodiméricas. El único miembro caracterizado de la clase IB es ??3?? (?110? complejo de subunidades catalíticas con una proteína reguladora de 101-kDa, p101).

Las PI3K de la clase 1A comprenden las isoformas a, ß y ?, que son de aproximadamente 170 kDa y se caracterizan por la presencia de un dominio C2 de terminal C.

Las PI3K de la clase III incluyen las 3-cinasas específicas de fosfatidilinositol.

Las isoformas conservadas evolutivas p110a y ß se expresan de manera ubicua, mientras que d y ? se expresan más específicamente en el sistema celular hematopoyético, las células del músculo liso, miocitos y células endoteliales (Vanhaesebroeck et al., 2001 , Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602). Su expresión también se podría regular de manera inducible según el tipo de tejido, celular y los estímulos como asi también el contexto de la enfermedad.

Las PI3K son enzimas comprendidas en la señalización de fosfolípidos y se activan en respuesta a una diversidad de señales extracelulares como, por ejemplo, los factores de crecimiento, mitógenos, hormonas integrinas (interacciones entre células), citocinas, virus y neurotransmisores y también mediante la regulación cruzada intracelular por otras moléculas de señalización (comunicación cruzada, donde la señal original puede activar algunos senderos paralelos que en un segundo paso transmiten señales a las PI3Ks por medio de eventos de señalización intracelular), como, por ejemplo, GTPasas pequeñas, cinasas o fosfatasas.

El fosfatidilinositol (Ptdlns) es el bloque de construcción básico para los lípidos de inositol intracelular en células eucariotas, que constan de D-mio-i nos itol-1 -fosfato (Insl P) unido mediante su grupo fosfato a diacilglicerol. El grupo de cabeza de inositol de Ptdlns posee cinco grupos hidroxi libres y tres de ellos se encuentran fosforilados en las células en diferentes combinaciones. Ptdlns y sus derivados fosforilados se mencionan en forma conjunta como fosfolípidos de inositol o fosfoinositidas (Pls). Se han documentado ocho especies de Pl en las células eucariotas (Vanhaesebroeck et al., 2001, mencionado anteriormente). Los Pl residen todos en membranas y son sustratos para cinasas, fosfatasas y lipasas.

In vitro, PI3Ks fosforilan el grupo 3-hidroxilo del anillo inositol en tres sustratos diferentes: fosfatidilinositol (Ptdlns), fosfatidilinositol-4-fosfato (PI(4)P) y fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PI(4,5)P2), generando respectivamente tres productos lipidos, a saber fosfatidilinositol 3-monofosfato (PI(3)P), fosfatidilinositol 3,4-bisfosfato (PI(3,4)P2) y fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PI(3,4,5)P3.

El sustrato preferido para los PI3Ks de la clase I es PI(4,5)P2.

Las PIKs de la clase II poseen una gran preferencia para Ptdlns como sustrato respecto de PI(4)P y PI(4,5)P2. Los PI3Ks de la clase III pueden utilizar solamente Ptdlns como sustrato ¡n vivo y, probablemente son responsables de la generación de la mayoría de PI(3)P en las células (Vanhaesebroeck et al. , 2001 , mencionado precedentemente).

El sendero de señalización intracelular de las fosfoinositidas comienza con la unión de una molécula de señalización (ligandos extracelulares, estímulos, dimidiación de receptor, transactivación por el receptor heterólogo (por ejemplo, tirosina cinasa receptores)) a un receptor de la transmembrana unida a la proteina G integrada a la membrana de plasma, para resultar en la activación de las PI3Ks.

Una vez activadas, las PI3Ks convierten el PI(4,5)P2 fosfolípido de la membrana en PI(3,4,5)P3, que a su vez se puede convertir además en otra forma 3' fosforilada de fosfoinositidas por fosfoinositida fosfatasas específicas de 5', por lo cual la actividad enzimática de PI3K resulta directa o indirectamente en la generación de dos subtipos de 3'-fosfoinositida que funcionan como segundos mensajeros en la transducción de señales intracelulares (Toker et al., 2002, Cell Mol. Life Sci. 59(5) 761 -79).

La función como segundos mensajeros de productos fosforilados del acto de Ptdins se encuentra comprendida en una diversidad de senderos de transducción de señales, que incluyen aquellos esenciales para la proliferación celular, diferenciación celular, crecimiento celular, tamaño de la célula, supervivencia de la célula, apoptosis, adhesión, motilidad celular, migración celular, quimiotaxis, invasión, redisposición citoesquelética, cambios en la forma de la célula, tráfico vesicular y sendero metabólico (Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347-57). La quimiotaxis, es decir el movimiento dirigido de las células hacia un gradiente de concentración de atrayentes químicos, también denominados quimiocinas, se encuentra comprendida en muchas enfermedades importantes como, por ejemplo, la inflamación/autoinmunidad, neurodegeneración, angiogénesis, invasión/metástasis y sanación de heridas (Wyman et al., 2000, Immunol Today 21 (6) 260-4 y Gerard et al., 2001 , Nat Immunol. 2(2) 108-15).

Se cree que la activación de la PI3-cinasa, se encuentra entonces comprendida en un intervalo de respuestas celulares que incluyen el crecimiento celular, la diferenciación, migración y apoptosis (Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 577-99; Yao et al., 1995, Science, 267, 2003-05).

Estudios bioquímicos recientes revelaron que las PI3K de la clase I (por ejemplo la ¡soforma ??3?? de la clase IB) son enzimas cinasas específicas duales, es decir que muestran tanto una actividad de lipido cinasa (fosforilación de fosfo-inositidas) como también una actividad de proteína cinasa, ya que pueden inducir la fosforilación de otras proteínas como sustratos, con inclusión de la autofosforilación como mecanismo regulador intramolecular.

Las PI3Ks se encuentran comprendidas en varios aspectos de la activación de leucocitos. Se ha demostrado que una actividad PI3-cinasa asociada a p85 se asocia físicamente con el dominio citoplásmico de CD28, lo cual constituye una molécula co-estimuladora importante para la activación de las células T en respuesta a antígenos. Estos efectos se encuentran unidos a aumentos en la transcripción de varios genes que incluyen la interleucina-2 (IL-2), un importante factor de crecimiento de las células T {Fraser et al., 1991, Science, 251, 313-16). La mutación de CD28 para que pueda interactuar por más tiempo con la PI3-cinasa conduce a la imposibilidad de iniciar la producción IL-2, con lo cual sugiere una función esencial para la PI3-cinas< en la activación de la célula T.

Los procesos celulares en los que las PI3K desempeñan una función esencial incluyen la supresión de la apoptosis, reorganización del esqueleto de la actina, el crecimiento de miocitos cardíacos, estimulación de glicogen sintasa por insulina, cebado de neutrófilos mediado por TNFa y generación de superóxido, como también la migración de leucocitos y adhesión a las células endoteliales.

Se ha descrito que la ??3?? transmite señales inflamatorias a través de diversos receptores acoplados a G(¡) (Laffargue et al., 2002, Immunity 16(3) 441-51) y es fundamental para la función de los mastocitos. Los estímulos de los leucocitos en el contexto de la inmunología incluyen citocinas, quimiocinas, adenosinas, anticuerpos, integrinas, factores de agregado, factores de crecimiento, virus u hormonas, por ejemplo (Lawlor et al., 2001 , J. Cell. Sci., 114 (Pt 16) 2903-10).

Se han utilizado ampliamente dos compuestos, LY294002 y Wortmannin (cf. de aquí en adelante) como inhibidores de la PI3-cinasa. Estos compuestos son inhibidores no específicos de la PI3K, puesto que no distinguen entre los cuatro miembros de las PI3-cinasas de la clase I.

Los valores de IC50 de Wortmannin contra cada una de las diversas PI3-cinasas de la clase I se encuentran en el intervalo de 1-10 nM y los valores IC50 para LY294002 contra cada una de estas PI3-cinasas son de aproximadamente 15-20 µ? (Fruman et al., 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507), también 5-10 mM en la proteina cinasa CK2 y alguna actividad inhibidora en fosfolipasas.

Wortmannin es un metabolito fúngico que inhibe irreversiblemente la actividad de PI3K mediante la unión en forma covalente al dominio catalítico de esta enzima. La inhibición de la actividad de PI3K por Wortmannin elimina la respuesta celular posterior al factor extracelular (Thelen et al., 1994, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91, 4960-64). Los experimentos con wortmannin muestran que la actividad de la PI3K en las células de linaje hematopoyético, particularmente neutrófilos, monocitos, y otros tipos de leucocitos, se encuentra comprendida en muchas de las respuestas inmunes que no son de la memoria asociadas con la inflamación aguda y crónica.

En base a los estudios en los que se utiliza Wortmannin, existen pruebas que de la función de la PI3-cinasa también se requiere para algunos aspectos de la señalización de leucocitos a través de los receptores acoplados a la proteína g (Thelen et al., 1994, mencionado anteriormente). Además, se ha demostrado que Wortmannin y LY294002 bloquean la migración de neutrófilos y la liberación de superóxidos.

Algunos resultados indicaron que los inhibidores de P13K, por ejemplo, LY294002, pueden aumentar la actividad antitumoral in vivo de ciertos agentes citotóxicos (ej., paclitaxel) (Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948).

Sin embargo, en tanto estos compuestos no distinguen entre las diversas isoformas de PI3K, no es claro aún qué isoforma o isoformas particulares de PI3K se encuentran comprendidas en estos fenómenos. Los inhibidores específicos contra los miembros individuales de una familia de enzimas proporcionan herramientas valiosas para descifrar funciones de cada enzima, ya que según la aplicación de la enfermedad, puede ser de interés la variación del grado de selectividad para las isoformas de PI3K.

La ?110 d se expresa predominantemente en las células de origen hematopoyético como, por ejemplo, leucocitos.

Para estimar la función de la isoforma d de la subunidad catalítica p1 10 de las PI3Ks, se han desarrollado recientemente ratones sin PI3K6 (Jou et al., 2002, Molecular and Cellular biology, 22(4), 8580-8591 ) y se ha caracterizado bien su fenotipo inmunológico específico (Vanhaesebroeck et al., 2005, Trends in Biochemical Sciences, 30(4), 194-204). Estos experimentos muestran que los animales sin PI3K6 se encuentran disponibles y que una deficiencia en PI3K5 resulta en una pérdida muy específica de la función del complejo receptor específico del antígeno de la célula B, mientras que la señalización a través de los complejos de receptores de citocinas no se ve afectada (Jou et al., 2002, mencionados anteriormente).

Se ha demostrado también que la inactivación de la isoforma p1105 de PI3K en las células cebadas conduce a una proliferación defectuosa in vitro mediada por el factor de la célula madre, la adhesión y migración, la desgranulación afectada inducida por IgE de alérgenos como también la liberación de citocinas. La inactivación de ?110d protege a los ratones contra las respuestas alérgicas anafilácticas, lo cual sugiere a ?1 10d como objetivo para la intervención terapéutica en las patologías relacionadas con las células cebadas y la alergia (Ali. et al., 2004, Nature, 431 , 1007-1010).

Las células cebadas han surgido como una célula inmune única que podría participar en diversas enfermedades inflamatorias en el sistema nervioso (por ejemplo, esclerosis múltiple), la piel, las articulaciones como también en los sistemas cardiopulmonar, intestinal y urinario (Theoharides et al., 2004, J. of Neuroimmunology, 146, 1-12).

La alta relevancia del sendero de la PI3K en algunas enfermedades de amplia propagación acentúa la necesidad de desarrollar inhibidores, con inclusión de inhibidores selectivos, de isozimas PI3K, a fin de poder caracterizar mejor las funciones de cada isozima.

Recientemente, se han desarrollado inhibidores de PI3K: derivados de tiazol (WO 2005/021519; y WO 04/078754), derivados de tiazolidina (WO 2004/007491 y WO 2004/056820) y derivados de quinazolinonas (WO 03 /035075).

Se han estudiado los derivados pirido[3,2-d]pirimidina con un patrón de sustitución particular. El documento EP 1277738 describe derivados de 4-morfolino-p¡rido[3,2-d]pirimidina sustituidos en las posiciones 2, 6 y 7, comprendidos en la inhibición de las Pi3K para el tratamiento del cáncer. No se proporciona ninguna indicación sobre la selectividad de estos compuestos. El documento WO2008/023161 proporciona derivados de metilmorfolino pirido [3,2-d]pirimidina como inhibidores de MTOR. La patente de invención WO2006/069805 describe derivados de pirido[3,2-d]pirimidina sustituida en las posiciones 2, 4, 6 y/o 7 para el tratamiento del trastorno del sistema nervioso central y el trastorno autoinmune. El documento WO 2006/087229 proporciona derivados de pirido[3,2-d]pirimidina 2, 4, 6 trisustituidos activos contra trastornos del sistema nervioso central y autoinmunes y enfermedades cardiovasculares. Otros diversos derivados de pirido[3,2-d]pirimidina se encuentran descritos en WO2008/009076, WO2008/077651 y WO 2009/003669.

La presente invención proporciona derivados de morfolino pirido[3,2-d]pirimidina sustituida en la posición 2, 6 y 8, y se utilizan como moduladores de la Pi3K.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto de la invención, se proveen compuestos de piridopirimidina.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proveen compuestos de pirimidopirimidina que son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de trastornos relacionados con las fosfoinositida-3-cinasas, PI3Ks, como, por ejemplo PI3K alfa, PI3K gamma, PI3K delta o PI3K beta.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proveen compuestos de piridopirimidina, que son capaces de modular, especialmente inhibir la actividad o función de las fosfoinositida-3-cinasas, PI3Ks en los estados de enfermedad en mamíferos, especialmente los seres humanos.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proveen métodos para el tratamiento y/o la prevención de trastornos seleccionados de trastornos autoinmunes, inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, infecciones bacterianas y virales, alergia, asma, pancreatitis, insuficiencia de múltiples órganos, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, trasplante, motilidad espermática, deficiencia de eritrocitos, rechazo a injertos, lesiones pulmonares, enfermedades respiratorias y condiciones isquémicas.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un conjunto que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I), preferentemente en combinación con agentes inmunomoduladores. Alternativamente, el conjunto consta de envases separados de los siguientes: (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, con inclusión de sus mezclas en todas las relaciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo de medicamento.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la síntesis de compuestos de piridopirimidina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención proporciona compuestos de donde R1 denota perfluoralquilo, -NH2, -NA2, A*, -NH-A, -NH-(CH2)P-A, - SO-A, S02-A, -COORT, -(CH2)p-ORT, -(CH2)P-SRT, -COA, -CO-Het, -CO-N(H)2. m(A)m; -SO-N(H)2-m(A)m, SO2-N(H)2.m(A)m, N(H)1-qA<,SOA, N(H)1^AqS02A, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -CO-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)P-NH-(CH2)P-N(H)2. m(A)m. Ar*, Het, R2 denota H, Hal, CF3, A, Ar, Het, SA, OA, OH, -SOA, -S02A, -OCO-A, -N(H)2-m(A)m, -NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -NA-(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -NA-(CH2)p-ORT, -NH-(CH2)p-OA, -(CH2)pHet, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -0(CH2)pORT, -N(RT)2, E denota O, S, CHRT, NRT, R3 denota Ar, Het, R4 denota H, perfluoralquilo, -NH2, -NA2, A, -NH-A, -NH-(CH2)P-A, -SO-A, S02-A, -COORT, -(CH2)p-ORT, -(CH2)P-SRT, -COA, -CO-Het, -CO-N(H)2-m(A)m; -SO-N(H)2-m(A)m, SO2-N(H)2-m(A)m, N(H)1-qAqSOA, N(H)L d?,?, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -CO-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)P-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m, Ar, Het, RT denota H, A, Ar, Het, Ar denota un anillo carbocíclico aromático, monocíclico o bicíclico que posee 6 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o está monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, CF3, OCF3) NO2, CN, perfluoralquilo, A, OA, OH, NH2, COH, CONH2, -NHCOA, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, N(H)i.qAqCOA, N(H)i-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2. m(A)m, -COOA, -SO2A, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)p-ORT, o disustituido o trisustituido por OH y 1 o 2 de los sustituyentes mencionados anteriormente.

Ar* denota un anillo carbociclico aromático, monocíclico o bicíclico que posee 6 a 14 átomos de carbono, que está monosustituido, disustituido o trisustituido por, Hal, CF3', OCF3, N02, CN, perfluoralquilo, A, OA, OH, NH2, COH, CONH2, -NHCOA, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, N(H)L qAqCOA, N(H)iVV,S02-N(H)2?„(A)mi -N(H)i-qAqCON(H)2-m(A)m, -COOA, -SO2A, -S02N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)p-ORT, o disustituido o trisustituido por OH y 1 o 2 de los sustituyentes descritos precedentemente.

Het denota un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado, ¡nsaturado o aromático que posee 1 , 2, 3 o 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o está monosustituido, disustituido o trisustituido por alquilo que posee 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que posee 1 a 8 átomos de carbono, Hal, CF3, OCF3, NO2, CN, perfluoralquilo, A, OA, OH, NH2, COH, CONH2, -NHCOA, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, N(H)i ^COA, N(H)i. qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)i^A)CON(H)2?„(A)mi -COOA, -SO2A, -SO2N(H)2- m(A)m, -SO2Het, -(CH2)p-N(H)2-m(A)mi -(CH2)p-ORT, m denota 0, 1 o 2; p denota 0, 1 , 2, 3 o 4; q denota 0 o 1 ; A es un alquilo ramificado o lineal que posee 1 a 12 átomos de C, donde uno o más, con preferencia 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Ar, Het, OR6, -CN, -COOalquilo o N(R6)2 y donde uno o más, con preferencia 1 a 7 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, NR6 o S y/o por grupos -CH=CH- o -C=C-, o denota cicloalquilo o cicloalquilalquileno que posee 3-7 átomos de C de anillo; A* es un alquilo ramificado o lineal que posee 2 a 12 átomos de C, donde uno o más, con preferencia 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Ar, Het, OR6, -CN, -COOalquilo o N(R6)2 y donde uno o más, con preferencia 1 a 7 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, NR6 o S y/o por grupos -CH=CH- o -C=C-, o denota cicloalquilo o cicloalquilalquileno que posee 3-7 átomos de C de anillo; R6 es H, A, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)p-OA; CH2NH2, y sus derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las relaciones.

En una segunda modalidad, la invención se refiere a compuestos de fórmula ( ) donde R2 es como se ha definido anteriormente X denota CO, CS, o CH2, B denota O, N, S, SO, SO2 o un enlace, W denota H, A, -(CH2)p-N(H)2.m(A)m, -(CH2)P y es 1 o 2 Ra, Rb denotan de manera independiente uno del otro H, OH, OA, Hal, -(CH2)pOH, -(CH2)pOA, -(CH2)P-N(H)2.m(A)m, donde m, p, y A son como se definieron anteriormente; y sus derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisomeros farmacéuticamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las relaciones.

En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I"), donde R2, Ra, X, B, W, e y son como se definieron anteriormente y L denota H, o A, donde A es como se definió anteriormente, y sus derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisomeros farmacéuticamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las relaciones.

En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I'"): donde R2, Ra y Rb son como se definieron anteriormente, U, V y Z son independientemente uno del otro CH, O, S o N es un enlace simple o doble Q es H, Hal, CF3, alquilo (CrCB), SA, OA, OH, -SOA, -SO2A, -OCO-A, -N(H)2-m(A)m, -NH-(CH2)p-N(H)2.m(A)m, -NA-(CH2)p-ORT, -NH-(CH2)p-OA, -(CH2)pHet, -(CH2)p-ORT, -(CH2)P-NRT, donde RT, A, m y p son como se definieron anteriormente, y sus derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las relaciones.

Me, mencionado anteriormente y a continuación, se refiere a un grupo metilo, Et se refiere a un grupo etilo.

La fórmula (I) y las fórmulas relacionadas también comprenden mezclas de los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo en la relación 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 : 100 o 1 : 1000.

Existen preferentemente en forma particular mezclas de compuestos estereoisoméricos.

"Alquilo" denota una cadena de carbono que posee 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , o 12 átomos de carbono. Alquilo denota preferentemente metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1 ,1-, 1 ,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1 ,1-, 1 ,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etíl-1 -metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1 ,1 ,2- o 1 ,2,2-trimetilpropilo, además, con preferencia, por ejemplo, trifluormetilo, pentafluoretilo o 1 ,1 ,1-trifluoretilo.

"Cicloalquilo" o "grupos cicloalquilo" denota un alquilo cíclico que contiene 3 a 12 átomos de carbono. Cicloalquilo denota preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

"Cicloalquilalquileno" o " grupo cicloalquilalquileno" denota un enlace de grupo cicloalquilo al esto de la molécula por medio de una cadena de carbono y posee 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, o 18 átomos de carbono. Cicloalquilalquileno denota preferentemente ciclopropilmetileno, ciclobutilmetileno, ciclopentilmetileno, ciclohexilmetileno o cicloheptilmetileno.

"Alquileno" o "grupo alquileno" es una cadena de carbono bivalente que posee 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , o 12 átomos de carbono.

Alquileno es, preferentemente, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno, también alquileno ramificado.

"Perfluoralquilo" denota una cadena de alquilo que posee 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , o 12 átomos de carbono y donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de F, preferentemente denota CF3.

"Fluoralquilo" denota una cadena de alquilo que posee 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , o 12 átomos de carbono y donde uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de F.

Hal denota Cl, Br, I, F y preferentemente F, Cl o Br.

El "alcoxi" o "grupo alcoxi" es ramificado o lineal y, preferentemente denota un grupo -O-(CH2)p-CH3 donde p es como se definió anteriormente. Con mayor preferencia, alcoxi es metoxi o etoxi.

"Carboxi" o "grupo carboxi" denota un grupo -COOH.

"Hidroxi" o "grupo hidroxilo" denota un grupo -OH.

"Carboxialquilo" denota un grupo éster, preferentemente un alquiléster, como, por ejemplo, COOMe o COOEt.

"Sulfonilo" o "grupo sulfonilo" denota un grupo -SO2-.

"Alquilsulfonilo" denota un grupo -S02-alquilo, preferentemente metilsulfonilo o etilsulfonilo.

"Acilo" denota un grupo -C(0)R, donde R puede ser A, Ar, Het como se definió anteriormente. Preferentemente, acilo denota acetilo (-C(0)CH3).

"Amino" o "grupo amino" denota el grupo -NR'R", donde cada R', R" es de manera independiente hidrógeno, alquilo de (C-i-C8), Ar, Het o A. R y R , junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, pueden formar opcionalmente un grupo Het. R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, preferentemente forman un anillo heterociclico dé 5 miembros aromático o insaturado que posee 1 , 2, 3, 4, heteroátomos seleccionados en el grupo de N, O, y S.

"Alquilamina" denota el grupo -(CH2)P-NR'R", donde cada R', R" es independientemente hidrógeno, alquilo, Ar, Het o A, y donde p es como se definió anteriormente. R y R , junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, pueden formar opcionalmente un grupo Het. R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman, preferentemente, un anillo heterociclico de 5 miembros insaturado o aromático que posee 1 , 2, 3, 4, heteroátomos seleccionados en el grupo de N, O, y S.

"Amido" se refiere al grupo -C(O)NR'R", donde cada R', R" es independientemente hidrógeno, alquilo, Ar, Het o A, y donde R y R , junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, pueden formar un grupo Het. R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman preferentemente un anillo heterociclico de 5 miembros insaturado o aromático que posee 1 , 2, 3, 4, heteroátomos en el grupo de N, O, y S.

Ar denota preferentemente un anillo carbocíclico, monociclico o bicíclico, aromático, que posee 6 a 14 átomos de carbono, que se encuentra no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por alquilo que posee 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que posee 1 a 8 átomos de carbono, Hal, CF3, OCF3, N02, CN, perfluoralquilo, A, OA, amino, CONH2,-NHCOA, -NHSO2-N(H)2.m(A)m, COOA, -S02A, -S02N(H)2-m(A)m, -S02Het.

Más particularmente, Ar no está sustituido o es: donde Ra y Rb denotan de manera independiente uno del otro Ar, Het, OA o A. Ra preferentemente denota OA, -SO2NHA, -SO2N(H)2-m(A)m, NHSO2A, o -SO2-A, NHA, y Rb es preferentemente -CH2OH, F, Cl o CF3.

En otra modalidad preferida, Ra se selecciona de los grupos que constan de OA o CH2OH, y Rb se selecciona de los grupos que constan de F, CI 0 CF3.

De manera muy particular, los compuestos de fórmula (I) son los más preferidos, los sustituyentes más preferidos que portan.

Het preferentemente denota un anillo heterociclico monociclico o bicíclico, saturado, insaturado o aromático que posee 1 o 2 átomos de N y/o O, que no está sustituido o está monosustituido, disustituido o trisustituido por alquilo que posee 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que posee 1 a 8 átomos de carbono, Hal, CF3, OCF3, NO2, CN, perfluoralquilo, A, OA, OH, NH2, COH, CONH2, -NHCOA, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2.m(A)m, N(H)1-qAqCOA, N(H),. qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-pAqCON(H)2.m(A)m, -COOA, -SO2A, -SO2N(H)2. m(A)m, -SO2Het, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)p-ORT, Het denota con mayor preferencia uno de los siguientes grupos: En una modalidad preferida, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R2 denota uno de los siguientes grupos: H, Cl, -Me, -NMe(CH2)2OMe, -NMe(CH2)2OH, -NH(CH2)2OMe, -NH(CH2)2OH, -N(Me)2l -NHMe, -O(CH2)2OMe, -NMe(CH2)2NMe2l S02Me, metoxifenilo o uno de los siguientes grupos: En una modalidad preferida, R3 denota uno de los siguientes grupos: En otra modalidad preferida, R1 denota COORT, donde RT es como se definió anteriormente. Alternativamente, R1 también denota H, A o Ar.

Con mayor preferencia, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) seleccionados del siguiente grupo: ?? ?? 5 10 15 20 ?? ?? ?? Síntesis de los compuestos de la invención Los compuestos de piridopirimidina de acuerdo con la Fórmula (I) se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles con el uso de los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se indican condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.), es posible utilizar también otras condiciones experimentales a menos que se indique de otro modo. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes utilizados en particular, pero esas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.

Las siguientes abreviaturas se refieren, respectivamente, a las definiciones provistas a continuación: ACN (acetonitrilo), ac. (acuoso), Boc (ter-butoxicarbonilo), br s (señal amplia), cHex (ciclohexano), CuTC (tiofen-2-carboxilato de cobre (l)), d (doblete), DCM (diclorometano), DIEA (diisopropiletilamina), DMA (dimetilacetamida), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), EA (acetato de etilo), eq. (equivalente), ES (ionización por electroatomización), EtOH (etanol), Et2O (dietiléter), HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento), L (litro), CL (cromatografía líquida), m (metro), MeOH (metanol), mg (miligramo), min (minuto), mL (mililitro), ? (microlitro), mm (milímetro), µ?t? (micrómetro), mmoles (milimoles), EM (espectrometría de masa), RMN (resonancia magnética nuclear), PE (éter de petróleo), Ph (fenilo), TR (tiempo de retención), sat. (saturado), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoracético), THF (tetrahidrofurano), s (singlete), t (triplete), UV (ultravioleta).

Según la naturaleza de E, R1, R2, R3 y R4, se pueden seleccionar diferentes estrategias sintéticas para la síntesis de los compuestos de fórmula (I). En el proceso ilustrado en los siguientes esquemas E, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente en la descripción.

En general, los compuestos de piridopirimidina de acuerdo con la fórmula (I) de la presente invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si esos materiales de partida no se encontraren disponibles en el comercio, es posible prepararlos mediante técnicas sintéticas estándar. Los siguientes métodos y procedimientos generales descritos a continuación en los ejemplos se pueden emplear para preparar los compuestos de fórmula (I).

Generalmente, los compuestos de fórmula (la) donde R3, R4 y E son como se definieron anteriormente se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (Ib), donde R3, R4 y E son como se definieron anteriormente, y R2 es F, Cl, Br o I, preferentemente Cl, mediante una reacción con una amina de fórmula N(H)3.mAm donde A y m son como se definieron anteriormente, o una sal de los mismos, de acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 1. La reacción se puede realizar en presencia o ausencia de una base como, por ejemplo, TEA o DIEA. La reacción se realiza preferentemente en un solvente como, por ejemplo, agua, metanol, etanol, n-propanol, ¡-propanol, THF, dioxano, o una mezcla de ellos a una temperatura que oscila desde aproximadamente -20°C a aproximadamente 2O0°C, preferentemente desde 100°C a 200°C. Se puede utilizar un calentamiento convencional o por microondas. La reacción se realiza preferentemente durante unos pocos minutos a unas pocas horas, con mayor preferencia durante una a 4 horas. Con mayor preferencia aún, la reacción del esquema 1 se realiza bajo irradiación por microondas en agua en presencia de DIEA a 170°C durante unos pocos minutos a unas pocas horas.

ESQUEMA 1 Ib la Preferentemente, el método se puede utilizar para preparar los siguientes compuestos de fórmula (la) seleccionados a continuación: Ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-8-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-cf]pirimidin-6-carboxilico Ácido 8-dimetilamino-4-(4-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilico Ácido 8-(2-hidroxi-etilamino)-4-(4-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-cf]pirimidin-6-carboxílico Ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-8-(2-metoxi-etilamino)-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-d)pirimidin-6-carbox¡lico Ácido 4-(3-hidroxi-fenil)-8-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-2-morfolin-4-¡l-pirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilico Ácido 8-(2-hidroxi-etilamino)-4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilico Ácido 4-(3-fluoro-5-hidroxi-fenil)-8-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilico Ácido 4-(3-fluoro-5-hidroxi-fenil)-8-(2-hidroxi-etilamino)-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico Ácido 8-dimetilamino-4-(1H-indol-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-c/]pirim¡din-6-carboxílico Ácido 4-(1/-/-indol-4-il)-8-metilamino-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-c/]pirimidin-6-carboxílico Ácido 4-(1 H-indol-4-il)-8-(2-metoxi-etilamino)-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilico Ácido 8-|(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-(1H-indol-4-il)-2-morfolin- 4-il-pirido[3,2-c ]pirimidin-6-carboxilico Ácido 4-(1/-/-indol-5-il)-8-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-d]p¡rimidin-6-carboxílico Ácido 4-(4-hidroximetil-fenil)-8-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-cf]pirimidin-6-carboxílico Ácido 8-dimetilamino-4-(3-hidroximetil-fenil)-2-moríolin-4-il-pirido[3,2-d]pirim¡din-6-carbox¡lico Ácido 8-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-(3-hidroximetil-fenil)-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico Ácido 8-dimetilamino-4-(3-metoximetil-fenil)-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-cf]pirimidin-6-carboxilico Ácido 8-(2-metoxi-etilamino)-4-(3-metoximetil-fenil)-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico Ácido 8-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-(3-metoximetil-fenil)-2-morfol¡n-4-il-pirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilico Ácido 8-(2-hidroxi-etilamino)-4-(3-metoximetil-fenil)-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico Ácido 8-(dimetilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2- ]pirimidin-6-carboxílico Ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-8-(metilamino)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d)pirimidin-6-carboxilico Ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-8-[(2-metoxietil)amino]-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilico Ácido 8-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilico Ácido 4-(3-fluor-2-hidroxifenil)-8-[(2-metoxietil)(metil) amino]-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimid¡n-6-carboxilico Ácido 8-(dimetilamino)-4-(3-fluor-2-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico Ácido 4-(3-fluor-2-hidroxifenil)-8-(metilamino)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico Ácido 4-(3-fluor-2-hidroxifenil)-8-[(2-metoxietil)amino]-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-c0pirimidin-6-carboxilico Ácido 4-(3-fluor-2-hidroxifenil)-8-[(2-hidroxietil)(metil) amino]-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilico Ácido 4-(3-fluor-2-hidroxifenil)-8-[(2-hidroxietil)amino]-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-c]pirimidin-6-carboxílico Ácido 4-(3-hidroxifenil)-8-(metilamino)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-cQpirimidin-6-carboxilico Ácido 8-(dimetilamino)-4-(2-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico Ácido 8-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-4-(2-hidroxi fenil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-c/lpirimid¡n-6-carboxílico Ácido 8-[(2-hidroxietil)amino]-4-(2-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico Ácido 4-[4-(hidroximetil)fenil]-8-[(2-metoxietil)amino]-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico Ácido 4-[3-(hidroximetil)fenil]-8-[(2-metoxietil)(metil)amino] -2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carbox¡lico Ácido 8-[(2-hidroxietil)amino]-4-[3-(hidroximetil)fenil]-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-cf]pirimidin-6-carboxílico Ácido 8-(dimetilamino)-4-[4-fluor-3-(hidroximetil)fenil]-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilico Ácido 4-[4-fluor-3-(hidroximetil)fenil]-8-[(2-hidroxietil) (metil)amino]-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-c ]pirimidin-6-carbox¡lico Ácido 4-(4-fluor-2-hidroxifenil)-8-[(2-metoxietil)(metil) amino]-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilico Ácido 8-(dimetilamino)-4-(4-fluor-2-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-cf]pirimidin-6-carboxílico Ácido 4-(4-fluor-2-hidroxifenil)-8-(metilamino)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilico Ácido 4-(4-fluor-2-hidroxifenil)-8-[(2-metoxietil)amino]-2-morfolin-4-ilp¡rido[3,2-c(lpirim¡din-6-carboxilico Ácido 8-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-4-(1H-indol-4-il)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-c|pirimidin-6-carboxilico Ácido 8-[(2-hidroxietil)(metil)amino)-4-(4-hidroxi-2-metilfenil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-c(]pirimidin-6-carboxilico Ácido 4-(4-fluor-2-hidroxifenil)-8-[(2-hidroxietil)(metil) amino]-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-c(|pirimidin-6-carboxilico Ácido 4-(3-hidroxifenil)-8-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-2-morfolin-4-ilpirido[3,2- /]pirimidin-6-carboxilico Ácido 4-(3,5-difluorfenil)-8-[(2-metoxietil)(melil)amino]-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-c]pirimidin-6-carboxilico Ácido 4-(3-cianofenil)-8-(dimetilamino)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-cdpirimidin-6-carboxilico Ácido 8-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-2-morfolin-4-il-4-fenilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilico.

Generalmente, los compuestos de fórmula (le), donde R3, R4, A y E son como se definieron anteriormente, se pueden preparar a partir de los correspondientes derivados de fórmula (lia), donde A es como se definió anteriormente, con preferencia metilo o etilo, y R2 es F, Cl, Br o I, con preferencia Cl, mediante la reacción con AO-Na, u otra sal de ellos, de acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 2. La reacción se puede realizar en presencia o ausencia de una base como, por ejemplo, TEA o DIEA, en un solvente como, por ejemplo, agua, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, THF, dioxano, DMF o una mezcla de ellos. La reacción se realiza a una temperatura que oscila desde aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 200°C, con preferencia de 100°C hasta 200°C, bajo calentamiento por microondas o convencional. La reacción se realiza preferentemente durante unas pocas horas hasta unos pocos días, con mayor preferencia de aproximadamente diez a aproximadamente veinte horas. Con mayor preferencia, la reacción se realiza con AO-Na en DMF a 120°C durante aproximadamente 16h. lia le Preferentemente, el método se puede utilizar para preparar los siguientes compuestos de fórmula (le) seleccionados a continuación: Ácido 4-(4-h¡droxi-fenil)-8-(2-metoxi-etoxi)-2-morfolin-4-¡l-pirido[3,2-c ]p¡rim¡din-6-carboxílico Ácido 4-(3-h¡droxi-fenil)-8-(2-metoxi-etoxi)-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico Ácido 4-(3-fluor-5-hidroxi-fenil)-8-(2-metoxi-etoxi)-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-cf]pirimidin-6-carboxilico.

Generalmente, los compuestos de fórmula (Id) donde R3, R4 y E son como se definieron anteriormente, se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula (llb), donde R3, R4, E y A son como se definieron anteriormente, con preferencia A es metilo o etilo, mediante hidrólisis, de acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 3. Esta reacción se realiza preferentemente con reactivos tales como, pero sin limitación a ellos, LiOH, NaOH o KOH en solventes como, por ejemplo, agua, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, THF, dioxano, o una mezcla de ellos a una temperatura que oscila desde aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 120°C, con preferencia de 20°C hasta 50°C. La reacción se realiza preferentemente durante unas pocas horas a pocos días, con mayor preferencia de diez a veinte horas. Con mayor preferencia, la hidrólisis se realiza con NaOH en una mezcla de THF/agua a temperatura ambiente durante aproximadamente 14 horas. llb Id Preferentemente, el método se puede utilizar para preparar los siguientes compuestos de fórmula (Id) seleccionados a continuación: Ácido 4-(3-hidroxifenil)-8-(2-metoxifenil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2- cQpirimidin-6-carbox¡lico Ácido 4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6- carboxilico Ácido 4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-il-8-(1-naphthil)pirido[3,2- c/]pirimidin-6-carboxílico.

Generalmente, los compuestos de fórmula (le), donde R3, R4 y E son como se definieron anteriormente, se pueden preparar a partir de los ésteres correspondientes de fórmula (lie), donde A es como se definió anteriormente, con preferencia metilo o etilo, por hidrólisis, de acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 4. La reacción se puede realizar con reactivos tales como, pero sin limitación, LiOH, NaOH o KOH en solventes como, por ejemplo, agua, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, THF, dioxano, o una mezcla de ellos a una temperatura que oscila desde aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 120°C, con preferencia de 20°C hasta 50°C. La reacción se realiza preferentemente durante unas pocas horas a pocos días, con mayor preferencia de aproximadamente diez hasta aproximadamente veinte horas. Con mayor preferencia, la hidrólisis se realiza con NaOH en una mezcla de THF/agua a temperatura ambiente durante aproximadamente 14 horas.

Preferentemente, el método se puede utilizar para preparar los siguientes compuestos de fórmula (le) seleccionados a continuación: Ácido 4-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-of]pirimidin-6- carboxílico Ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-pirido[3,2-d]pirimid¡n-6- carboxílico.

Generalmente, los compuestos de fórmula (Ib) donde R3, R4 y E son como se definieron anteriormente, y R2 es halógeno, preferentemente Cl, se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de fórmula (lia), donde A es como se definió anteriormente, con preferencia metilo o etilo, R2 es halógeno, con preferencia Cl, por hidrólisis, de acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 5. La reacción se puede realizar con reactivos como, por ejemplo, pero sin limitación, LiOH, NaOH o KOH en solventes como, por ejemplo, agua, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, THF, dioxano, o una mezcla de ellos a una temperatura que oscila desde -20°C hasta 120°C, con preferencia de 20°C a 100°C. Esta reacción se realiza preferentemente durante pocas horas, con mayor preferencia de una a cinco horas. Con mayor preferencia, la hidrólisis se realiza con LiOH en una mezcla de THF/MeOH/agua.

ESQUEMA 5 lia Ib Con preferencia, el método se puede utilizar para prepa siguientes compuestos de fórmula (l-b) seleccionados a continuación: Ácido 8-cloro-4-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-¡lpirido[3,2-d]p¡rimidin-6-carboxíl¡co Ácido 8-cloro-4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico Ácido 8-cloro-2-morfolin-4-il-4-fenilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico.

Generalmente, los compuestos de fórmula (If) donde R3, R4 y E son como se definieron anteriormente, y R2 es SO2A, preferentemente S02Me, se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de fórmula (lia), donde A es como se definió anteriormente, con preferencia metilo o etilo, R2 es halógeno, preferentemente Cl, en dos pasos de acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 6 por SNAr seguido por una oxidación. El primer paso se puede realizar con reactivos como, por ejemplo, AS-Na o ASH en presencia o ausencia de una base en solventes como, por ejemplo, DMF, dioxano, o una mezcla de ellos a una temperatura que oscila desde -20°C a 120°C, con preferencia de 50°C a 100°C. Esta reacción se realiza preferentemente durante pocas horas, con mayor preferencia de cinco a veinte horas. Con mayor preferencia, la SNAr se realiza con el uso de MeS-Na en DMF en un tubo sellado. La oxidación se puede llevar a cabo con reactivos como, por ejemplo, m-CPBA, peróxido de hidrógeno en presencia de un catalizador como, por ejemplo, tungstato de sodio, en solventes como, por ejemplo, DCM, MeOH o etanol a una temperatura que oscila desde -20°C hasta 120°C, con preferencia de 0°C a 50°C. Esta reacción se realiza preferentemente durante pocas horas, con mayor preferencia de dos a cinco horas. Con mayor preferencia, la oxidación se realiza con peróxido de hidrógeno en presencia de tungstato de sodio en MeOH.

Preferentemente, el método se puede utilizar para preparar los siguientes compuestos de fórmula (If) seleccionados a continuación: Ácido 4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-8-(metilsulfonil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico Ácido 4-(3-fluor-4-hidroxifenil)-8-(metilsulfonil)-2-morfolin-4-ilpir¡do[3,2-cr]pirimidin-6-carboxílico Ácido 4-(3-fluor-2-hidroxifenil)-8-(metilsulfonil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilico Ácido 4-(3-fluor-5-hidroxifenil)-8-(metilsulfonil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-cf]pirimidin-6-carboxílico.

Generalmente, los compuestos de fórmula (Ig) donde R4, R3 y E son como se definieron anteriormente y R es A, con preferencia metilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Ib), donde R2 es Br, I, Cl, con preferencia Cl, por medio de una reacción de apareamiento cruzado con un ácido alquilbórico de Fórmula A-B(OH)2 o un organozincic de Fórmula A-Zn-X en presencia de una fuente de paladio como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 o PdCI2(ACN)2, de acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 7. La reacción se puede realizar en un solvente como, por ejemplo, THF, dioxano, tolueno, EtOH, DMF o DMA, o una mezcla de ellos a una temperatura que oscila desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 100°C, con preferencia de 60°C a 100°C. La reacción se realiza preferentemente durante pocas horas, con mayor preferencia de aproximadamente diez hasta aproximadamente veinte horas. Con mayor preferencia, esta reacción se realiza con el uso de Me-ZnCI y Pd(PPh3)4 en dioxano a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 16 horas.

ESQUEMA 7 Preferentemente, el método se puede utilizar para preparar los siguientes compuestos de fórmula (Ig) seleccionados a continuación: Ácido 4-(3-hidroxifenil)-8-metil-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilico.

Generalmente, los compuestos de fórmula (Ih) donde R4, R3 y E son como se definieron anteriormente y R2 es 4-acilpiperazina, con preferencia 4-acetilpiperazina, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (la), donde R2 es piperazina mediante la reacción con un cloruro de acilo o un anhídrido de ácido de acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 8. La reacción se puede realizar en un solvente como, por ejemplo, DCM, THF, dioxan, DMF o DMA, o una mezcla de ellos, en presencia o ausencia de una base como, por ejemplo, trietilamina o DIEA, a una temperatura que oscila desde aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 100°C, con preferencia de 0°C a 40°C. La reacción se realiza preferentemente durante pocas horas, con mayor preferencia de aproximadamente diez hasta aproximadamente veinte horas. Con mayor preferencia, esta reacción se realiza con cloruro de acetilo en DCM a aproximadamente 20°C durante aproximadamente 18 horas.

Preferentemente, el método se puede utilizar para preparar los siguientes compuestos de fórmula (Ih) seleccionados a continuación: Ácido 8-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4- ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico.

Generalmente, los compuestos de fórmula (llb) donde R3, R4 y E son como se definieron anteriormente y A es preferentemente metilo o etilo, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (lia), donde A es como se definió anteriormente, con preferencia metilo o etilo, y R2 es Cl, Br o I, preferentemente Cl, por medio de una reacción de apareamiento cruzado con un ácido arilbórico de fórmula Ar-B(OH)2, y un éster arilbórico de fórmula Ar-B(OA)2 o un estannano de arilo de fórmula Ar-SnA3, de acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 9. La reacción se puede realizar en presencia de una fuente de paladio como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 o PdCI2(ACN)2. La reacción se puede realizar también en presencia de una base como, por ejemplo, TEA, DIEA, Cs2C03, K2C03 en un solvente como, por ejemplo, THF, dioxano, tolueno, EtOH, DMF o DMA, o una mezcla de ellos, a una temperatura que oscila desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 150°C, con preferencia de 70°C a 120°C. Esta reacción se realiza preferentemente durante pocas horas, con mayor preferencia de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 horas. Con mayor preferencia, la reacción se realiza con Ar-B(OH)2, Cs2C03 y Pd(PPh3)4 en dioxano a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 4 horas.

ESQUEMA 9 Generalmente, los compuestos de fórmula (lie) donde R3, R4 y E son como se definieron anteriormente y A es preferentemente metilo o etilo, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (lia), donde A es como se definió anteriormente, con preferencia metilo o etilo, y R2 es Cl, Br o I, con preferencia Cl, por medio de una reducción de acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 10. En esta reacción, se puede utilizar una fuente de paladio como, por ejemplo, Pd/C e hidrógeno o una fuente de hidrógeno como, por ejemplo, ácido fórmico, formiato de amonio, ciclohexadieno, en un solvente como, por ejemplo, agua, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, acetato de etilo o una mezcla de ellos a una temperatura que oscila desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 120°C, con preferencia de la temperatura ambiente hasta 100°C. La reacción se realiza preferentemente durante unos pocos minutos hasta unas pocas horas, con mayor preferencia de 30 minutes hasta aproximadamente 2 horas (Esquema 7). Con mayor preferencia, la reacción se realiza con Pd/C y HCOONH4, en etanol en ebullición. lia iic Generalmente, los compuestos de fórmula (lia) donde R4, R3 y E son como se definieron anteriormente, R2 es Br, I, Cl, preferentemente Cl, y A es como se definió anteriormente, con preferencia metilo o etilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Illa), donde A es como se definió anteriormente, con preferencia metilo o etilo y R2 es Br, I, Cl, preferentemente Cl, por medio de una reacción de acoplamiento cruzado con un ácido arilbórico de fórmula Ar-B(OH)2 o un ácido heteroarilbórico de fórmula Het-B(OH)2 en presencia de una fuente de paladio como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 o PdCI2(ACN)2, de acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 1 1. La reacción se puede realizar en presencia de una sal de cobre como, por ejemplo, CuTC, en un solvente como, por ejemplo, THF, dioxano, tolueno, EtOH, DMF o DMA, o una mezcla de ellos a una temperatura que oscila desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 100°C, con preferencia de 40°C a 70°C. La reacción se realiza preferentemente durante pocas horas, con mayor preferencia de aproximadamente seis hasta aproximadamente veinte horas de acuerdo con lo descrito, por ejemplo, en Org. Lett. 2002, 4, 979-81. Con mayor preferencia, esta reacción se realiza con Ar-B(OH)2 o Het-B(OH)2, CuTC, Pd(PPh3)4 en dioxano a aproximadamente 55°C durante aproximadamente 16 horas.

ESQUEMA 11 Alternativamente, los compuestos de fórmula (lia) donde R4, R3 y E son como se definieron anteriormente, R2 es Cl, Br, I, preferentemente Cl, y donde A es como se definió anteriormente, con preferencia metilo o etilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (IVa), donde A es como se definió anteriormente, con preferencia metilo o etilo, R2 es Cl, Br, I, con preferencia Cl, por reacción con una amina de fórmula (VII), o una de sus sales, de acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 12. La reacción se puede realizar en presencia o ausencia de una base como, por ejemplo, TEA o DIEA, en un solvente como, por ejemplo, agua, un THF, dioxano, DMF, DMA, ACN o una mezcla de ellos a una temperatura que oscila desde -20°C hasta 100°C, con preferencia de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C. La reacción se realiza preferentemente durante pocas horas, con mayor preferencia de una a tres horas. Con mayor preferencia, los compuestos de fórmula (lia) donde E es O y R4 es H se preparan con el uso de morfolina en presencia de DIEA en ACN, a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora.

ESQUEMA 12 Generalmente, los compuestos de fórmula (Illa) donde E y R4 como se definieron anteriormente, A es con preferencia metilo o etilo, y R2 Cl, Br, I, preferentemente Cl, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (V), donde A es como se definió anteriormente, con preferencia metilo o etilo, y R2 es Cl, Br, I, preferentemente Cl, mediante una reacción con una amina de Fórmula (VII), o una de sus sales, de acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 13. La reacción se puede realizar en presencia o ausencia de una base como, por ejemplo, TEA o DIEA, en un solvente como, por ejemplo, agua, un THF, dioxano, DMF, DMA, ACN o una mezcla de ellos a una temperatura que oscila desde aproximadamente -20X hasta aproximadamente 100°C, con preferencia de 0°C a 40°C, durante pocas horas, con preferencia de diez a veinte horas. Con mayor preferencia, los compuestos de fórmula (Illa) donde E es O y R4 es H se pueden preparar con el uso de morfolina en presencia de DIEA en ACN a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas.

ESQUEMA 13 V Illa Generalmente, los compuestos de fórmula (IVa), donde A y R3 son como se definieron anteriormente, con preferencia metilo o etilo, y R2 es Cl, Br, I, preferentemente, Cl, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (V), donde A es como se definió anteriormente, con preferencia metilo o etilo, y R2 es Cl, Br, I, preferentemente, Cl, por medio de una reacción de acoplamiento cruzado con un ácido arilbórico de fórmula Ar-B(OH)2 o un ácido heteroarilbórico de fórmula Het-B(OH)2 en presencia de una fuente de paladio como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2l Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 o PdCI2(ACN)2, de acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 14. La reacción se puede realizar en presencia de una sal de cobre como, por ejemplo, CuTC, en un solvente como, por ejemplo, THF, dioxano, tolueno, EtOH, DMF o DMA, o una mezcla de ellos a una temperatura que oscila desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 100CC, con preferencia de 40°C a 70°C, durante pocas horas, con preferencia de aproximadamente diez hasta aproximadamente veinte horas. Con mayor preferencia, la reacción se realiza con Ar-B(OH)2 o Het-B(OH)2, CuTC, y Pd(PPh3)4 en dioxano a aproximadamente 55°C durante aproximadamente 16 horas.

ESQUEMA 14 Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VI), mediante la reacción con un tiol de fórmula (A-SH), donde A es como se definió anteriormente, o una de sus sales, de acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 15. La reacción se puede realizar en presencia o ausencia de una base como, por ejemplo, TEA o DIEA, en un solvente como, por ejemplo, THF, dioxano, DCM, DCE, ACN, DMF, DMA o una mezcla de ellos, a una temperatura que oscila desde -40°C a 40°C, con preferencia de -20X a 10°C, durante pocas horas, con preferencia de una a cinco horas. Con mayor preferencia, la reacción se realiza en DCM a aproximadamente -10°C durante aproximadamente 3 horas.

ESQUEMA 15 El compuesto de fórmula (VI) donde R2 es Cl, se puede preparar en 3 pasos a partir de 5-aminouracilo y dicarboxilato de dimetilacetileno de acuerdo con lo descrito en J. Org. Chem. 1979, 44, 435-440 (Esquema 16).

De acuerdo con otro proceso general, los compuestos de fórmula (I), y cualquier subfórmula se puede convertir a compuestos alternativos de fórmula (I) y cualquier subfórmula, con el uso de técnicas de interconversión adecuadas muy conocidas por los expertos en la técnica.

En otra modalidad preferida, los compuestos de fórmula (I) donde R1 es C02 alquilo de (C C8) o H y R2 es Hal o H, y R3 es SA, Ar o Het, se puede obtener haciendo reaccionar el intermediario M donde R1 es C02 alquilo de (CrC8) o H y R2 es Hal o H, y R3 es SA, Ar o Het, con morfolina o la amina (VII) donde E y R4 son como se definieron anteriormente, con preferencia morfolina.

Los compuestos de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas como también los materiales de partida para su preparación se preparan, además, mediante métodos conocidos per se, de acuerdo con lo descrito en la literatura (por ejemplo, en las obras estándar, como, por ejemplo, Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] (Métodos de química orgánica), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), bajo condiciones de reacción conocidas y adecuadas para esas reacciones. Para todos los métodos de protección y desprotección, véanse Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups" (Grupos protectores), Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos protectores en síntesis orgánica), Wiley Interscience, 3ra Edición 1999.

Se puede hacer uso también en la presente de variantes conocidas per se, pero que no se mencionan aquí con gran detalle.

Si se deseare, los materiales de partida también se pueden formar in situ de manera que no se aislen de la mezcla de reacción, y que, en lugar de ellos, se conviertan inmediatamente además en los compuestos de la fórmula (I).

Los compuestos de partida para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y las fórmulas relacionadas son generalmente conocidos. Sin embargo, si fueren nuevos, se pueden preparar mediante métodos conocidos per se.

Las reacciones se realizan preferentemente en un solvente inerte.

Los ejemplos de solventes inertes adecuados son hidrocarbonos, como, por ejemplo, hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como, por ejemplo, tricloroetileno, 1 ,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres, como, por ejemplo, dietiléter, diisopropíléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres, como, por ejemplo, etilenglicol monometilo, monoetiléter o etilen glicol dimetiléter (diglima); cetonas, como, por ejemplo, acetona o butanona, amidas, como, por ejemplo, acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como, por ejemplo, acetonitrilo; sulfóxidos, como, por ejemplo, dimetiisulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, como, por ejemplo, ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitro, como, por ejemplo, nitrometano o nitrobenceno; ésteres, como, por ejemplo, acetato de etilo, o mezclas de dichos solventes.

En otro aspecto, la invención se refiere a una mezcla de varios compuestos de fórmula (I), preferentemente una mezcla de 2 a 10 compuestos, con mayor preferencia, una mezcla de 2 o 3 compuestos de fórmula (I). En otro aspecto, la invención puede comprender también isómeros, estereoisómeros, diasteroisómeros, enentiomeros, como también isómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I). La invención también comprende mezclas de isómeros, por ejemplo, estereoisómeros, diasteroisómeros, enentiomeros e isómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I).

En otro aspecto, la invención proporciona derivados, solvatos, tautomeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de fórmula (I).

De acuerdo con lo expuesto, la invención se refiere, en particular, al uso de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas de acuerdo con lo definido anteriormente, como medicamento.

De acuerdo con lo expuesto, la invención se refiere, en particular, al uso de compuestos de fórmula (I) y las fórmulas relacionadas de acuerdo con lo definido anteriormente, para la preparación de formulaciones farmacéuticas para la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple, cánceres y trastornos relacionados.

Los compuestos mencionados de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas se pueden utilizar en su forma no salina final. Por otro lado, la presente invención se refiere también al uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos ácidos y bases orgánicas e inorgánicas mediante procedimientos conocidos en la técnica. Las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) se preparan para la mayor parte mediante métodos convencionales. Si el compuesto de fórmula I y las fórmulas relacionadas contiene un centro ácido, como, por ejemplo, un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas se puede formar haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para proporcionar la sal de adición de bases correspondiente. Esas bases son, por ejemplo, hidróxidos de metal álcali, con inclusión de hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metales alcalino tórreos, como, por ejemplo, hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metal álcali, por ejemplo metóxido de sodio o potasio o propóxido de sodio o potasio, alcalihidruros, como, por ejemplo, hidruro de sodio o potasio; y diversas bases orgánicas, como, por ejemplo, piperidina, dietanolamina y N-metil-glutamina, benzatina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, benetamina, dietilamina, piperazina y trometamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas se incluyen igualmente. En el caso de ciertos compuestos de la fórmula I y las fórmulas relacionadas, que contienen un centro básico, Las sales de adición de ácido se pueden formar mediante el tratamiento de estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, haluros de hidrógeno, como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus sales correspondientes, como, por ejemplo, sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil- y monoaril-sulfonatos, como, por ejemplo, etansulfonato, toluensulfonato y bencen-sulfonato, y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes, como, por ejemplo, acetato, trifluor-acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. De acuerdo con lo expuesto, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I y las fórmulas relacionadas incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benceno-sulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canfor-sulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclo-pentan-propionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecil-sulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yohidrato, 2-hidroxi-etan-sulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, mono-hidrogen-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero ello no significa una restricción. Ambos tipos de sales se pueden formar o interconvertir, preferentemente, mediante técnicas de resinas de intercambio de iones.

Además, las sales de bases de los compuestos de fórmula I y fórmulas relacionadas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso(ll), potasio, sodio y cinc, pero ello no significa una restricción. De las sales mencionadas anteriormente, se prefieren las sales de amonio; las sales de metales álcali, sodio y potasio, y las sales de metales alcalinotérreos, calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas, orgánicas, farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarlas y terciarias, aminas sustituidas, que también incluyen aminas sustituidas que se producen naturalmente, aminas cíclicas, y resinas básicas de intercambio de iones, por ejemplo arginina, betaina, cafeína, cloroprocaina, colina, ?,?'-dibencil-etilen-ediamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanol-amina, dietil-amina, 2-dietil-amino-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, etanolamina, etilendiamína, N-etilmorfolina, N-etil-piperidina, glucamina, glucosamína, histidina, hidrabamina, isopropil-amina, lidocaína, lisina, meglumina (N-metil-D-glucamina), morfolina, piperazína, piperídina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietanol-amina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroxi-metil)-metilamina (trometamina), pero ello no implica una restricción.

Los compuestos de la fórmula I y las fórmulas relacionadas de la presente invención que comprenden grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con el uso de agentes como, por ejemplo, haluros de alquilo de (C1-C4), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter-butilo; sulfatos de dialquilo de (CrC4), por ejemplo sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo de (C10-Ci8), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, do-decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo de (CrC4), por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Los compuestos hidrosolubles y solubles en aceite de la fórmula I se pueden preparar con el uso de dichas sales.

Las sales farmacéuticas mencionadas anteriormente que se prefieren incluyen acetato, trifluoracetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero ello no significa una restricción.

Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I y las fórmulas relacionadas se preparan contactando la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, con lo cual se produce la formación de la sal de manera convencional. La base libre se puede regenerar al contactar la forma de sal con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de bases libres difieren en cierto respecto de sus formas de sales correspondientes con respecto a ciertas propiedades físicas, como, por ejemplo, la solubilidad en solventes polares. Sin embargo, para los fines de la invención, las sales corresponden de otro modo a sus formas de bases libres respectivas.

De acuerdo con lo mencionado, las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas, como, por ejemplo, metales álcali, metales alcalinotérreos u aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanol-amina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.

Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos de la fórmula I y las fórmulas relacionadas se preparan contactando la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, con lo cual se produce la formación de la sal de manera convencional. El ácido libre se puede regenerar al contactar la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de manera convencional. Las formas de ácido libre difieren en cierto respecto de las formas de sales correspondientes con respecto a ciertas propiedades físicas, como, por ejemplo, la solubilidad en solventes polares. Sin embargo, para los fines de la invención, las sales corresponden de lo contrario a sus formas respectivas de ácidos libres.

Si un compuesto de la fórmula I y las fórmulas relacionadas contiene más de un grupo que es capaz de formar sales de este tipo farmacéuticamente aceptables, la fórmula I también comprende múltiples sales. Las formas de múltiples sales incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, pero ello no significa una restricción.

Con respecto a lo expresado precedentemente, puede observarse que el término "sal farmacéuticamente aceptable" en este respecto significa un ingrediente activo que comprende un compuesto de la fórmula I y las fórmulas relacionadas en forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal confiere propiedades farmacocinéticas mejoradas sobre el ingrediente activo en comparación con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma de sal del ingrediente activo utilizado con anterioridad. La forma de sal farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo puede proveer también este ingrediente activo por primera vez con una propiedad farmacocinética deseada que no poseía anteriormente y aun conservar una influencia positiva sobre la farmacodinámica de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapéutica en el cuerpo.

El término "grupo saliente" o "grupos salientes" denota un átomo o un grupo de átomos fácilmente olivados, hidrolizados o sustituidos con un reactivo. Los grupos salientes preferidos son halógenos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, alcoholatos o ésteres activados.

El término "agente reductor" denota un reactivo capaz de donar electrones. Los agentes reductores preferidos son boranos, catecolborano, hidruro de cobre, cobre (valente bajo), cromo (valente bajo), decaborano, DIBAL-H, diborano, 1 ,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindicarboxilato de dietilo, hidruro de diisobutilaluminio, borano de dimetilsulfuro, DMSB, Fe, formaldehído, ácido fórmico, éster de Hantzsch, hidrazina, hidrógeno, indio (valente bajo), hierro, isopropanol, LAH, litio, hidruro de aluminio de litio, tetrahidridoaluminato de litio, LÍBH4, magnesio, manganeso, ácido 3-mercaptopropiónico, 3-MPA, Neodimio (valente bajo), níquel, borohidruro de níquel, niobio (valente bajo), fenilsilano, PMHS, polimetilhidrosiloxano, potasio, 2-propanol, Red-Al, rongalito, samario (valente bajo), silanos, sodio, bis(2-metoxietoxi)aluminio hidruro de sodio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, ditionita de sodio, hidrosulfito de sodio, hidroximetansulfinato de sodio, tetrahidroborato de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, estroncio, tetrametildisiloxano, hidruros de estaño, titanio (valente bajo), T DSO, tributilestannano, hidruro de tributilestaño, triclorosilano, trifenilfosfino, trifenilfosfito, trietilsilano, tris(t metilsilil)silano, TTMSS, Zinc.

El término "derivados de profármacos" o "profármaco" significa compuestos de la fórmula (I) que se han modificado, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos y que se disocian rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos.

Ellos incluyen también derivados de polímeros biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, según lo descrito, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61 -67 (1995).

Debido a su estructura molecular, los compuestos de la fórmula I y las fórmulas relacionadas pueden ser quirales y, de acuerdo con ello, se pueden producir en diversas formas enantioméricas. Por lo tanto, pueden existir en forma racémica u ópticamente activa.

Dado que la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención puede diferir, puede ser conveniente utilizar los enantiómeros. En estos casos, el producto final o incluso los intermediarios se pueden separar en compuestos enantioméricos mediante medidas químicas o físicas conocidas por los expertos en la técnica o aun emplearse como tal en la síntesis.

En el caso de las aminas racémicas, los diaestereómeros se forman a partir de la mezcla mediante la reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Los ejemplos de agentes de resolución adecuados son ácidos ópticamente activos, como, por ejemplo, las formas R y S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido mélico, ácido láctico, ácidos amino protegidos con N adecuados (por ejemplo N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina), o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. Asimismo, resulta ventajosa la resolución de enantiómeros cromatográfica con la ayuda de una gente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato quiralmente derivados inmovilizados sobre gel de sílice). Los levigantes adecuados para este fin son mezclas de solventes acuosos o alcohólicos, como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relación 82:15:3.

La invención se refiere, además, al uso de los compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades asociadas a los trastornos de fosfoinositida 3-cinasas.

La invención se refiere también al uso de los compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple, cánceres, trastorno autoinmune, y trastornos relacionados.

La invención se refiere también al uso de los compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad seleccionada del grupo que comprende esclerosis lateral amiotrófíca (ALS), lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, rechazo al trasplante de médula ósea o de órganos o enfermedad de injerto contra huésped, tiroiditis de Hashimoto, miastenia gravis, uveitis, uveitis posterior, fiebre reumática enfermedades de la piel hiperproliferativas e inflamatorias, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, areata, queratoconjuntivitis, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, linfoma de la célula T cutáneo, leucemia linfocítica crónica, arteriesclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, cáncer de pulmón, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad causada por histamina o liberación de leucotrieno -C4, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedades de parkison.

La invención se refiere además al uso de los compuestos de fórmula (I) y las fórmulas relacionadas en combinación con al menos otro ingrediente activo de medicamento, preferentemente medicamentos utilizados en el tratamiento de la esclerosis múltiple como, por ejemplo, cladribina u otro coagente, como, por ejemplo, interferón, por ejemplo interferones pegilados o no pegilados, con preferencia interferón beta y/o con compuestos que mejoran la función vascular o en combinación con agentes inmunomoduladores, por ejemplo, Fingolimod; ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus análogos inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281 , ASM981 , rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; agregado micofenólico; micofenolato mofetil; 15-desoxispergualina; diflucortolona valerato; difluprednato; dipropionato de Alclometasona; ameinonida; amsacrina; asparaginasa; azatioprina; basiliximab; beclometasona dipropionato; betametasona; acetato de betametasona; dipropionato de betametasona; betametasona fosfato sódico; betametasona valerato; budesonida; captopril; clorhidrato de clormetina; cladribina; clobetasol propionato; acetato de cortisona; cortivazol; ciclofosfamida; citarabina; daclizumab; dactinomicina; desonida; desoximetasona; dexametasona; acetato de dexametasona; isonicotinato de dexametasona; dexametasona metasulfobenzoato sódico; dexametasona fosfato; tebutato de dexametasona; acetato de diclorisona; clorhidrato de doxorubicina; clorhidrato de epirubicina; acetonida de fluclorolona; acetato de fludrocortisona; fludroxicórtida; pivalato de flumetasona; flunisolida; fluocinolona acetonida; fluocinonida; fluocortolona; hexanoato de fluocortolona; pivalato de fluocortolona; fluormetolona; acetato de fluprednideno; propionato de fluticasona; clorhidrato de gemcitabina; halcinonida; hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, hemisuccinato de hidrocortisona; melfalan; meprednisona; mercaptopurina; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; misoprostol; muromonab-cd3; micofenolato mofetil; acetato de parametasona; prednazolina, prednisolona; acetato de prednisolona; caproato de prednisolona; metasulfobenzoato de prednisolona sódica; fosfato de prednisolona sódico; prednisona; prednilideno; rifampicina; rifampicina sódica; tacrolimus; talidomida; tiotepa; tixocortol pivalato; triamcinolona; triamcinolona acetonida hemisuccinato; triamcinolona benetonidea triamcinolona diacetato; triamcinolona hexacetonida; anticuerpos monoclonales ¡nmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 o CD58 o sus ligandos; u otros compuestos ¡nmunomoduladores, por ejemplo, CTLA41g, u otros inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo mAbs o inhibidores de bajo peso molecular que incluyen antagonistas de selectina y antagonistas de VLA-4. Una composición preferida es con Ciclosporina A, FK506, rapamicina o 40-(2-hidroxi)etil-rapamicina y Fingolimod. Estos otros medicamentos, como, por ejemplo, interferón beta, se pueden administrar en forma concomitante o secuencial, por ejemplo, por las vías subcutánea, intramuscular u oral.

La invención se refiere, además, al uso de los compuestos de fórmula I y lás fórmulas relacionadas en combinación con por lo menos otro ingrediente activo de medicamento, con preferencia medicamentos utilizados en el tratamiento del cáncer, donde dichos compuestos antitumorales se seleccionan de aquellos muy conocidos por los expertos en la técnica relacionada.

Estas composiciones se pueden utilizar como medicamentos en la medicina humana y veterinaria.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis, que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosis. Dicha unidad puede comprender, por ejemplo, 0.5 mg a 1 g, con preferencia 1 mg a 700 mg, particularmente con preferencia 5 mg a 100 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención, según la afección de la enfermedad tratada, el método de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidades de dosis preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o dosis parcial, de acuerdo con lo indicado anteriormente, o una fracción correspondiente de ella de un ingrediente activo. Incluso, las formulaciones farmacéuticas de este tipo se pueden preparar con un proceso, que es generalmente conocido en la técnica farmacéutica.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración por medio de cualquier método adecuado deseado, por ejemplo mediante métodos orales (que incluyen bucal o sublingual), rectal, nasal, tópico (que incluyen bucal, sublingual o transdérmico), vaginal o parenteral (que incluyen el subcutáneo, intramuscular, intravenoso o intradérmico). Estas formulaciones se pueden preparar con el uso de todos los procesos conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, con la combinación del ingrediente activo con el/los excipiente/s o adyuvante/s.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral se pueden administrar como unidades separadas, como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos espumosos; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

De este modo, por ejemplo, en el caso de la administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente de ingrediente activo se puede combinar con un excipiente inerte oral, no tóxico, y farmacéuticamente aceptable, como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan mediante la trituración del compuesto hasta obtener un tamaño fino adecuado y su mezcla con un excipiente farmacéutico triturado de manera similar, como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol. Asimismo, puede hallarse presente también un saborizante, conservante, dispersante y una tintura.

Las cápsulas se producen con la preparación de una mezcla en polvo de acuerdo con lo descrito anteriormente y rellenando envolturas de gelatina conformadas con dicha mezcla. Agentes deslizantes y lubricantes, como, por ejemplo, ácido salicilico altamente dispersado, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio y polietilenglicol en forma sólida, se pueden agregar a la mezcla en polvo antes de la operación de relleno. Un desintegrante o solubilizante, como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, se pueden agregar también a los efectos de mejorar la disponibilidad del medicamento luego de tomarse la cápsula.

Incluso, si se deseare o necesitare, se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, desintegrantes y tinturas adecuadas. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes realizados a partir de maíz, caucho natural y sintético, como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilocelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantán y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o presionando en seco la mezcla, agregando un lubricante y un desintegrante y presionando toda la mezcla para obtener comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, de acuerdo con lo descrito anteriormente y, opcionalmente, con un aglutinante, como, por ejemplo, carboximetilocelulosa, un alginato, gelatina o polivinil-pirrolidona, un retardador de disolución, como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorción, como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo se puede granular humedeciéndola con un aglutinante, como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucilago de acadia o soluciones de materiales de celulosa o polímero y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación, la mezcla en polvo se puede pasar por una máquina de fabricación de comprimidos, para obtener terrones de forma no uniforme que se rompen para formar gránulos. Los granulos se pueden lubricar mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral a fin de evitar la adhesión a los moldes de moldeo por fundición de comprimidos. La mezcla lubricada se presiona luego para obtener comprimidos. Los ingredientes activos se pueden combinar también con un excipiente inerte de libre fluidez y luego, presionarse para obtener comprimidos sin realizar los pasos de granulado o prensado en seco.

Puede hallarse una capa protectora transparente u opaca que comprende una capa selladora de shellac, una capa de azúcar o material de polímero y una capa de brillo de cera. Se pueden agregar tinturas a estos recubrimientos a fin de poder diferenciar entre unidades de dosis diferentes.

Los líquidos orales, como, por ejemplo, solución, jarabes y elixires, se pueden preparar en forma de unidades de dosis de manera que una cantidad dada comprenda una cantidad preespecificada de los compuestos. Los jarabes se pueden preparar disolviendo los compuestos en una solución acuosa con un saborizante adecuado, mientras se preparan elixires con un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular mediante la dispersión de los compuestos en un vehículo no tóxico. Se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes, como, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados y polioxietilen sorbitol éteres, conservantes, aditivos saborizantes, como, por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, otros edulcorantes artificiales y similares.

Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden, si se deseare, encapsularse en microcápsulas. La formulación se puede preparar también de manera tal que la liberación se extienda o retarde, como, por ejemplo, mediante el recubrimiento o incrustación de material macroparticulado en polímeros, cera y similares.

Los compuestos de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como también los otros ingredientes activos se pueden administrar también en forma de sistemas de administración de liposomas, como, por ejemplo, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos, como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la fórmula I y las fórmulas relacionadas y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales y los otros ingredientes activos se pueden administrar también con anticuerpos monoclonales en forma de vehículos individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos se pueden acoplar también a polímeros solubles como vehículos de medicamentos objetivos. Estos polímeros pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirán, polihidroxipropil-metacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamido-fenol o polietilenóxido poliloisina, sustituidos por radicales de palmitoilo. Los compuestos pueden, además, acoplarse a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para lograr la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poli-ortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacriiatos y copolimeros de hidrogeles en bloque reticuiados o anfipáticos.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden administrar como yesos independientes para un contacto prolongado, estrecho con la epidermis del receptor. De esta manera, por ejemplo, el ingrediente activo se puede administrar desde el yeso mediante iontoforesis, según lo descrito en términos generales en Pharmaceutical Research (Investigación Farmacéutica), 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados para la administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, atomizaciones, aerosoles o aceites.

Para el tratamiento ocular u otro tejido externo, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento tópico o crema. En el caso de la formulación para obtener un ungüento, el ingrediente activo se puede emplear con una base de crema parafinica o miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular para obtener una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica en el ojo incluyen gotas oculares, en las que el ingrediente activo se encuentra disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, en particular un solvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas la aplicación tópica en la boca comprenden pastillas y lavados bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal se pueden administrar en forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en donde la sustancia vehicular consiste en un sólido comprenden un polvo grueso que posee un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20-500 micrones, que se administra en el modo en el que se realiza una aspiración, es decir mediante inhalación rápida por medio de los pasajes nasales desde un recipiente que contiene el polvo y mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administración como atomización nasal o gotas para la nariz con un líquido como sustancia vehicular comprenden soluciones de ingredientes activos en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación comprenden polvos o vaporizaciones finamente particuladas, que se pueden generar mediante diversos tipos de administradores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden administrar como formulaciones en óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyecciones estériles acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos, por medio de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del receptor que se ha de tratar; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de una sola dosis o dosis múltiples, por ejemplo ampollas y frascos sellados, y se pueden almacenar en estado secos por congelamiento (liofilizados), de manera que solamente sea necesaria la adición del líquido vehicular estéril, por ejemplo agua para los fines de inyección, inmediatamente antes de su uso.

Las soluciones y suspensiones de inyecciones preparadas de acuerdo con la receta se pueden preparar a partir de polvos, granulos y comprimidos estériles.

Demás está decir que, además de los componentes mencionados en forma particular precedentemente, las formulaciones también pueden comprender otros agentes usuales en la técnica con respecto al tipo particular de formulación; por ende, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administración oral pueden comprender saborizantes.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y las fórmulas relacionadas y el otro ingrediente activo depende de varios factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la condición precisa de la enfermedad que requiere tratamiento, y su gravedad, la naturaleza de la formulación y el método de administración, y finalmente es determinada por el doctor o veterinario tratante. Sin embargo, la cantidad efectiva de un compuesto se halla generalmente en el intervalo de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y, particularmente, en general, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, la cantidad real diaria para un mamífero adulto que pesa 70 kg generalmente está entre 70 y 700 mg, y esta cantidad se puede administrar como dosis individual o, generalmente, en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de manera que la dosis diaria total sea igual. Una cantidad efectiva de una sal o un solvato o un derivado fisiológicamente funcional se puede determinar como la fracción de la cantidad efectiva del compuesto per se.

La presente invención además se refiere a un método para tratar a un sujeto que padece un trastorno relacionado con la PI3K, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I y fórmulas relacionadas. La presente invención se refiere preferentemente a un método, en el que el trastorno asociado con la PI3K es un trastorno o una afección autoinmune asociada con una respuesta inmune sobrereactiva o con cáncer. La presente invención se refiere, además, a un método para tratar a un sujeto que padece de una anormalidad inmunoreguladora, que comprende administrar a dicho sujeto un compuesto de Fórmula I y fórmulas relacionadas en una cantidad efectiva para tratar dicha anormalidad inmunoreguladora. La presente invención se refiere, con preferencia, a un método en el que la anormalidad inmunoreguladora es una enfermedad autoinmune o inflamatoria crónica seleccionada del grupo que comprende: esclerosis lateral amiotrófica (ALS), lupus sistema eritematoso, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus tipo I, enfermedad inflamatoria del intestino, cirrosis biliar, uveitis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, penfigoide bullar, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatia de Graves y asma. La presente invención se refiere, además, a un método en el que la anormalidad inmunoreguladora consiste en rechazo al trasplante de médula ósea u órgano o una enfermedad por injerto contra anfitrión. La presente invención se refiere, además, a un método en el que la anormalidad inmunoreguladora se selecciona del grupo que comprende: trasplante de órganos o tejidos, enfermedades por injerto contra el anfitrión causadas por trasplantes, síndromes autoinmunes que incluyen artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I, uveitis, uveitis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunes posinfecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis posinfecciosa, enfermedades de la piel hiperproliferativas e inflamatorias, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis eccematoso, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide bullar, epidermolisis bullosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveitis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia epitelialis corneal, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmotapía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad de las vías aéreas obstructiva reversible, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma causada por polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía e hiperrespuesta de las vías aéreas, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedad isquémica del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, enterocolitis necrozante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas, enfermedades celiacas, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, migraña, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome del buen pastor, síndrome hemolitico-urémico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia pura de eritrocitos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucoderma vulgaris, ictiosis vulgaris, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de las células T, leucemia linfocítica crónica, arteriesclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, escleroderma, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinófila, lesiones de la encía, periodoncio, hueso alveolar, dentis de la sustancia ósea, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculino o alopecia senil por la prevención de la epilación o proporción de germinación capilar y/o promoción de la generación y crecimiento del cabello, distrofia muscular, pioderma y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión por isquemia-reperfusión de órganos que se produce ante un conservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque de endotoxinas, colitis pseudomembranosa, colitis causada por fármacos o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por oxigeno pulmonar o fármacos, cáncer pulmonar, enfisema pulmonar, catarata, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, escarificación del vitreo, quemadura álcali corneal, dermatitis erithema multiforme, dermatitis bullosa lineal por IgA y dermatitis por cemento, gengivitis, periodontitis, sépsis, pancreatitis, enfermedades causadas por la contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatia, enfermedad causada por liberación de histaminas o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección parcial del hígado, necrosis aguda del hígado, necrosis causada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcohólica, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de inicio tardío, insuficiencia "aguda en crónica" del hígado, aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, enfermedades de parkison, trauma, e infección bacteriana crónica.

Los compuestos preferidos de fórmula (I) y las fórmulas relacionadas presentan un IC50 para la unión a la PI3K inferior a aproximadamente 5 µ?, con preferencia menor que aproximadamente 1 µ? y con mayor preferencia aún menor que aproximadamente 0.100 µ?.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles con los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se presentan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.), es posible utilizar también otras condiciones experimentales a menos que se exprese otra cosa. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero esas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica, con procedimientos de optimización de rutina.

En general, los senderos de síntesis para todo compuestos individual de fórmula (I) y fórmulas relacionadas dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la fácil disponibilidad de intermediarios necesarios; nuevamente esos factores serán apreciados por aquellos que posean conocimientos comunes de la técnica.

Los compuestos de la presente invención se pueden aislar en asociación con moléculas de solventes mediante la cristalización a partir de la evaporación de un solvente adecuado. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y las fórmulas relacionadas que contienen un centro básico se pueden preparar de manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre se puede tratar con un ácido adecuado, ya sea en forma pura o en una solución adecuada, y la sal resultante se puede aislar por filtración o evaporación bajo vacío del solvente de reacción. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de manera análoga mediante el tratamiento de una solución de un compuesto de fórmula (I) y las fórmulas relacionadas, que contienen un centro de ácido, con una base adecuada. Ambos tipos de sales se pueden formar o interconvertir mediante técnicas de resina de intercambio de iones.

A continuación, se ilustrará la presente invención por medio de algunos ejemplos, que no han de interpretarse como limitativos del alcance de la invención.

Parte experimental La nomenclatura de los compuestos de la presente invención se ha determinado con el software ACD/Name, Versión 7.0.

Los materiales de partida disponibles en el comercio utilizados en la siguiente descripción experimental, se adquirieron de Sigma-Aldrich-Fluka, a menos que se informe otra cosa. Sin embargo, se adquirieron reactivos específicos de otros proveedores: ácido 3-fluor-5-hidroxifenilbórico (Combiblock), ácido indol-4-bórico (Combiblock), ácido 3-metoximetil-fenilbórico (Frontier).

Los datos provistos por RMN, HPLC y EM provistos en los ejemplos descritos a continuación se encuentran registrados en: RMN: Bruker DPX-300 MHz o 400 MHz, con señal residual de solvente deuterado como referencia interna.

HPLC: (Método A) columna Atlantis C18 (5 µ?t? 4.6 x 75mm), condiciones: solvente A (H20 con 0.1% de TFA), solvente B (ACN), gradiente 5% B a 100% B durante 8 min, detección de UV. (Método B) columna Waters XBridge C8 (3.5 µ?? 4.6 x 50 mm), condiciones: solvente A (H20 con 0.1 % de TFA), solvente B (ACN con 0.05% de TFA), gradiente 5% B a 100% B durante 8 min, detección de UV.

CL/EM: (Método A) columna XBridge C8 (3.5 µ?? 4.6 x 50 mm), condiciones: solvente A (H20 con 0.1 % de TFA) solvente B (ACN con 0.1 % de TFA), gradiente 5% B a 100% B durante 8 min, detección de UV. EM (modo positivo y negativo). (Método B) Columna Waters BEH C18 (1.7 µ?? 2.1 x 50 mm), condiciones: solvente A (10 mM de acetato de amonio en agua + 5% ACN), solvente B (ACN), gradiente 5% B a 100% B durante 3 min. EM (modo positivo y negativo ES).

La química de microondas se realiza en un reactor de microondas de único modo Emrys™ Optimiser de Personal Chemistry.

La HPLC preparativa activada por la masa se realiza sobre un sistema de autopurificación dirigida a la masa Fractionlynx de Waters equipado con una columna Sunfire Prep C18 OBD de 19 x 100 mm 5 µ??, a menos que se indique otra cosa. Todas las purificaciones de HPLC se realizaron con un gradiente de ACN/H20 o ACN/H20/HCOOH (0.1 %).

Procedimiento general A Se agitó a 55°C durante 16 horas bajo nitrógeno una suspensión de un derivado de 4-metiltio-pir¡do[3,2-d]pir¡mid¡na (1 eq.), un ácido bórico (2 eq.), CuTC (2 eq.) y Pd(PPh3)4 (0.05 a 0.1 eq.) en dioxano seco y desgasificado. La mezcla de reacción se concentró luego bajo vacio, se tomó el residuo en DCM, se lavó sucesivamente con 10% de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo vacio.

INTERMEDIARIO 1 (2E)-2-f(2.4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)amino1but-2-enedioato de dimetilo A una suspensión de 5-aminouracilo (275 g, 2.16 moles) en metanol seco (5.5 L) se agregó por goteo dicarboxilato de dimetilacetileno (344 g, 2.42 moles) a temperatura ambiente. Luego de finalizada la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado se filtró, se lavó con MeOH (500 mL) y se secó bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo (430 g, 74%) en forma de sólido amarillo.

CL/EM (Método A): TR 0.87 min (pureza: 96%). EM (ES-): 267.6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 1.33 (br s, 1 H), 10.82 (br s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).

INTERMEDIARIO 2 2,4,8-tr»oxo-1,2,3,4,5,8-hexahidropiridof312-< ipirimidin-6-carboxilato de Una suspensión del Intermediario 1 (50 g, 0.182 moles) en Dowtherm® A (1 L) se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con PE (2 L). El precipitado se filtró, se lavó con PE (1 L) y se secó bajo vacío. El producto bruto se suspendió en DMF (200 mL) y el material insoluble se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido marrón.

CL/EM (Método A): TR 0.77 min (pureza: 83%). EM (ES-): 235.8. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.05 (br s, 1 H), 11.57 (br s, 1 H), 10.91 (br s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 3.86 (s, 3H).

INTERMEDIARIO 3 2,4,8-tricloropiridof3,2-o1pirimidin-6-carboxilato de metilo A una suspensión del Intermediario 2 (10 g, 42.2 mmoles) en oxicloruro de fósforo (250 mL) se agregó por goteo ? ,/V-dietilanilina (10 mL) a temperatura ambiente. Luego de finalizada la adición, la mezcla se sometió a reflujo durante 18 horas, luego se concentró bajo vacio hasta obtener aproximadamente 50 mL. El residuo se vertió sobre hielo/agua (1 L) y el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (10 g, 81 %) en forma de sólido marrón.

CL/EM (Método A): TR 1.52 min (pureza: 87%). EM (ES+): 293.1.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.46 (s, 1 H), 3.93 (s, 3H).

INTERMEDIARIO 4 2,8-d¡cloro-4-(metiltio piridof3,2-cnpirimidin-6-carboxilato de metilo A una suspensión del Intermediario 3 (5 g, 17 mmoles) en diclorometano seco (150 mL) se agregó tiometóxido de sodio (1.2 g, 17 mmoles) en porciones a -10°C durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 3 horas, luego se templó mediante la adición de agua (2 mL). El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua (2 x 100 mL), luego con salmuera (100 mL), y se secó bajo vacío. El sólido bruto se suspendió en metanol (100 mL), se filtró y secó para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido marrón, que se utilizó sin purificación adicional.

CUEM (método A): TR = 2.45 min (pureza: 83%). EM (ES+): 305.8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.63 (s, 1 H), 3.97 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).

HPLC (Método A): TR = 4.07 min (pureza: 96%).

INTERMEDIARIO 5 8-cloro-4-(metiltio)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-c/1pirimidin-6-carboxilato de metilo Se agregó morfolina (1.54 mL, 17.6 mmoles) a una suspensión del Intermediario 4 (5.0 g, 16 mmoles) y DIEA (5.73 mL, 33 mmoles) en ACN (150 mL) a 0°C durante 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante otras 12 horas. El precipitado se separó por filtración, se lavó con metanol frío (20 mL) y se secó para proporcionar el compuesto del titulo (5 g, 85%) en forma de sólido amarronado.

CL/EM (método A): TR = 4.88 min (pureza: 98%). EM (ES+): 355.1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.38 (s, 1 H), 4.10-4.45 (m, 4H), .02 (s, 3H), 3.85-3.83 (m, 4H), 2.60 (s, 3H).

HPLC (Método A): TR = 5.58 min (pureza: 98%).

INTERMEDIARIO 6 8-cloro-4-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-ilpiridof3,2-cnpirimidin-6- carboxilato de metilo Se hicieron reaccionar el Intermediario 4 (500 mg, 1.64 mmoles), ácido 3-metoxibencenbórico (500 mg, 3.3 mmoles), CuTC (627 mg, 3.3 mmoles) y Pd(PPh3)4 (95 mg, 0.08 mmoles) en dioxano (20 mL) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por trituración en MeOH y la filtración proporcionaron el derivado de cloro bruto en forma de sólido amarronado. El sólido se suspendió en ACN (15 mL) y se agregó por goteo morfolina (358 mg, 4.1 1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, luego, se concentró bajo vacio. El residuo se tomó en DCM, se lavó con NH4CI saturado acuoso, luego con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo.

CLfEM (método B): TR = 1.70 min (pureza: 98%). EM (ES+): 415.1.

H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.33 (s, 1 H), 8.23 (t, J 1 H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.00 (br s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (br t, J = 4.8 Hz, 4H).

HPLC (Método B): TR = 4.98 min (pureza: 98%).

INTERMEDIARIO 7 4-(3-metoxifenil -2-morfolin-4-ilpiridor3,2-oflpirimidin-6-carboxilato de metilo mezcla del Intermediario 6 (100 mg, 0.24 mmoles) formiato de amonio (304 mg, 4.82 mmoles) y pd/C al 5% (20 mg) en EtOH (20 mL) se agitó a reflujo durante 60 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón corto de Celite® y la solución amarilla resultante se concentró al vacío. El residuo sólido se tomó en DCM y se agregó MnO2 (5 g). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 3 horas y luego a temperatura ambiente durante 15 horas. La suspensión se filtró a través de un tapón corto de Celite®, y la solución se concentró al vacío. El residuo se suspendió en MeOH, se agitó a 60°C durante 5 minutos, se dejó regresar a la temperatura ambiente y el precipitado se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (67 mg, 73%) en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método B): TR = 1.49 min (pureza: 98%). EM (ES+): 381.2.

H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.29 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1 H), 4.01-3.94 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (br t, J = 4.7 Hz, 4H).

HPLC (Método B): TR = 3.98 min (pureza: 97%).

INTERMEDIARIO 8 8-cloro^-(4-hidroxi-fenil)-2-morfolin^-il-piridof3,2-c/lpirimidin-6- carboxilato de metilo Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (2 g, 5.6 mmoles), ácido 4-hidroxifenilbórico (1.54 g, 1 1 mmoles), CuTC (2.13 g, 1 1 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.51 g, 0.4 mmoles) en dioxano (100 ml_) de acuerdo con el Procedimiento General A. La purificación por cromatografía en columna (CHC /MeOH, 9/1 ) proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 4.79 min (pureza: 96%). EM (ES+): 400.8 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.23 (br s, 1 H), 8.50 (d, J - 8.8 Hz, 2H), 8.33 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 4H).

HPLC (Método A): TR = 5.33 min (pureza: 96%).

INTERMEDIARIO 9 Ácido 8-cloro-4-(4-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-piridof3,2-cnpirimidin-6- carboxílico A una solución del Intermediario 8 (1.0 g, 2.5 mmoles) en una mezcla de metanol/THF/agua (3/2/1.30 mL), se agregó hidróxido de litio (0.18 g, 7.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90 C durante 1 hora y luego se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en agua (5 mL) y se neutralizó con 20% de ácido cítrico acuoso. La capa acuosa se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 50 mL), la fase orgánica combinada se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio para proporcionar, luego de la evaporación, el compuesto del título (0.95 g, 98%) en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 3.56 min (pureza: 91 %). EM (ES+): 387.1.

INTERMEDIARIO 10 4-(4-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-pir»dof3.2-(/ipirtmidin-6-carboxilato de metilo Una mezcla del Intermediario 8 (0.1 g, 0.24 mmoles), formiato de amonio (0.31 g, 4.9 mmoles) y Pd/C al 10% (10 mg) en EtOH (20 mL), se agitó un reflujo durante 24 horas. Luego de la filtración a través de un tapón corto de Celite®, la solución se concentró al vacío y el residuo se lavó con Et20 para proporcionar el compuesto del título (74 mg, 84%) en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 4.18 min (pureza: 96%). EM (ES+): 367.4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.93 (J = 8.8 Hz, 2H), 3.97-3.93 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.73-3.72 (m, 4H).

INTERMEDIARIO 11 8-cloro-4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-piridof3.2-o1pirimidin-6- carboxilato de metilo Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (5.0 g, 14.1 mmoles), ácido 3-hidroxifenilbórico (3.89 g, 28.2 mmoles), CuTC (5.37 g, 28.2 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1.15 g, 0.7 mmoles) en dioxano (300 mL) de acuerdo con el Procedimiento General A. La purificación por cromatografía en columna (CHCIij/MeOH, 9/1) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 4.78 min (pureza: 91 %). EM (ES+): 401.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6): d 9.66 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.85-7.82 (m, 1 H), 7.73-7.72 (m, 1 H), 7.36-7.32 (m, 1 H), 7.01-6.99 (m, 1 H) 4.10-3.90 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 4H).

HPLC (Método A): TR = 4.75 min (pureza: 99%).

INTERMEDIARIO 12 8-cloro-4-(3-fluoro-5-hidroxi-fenil)-2-m carboxilato de metilo Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (2 g, 5.6 mmoles), ácido 3-fluor-5-hidroxi fenil bórico (1.74 g, 11 mmoles), CuTC (2.13 gm, 11 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.51 g, 0.4 mmoles) en dioxano (100 mL) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo, 1/1 ) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 5.02 min (pureza: 97%). EM (ES+). 419.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.19 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.77 (dd, J = 1.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 6.83-6.79 (m, 1 H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 4H).

HPLC (Método A): TR = 5.03 min (pureza: 96%).

INTERMEDIARIO 13 Ácido 8-cloro-4-(3-fluor-5-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-piridor3,2- cnpirimidin-6-carboxílico A una solución del Intermediario 12 (1.0 g, 2.4 mmoles) en una mezcla de metanol/THF/agua (3/2/1.30 mL), se agregó hidróxido de litio (0.17 g, 7.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90 C durante 1 hora y, luego, se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en agua (5 mL) y se neutralizó con 20% de ácido cítrico acuoso. La capa acuosa se extrajo luego con acetato de etilo (3 x 50mL), la fase orgánica combinada se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio para proporcionar, luego de la evaporación, el compuesto del titulo (0.75 g, 78%) en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 4 34 min (pureza. 99%). EM (ES+): 405.0.

H RMN (400 MHz, D SO-d6): d 13.50 (br s, 1 H), 10.17 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.83-7.80 (m, 1 H), 7.69-7.66 (m, 1 H), 6.82-6.80 (m, 1 H), 4.04-3.99 (m, 4H), 3.76-3.74 (m, 4H).

INTERMEDIARIO 14 8-cloro-4-(1fí-indol-4-il)-2-morfolin-4-¡l-pirido[3,2-cnpirimidin-6-carboxilato de metilo Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (5 g, 14.1 mmoles), ácido indol-4-bórico (4.53 g, 28.2 mmoles), CuTC (5.37 g, 28.2 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1.15 g, 1 mmol) en dioxano (300 ml_) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por cromatografía en columna (CHCI3/MeOH, 9/1) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 5.08 min (pureza: 99%). EM (ES+): 423.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 1.38 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 1 .0 Hz, 1 H), 7.83 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 4H).

HPLC (Método A): TR = 5.11 min (pureza: 97%).

INTERMEDIARIO 15 Ácido 8-cloro-4-(1fí-¡ndo -il)-2-morfolin-4-il-piridor3.2-cnpirimidin-6- carboxílico A una solución del Intermediario 14 (1.0 g, 2.3 mmoles) en una mezcla de metanol/THF/agua (3/2/1.30 mL), se agregó hidróxido de litio (0.19 g, 7.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90 C durante 1 hora y, luego, se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en agua (5 mL) y se neutralizó con 20% de ácido cítrico acuoso. La capa acuosa se extrajo luego con acetato de etilo (3 x 50mL), la fase orgánica combinada se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio para proporcionar, luego de la evaporación, el compuesto del título (0.95 g, 98%) en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 4.40 min (pureza: 98%). EM (ES+): 409.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 13.33 (br s, 1 H), 1 1.35 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 4.04-3.99 (m, 4H), 3.77-3.76 (m, 4H).

HPLC (Método A): TR = 4.42 min (pureza: 99%).

INTERMEDIARIO 16 8-cloro-4-(1 ½-indol-5-iQ-2-morfolin-^ de metilo Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (4 g, 1 1 mmoles), ácido indol-5-bórico (3.6 g, 22 mmoles), CuTC (4.26 g, 22 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmoles) en dioxano (200 mL) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por cromatografía en columna (CHCI3/MeOH, 9/1 ) proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 5.21 min (pureza: 98%). EM (ES+): 423.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 1.41 (br s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.60 (s, H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 4H).

HPLC (Método A): TR = 5.22 min (pureza: 98%).

INTERMEDIARIO 17 Ácido 8-cloro-4-(1H-indol-5-il)-2-morfolin-4-¡l-piridof3,2-cnpirimidin-6- carboxilico A una solución del Intermediario 16 (1.2 g, 2.8 mmoles) en una mezcla de metanol/THF/agua (3/2/1.30 mL), se agregó hidróxido de litio (0.2 g, 8.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90 C durante 1 hora y, luego, se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en agua (5 mL) y se neutralizó con 20% de ácido cítrico acuoso. La capa acuosa se extrajo luego con acetato de etilo (3 x 50 mL), la fase orgánica combinada se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio para proporcionar, luego de la evaporación, el compuesto del titulo (1 g, 86%) en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 4.48 min (pureza: 93%). EM (ES+): 409.9.

INTERMEDIARIO 18 8-cloro-4-(4-hidroximetil-fenil)-2-mo carboxilato de metilo Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (5 g, 14 mmoles), ácido 4-(hidroximetil)-fenilbórico (4.28 g, 28.2 mmoles), CuTC (5.37 g, 28.2 mmoles), y Pd(PPh3)4 (1.15 g, 1 mmol) en dioxano (300 mL) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por cromatografía en columna (CHCI3/MeOH, 9/1 ) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 4.58 min (pureza:98%). EM (ES+): 415.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.37-8.35 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.37 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.06-3.96 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 4H).

HPLC (Método A): TR = 4.55 min (pureza: 96%).

INTERMEDIARIO 19 Ácido 8-cloro-4-(4-hidroximetil-fenin-2-mo 6-carboxílico A una solución del Intermediario 18 (1.0 g, 2.4 mmoles) en una mezcla de metanol/THF/agua (3/2/1.30 mL), se agregó hidróxido de litio (0.17 g, 7.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90 C durante 1 hora y, luego, se concentró bajo vacio. El residuo se disolvió en agua (5 mL) y se neutralizó con 20% de ácido cítrico acuoso. La capa acuosa se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 50 mL), la fase orgánica combinada se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio para proporcionar, luego de la evaporación, el compuesto del titulo (0.7 g, 72%) en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 3.89 min (pureza: 96%). EM (ES+): 400.8.

INTERMEDIARIO 20 8-cloro-4-(3-hidroximetil-fenil)-2-morfolin carboxilato de metilo Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (4 g, 1 1 mmoles), ácido 3-(hidroximetil)fenilbórico (3.4 g, 22 mmoles), CuTC (4.26 g, 22 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmoles) en dioxano seco (200 mL) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por cromatografía en columna (CHCI3/MeOH, 9/1 ) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 4.55 min (pureza: 95%). EM (ES+): 414.8.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.35-8.33 (m, 2H), 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.32 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.05-3.97 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 4H).

HPLC (Método A): TR = 4.54 min (pureza: 97%).

INTERMEDIARIO 21 Ácido 8-cloro^-(3-hidroximetil-fenil)-2-morfolin-4-¡l-pirido[3,2-cnpirimidin- 6-carboxílico A una solución del Intermediario 20 (1.0 g, 2.4 mmoles) en una mezcla de metanol/THF/agua (3/2/1.30 mL), se agregó hidróxido de litio (0.17 g, 7.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90 C durante 1 hora y, luego, se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua (5 mL) y se neutralizó con 20% de ácido cítrico acuoso. La capa acuosa se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 50mL), la fase orgánica combinada se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio para proporcionar, luego de la evaporación, el compuesto del titulo (0.85 g, 87%) en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 3.82 min (pureza: 94%). EM (ES+): 400.8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 13.40 (br s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.29-8.28 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 4H).

HPLC (Método A): TR = 3.83 min (pureza: 94%).

INTERMEDIARIO 22 8-cloro-4-(3-metoximetil-fenil)-2-morfoli^ carboxilato de metilo Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (5 g, 14.1 mmoles), ácido 3-metoximetil-fenilbórico (4.68 g, 28.2 mmoles), CuTC (5.37 g, 28.2 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1.15 g, 1 mmol) en dioxano (300 mL) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo, 2/1 ) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 5.32 min (pureza: 92%). EM (ES+): 428.8.

H RMN (400 MHz, DMSO-c/6): d 8.38-8.36 (m, 2H), 8.26 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.06-3.98 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.32 (s, 3H).

HPLC (Método A): TR = 5.32 min (pureza. 95%).

INTERMEDIARIO 23 Ácido 8-cloro-4-(3-metoximetil-fenil)-2-morf 6-carboxílico A una solución del Intermediario 22 (1.2 g, 2.7 mmoles) en una mezcla de metanol/THF/agua (3/2/1.30 mL), se agregó hidróxido de litio (0.2 g, 8.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90 C durante 1 hora y, luego, se concentró al vacio. El residuo se disolvió en agua (5 mL) y se neutralizó con 20% de ácido cítrico acuoso. La capa acuosa se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 50mL), la fase orgánica combinada se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio para proporcionar, luego de la evaporación, el compuesto del título (0.95 g, 83%) en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 3.82 min (pureza: 94%). E (ES-): 412.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 13.60 (br s, 1 H), 8.33-8.28 (m, 3H), 7.55-7.53 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.00-3.99 (m, 4H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.34 (s, 3H).

HPLC (Método A): TR = 4.49 min (pureza: 91 %).

INTERMEDIARIO 24 Metiléster del ácido 8-cloro-4-(5-fluoro-2-hidrox¡-fenil)-2-morfolin-4- piridof3,2-d1pirimidin-6-carboxílico Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (4 g, 1 1 mmoles), ácido 5-fluor-2-hidroxi fenil bórico (3.49 g, 22 mmoles), CuTC (4.26 g, 22 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmoles) en dioxano (200 mL) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo, 1/1) proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido naranja.

CL/E (método A): TR = 5.40 min (pureza: 90%). EM (ES+): 419.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.40 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.65-7.62 (dd, J = 3.2, 6.4 Hz, 1 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 6.98-6.94 (dd, J = 4.8, 4.2 Hz, 1 H), 3.95 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (m, 4H).

H'PLC (Método A): TR = 6.52 min (pureza: 93%).

INTERMEDIARIO 25 Ácido 8-cloro-4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenin-2-morfolin-4-il-piridor3,2- El compuesto del título se preparó del modo descrito para el Intermediario 23 a partir del Intermediario 24.

CUEM (método A): TR = 1.89 min (pureza: 96%). EM (ES+): 404.8.

INTERMEDIARIO 26 Metiléster del ácido 8-cloro-4-(3-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il- p»ridof3,2-cnpir¡midin-6-carboxilico Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (4 g, 11 mmoles), ácido 3-fluor-2-hidroxi fenil bórico (3.49 g, 22 mmoles), CuTC (4.26 g, 22 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmoles) en dioxano (200 mL) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo, 1/1) proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido naranja.

CL/E (método A): TR = 5.28 min (pureza: 98%). EM (ES+): 419.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.60 (1s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.55-7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.40-7.35 (m, 1 H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 3.96 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (m, 4H).

HPLC (Método A): TR = 6.32 min (pureza: 98%).

INTERMEDIARIO 27 Ácido 8-cloro-4-(3-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-piridor3.2- dlpirimidin-6-carboxilico A una solución del Intermediario 26 (1.0 g, 2.4 mmoles) en una mezcla de metanol THF/agua (3/2/1.30 mL), se agregó hidróxido de litio (0.2 g, 4.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90 C durante 1 hora y, luego, se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua (5 mL) y se neutralizó con 20% de ácido cítrico acuoso. La capa acuosa se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 50mL), la fase orgánica combinada se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio para proporcionar, luego de la evaporación, el compuesto del título (0.96 g, 99%) en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 4.48 min (pureza: 92%). EM (ES+): 405.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 13.69 (s, 1 H), 1 1.04, (s, 1 H, s), 8.38 (s, 1 H, s), 7.64-7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.41-7.36 (m, 1 H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 3.96 (m, 4H), 3.74 (m, 4H).

HPLC (Método A): TR = 4.47 min (pureza: 93%).

INTERMEDIARIO 28 Metiléster del ácido 8-cloro-4-(2-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-piridor3,2- c/lpirimidin-6-carboxilico Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (4 g, 1 1 mmoles), ácido 2-hidroxi fenil bórico (3.08 g, 22 mmoles), CuTC (4.26 g, 22 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmoles) en dioxano (200 ml_) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por trituración en ACN y, luego, Et20 proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 5.24 min (pureza: 100%). EM (ES+): 400.8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.40 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), .75-7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41-7.37 (m, 1 H), 6.98-6.93 (m, 2H), 3.95 (m, H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (m, 4H).

HPLC (Método A): TR = 5.21 min (pureza: 100%).

INTERMEDIARIO 29 Ácido 8-cloro-4-(2-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-piridof3,2-cnpirimidin-6- carboxílico El compuesto del titulo se preparó del modo descrito para el Intermediario 23 a partir del Intermediario 28.

CL/EM (método A): TR = 4.37 min (pureza: 96%). EM (ES+): 387.0.

INTERMEDIARIO 30 Metiléster del ácido 8-cloro-4-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il- piridof3,2-cr1pirimidin-6-carboxilico Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (4 g, 1 1 mmoles), ácido 3-fluor-4-hidroxi fenil bórico (3.49 g, 22 mmoles), CuTC (4.26 g, 22 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmoles) en dioxano (200 mL) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo, 1/1) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido naranja.

CL/EM (método A): TR = 4.96 min (pureza: 94%). EM (ES+): 419.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.74 (s, 1 H), 8.58-8.56 (dd, J = 2.0, 1 1.5 Hz, 1 H), 8.37-8.31 (m, 2H), 7.12-7.08 (t, J = 8.9 Hz, 1 H) 3.99 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 4H).

HPLC (Método A): TR = 4.97 min (pureza: 95%).

INTERMEDIARIO 31 Ácido 8-cloro-4-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-2-morfol¡n-4-il-piridor3,2- dlpirimidin-6-carboxilico El compuesto del título se preparó del modo descrito para el Intermediario 23 a partir del Intermediario 30.

CL/EM (método A): TR = 1.71 min (pureza: 99%). EM (ES+): INTERMEDIARIO 32 Metiléster del ácido 8-cloro-4-(4-fluor-3-hidroximetil-fenil)-2-morfolin-4-il- piridof3.2-crlpirimidin-6-carboxílico Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (2 g, 5.6 mmoles), ácido 4-fluor-3-hidroximetil fenil bórico (1.9 g, 1 1 mmoles), CuTC (2.13 g, 1 1 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.51 g, 0.4 mmoles) en dioxano (100 mL) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por trituración en ACN proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 4.71 min (pureza: 95%). EM (ES+): 433.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.60 (dd, J = 2.0, 5.4 Hz, 1 H), 8.45-8.41 (m, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 7.35 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.39 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 4H).

HPLC (Método A): TR = 4.71 min (pureza: 99%).

INTERMEDIARIO 33 Ácido 8-cloro-4-(4-fluoro-3-hidroximetil-fenil)-2-morfolin-4-il-piridor3,2- dlpirimidin-e-carboxilico El compuesto del titulo se preparó del modo descrito para el Intermediario 23 a partir del Intermediario 32.

CL/EM (método A): TR = 3.97 min (pureza: 84%). EM (ES+): 419.0.

INTERMEDIARIO 34 etiléster del ácido 8-cloro-4-(4-fluor-2-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il- piridof3,2-cnpirimidin-6-carboxilico Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (4 g, 1 1 mmoles), ácido 4-fluor-2-hidroxi fenil bórico (3.49 g, 22 mmoles), CuTC (4.26 g, 22 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmoles) en dioxano (200 ml_) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por trituración en metano! frío proporcionó el compuesto del título en forma de sólido naranja.

CL/EM (método A): TR = 5.52 min (pureza: 98%). EM (ES+): 419.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.15 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.94-7.90 (m, 1 H), 6.84-6.76 (m, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (m, 4H).

HPLC (Método A): TR = 6.50 min (pureza: 98%).

INTERMEDIARIO 35 Ácido 8-cloro-4-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-piridoí3.2- dlpirimidin-6-carboxílico El compuesto del titulo se preparó del modo descrito para el Intermediario 23 a partir del Intermediario 34.

CL/EM (método A): TR = 4.60 min (pureza: 99%). EM (ES+): 405.0.

INTERMEDIARIO 36 Ácido 4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-il-8-piperazin-1 -ilpiridof3,2- Una mezcla del Ejemplo 9 (100 mg; 0.26 mmoles), 1 -Boc-piperazina (241 mg; 1.29 mmoles) y A/-etil-A/-isopropilpropan-2-am¡na (0.09 mL; 0.52 mmoles) en THF (3 mL) y agua (2 mL) se agitó a 130X durante 16 horas y, luego, se concentró al vacio. El residuo se tomó en agua y se aciduló hasta alcanzar un pH 2 con 1 M de HCI 1 N. La solución se lavó con EA y se agregó acetonitrilo hasta que se produjo la precipitación. El sólido se recogió por filtración y se lavó con E\20 para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido rojo.

HPLC (Método B): TR = 1.90 min (pureza: 88%).

INTERMEDIARIO 37 Metiléster del ácido 8-cloro-4-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-2-morfolin-4-il- piridof3,2-dlpirimidin-6-carboxílico Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (4 g, 11 mmoles), ácido 4-hidroxi-2-metil fenil bórico (3.4 g, 22 mmoles), CuTC (4.26 g, 22 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmoles) en dioxano (200 mL) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por trituración en ACN y, luego, Et2O proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 4.81 min (pureza: 97%). EM (ES+): 414.8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.80 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 2.3, 6.0 Hz, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).

HPLC (Método A): TR = 5.82 min (pureza: 94%).

INTERMEDIARIO 38 Ácido 8-cloro-4-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-2-morfolin-4-il-pirido[312- dlpirimidin-6-carboxilico A una solución del Intermediario 37 (1.0 g, 2.4 mmoles) en una mezcla de metanol/THF/agua (3/2/1.30 mL), se agregó hidróxido de litio (0.2 g, 4.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90 C durante 1 hora y, luego, se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua (5 mL) y se neutralizó con 20% de ácido cítrico acuoso. La capa acuosa se extrajo entonces con acetato de etilo (3x50mL), la fase orgánica combinada se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio para proporcionar, luego de la evaporación, el compuesto del título (0.95 g, 98%) en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 4.1 1 min (pureza: 95%). EM (ES+): 400.8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 13.42 (s, 1 H), 9.78, (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.74-6.68 (m, 2H), 4.01-3.99 (m, 4H), 3.74-3.70 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).

HPLC (Método A): TR = 4.13 min (pureza: 97%).

INTERMEDIARIO 39 8-cloro-2-morfolin-4-il-4-fenilpiridof3,2-d1pirimidin-6-carboxilato de metilo Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (250 mg, 0.7 mmoles), ácido fenilbórico (129 mg, 1.1 mmoles), CuTC (269 mg, 1.4 mmoles) y Pd(PPh3)4 (41 mg, 0.04 mmoles) en dioxano (9 mL) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por cristalización a partir de MeOH proporcionó el compuesto del titulo (200 mg, 74%) en forma de sólido amarillo.

H RMN (300 MHz, DMSO-c/6): d 8.39 - 8.37 (m, 2H), 8.37 - 8.35 (m, 1 H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 4.06 - 3.99 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 4H).

HPLC (Método B): TR = 4.99 min (pureza: 67%).

INTERMEDIARIO 40 8-cloro-4-(3,5-difluorfenil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d1pirimidin-6- carboxilato de metilo Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (250 mg, 0.7 mmoles), ácido 3,5-difluorfenil bórico (167 mg, 1.1 mmoles), CuTC (269 mg, 1.4 mmoles) y Pd(PPh3)4 (41 mg, 0.04 mmoles) en dioxano (9 mL) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por cristalización a partir de MeOH proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 8.40 (s, 1 H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 7.55 (tt, J = 9.1 , 2.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.79 -3.73 (m, 4H).

HPLC (Método B): TR = 5.06 min (pureza: 100%).

INTERMEDIARIO 41 Ácido 8-cloro-4-(3,5-difluorfenil)-2-morfolin-4-ilpiridor3,2-d1pirimidin-6- carboxilico Una mezcla del Intermediario 40 (200 mg; 0.48 mmoles) y 1 M de NaOH (4.7 mL, 4.7 mmoles) en THF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y, luego, se aciduló hasta obtener un pH 2 con 1 M de HCI. La extracción con DCM, el secado sobre sulfato de magnesio y la concentración al vacio proporcionó el compuesto del titulo (188 mg, 97%) en forma de sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 13.60 - 13.32 (m, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.30 - 8.24 (m, 2H), 7.56 (tt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1 H), 4.06 - 3.99 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 4H).

HPLC (Método B): TR = 4.30 min (pureza: 98%).

INTERMEDIARIO 42 8-cloro-4-(3-cianofenil)-2-morfolin-4-ilpm de metilo Se hicieron reaccionar el Intermediario 5 (200 mg, 0.56 mmoles), ácido 3-cianofenilbórico (124 mg, 0.85 mmoles), CuTC (215 mg, 1.13 mmoles) y Pd(PPh3)4 (33 mg, 0.03 mmoles) en dioxano (7 mL) de acuerdo con el Procedimiento general A. La purificación por recristalización a partir de MeOH proporcionó el compuesto del título (194 mg, 84%) en forma de sólido amarillo.

H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 8.90 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.82-7.77 (m, 1 H), 4.08-3.99 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 4H).

HPLC (Método B): TR = 4.83 min (pureza: 83%).

INTERMEDIARIO 43 Ácido 8-cloro-4-(3-cianofenil)-2-morfolin-4-¡lpir¡do[3,2-cnpirimidin-6- carboxilico Una mezcla del Intermediario 42 (194 mg; 0.47 mmoles) y 1 M de NaOH (5 mL, 5 mmoles) en THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y, luego, se aciduló hasta obtener un pH 2 con 1 M de HCI. La extracción con DCM, el secado sobre sulfato de magnesio y la concentración al vacío proporcionó el compuesto del titulo (174 mg, 93%) en forma de sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 13.60 (s, 1 H), 8.88 (br s, 1 H), 8.71-8.67 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.1 1-8.07 (m, 1 H), 7.82-7.77 (m, 1 H), 4.07-3.98 (m, 4H), 3.78-3.75 (m, 4H).

HPLC (Método B): TR = 3.93 min (pureza: 93%).

EJEMPLO 1 Ácido 8-cloro-4-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4^ carboxílico Se agregó hidróxido de litio (46 mg, 1.93 mmoles) a una solución del Intermediario 6 (200 mg, 0.48 mmoles) en THF (10 mL), seguido por agua (10 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El THF se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con agua. Se ajustó el pH a 2 con 5M de HCI y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. El residuo se suspendió en ACN, se agitó a 50°C durante 10 minutos, se dejó regresar a la temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el compuesto del titulo (182 mg, 94%) en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método B): TR = 0.90 min (pureza: 100%). EM (ES+): 401.1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 13.55 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.23-8.20 (m, 1 H), 7.98 (d, = 7.8 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1 H), 4.02 (br s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (br t, J = 4.6 Hz, 4H).

HPLC (Método B): TR = 4.16 min (pureza: 98%).

EJEMPLO 2 Ácido 4-(3-Metoxifenil)-2-morfolin-4-ilpiridor3.2-cnpirimidin-6-carboxilico Una mezcla del Intermediario 7 (65 mg, 0.17 mmoles), NaOH (34 mg, 0.85 mmoles) en agua (5 ml_) y THF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con DCM. El pH se ajustó a 2 y el producto se extrajo con DCM (2x). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. El residuo se suspendió en ACN, se agitó a 60°C durante 10 minutos y se dejó regresar a la temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 80%) en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método B): TR = 0.78 min (pureza: 99%). EM (ES+): 367.2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 13.34 (s, 1 H), 8.30-8.22 (m, 2H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20-7.14 (m, 1 H), 4.01-3.91 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (br t, J = 4.6 Hz, 4H).

HPLC (Método B): TR = 3.28 min (pureza: 99%).

EJEMPLO 3 Ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-8-f(2-metoxi-etil)-metil-amino1-2-morfolin-4-il- piridor3,2-d1pirimid¡n-6-carboxilico Una mezcla del Intermediario 9 (0.1 g, 0.25 mmoles) y N-(2-metoxi etil)metilamina (34 mg, 0.38 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL), se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguido por un lavado con Et20 proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 2.50 min (pureza: 97%). EM (ES+): 440.0.

EJEMPLO 4 Ácido 8-dimetilamino-4-(4-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-piridof3,2- dlpirimidin-6-carboxílico Una mezcla del Intermediario 9 (0.12 g, 0.31 mmoles) y clorhidrato de dimetilamina (39 mg, 0.47 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida por un lavado con Et20 proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 3.32 min (pureza: 99%). EM (ES+): 395.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.03 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.00-3.84 (m, 4H), 3.74-3.73 (m, 4H), 3.27 (s, 6H).

HPLC (Método A): TR = 2.88 min (pureza: 91 %).

EJEMPLO 5 Ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-8-(2-metoxi-etilamino)-2-morfolin-4-il-piridof3,2- dlpirimidin-6-carboxilico Una mezcla del Intermediario 9 (0.12 g, 0.31 mmoles) y 2-metoxietilamina (35 mg, 0.46 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (cantidad creciente de MeOH en DCM) seguido por un lavado con Et2O proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 3. 1 min (pureza: 99%). EM (ES+): 426.0.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.83 (s, 1 H), 10.07 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (br s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94-3.93 (m, 4H), 3.74-3.73 (m, 4H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.52-3.51 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).

EJEMPLO 6 Ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-8-(2-metoxi-etoxi)-2-morfolin-4-il-piridof3,2- lpirimidin-6-carboxílico Se agregaron a pedazos pequeños de sodio (21 mg, 0.9 mmoles) 2-metoxi etanol (1 mL), a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución clara obtenida se agregó luego a una solución del Intermediario 8 (0.12 g, 0.31 mmoles) en dimetilformamida (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 120 C durante 16 horas. Luego de la concentración al vacío, el residuo se tomó en agua (5 mL), se neutralizó con 20% de ácido cítrico acuoso y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (CHCI3/MeOH, 9/1) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 3.00 min (pureza: 96%). EM (ES+): 426.7. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.20 (br s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 1 H), 3.94-3.90 (m, 4H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.74-3.70 (m, 4H), 3.36 (s, 3H).

HPLC (Método A): TR = 3.99 min (pureza: 94%).

EJEMPLO 7 Ácido 8-(2-hidroxi-etilamino -(4-hidroxi-fenil)-2^ dlpirimidin-6-carboxilico Una mezcla del Intermediario 9 (0.12 g, 0.31 mmoles) y 2-am¡no etanol (28 mg, 0.46 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170T durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (cantidad creciente de MeOH en DCM) seguido por un lavado con Et2O proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 2.82 min (pureza: 95%). EM (ES+): 412.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.06 (br s, 1 H), 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (s, 1 H), 7.10 (br s, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.92 (br s, 1 H), 3.95-3.93 (m, 4H), 3.75-3.74 (m, 4H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.41 -3.39 (m, 2H).

HPLC (Método A): TR = 4.05 min (pureza: 92%).

EJEMPLO 8 Ácido 4-(4-hidrox¡-fenil)-2-morfolin-4-il-piridof3,2-dlpirimidin-6- carboxilico A una solución del Intermediario 10 (0.1 g, 0.27 mmoles) en una mezcla de metanol/THF/agua (3/2/1 , 12 mL), se agregó hidróxido de litio (0.02 g, 0.54 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90 C durante 1 hora, luego se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en agua (5 mL) y se neutralizó con 20% de una solución acuosa de ácido cítrico. La capa acuosa se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 25 mL), la fase orgánica combinada se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) y se secó sobre sulfato de sodio para proporcionar, luego de la evaporación, el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 3.43 min (pureza: 98%). EM (ES+): 353.2.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 13.25 (br s 1 H), 10.16 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.97-3.93 (m, 4H), 3.74-3.72 (m, 4H).

HPLC (Método A): TR = 3.18 min (pureza: 98%).

EJEMPLO 9 Ácido 8-cloro^-(3-hidroxifenil)-2-morfolin^-ilpirido[3,2-d1pirimidin-6- carboxilico Una mezcla de ácido 3-hidroxibencenbórico (238 mg, 1.73 mmoles), el intermediario 4 (500 mg, 1.64 mmoles), CuTC (627 mg, 3.29 mmoles) y Pd(PPh3)4 (95 mg, 0.08 mmoles) en dioxano (20 mL) se agitó a 50°C durante 6 horas. La solución oscura se diluyó con 5% de ácido cítrico acuoso y se extrajo con DCM (2x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró a través de una almohadilla corta de Celite®. Luego de concentra al vacio, el residuo se lavó con Et20 para proporcionar el derivado de dicloropiridopirimidina bruto en forma de sólido marrón. El sólido se suspendió en ACN (15 mL) y se agregó morfolina (358 mg, 4.1 1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y, luego se concentró al vacio. El residuo se fraccionó entre DCM y 5% de ácido cítrico acuoso. La fase acuosa o se extrajo con DCM y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. El residuo se filtró a través de un tapón corto de sílice con el uso de una cantidad creciente de MeOH en DCM como levigante para proporcionar el éster bruto en forma de sólido amarillo. El sólido se tomó en dioxano (10 mL), se agregó 5M de NaOH acuoso (5 mL, 25 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se evaporó al vacío, el pH se aciduló con HCI 5N y el compuesto se extrajo con DCM (3x). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH de 99/1 a 90/10) seguida por una trituración en ACN y filtración proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método B): TR = 0.84 mín (pureza: 100%). EM (ES+): 387.1 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.71 (br s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1 H), 4.04-3.92 (m, 4H), 3.80-3.68 (m, 4H).

HPLC (Método B): TR = 3.56 min (pureza: 98%).

EJEMPLO 10 Ácido 4-(3-hidroxi-fenin-8-f(2-metoxi-etíl)-metil-amíno1-2-morfolin-4-il- Una mezcla del Ejemplo 9 (0.1 g, 0.25 mmoles) y N-(2-metoxietil)metil amina (34 mg, 0.38 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en columna (cantidad creciente de MeOH en DCM) seguido por un lavado con Et20 proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 2.96 min (pureza: 98%). EM (ES+): 440.0.

EJEMPLO 11 Ácido 4-(3-hidroxi-fenil)-8-(2-metoxi-etoxi)-2-morfolin-4-il-pirido[3.2- cnpirimidin-6-carboxilico Se agregó a pequeños trozos de sodio (21 mg, 0.9 mmoles) 2-metoxi etanol (1 mL), a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución clara obtenida se agregó luego a una solución del Intermediario 11 (0.12 g, 0.31 mmoles) en DMF (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 120 C durante 16 horas. Luego de la concentración al vacío, el residuo se tomó en agua (5 mL), se neutralizó con 20% de ácido cítrico acuoso y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (2x50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (CHCI3/MeOH, 9/1) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 3.27 min (pureza: 99%). EM (ES+): 427.0.

EJEMPLO 12 Ácido 8-(2-hidroxi-etilamino)-4-(3-hidroxi^ Una mezcla del Ejemplo 9 (0.1 g, 0.25 mmoles) y 2-amino etanol (24 mg, 0.38 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL), se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida de un lavado con Et20 proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 2.46 min (pureza: 99%). EM (ES+): 412.0.

EJEMPLO 13 Ácido 4-(3-hidroxifenil)-8-(2-metoxifenil)-2-morfolin-4-ilpir¡dof3.2- t/lpirimidin-6-carboxílico Una suspensión del Intermediario 11 (170 mg, 0.42 mmoles) y ácido 2-metoxifenilbórico (97 mg, 0.64 mmoles), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.02 mmoles) y carbonato de cesio (415 mg, 1.27 mmoles) en dioxano (3 mL) se agitó a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se fraccionó luego entre DCM y 5% de ácido cítrico acuoso. La capa acuosa se extrajo con DCM y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de un tapón corto de Celite® y se concentró al vacío. El residuo se tomó en THF (2 mL) y se agregó 1 M de NaOH (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua, el pH se aciduló con 1 M de HCI y el compuesto se extrajo con DCM (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método B): TR = 1.18 min (pureza: 85%). EM (ES+): 459.3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 13.30 (s, 1H), 9.64 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.77-7.74 (m, 1 H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.07 (dt, J = 0.7, 7.5 Hz, 1 H), 7.00 (ddd, J = 0.7, 2.5, 8.0 Hz, 1 H), 3.90-3.75 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.72-3.60 (m, 4H).

HPLC (Método B): TR = 4.06 min (pureza: 100%).

EJEMPLO 14 Ácido 4-(3-fluor-5-hidroxi-fenin-8-r(2-metoxi-etil)-metil-aminol-2-morfolin- 4-il-pirido[3,2-( lpirimidin-6-carbox'ilico Una mezcla del Intermediario 13 (0.12 g, 0.29 mmoles) y N-(2-metox¡etil)metil amina (39 mg, 0.44 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida de un lavado con Et2O proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CUEM (método A): TR = 3.24 min (pureza: 100%). EM (ES+). 457.9 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 13.02 (br s, 1 H), 10.07 (s, 1 H), 7.80-77 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.79-6.73 (m, 1 H), 4.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.75-3.74 (m, 4H).

EJEMPLO 15 Ácido 4-(3-fluor-5-hidroxi-fenil)-8-(2-metoxi-etoxi)-2-morfolin-4-il- Se agregó a trozos pequeños de sodio (20 mg, 0.85 mmoles) 2-metoxi etanol (1 mL), a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución clara obtenida se agregó luego a una solución del Intermediario 12 (0.12 g, 0.28 mmoles) en DMF (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 120 C durante 16 horas. Luego de la concentración al vacío, el residuo se tomó en agua (5 mL), se neutralizó con 20% de ácido cítrico acuoso y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (CHCI3/MeOH, 9/1) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 3.63 min (pureza: 96%). EM (ES+): 444.9.

EJEMPLO 16 Ácido 4-(3-fluor-5-hidroxi-fenil)-8-(2-hidroxi-etilamino)-2-morfolin-4-il- piridof3,2-o1pirimidin-6-carboxilico Una mezcla del Intermediario 13 (0.1 g, 0.24 mmoles) y 2-aminoetanol (22 mg, 0.37 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida por un lavado con Et2O proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 2.77 min (pureza: 98%). EM (ES+): 429.9.

EJEMPLO 17 Ácido 8-dimetílamino-4-(1H-indol-4-il)-2-morfoiin-4-il-piridof3,2- c ]pirimidin-6-carboxílico Una mezcla del Intermediario 15 (0.1 g, 0.24 mmoles), clorhidrato de dimetilamina (29 mg, 0.24 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida de un lavado con Et2Ü proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 3.10 min (pureza: 99%). EM (ES+): 419.0.

EJEMPL0 18 Ácido 4-(1H-¡ndol-4-il)-8-metilamino-2-morfolin-4-il-piridor3,2-cnpirimidin- 6-carboxílico Una mezcla del Intermediario 15 (0.1 g, 0.24 mmoles) y clorhidrato de metilamina (24 mg, 0.36 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida de un lavado con Et2O proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 2.93 min (pureza: 97%). EM (ES+): 405.0.

EJEMPLO 19 Ácido 4-(1H-indol-4-il)-8-(2-metoxi-etilamino)-2-morfoHn-4-il-piridof3,2- Una mezcla del Intermediario 15 (0.12 g, 0.29 mmoles) y 2- metoxietilamina (33 mg, 0.44 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida de un lavado con Et2O proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 3.10 min (pureza: 98%). EM (ES+): 449.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.83 (s, 1 H), 10.07 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (br s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94-3.93 (m, 4H), 3.74-3.73 (m, 4H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.52-3.51 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).

EJEMPLO 20 Ácido 8-r(2-hidroxi-etil)-metil-amino -(1H-^ piridof3,2-dlpirimidin-6-carboxilico Una mezcla del Intermediario 15 (0.1 g, 0.24 mmoles) y 2-(met¡l amino) etanol (27 mg, 0.36 mmolés) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 70°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida de un lavado con Et2O proporcionó el compuesto del título en forma de sólido naranja.

CL/EM (método A): TR = 2.78 min (pureza: 97%). EM (ES+): 449.1.

EJEMPLO 21 Ácido 4-(1H-lndol-5-il)-8-[(2-metoxi-etil)-metil-amino1-2-morfolin-4-il- piridof3,2-cnpirimidin-6-carboxilico Una mezcla del Intermediarlo 17 (0.1 g, 0.24 mmoles) y ?/-(2-metox¡et¡l)met¡l amina (32 mg, 0.36 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 ml_) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida de un lavado con Et2O proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 3.34 min (pureza: 99%). EM (ES+): 463.1.

EJEMPLO 22 Ácido 4-(4-hidroximetil-fenin-8-f(2-metoxi-etiQ^ il-piridof3,2-cr1pirimidin-6-carboxilico Una mezcla del Intermediario 19 (0.1 g, 0.25 mmoles) y N-{2-metoxietil)metil amina (33 mg, 0.37 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH in DCM) seguida de un lavado con Et2O proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 2.78 min (pureza: 98%). EM (ES+): 454.0.

EJEMPLO 23 Ácido 8-dimetilamino-4-(3-hidroximetil-fen¡l)-2-morfolin-4-il-pir¡dof3,2- c lpirimidin-6-carboxilico Una mezcla del Intermediario 21 (0.1 g, 0.25 mmoles) y clorhidrato de dimetilamina (30 mg, 0.37 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida de un lavado con Et20 proporcionó el compuesto del título en forma de sólido naranja.

CL/EM (método A): TR = 2.64 min (pureza: 98%). EM (ES+): 409.9.

EJEMPLO 24 Ácido 8-f(2-hidroxi-etil)-metil-amino1-4-(3-hidroximetil-fenin-2-morfoli il-piridor3,2-cflpirimidin-6-carboxilico Una mezcla del Intermediario 21 (0.1 g, 0.25 mmoles) y 2-(metil amino)etanol (28 mg, 0.37 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida de un lavado con Et20 proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 2.40 min (pureza: 98%). EM (ES+): 440.0.

EJEMPLO 25 Ácido 8-dimetilamtno-4-(3-metoximetil-fenil)-2-morfolin-4-il-piridor3,2- c/lpirimidin-6-carboxílico Una mezcla del Intermediario 23 (0.12 g, 0.29 mmoles) y clorhidrato de dimetilamina (36 mg, 0.43 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida de un lavado con Et2O proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 3.13 min (pureza: 99%). EM (ES+): 423.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9. 1 (br s, 1 H), 8.26-8.24 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.33 (s, 1 H), 4.50 (s, 2H), 3.87-3.86 (m, 4H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.29 (s, 6H).

EJEMPLO 26 Ácido 8-(2-metox¡-etilamino)-4-f3-metoximetil-fenil)-2-morfolin-4-íl- piridor3,2-cflpirimidin-6-carboxílico Una mezcla del Intermediario 23 (0.1 g, 0.24 mmoles) y 2-metoxietilamina (27 mg, 0.36 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida de un lavado con Et2O proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 3.15 min (pureza: 97%). EM (ES+): 454.0.

EJEMPLO 27 Ácido 8-f(2-Hidroxi-et¡l)-metil-amino1-4-(3-metoximetil-fenil)-2-morfolin-4- il-pirido[3,2-o1pirimidin-6-carboxílico Una mezcla del Intermediario 23 (0.1 g, 0.24 mmoles) y 2-(metil amino) etanol (27 mg, 0.36 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida de un lavado con Et2O proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 2.86 min (pureza: 94%). EM (ES+): 454.0.

EJEMPLO 28 Ácido 8-(2-Hidroxi-etilamino)^-(3-metox¡metil-fenil)-2-morfolin-4-il- piridof3,2-cnpirimidin-6-carboxílico Una mezcla del Intermediario 23 (0.1 g, 0.24 mmoles), 2-aminoetanol (22 mg, 0.36 mmoles) en DIEA (1 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 170°C durante 2 horas. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida de un lavado con EÍ2Ü proporcionó el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 2.79 min (pureza: 99%). EM (ES+): 440.0.

EJEMPLO 29 Ácido 8-(dimet¡lamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpiridor3,2- c/lpirirnidin-6-carboxilico El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido naranja de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 15 a partir del Intermediario 25 y clorhidrato de dimetilamina.

CL/EM (método A): TR = 3.29 min (pureza: 97%). EM (ES+): 414.1.

EJEMPLO 30 Ácido 4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-8-(metilamino)-2-morfolin-4-ilpiridor3,2- cf]pirimidin-6-carboxilico El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido naranja de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 18 a partir del Intermediario 25 y clorhidrato de metilamina.

CL/EM (método A): TR = 3.19 min (pureza: 99%). EM (ES+): 400.1.

EJEMPLO 31 Ácido 4-(5-fluor-2-hidroxifen¡l -8-[(2-metoxietil)am»no1-2-morfolin-4- ilpiridof3,2-cnpirimidin-6-carboxílico El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 26 a partir del Intermediario 25 y 2-metoxietilamina.

CL/EM (método A): TR = 3.33 min (pureza: 94%). EM (ES+): 444.2.

EJEMPLO 32 Ácido 8-r[2-(dimetilamino)et¡n(metil)amino1-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- morfolin-4-ilpirido[3,2-o1pirim¡d¡n-6-carboxilico El compuesto del título se preparó en forma de sólido naranja de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 18 a partir del Intermediario 25 y /N/,A/,/V-trimetiletano-1 ,2-diamina.

CL/EM (método A): TR = 2.78 min (pureza: 96%). EM (ES+): 471.1.

EJEMPLO 33 Ácido 4-(3-fluor-2-hidroxifenil)-8-f(2-metoxietil)(metil)aminol-2-morfolin-4- ilpiridof3,2-o1pirimidin-6-carboxílico El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido naranja de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 18 a partir del Intermediario 27 y N- (2-metoxietil)metil amina.

CL/EM (método A): TR = 3.31 min (pureza: 99%). EM (ES+): 457.9.

EJEMPLO 34 Ácido 8-(dimet¡lamino)-4-(3-fluor-2-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpiridof3,2- /|pirimidin-6-carboxílico El compuesto del título se preparó en forma de sólido naranja de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 15 a partir del Intermediario 27 and clorhidrato de dimetilamina.

CL/EM (método A): TR = 3.12 min (pureza: 98%). EM (ES+): 414.1.

EJEMPLO 35 Ácido 4-(3-fluor-2-hidrox¡fenil)-8-(metilamino)-2-morfolin-4-ilpiridor3,2- dlpirimidin-6-carboxílico El compuesto del título se preparó en forma de sólido naranja de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 18 a partir del Intermediario 27 y clorhidrato de metilamina.

CL/EM (método A): TR = 3.00 min (pureza: 97%). EM (ES+): 400.1.

EJEMPLO 36 Ácido 4-(3-fluor-2-hidroxifenil)-8-ff2-metoxietil)amino1-2-morfolin-4- ilpirido[3,2-cf1pirimidin-6-carboxílico El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido marrón de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 26 a partir del Intermediario 27 y 2-metoxietilamina.

CL/E (método A): TR = 3.19 min (pureza: 97%). EM (ES+): 444.2.

EJEMPLO 37 Ácido 4-(3-fluor-2-hidroxifen¡l)-8-f(2-hidroxietil)(metinamino1-2-morfolin-4- ilpiridor3,2-dlpirimidin-6-carboxilico El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido naranja de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 27 a partir del Intermediario 27 y 2-(metilamino)etanol.

CL/EM (método A): TR = 2.80 min (pureza: 99%). EM (ES+): 443.9.

EJEMPLO 38 Ácido 4-(3-fluor-2-hidroxifenil)-8-r(2-hidroxiet¡l)amino1-2-morfolin-4- ilpir¡dof3.2-c lpirimidin-6-carboxilico El compuesto del título se preparó en forma de sólido naranja de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 28 a partir del Intermediario 27 y 2-aminoetanol.

CL/EM (método A): TR = 2.76 min (pureza: 98%). EM (ES+): 429.9.

EJEMPLO 39 4-(3-fluoro-2-hidrox¡fenil)-8-(metilsulfonil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2- d1pirimidin-6-carboxilico Paso 1 : Ácido 4-(3-fluor-2-hidroxifenil)-8-(metiltio)-2-morfolin-4-ilp¡rido[3,2-cflptrimidin-6-carboxilico Se agregó tiometóxido de sodio (78 mg, 1.1 mmoles) a una solución del Intermediario 26 (155 mg, 0.37 mmoles) en DMF (5 ml_) y la mezcla de reacción se agitó a 1 15°C durante 16 horas en un tubo sellado. La solución se diluyó con DCM, se lavó con NH4CI acuoso saturado, luego con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se lavó con ACN frío para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

CL/EM (método A): TR = 1.97 min (pureza: 98%). EM (ES+): 417.0.

Paso 2: Ácido 4-(3-fluor-2-hidroxifenil)-8-(metilsulfonil)-2-morfolin-4-ilpiridof3,2-o1pir¡m¡din-6-carboxilico Se agregó 30% de peróxido de hidrógeno (1 mL) a 0°C durante 30 minutos a una solución de ácido 4-(3-fluor-2-hidroxifenil)-8-(metiltio)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxílico (104 mg, 0.25 mmoles) y dihidrato de tungstato de sodio (250 mg, 0.07 mmoles) en metanol (5 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró al vacio. El residuo se tomó en DCM, se lavó con NH4CI acuoso saturado, luego con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido naranja.

CL/EM (método A): TR = 3.75 min (pureza: 98%). EM (ES+): 449.1.

EJEMPLO 40 Ácido 4-(3-hidroxifenin-8-(metilamino)-2-morfolin-4-ilpiridof3,2- /lpirimidin-6-carboxilico El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 18 a partir del Ejemplo 9 y clorhidrato de metilamina.

CL/EM (método A): TR = 2.64 min (pureza: 99%). EM (ES+): 381.9.

EJEMPLO 41 Ácido 4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2-o1pirimidin-6-carboxili El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Intermediario 10 y el Ejemplo 8 a partir del Intermediario 11.

CUEM (método A): TR = 3.12 min (pureza: 97%). EM (ES+): 352.9.

EJEMPLO 42 Ácido 8-(dimetilamino)-4-(2-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2- dlpirimid¡n-6-carboxilico El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 15 a partir del Intermediario 29 y clorhidrato de dimetilamina.

CL/EM (método A): TR = 3.08 min (pureza: 97%). EM (ES+): 395.9.

EJEMPLO 43 Ácido 8-rr2-(dimetilamino)etil1(metil)amino 4-ilpiridor3,2-d1pirimidin-6-carboxilico El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 18 a partir del Intermediario 29 y A/.A/JV-trimetiletan-l ,2-diamina.

CL/EM (método A): TR = 2.56 min (pureza: 94%). EM (ES+): 453.0.

EJEMPLO 44 Ácido 8-f(2-hidroxietil)am¡no1-4-(2-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpiridof3,2- dlpirimidin-6-carboxilico El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 28 a partir del Intermediario 29 y 2-aminoetanol.

CL/EM (método A): TR = 2.75 min (pureza: 97%). EM (ES+): 412.0.

EJEMPLO 45 Ácido 4-(3-fluor-4-hidroxifenil)-8-(metilsulfonil)-2-morfolin-4-ilpiridor3,2- dlpirimidin-6-carboxílico El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 39 a partir del Intermediario 30 y tiometóxido de sodio.

CL/EM (método A): TR = 3.44 min (pureza: 96%). EM (ES+): 449.1.

EJEMPLO 46 Ácido 4-f4-(hidroximetil)fenin-8-r(2-metoxietil)amino1-2-morfolin-4- ilpiridor3,2-d1pirimidin-6-carboxílico El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 26 a partir del Intermediario 19 y 2-metoxietilamina.

CL/EM (método A): TR = 2.64 min (pureza: 97%). EM (ES+): 440.0.

EJEMPLO 47 Ácido 4-f3-(hidroximetil)fen¡ll-8-f(2-metoxietil)(metil)amino1-2-morfolin-4- ilpirido[3,2-c/lpirimidin-6-carboxílico El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 22 a partir del Intermediario 21 y N-(2-metoxietil)metil amina.

CL/EM (método A): TR¦= 2.81 min (pureza: 100%). EM (ES+): 454.0.

EJEMPLO 48 Ácido 8-f(2-hidroxietil)amino1-4-r3-(hidroximetil)fen¡n-2-morfolin-4- ilpirido[3,2-cnp»rimidin-6-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 28 a partir del Intermediario 21 y 2-aminoetanol.

CL/EM (método A): TR = 2.33 min (pureza: 100%). EM (ES+): 426.0.

EJEMPLO 49 Ácido 8-(dimetilamino)-4-[4-fluor-3-(hidroximet¡l)fenil1-2-morfolin-4- ilpirido[3,2-d1pirimidin-6-carboxilico El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 15 a partir del Intermediario 33 y clorhidrato de dimetilamina.

CL/EM (método A): TR = 2.81 min (pureza: 97%). EM (ES+): 428.1.

EJEMPLO 50 Ácido 4-[4-fluor-3-(hidroximetil)fenin-8-[(2-hidroxietil)(metil)aminoT-2- morfolin-4-ilpirido[3,2-d1pirimidin-6-carboxílico El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 27 a partir del Intermediario 33 y 2-(metilamino)etanol.

CL/EM (método A): TR = 2.52 min (pureza: 97%). EM (ES+): 457.9.

EJEMPLO 51 Ácido 4-(4-fluor-2-hidroxifenil)-8-[(2-metoxietil)(metil)amino1-2-morfolin-4- ilpiridof3,2-olp»rimidin-6-carboxilico El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 22 a partir del Intermediario 35 y N-(2-metoxietil)metil amina.

CL/EM (método A): TR = 3.44 min (pureza: 91 %). EM (ES+): 458.2.

EJEMPLO 52 Ácido 8-(dimetilamino)-4-(4-fluor-2-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpiridof3,2- clpirimidin-6-carboxilico El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 15 a partir del Intermediario 35 y clorhidrato de dimetilamina.

CL/E (método A): TR = 3.28 min (pureza: 94%). EM (ES+): 414.1.

EJEMPLO 53 Ácido 4-(4-fluor-2-hidroxifenil)-8-(metilamino)-2-morfolin-4-ilpirido[3,2- cnpirimidin-6-carboxilico El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido naranja de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 18 a partir del Intermediario 35 y clorhidrato de metilamina.

CL/EM (método A): TR = 3.15 min (pureza: 98%). EM (ES+): 400.1.

EJEMPLO 54 Ácido 4-(4-fluor-2-hidroxifenil)-8-f(2-metoxietil)aminol-2-morfolin-4- ilpiridof3,2-cr1pirimidin-6-carboxítico El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido naranja de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 26 a partir del Intermediario 35 y 2-metoxietilamina.

CL/EM (método A): TR = 3.34 min (pureza: 91 %). EM (ES+): 443.9.

EJEMPLO 55 Ácido 4-(5-fluor-2-hidroxifenil)-8-(metilsulfonil)-2-morfolin-4-ilpiridor3,2- dlpirimidin-6-carboxílico El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido naranja de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 39 a partir del Intermediario 24 y tiometóxido de sodio.

CL/EM (método A): TR = 3.83 min (pureza: 97%). EM (ES+): 449.1.

EJEMPLO 56 Ácido 4-(3-fluor-5-hidroxifenil)-8-(metilsulfonil)-2-morfolin-4-ilpiridor3,2- dlpirimidin-6-carboxílico El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 39 a partir del Intermediario 12 y tiometóxido de sodio.

CL/EM (método A): TR = 3.57 min (pureza: 93%). EM (ES+): 448.7.

EJEMPLO 57 Ácido 8-[f2-(dimetilamino)etil1(met¡l)amino1-4-(1 H-¡ndol-4-¡l)-2-morfolin-4- ilpirido[3,2-o1pirimidin-6-carboxilico El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido marrón de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 18 a partir del Intermediario 15 y ty/V./V-trimetiletan-l ^-diamina.

CL/EM (método A): TR = 2.42 min (pureza: 93%). EM (ES+): 476.0.

EJEMPLO 58 Ácido 8-[(2-hidroxietil)(metil)amino1-4-(4-hidroxi-2-metilfenil)-2-morfolin- 4-ilpiridof3,2-dlpirimidin-6-carboxil¡co El compuesto del titulo se preparó en forma de sólido amarillo de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 27 a partir del Intermediario 38 y 2- (metilamino)etanol.

CL/EM (método A): TR = 2.57 min (pureza. 97%). EM (ES+): 440.0.

EJEMPLO 59 Ácido 4-(4-fluor-2-hidroxifenil)-8-f(2-hidroxietil)(metil)amino1-2-morfolin-4- ilpirido[3,2-d|pirimidin-6-carboxirico El compuesto del título se preparó en forma de sólido naranja de acuerdo con lo descrito para el Ejemplo 27 a partir del Intermediario 35 y 2-(metilamino)etanol.

CUE (método A): TR = 2.97 min (pureza: 92%). EM (ES+): 443.9.

EJEMPLO 60 Ácido 8-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpiridof3,2- d1pirimidin-6-carboxilico Se agregó por goteo cloruro de acetilo (5.4 mg; 0.07 mmoles) a 0°C a una solución del Intermediario 36 (30 mg, 0.07 mmoles) en DCM (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se fraccionó entre agua y DCM y las dos fases se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se tomó en una mezcla del THF y 1 M de NaOH y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se evaporó el THF al vacío y la capa acuosa se neutralizó con 1 M de HCI. El precipitado se separó por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del titulo en forma de sólido naranja.

HPLC (Método B): TR = 2.62 min (pureza: 95%). EM (ES+): 479.0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.32 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1 H), 3.89-3.60 (m, 16H), 2.07 (s, 3H), 6.15-5.02 (m, 2H).

EJEMPLO 61 Ácido 4-(3-hidroxifen'il)-8-f4-(metilsulfonil)piperazin-1-ill-2-morfolin-4- ilpiridof3,2-cnpirimidin-6-carboxílico Una mezcla del Ejemplo 9 (130 mg; 0.34 mmoles), 1-(metilsulfonil)piperazina (276 mg; 1.68 mmoles) y ?/,/V-dietiletanamina (170 mg; 1.68 mmoles) en THF (3 mL) y agua (3 mL) se agitó a 1 15°C durante 48 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se tomó en EA, se lavó con ácido cítrico acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (EA/EtOH/AcOH, 90/10/1 ) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido naranja.

HPLC (Método B): TR = 3.09 min (pureza: 96%). EM (ES+): 515.0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7.81-7.78 (m, 2H), 7.57 (s, 1 H), " 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1 H), 3.91-3.87 (m, 4H), 3.80- 3.76 (m, 8H), 3.40-3.37 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 4.30-4.20 (m, 2H).

EJEMPLO 62 Ácido 4-(3-hidroxifenil)-8-metil-2-morfolin-4-ilpiridof3,2- /lpirimid¡n-6- carboxílico Una mezcla del Ejemplo 9 (30 mg; 0.08 mmoles), Pd(PPh3)4 (4.5 mg) y 2M de cloruro de metilzinc (0.16 mL, 0.31 mmoles) en THF (5 mL) se agitó a 80°C durante 16 horas y, luego, se concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre EA y ácido cítrico acuoso y las dos fases se separaron. La capa acuosa se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (EA/EtOH/AcOH, 90/10/1 ) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

HPLC (Método B): TR = 4.00 min (pureza: 87%). EM (ES+): 367.0.

EJEMPLO 63 Ácido 4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-il-8-(1-naphthil)pirido[3.2-c lpirimidm 6-carboxilico Una mezcla del Ejemplo 9 (145 mg; 0.37 mmoles), ácido 1-naftilbórico (142 mg; 0.82 mmoles), carbonato de cesio (489 mg; 1.50 mmoles) y Pd(PPh3)4 (87 mg; 0.07 mmoles) en DMF (4 mL) se agitó a 150X durante una hora (calentamiento por microondas) y, luego, se concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre EA y ácido cítrico acuoso y las dos fases se separaron. La capa acuosa se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La precipitación a partir de EA/Et20 proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

HPLC (Método B): TR = 4.38 min (pureza: 96%). EM (ES-): 477.2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 12.96 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 8.23-8.00 (m, 2H), 7.81 (s, 1 H), 7.66-7.44 (m, 9H), 7.06-7.01 (m, 1 H), 3.56- 3.32 (m, 8H).

EJEMPLO 64 Ácido 8-cloro-2-morfolin-4-il-4-fenilpiridor3,2-d1pirimidin-6-carboxílico Una mezcla del Intermediario 39 (200 mg; 0.52 mmoles) y 1 M de NaOH (5.2 mL, 5.2 mmoles) en THF (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y, luego, se aciduló hasta obtener un pH 2 con 1 M de HCI. La extracción con DCM, el secado sobre sulfato de magnesio y la concentración al vacío proporcionó el compuesto del titulo (183 mg, 95%) en forma de sólido amarillo.

HPLC (Método B): TR = 4.16 min (pureza: 96%). EM (ES+): 370.9. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 13.52 (s, 1 H), 8.40 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 8.37 (s, 1 H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 4.07 - 3.98 (m, 4H), 3.80 - 3.72 (m, 4H).

EJEMPLO 65 Ácido 4-(3.5-difluorfenil)-8-r(2-metoxietil)(metil)amino1-2-morfolin-4- ilpirido[3,2-cnpirimidin-6-carboxilico Una mezcla del Intermediario 41 (176 mg; 0.43 mmoles), N-(2-metoxietil)metilam¡na (46 mg; 0.52 mmoles) en agua (10 ml_) y ?? etildiisopropilamina (0.15 ml_; 0.87 mmoles) se agitó a 170°C durante 3 horas (calentamiento por microondas) y luego se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en columna (cantidad en aumento de MeOH en DCM) seguida por una HPLC preparativa activada por masa proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

HPLC (Método B): TR = 3.18 min (pureza: 98%). EM (ES+): 460.0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 13.79 - 12.51 (m, 1 H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.14 (s, 3H).

EJEMPLO 66 Ácido 4-(3-cianofenil)-8-(dimetilamino)-2-morfolin-4-ilpiridof312- cnpirimidin-6-carboxílico Una mezcla del Intermediario 43 (122 mg; 0.31 mmoles) y 40% de dimetilamina (3.00 mL; 23.90 mmoles) se agitó a 150°C durante 5 minutos (calentamiento por microondas) y, luego, se concentró al vacío. La purificación por HPLC preparativa activada por masa proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo.

HPLC (Método B): TR = 2.67 min (pureza: 100%). EM (ES+): 405.2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): d 13.06 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.06-8.02 (m, 1 H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 3.92-3.85 (m, 4H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.32 (s, 6H).

EJEMPLO 67 Ácido 8-f4-(metilsulfonil)piperazin-1 -in-2-morfolin-4-il-4-fenilpiridor3,2- dlpirimidin-6-carboxilico Una mezcla del Intermediario 43 (150 mg; 0.4 mmoles), 1-metansulfonil-piperazina (531 mg; 3.24 mmoles) y trietilamina (0.1 1 mL; 0.81 mmoles) en THF (5 mL) y agua (5 mL) se agitó a 105°C durante 16 horas y, luego, se concentró al vacío. El residuo se tomó en 0,5M de NaOH, se lavó con DCM y se aciduló hasta obtener un pH 2 con 1 M de HCI. La extracción con DCM, el secado sobre sulfato de magnesio, la concentración al vacío y la purificación por cromatografía en columna proporcionaron el compuesto del título (40 mg, 20 %) en forma de polvo amarillo.

HPLC (Método B): TR = 3.62 min (pureza. 98%). EM (ES+): 499.0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7.99-7.96 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 4H), 3.97-3.69 (m, 12H), 3.42-3.38 (m, 4H), 2.80 (s, 3H).

EJEMPLO 68 Ensayos biológicos La eficacia de los compuestos de la invención en la inhibición de la fosforilación lipida inducida por PI3K se puede someter a prueba en el siguiente ensayo de unión. El ensayo combina la tecnología de ensayo de proximidad de centelleo (SPA, Amersham) con la capacidad de la neomicina (un antibiótico policatiónico) para unir fosfolípidos con alta afinidad y especificidad. El ensayo de Proximidad de Centelleo se basa en las propiedades de los isótopos de emisión débil (como, por ejemplo, 3H, 125l, 33P). El recubrimiento de las perlas de SPA con neomicina permite la detección de los sustratos de lipidos fosforilados luego de la incubación con PI3K recombinante y ATP radioactivo en el mismo pocilio, mediante la captura de los fosfolípidos radioactivos a las perlas de SPA a través de su unión especifica a la neomicina.

A una MTP de 96 pocilios que contenía 10 µ? del compuesto de prueba de Fórmula (I) (solubilizado en 10% DMSO; para proporcionar una concentración de 100, 25, 5.0, 1.25, 0.312, 0.078, 0.0195, 0.00488, 0.00122 y 0.0003 µ? del compuesto de prueba), se agregaron los siguientes componentes de ensayo: 1 ) 10 µ? de micelas lípidas 2) 20µ? de tampón cinasa ([33?]????162, 5µ?/300 nCi, MgCI2 2.5mM, DTT 2.5 mM, Na3V04 25µ? en Hepes 40 mM, pH 7.4) y 3) 10 µ? (100 ng) de GST-PI3K recombinante humana (en Hepes 40mM, pH 7.4, etilenglicol 4%). Luego de la incubación a temperatura ambiente durante 120 minutos, con agitación suave, la reacción se detuvo mediante la adición de 200 µ? de una solución que contenia 250 pg de perlas de SPA de PVT recubiertas con neomicina, ATP 60 mM y EDTA 6.2 mM en PBS. El ensayo se incubó, además, a temperatura ambiente durante 60 minutos con agitación suave para permitir la unión de los fosfolipidos a las perlas de neomicina-SPA. Luego de la precipitación de las perlas de SPA PVT recubiertas con neomicina durante 5 minutos a 1500 x g, se cuantificaron las Ptdlns(3)P radioactivas mediante conteo de centelleo en un contador de placa Wallac MicroBeta™.

Los valores indicados en el Cuadro 1 a continuación se refieren al IC50 (µ?) con respecto a PI3K, es decir, la cantidad necesaria para lograr un 50% de inhibición de dicho objetivo. Los valores mencionados muestran una potencia inhibitoria considerable de los compuestos respecto de PI3K.

Los ejemplos de actividades inhibitorias para los compuestos de acuerdo con la invención se establecen en el Cuadro I a continuación.

CUADRO 1 5 10 15 20 10 15 15 20 5 10 15 5 10 15 20 10 15 5 15 20 5 10 15 EJEMPLO 69 Preparación de una formulación farmacéutica Formulación 1. Comprimidos Un compuesto de fórmula (I) se mezcla en forma de polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1 :2. Se agrega una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo de acuerdo con la invención por comprimido) en una prensa de fabricación de comprimidos.

Formulación 2. Cápsulas Un compuesto de fórmula (I) se mezcla en forma de polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1 :1. La mezcla se rellena en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo de acuerdo con la invención por cápsula).

Formulación 3. Líquido Un compuesto de fórmula (I) (1250 mg), sucrosa (1.75 g) y goma de xantán (4 mg) se combinan, se pasan por un tamiz U.S. de malla 10, y luego se mezcla con una solución preparada previamente de celulosa microcristalina y celulosa de carboximetilo de sodio (11 :89, 50 mg) en agua. Se diluyen benzoato de sodio (10 mg), saborizante, y color con agua y se agregan con agitación. Posteriormente, se agrega agua para producir un volumen total de 5 mL.

Formulación 4. Comprimidos Un compuesto de fórmula (I) se mezcla en forma de polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1 :2. Se agrega una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo de acuerdo con la invención) en una prensa de fabricación de comprimidos.

Formulación 5. Invección Un compuesto de fórmula (I) se disuelve en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada hasta alcanzar una concentración de aproximadamente 5 mg/mL.

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I): donde R1 denota perfluoralquilo, -NH2, -NA2, A*, -NH-A, -NH-(CH2)P-A, -SO-A, S02-A, -COORT, -(CH2)p-ORT, -(CH2)P-SRT, -COA, -CO-Het, -CO-N(H)2.m(A)m¡ -SO-N(H)2-m(A)m, S02-N(H)2.m(A)m, N(H)1-qApSOA, N(H)1-qAqS02A, -(CH2)P-N(H)2.m(A)m, -C0-NH-(CH2)p-N(H)2.m(A)m, -(CH2)p-NH-(CH2)p-N(H)2.m(A)m, Ar*, Het, R2 denota H, Hal, CF3, A, Ar, Het, SA, OA, OH, -SOA, -S02A, -OCO-A, -N(H)2.m(A)m, -NH-(CH2)P-N(H)2.m(A)m, -NA-(CH2)P-N(H)2.m(A)m, -NA-(CH2)P-ORT, -NH-(CH2)p-OA, -(CH2)pHet, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -0(CH2)pORT, -N(RT)2, E denota O, S, CHRT, NRT, R3 denota Ar, Het, R4 denota H, perfluoralquilo, -NH2, -NA2, A, -NH-A, -NH-(CH2)P-A, -SO-A, S02-A, -COORT, -(CH2)p-ORT, -(CH2)P-SRT, -COA, -CO-Het, -CO-N(H)2.m(A)m; -SO-N(H)2-m(A)m, S02-N(H)2. m(A)m, N(H)1-qApSOA, N(H)1-qAqS02A, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -CO-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)p-NH-(CH2)p-N(H)2.m(A)m, Ar, Het, RT denota H, A, Ar, Het, Ar denota un anillo carbocíclico monocíclico o biciclico, aromático de 6 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, CF3, OCF3, N02, CN, perfluoralquilo, A, OA, OH, NH2, COH, CONH2, -NHCOA, -NHSO2A, -NHS02-N(H)2-m(A)m, N(H)1-qAqCOA, N(H)1-qAqSO2-N(H)2.m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -COOA, -S02A, -S02N(H)2-m(A)m, -S02Het, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)p-ORT, o disustituido o trisustituido por OH y 1 o 2 de los sustituyentes descritos anteriormente, Ar* denota un anillo carbociclico aromático, monociclíco o bicíclico, que posee 6 a 1 átomos de carbono, que está monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, CF3, OCF3, NO2, CN, perfluoroalkil, A, OA, OH, NH2, COH, CONH2, -NHCOA, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2.m(A)m, N(H)i-qAqCOA, N(H)1-qAqSO2-N(H)2. m(A)m, -N(H)1-qApCON(H)2-m(A)m, -COOA, -SO2A, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)p-N(H)2.m(A)m, -(CH2)p-ORT, o disustituido o trisustituido por OH y 1 o 2 de los sustituyentes descritos anteriormente, Het denota un anillo heterociclico, monociclíco o bicíclico saturado, insaturado o aromático que posee 1 , 2, 3 o 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o está monosustituido, disustítuido o trisustituido por alquilo que posee 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que posee 1 a 8 átomos de carbono, Hal, CF3, OCF3, NO2, CN, perfluoralquilo, A, OA, OH, NH2, COH, CONH2, -NHCOA, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, N(H)1-qAqCOA, N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)V qA„CON(H)2.m(A)m, -COOA, -SO2A, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)P-N(H)2. m(A)m, -(CH2)p-ORT, m denota 0, 1 o 2; p denota 0, 1 , 2, 3 o 4; q denota 0 o 1 ; A es un alquilo ramificado o lineal que posee 1 a 12 átomos de C, donde uno o más, con preferencia 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Ar, Het, OR6, -CN, -COOalquilo o N(R6)2 y donde uno o más, con preferencia 1 a 7 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, NR6 o S y/o por grupos -CH=CH- o -C=C-, o denota cicloalquilo o cicloalquilalquileno que posee 3-7 átomos de C de anillo; A* es un alquilo ramificado o lineal que posee 2 a 12 átomos de C, donde uno o más, con preferencia 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Ar, Het, OR6, -CN, -COOalquilo o N(R6)2 y donde uno o más, con preferencia 1 a 7 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, NR6 o S y/o por grupos -CH=CH- o -C=C-, o denota cicloalquilo o cicloalquilalquileno que posee 3-7 átomos de C de anillo; R6 es H, A, -(CH2)p-N(H)2-m(A)m, -(CH2)p-OA; CH2NH2, y sus derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las relaciones. 2.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona de los siguientes grupos: 3.- Un compuesto de fórmula (G) en donde R2 es como se ha definido en la reivindicación 1 , X denota CO, CS, o CH2, B denota O, N, S, SO, SO2 o un enlace, W denota H, A, -(CH2)P-N(H)2- m(A)m, -(CH2)p-OA, Y es 1 o 2, Ra, Rb denotan de manera independiente uno del otro H, OH, OA, Hal, -(CH2)pOH, -(CH2)pOA, -(CH2)p-N(H)2.m(A)m, m y p son como se definieron en la reivindicación 1 , A es un alquilo ramificado o lineal que posee 1 a 12 átomos de C, donde uno o más, con preferencia 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Ar, Het, OR6, -CN, -COOalquilo o N(R6)2 y donde uno o más, con preferencia 1 a 7 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, NR6 o S y/o por grupos -CH=CH- o -C=C-, o denota cicloalquilo o cicloalquilalquileno que posee 3-7 átomos de C de anillo; y sus derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las relaciones. compuesto de fórmula (I ") en donde R2 es como se ha definido en la reivindicación 1 , X denota CO, CS, o CH2, B denota O, N, S, SO, SO2 o un enlace, W denota H, A, -(CH2)P-N(H)2- m(A)m, -(CH2)p-OA, Y es 1 o 2, Ra denota H, OH, OA, Hal, -(CH2)pOH, -(CH2)pOA, -(CH2)p-N(H)2-m(A)rT1, L denota H o A, m y p son como se han definido en la reivindicación, A es un alquilo ramificado o lineal que posee 1 a 12 átomos de C, donde uno o más, con preferencia 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Ar, Het, OR6, -CN, -COOalquilo o N(R6)2 y donde uno o más, con preferencia 1 a 7 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, NR6 o S y/o por grupos -CH=CH- o -C=C-, o denota cicloalquilo o cicloalquilalquileno que posee 3-7 átomos de C de anillo; y sus derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las relaciones. 5 - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque es seleccionado de las siguientes fórmulas 1 a 67 202 203 205 206 207 208 6.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5 para utilizarse como medicamento. 7.- El uso de un compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades asociadas con los trastornos de fosfoinositida 3-cinasas. 8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde la enfermedad es esclerosis múltiple, cáncer, trastorno autoinmune, y trastornos relacionados. 9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consta de esclerosis lateral amiotrófica (ALS), lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, rechazo al transplante de la médula ósea o de órganos o enfermedad de injerto contra huésped, tiroiditis de Hashimoto, miastenia gravis, uveitis, uveitis posterior, enfermedades de la piel hiperproliferativa e inflamatoria por fiebre reumática, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, areata, queratoconjuntivitis, anemia hemolitica autoinmune, agranulocitosis, linfoma cutáneo de la célula T, leucemia linfocítica crónica, arteriesclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, cáncer de pulmón, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatia, enfermedad causada por la liberación de histamina o leucotrieno-C4, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedades de Parkinson. 10. - Un kit que consiste de paquetes separados de: una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, que incluyen sus mezclas en todas las relaciones, y una cantidad efectiva de otro ingrediente activo de medicamento.

1. - Una composición farmacéutica que contiene por lo menos uno de los compuestos de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 12.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque los compuestos de fórmula (I) se combinan con por lo menos otro medicamento utilizado en el tratamiento de la esclerosis múltiple. 13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque los compuestos de fórmula (I) se combinan con por lo menos uno de otros agentes inmunomoduladores. 14.- Un procedimiento para producir compuestos de fórmula (I) de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 es C02alquilo de (C Ce) o H, R2 es Hal o H, y R3 es SA, Ar o Het, que comprende la reacción del intermediario M, en donde R1 es CO2 alqui es Hal o H, y R3 es SA, Ar o Het, con la amina (VII) (Vil) en donde E y R4 son como se definieron en la reivindicación 1. 15.- Un procedimiento para producir compuestos de fórmula (I) de la reivindicación 1 , en donde R1 es C02 alquilo (CrC8) o H, R2 es Hal o H, y R3 es SA, Ar o Het, caracterizado además porque comprende la reacción de morfolino con el intermediario M, M en donde R1 es C02 alquilo (C C8) o H, R2 es Hal o H, y R3 es SA, Ar, o Het.