JPH075594B2 - 新規ピリドピリミジン誘導体 - Google Patents
新規ピリドピリミジン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗血栓薬、血栓溶解薬またはその中間体とし
て有用な新規ピリドピリミジン誘導体に関する。
て有用な新規ピリドピリミジン誘導体に関する。
ピリドピリミジン構造を有する化合物としては、ドイツ
特許第2,117,657、ドイツ特許第2,121,031などに記載さ
れているものが知られている。しかしながら、これまで
ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン環の２、４、８位に同時
に置換基をもつ物質は置換基が水酸基またはアルコキシ
基の場合しか合成されていない。本発明者らは、２、
４、８位に種々の置換基をもつた新規ピリド〔3,2−
ｄ〕ピリミジン誘導体の合成法を開発するとともに、そ
の物質が優れた抗血栓作用、血栓溶解作用を有する事を
見い出し、本発明を完成するに至つた。
特許第2,117,657、ドイツ特許第2,121,031などに記載さ
れているものが知られている。しかしながら、これまで
ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン環の２、４、８位に同時
に置換基をもつ物質は置換基が水酸基またはアルコキシ
基の場合しか合成されていない。本発明者らは、２、
４、８位に種々の置換基をもつた新規ピリド〔3,2−
ｄ〕ピリミジン誘導体の合成法を開発するとともに、そ
の物質が優れた抗血栓作用、血栓溶解作用を有する事を
見い出し、本発明を完成するに至つた。
すなわち本発明は、 一般式〔Ｉ〕 〔式中、R1は低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、 一般式〔II〕 （式中、ｎは２又は３であり、R5と水素原子、フロイル
基又は低級アルコキシカルボニル基である。）で表わさ
れる環状ジアミノ基、又は一般式〔III〕 （式中、R6、R7、R8およびR9は同一又は相異なつて水素
原子又は低級アルキル基である。）で表わされる置換ピ
ペリジノアミノ基であり、R2はジ低級アルキルアミノ
基、モルホリノ基、１−オキシドチオモルホリノ基又は
ピペリジノ基であり、R3は水素原子又は低級アルコキシ
カルボニル基であり、R4は低級アルキルチオ基、低級ア
ルコキシ基（該低級アルコキシ基はヒドロキシアルキル
オキシ基で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子又
はピペラジノ基である。〕で表わされる新規なピリドピ
リミジン誘導体又はその薬理額的に許容しうる塩類であ
る。
基又は低級アルコキシカルボニル基である。）で表わさ
れる環状ジアミノ基、又は一般式〔III〕 （式中、R6、R7、R8およびR9は同一又は相異なつて水素
原子又は低級アルキル基である。）で表わされる置換ピ
ペリジノアミノ基であり、R2はジ低級アルキルアミノ
基、モルホリノ基、１−オキシドチオモルホリノ基又は
ピペリジノ基であり、R3は水素原子又は低級アルコキシ
カルボニル基であり、R4は低級アルキルチオ基、低級ア
ルコキシ基（該低級アルコキシ基はヒドロキシアルキル
オキシ基で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子又
はピペラジノ基である。〕で表わされる新規なピリドピ
リミジン誘導体又はその薬理額的に許容しうる塩類であ
る。
本発明の化合物は、前記一般式〔Ｉ〕で表わされるもの
である。式中R1の低級（ここで「低級」とは炭素数１な
いし４であることを示す。以下同じ。）アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキ
シ基、sec−ブトキシ基などを挙げることができ、低級
アルキルチオ基としては、例えばメチルチル基、エチル
チオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ
−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec−ブチルチオ
基などを挙げることができる。またR1は一般式〔II〕で
示される基を示し、式中、ｎは２または３、R5は水素原
子、フロイル基又は低級アルコキシカルボニル基で、こ
の低級アルコキシカルボニル基はしては、例えばメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキ
シカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブ
トキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec
−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基な
どを挙げることができる。さらに、R1は一般式〔III〕
で表わされる基を示し、R6、R7、R8およびR9は同一又は
相異なつて水素原子または低級アルキル基であり、好ま
しくは後者である。その低級アルキル基としては例えば
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などを挙げること
ができる。R2はジ低級アルキルアミノ基、モルホリノ
基、１−オキシドチオモルホリノ基またはピペリジノ基
であり、そのジ低級アルキルアミノ基はとしては、例え
ばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチル
アミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、メチル−ｎ
−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基などを
挙げることができる。R3は水素原子、又は低級アルコキ
シカルボニル基であり、低級アルコキシカルボニル基と
しては例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ｎ−プロポキシカルボニル基などを挙げることが
できる。R4はハロゲン原子、ピペラジノ基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルコキシ基であり、ハロゲン原子とし
ては例えばクロロ原子、ブロモ原子を例示でき、好まし
くは前者であり、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ
基としてはR1と同様の基を挙げることができる。また低
級アルコキシ基については他の低級アルコキシ基で置換
されていてもよく、その置換できる低級アルコキシ基と
してはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、２
−ヒドロキシエトキシ基などを挙げることができる。ま
た本発明の化合物は、遊離の状態であつても、塩の形、
例えば酸付加塩の形になつていてもよい。このような塩
についても同様に薬理作用を示し、医薬品として用いる
事ができる。酸付加塩としては塩酸、硫酸、リン酸の如
き鉱酸、酢酸、マレイン酸、リンゴ酸の如き有機酸を例
示することができる。以下表１に本発明の化合物の一例
を示す。
である。式中R1の低級（ここで「低級」とは炭素数１な
いし４であることを示す。以下同じ。）アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキ
シ基、sec−ブトキシ基などを挙げることができ、低級
アルキルチオ基としては、例えばメチルチル基、エチル
チオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ
−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec−ブチルチオ
基などを挙げることができる。またR1は一般式〔II〕で
示される基を示し、式中、ｎは２または３、R5は水素原
子、フロイル基又は低級アルコキシカルボニル基で、こ
の低級アルコキシカルボニル基はしては、例えばメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキ
シカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブ
トキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec
−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基な
どを挙げることができる。さらに、R1は一般式〔III〕
で表わされる基を示し、R6、R7、R8およびR9は同一又は
相異なつて水素原子または低級アルキル基であり、好ま
しくは後者である。その低級アルキル基としては例えば
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などを挙げること
ができる。R2はジ低級アルキルアミノ基、モルホリノ
基、１−オキシドチオモルホリノ基またはピペリジノ基
であり、そのジ低級アルキルアミノ基はとしては、例え
ばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチル
アミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、メチル−ｎ
−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基などを
挙げることができる。R3は水素原子、又は低級アルコキ
シカルボニル基であり、低級アルコキシカルボニル基と
しては例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ｎ−プロポキシカルボニル基などを挙げることが
できる。R4はハロゲン原子、ピペラジノ基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルコキシ基であり、ハロゲン原子とし
ては例えばクロロ原子、ブロモ原子を例示でき、好まし
くは前者であり、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ
基としてはR1と同様の基を挙げることができる。また低
級アルコキシ基については他の低級アルコキシ基で置換
されていてもよく、その置換できる低級アルコキシ基と
してはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、２
−ヒドロキシエトキシ基などを挙げることができる。ま
た本発明の化合物は、遊離の状態であつても、塩の形、
例えば酸付加塩の形になつていてもよい。このような塩
についても同様に薬理作用を示し、医薬品として用いる
事ができる。酸付加塩としては塩酸、硫酸、リン酸の如
き鉱酸、酢酸、マレイン酸、リンゴ酸の如き有機酸を例
示することができる。以下表１に本発明の化合物の一例
を示す。
〔製造方法・その１〕 本発明の化合物は後記の如く製造する事ができる。
出発原料は、2,4,8−トリハロゲノピリド〔3,2,d〕ピリ
ミジン〔式（式中R3は水素、Ｘはハロゲン）〕又は、
７−アルコキシカルボニル−2,4,8−トリハロゲノピリ
ド〔3,2−ｄ〕ピリミジン〔式（式中R3はアルコキシ
カルボニル、Ｘはハロゲン）〕を用いる。この化合物
を溶媒に溶解または懸濁した後、R2Ｈに相当するジアル
キルアミンを混合する事により化合物を得ることがで
きる。また、この反応は塩基を共存させてもよい。この
反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレ
ンの如きハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンの如
き芳香族炭化水素、アセトン、メチルエチルケトンの如
きアルキルケトン類、酢酸エチル、酢酸プロピルの如き
エステル類、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエー
テルの如きエーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドなどを挙げる事ができる。また、この反
応に用いることができる塩基としては、トリエチルアミ
ン、N,N−ジメチルアニリンの如き第三級アミイ類、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムの如きアルカリ金属
の炭酸塩あるいは重炭酸塩を挙げることができ、これら
は、化合物１モルに対して０ないし２モル用いるのが
好ましい。R2Ｈに相当するジアルキルアミンは、塩基を
化合物１モルに対して０ないし１モル用いるときに
は、化合物１モルに対して、塩基のモル数とジアルキ
ルアミンのモル数の合計モル数が２モルになるように、
それ以外のときは、化合物１モルに対して１モル用い
るのが好ましい。反応温度は−50ないし50℃で10ないし
120分反応させるのが好ましい。反応後は、溶媒を除去
し、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン
などに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する
か、反応混合物に水を加えた後に有機溶媒で抽出し、有
機層を硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなどで乾燥
し、減圧濃縮する事によつて化合物を得る事ができ
る。
ミジン〔式（式中R3は水素、Ｘはハロゲン）〕又は、
７−アルコキシカルボニル−2,4,8−トリハロゲノピリ
ド〔3,2−ｄ〕ピリミジン〔式（式中R3はアルコキシ
カルボニル、Ｘはハロゲン）〕を用いる。この化合物
を溶媒に溶解または懸濁した後、R2Ｈに相当するジアル
キルアミンを混合する事により化合物を得ることがで
きる。また、この反応は塩基を共存させてもよい。この
反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレ
ンの如きハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンの如
き芳香族炭化水素、アセトン、メチルエチルケトンの如
きアルキルケトン類、酢酸エチル、酢酸プロピルの如き
エステル類、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエー
テルの如きエーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドなどを挙げる事ができる。また、この反
応に用いることができる塩基としては、トリエチルアミ
ン、N,N−ジメチルアニリンの如き第三級アミイ類、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムの如きアルカリ金属
の炭酸塩あるいは重炭酸塩を挙げることができ、これら
は、化合物１モルに対して０ないし２モル用いるのが
好ましい。R2Ｈに相当するジアルキルアミンは、塩基を
化合物１モルに対して０ないし１モル用いるときに
は、化合物１モルに対して、塩基のモル数とジアルキ
ルアミンのモル数の合計モル数が２モルになるように、
それ以外のときは、化合物１モルに対して１モル用い
るのが好ましい。反応温度は−50ないし50℃で10ないし
120分反応させるのが好ましい。反応後は、溶媒を除去
し、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン
などに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する
か、反応混合物に水を加えた後に有機溶媒で抽出し、有
機層を硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなどで乾燥
し、減圧濃縮する事によつて化合物を得る事ができ
る。
化合物を溶媒に溶解又は懸濁して、低級アルキルアル
コールのアルカリ金属塩、低級アルキルチオールのアル
カリ金属塩、一般式〔II〕で表わされる化合物の水素付
加体であるピペラジン誘導体、あるいは、一般式〔II
I〕で表わされる化合物の水素付加体であるアミノスペ
ラジン誘導体を反応させる事により本発明の化合物（I
a）（式中R1は前記と同様）を得る事ができる。ここで
ピペラジン誘導体、あるいは、アミノピペラジン誘導体
との反応では塩基を共存させてもよい。この反応で用い
る溶媒としては、化合物から化合物への反応に用い
た溶媒の他に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノ
ール、sec−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコ
ール類を挙げる事ができる。また、低級アルコールおよ
び低級アルキルチオールのアルカリ金属塩としては、リ
チウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩を挙げることがで
きる。この反応に用いる塩基としては、化合物から化
合物への反応で用いた塩基の他に、水酸化ナトリウム
などのアルカリ金属の水酸化物を挙げる事ができる。こ
れらの塩基は、化合物１モルに対して１ないし10モル
用いるのが好ましい。また、低級アルキルアルコールの
アルカリ金属塩、低級アルキルチオールのアルカリ金属
塩、ピペラジン誘導体、アミノピペリジン誘導体はそれ
ぞれ化合物１モルに対して１ないし10モル用いるのが
好ましい。この反応は０ないし200℃で加圧下もしくは
常圧下で0.1ないし10時間行うのが好ましい。反応後
は、化合物から化合物への反応と同様にして本発明
の一般式（Ia）で表わされるピリドピリミジン誘導体を
得るか、直接反応混合物から結晶として前記式（Ia）の
本発明化合物を得る事ができる。
コールのアルカリ金属塩、低級アルキルチオールのアル
カリ金属塩、一般式〔II〕で表わされる化合物の水素付
加体であるピペラジン誘導体、あるいは、一般式〔II
I〕で表わされる化合物の水素付加体であるアミノスペ
ラジン誘導体を反応させる事により本発明の化合物（I
a）（式中R1は前記と同様）を得る事ができる。ここで
ピペラジン誘導体、あるいは、アミノピペラジン誘導体
との反応では塩基を共存させてもよい。この反応で用い
る溶媒としては、化合物から化合物への反応に用い
た溶媒の他に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノ
ール、sec−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコ
ール類を挙げる事ができる。また、低級アルコールおよ
び低級アルキルチオールのアルカリ金属塩としては、リ
チウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩を挙げることがで
きる。この反応に用いる塩基としては、化合物から化
合物への反応で用いた塩基の他に、水酸化ナトリウム
などのアルカリ金属の水酸化物を挙げる事ができる。こ
れらの塩基は、化合物１モルに対して１ないし10モル
用いるのが好ましい。また、低級アルキルアルコールの
アルカリ金属塩、低級アルキルチオールのアルカリ金属
塩、ピペラジン誘導体、アミノピペリジン誘導体はそれ
ぞれ化合物１モルに対して１ないし10モル用いるのが
好ましい。この反応は０ないし200℃で加圧下もしくは
常圧下で0.1ないし10時間行うのが好ましい。反応後
は、化合物から化合物への反応と同様にして本発明
の一般式（Ia）で表わされるピリドピリミジン誘導体を
得るか、直接反応混合物から結晶として前記式（Ia）の
本発明化合物を得る事ができる。
この化合物（Ia）を溶媒に溶解または懸濁して、低級ア
ルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキルアルコ
ールのアルカリ金属塩、低級アルキルチオールのアルカ
リ金属塩、ピペラジンを反応させる事により、他の本発
明の化合物（Ib）を得る事ができる。ピペラジンとの反
応については、塩基または塩を共存させてもよい。この
反応に用いる塩基としては、化合物から化合物（Ia）
への反応のものと同様のものを、塩としてはヨウ化カリ
ウム、ヨウ化ナトリウムなどを挙げることができ、化合
物１モルに対して１ないし20モル用いるのが好まし
い。この反応に用いる溶媒としては、化合物から化合
物（Ia）への反応で用いた溶媒の他に、ジエチレングリ
コール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジ
エチレングリコールモノエチルエーテルなどを用いるこ
とができる。前記該置換低級アルキルアルコールのアル
カリ金属塩、低級アルキルチオールのアルカリ金属塩、
ピペラジンはそれぞれ化合物（Ia）１モルに対して１な
いし20モル用い、20ないし250℃で、加圧下もしくは常
圧下で行うのが好ましい。反応後は、化合物から化合
物への反応と同様にして化合物（Ib）を得ることがで
きる。
ルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキルアルコ
ールのアルカリ金属塩、低級アルキルチオールのアルカ
リ金属塩、ピペラジンを反応させる事により、他の本発
明の化合物（Ib）を得る事ができる。ピペラジンとの反
応については、塩基または塩を共存させてもよい。この
反応に用いる塩基としては、化合物から化合物（Ia）
への反応のものと同様のものを、塩としてはヨウ化カリ
ウム、ヨウ化ナトリウムなどを挙げることができ、化合
物１モルに対して１ないし20モル用いるのが好まし
い。この反応に用いる溶媒としては、化合物から化合
物（Ia）への反応で用いた溶媒の他に、ジエチレングリ
コール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジ
エチレングリコールモノエチルエーテルなどを用いるこ
とができる。前記該置換低級アルキルアルコールのアル
カリ金属塩、低級アルキルチオールのアルカリ金属塩、
ピペラジンはそれぞれ化合物（Ia）１モルに対して１な
いし20モル用い、20ないし250℃で、加圧下もしくは常
圧下で行うのが好ましい。反応後は、化合物から化合
物への反応と同様にして化合物（Ib）を得ることがで
きる。
〔製造方法・その２〕 本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ〕〔式中R1は一般式
式〔II〕（式中R5はフロイル基又は低級アルコキシカル
ボニル基である。）である。〕で表わされる化合物（I
c）は下記の如く製造する事ができる。
式〔II〕（式中R5はフロイル基又は低級アルコキシカル
ボニル基である。）である。〕で表わされる化合物（I
c）は下記の如く製造する事ができる。
すなわち製造方法・その１で記述した方法により得られ
た化合物（Ia）および（Ib）を溶媒に溶解又は懸濁し、
塩化フロイル、塩化低級アルコキシカルボニルと反応さ
せる事により本発明の化合物（Ib）を得ることができ
る。但し、基R4がピペラジノ基である場合は該ピペラジ
ノ基のイミノ基を保護、脱保護させることが必要であ
る。この反応には塩基を共存させてもよい。この反応に
用いる溶媒としては、ピリジン、トルエン、ベンゼン、
テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレンなど
を挙げることができる。また、共存させる塩基として
は、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニ
リン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどを挙げること
ができ、化合物（Ia）および（Ib）１モルに対して0.5
ないし５モル用いるのが好ましい。塩化フロイル、塩化
低級アルコキシカルボニルは、化合物（Ia）および（I
b）１モルに対して１ないし５モル用いるのが好まし
く、０ないし150℃で１ないし10時間反応させるのが好
ましい。反応後は、溶媒を除去し、クロロホルムに溶解
させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾
燥後濃縮して本発明のピリドピリミジン誘導体（Ic）で
表わされる化合物を得る事ができる。
た化合物（Ia）および（Ib）を溶媒に溶解又は懸濁し、
塩化フロイル、塩化低級アルコキシカルボニルと反応さ
せる事により本発明の化合物（Ib）を得ることができ
る。但し、基R4がピペラジノ基である場合は該ピペラジ
ノ基のイミノ基を保護、脱保護させることが必要であ
る。この反応には塩基を共存させてもよい。この反応に
用いる溶媒としては、ピリジン、トルエン、ベンゼン、
テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレンなど
を挙げることができる。また、共存させる塩基として
は、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニ
リン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどを挙げること
ができ、化合物（Ia）および（Ib）１モルに対して0.5
ないし５モル用いるのが好ましい。塩化フロイル、塩化
低級アルコキシカルボニルは、化合物（Ia）および（I
b）１モルに対して１ないし５モル用いるのが好まし
く、０ないし150℃で１ないし10時間反応させるのが好
ましい。反応後は、溶媒を除去し、クロロホルムに溶解
させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾
燥後濃縮して本発明のピリドピリミジン誘導体（Ic）で
表わされる化合物を得る事ができる。
〔製造方法・その３〕 本発明の化合物のうち一般式〔Ｉ〕〔式中R1は一般式
〔II〕（式中R5は水素原子である。）であり、R3が水素
原子である。〕で表わされる本発明の化合物（Id）は、
下記の如く製造する事ができる。
〔II〕（式中R5は水素原子である。）であり、R3が水素
原子である。〕で表わされる本発明の化合物（Id）は、
下記の如く製造する事ができる。
すなわち製造方法・その１で記述した方法により得られ
た化合物（Ic）〔一般式〔Ｉ〕｛式中R1は一般式〔II〕
（式中R5は、フロイル基又は低級アルコキシカルボニル
基である。）である。｝で表わされる化合物〕を酸性、
もしくは塩基性条件で加水分解することにより本発明の
化合物（Id）を得ることができる。この反応に用いられ
る酸性条件としては、20ないし0.5N硫酸、20ないし0.5N
の硝酸、12ないし0.5N塩酸が挙げられ20ないし200℃で
１ないし20時間常圧又は加圧下で行うのが好ましい。ま
か塩基性条件としては、10ないし0.1N水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウム水溶液が挙げられ、20ないし200℃
で１ないし20時間、常圧又は加圧下で行うのが好まし
い。反応後は中和し、クロロホルムで抽出し、得られた
有機層を乾燥後減圧濃縮して化合物（Id）を得る事がで
きる。
た化合物（Ic）〔一般式〔Ｉ〕｛式中R1は一般式〔II〕
（式中R5は、フロイル基又は低級アルコキシカルボニル
基である。）である。｝で表わされる化合物〕を酸性、
もしくは塩基性条件で加水分解することにより本発明の
化合物（Id）を得ることができる。この反応に用いられ
る酸性条件としては、20ないし0.5N硫酸、20ないし0.5N
の硝酸、12ないし0.5N塩酸が挙げられ20ないし200℃で
１ないし20時間常圧又は加圧下で行うのが好ましい。ま
か塩基性条件としては、10ないし0.1N水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウム水溶液が挙げられ、20ないし200℃
で１ないし20時間、常圧又は加圧下で行うのが好まし
い。反応後は中和し、クロロホルムで抽出し、得られた
有機層を乾燥後減圧濃縮して化合物（Id）を得る事がで
きる。
本発明の化合物は、血小板凝集抑制作用、血栓溶解作用
を有し、循環器系の疾患を予防ないし治療する医薬品と
して有用である。以下にその試験結果について記す。
を有し、循環器系の疾患を予防ないし治療する医薬品と
して有用である。以下にその試験結果について記す。
＜血小板凝集抑制および解離作用＞ 血小板凝集抑制作用は、ウサギの血液から得られた多血
小板血漿を用いて、ADP、コラーゲン、アラキドン酸の
血小板凝集に対する被検物質の影響を観察した。その結
果、表１の被検物質Ａは三種の凝集惹起剤による血小板
凝集に対して非常に強い抑制効果を表わした。また、被
検物質Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｇにも強い抑制効果が認められた。
また、血小板凝集解離作用もあわせ持つており、血栓生
成の予防のみでなく生成した血栓をも溶解することがで
きる。
小板血漿を用いて、ADP、コラーゲン、アラキドン酸の
血小板凝集に対する被検物質の影響を観察した。その結
果、表１の被検物質Ａは三種の凝集惹起剤による血小板
凝集に対して非常に強い抑制効果を表わした。また、被
検物質Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｇにも強い抑制効果が認められた。
また、血小板凝集解離作用もあわせ持つており、血栓生
成の予防のみでなく生成した血栓をも溶解することがで
きる。
〔実施例等〕 参考例1 2,8−ジクロロ−４−（１−オキシドチオモル
ホリノ）ピリド（3,2−ｄ）ピリミジン 2,4,8−トリクロロピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン4.2gを
アセトン45mlに溶解し、そこへ氷冷下、１−オキシドチ
オモルホリン2.1g、トリエチルアミン2.0g、アセトン5.
0mlの混合物をゆつくり加えた。氷冷下１時間攪拌後、
水200mlを加えた。その反応混合物をクロロホルム100ml
で３回抽出し、クロロホルム層を無機硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮して褐色固型物4.2gを得た。1Ｈ−nmr
（CDCl3，δppm）3.00（4H,m）、4.45（2H,m）、5.70
（2H,m）、7.79（1H,d,J＝5Hz）、8.62（1H,d,J＝5Hz） 参考例2 2,8−ジクロロ−４−モルホリノピリド〔3,2−
ｄ〕ピリミジン １−オキシドチオモルホリンのかわりにモルホリンを用
いて参考例１と同様に行つた。1Ｈ−nmr（CDCl3，δpp
m）3.88（4H,m）、4.55（4H,m）、7.68（1H,d,J＝5H
z）、8.50（1H,d,J＝5Hz） 参考例3 2,8−ジクロロ−４−ピペリジノピリド〔3,2−
ｄ〕ピリミジン １−オキシドチオモルホリンのかわりにピペリジンを用
いて参考例１と同様に行つた。1Ｈ−nmr（CDCl3，δpp
m）2.80（6H,m）、4.40（4H,m）、7.68（1H,d,J＝5H
z）、8.53（1H,d,J＝5Hz） 参考例4 2,8−ジクロロ−４−ジエチルアミノピリド
〔3,2−ｄ〕ピリミジン １−オキシドチオモルホリンのかわりにジエチルアミン
を用いて参考例１と同様に行つた。1Ｈ−nmr（CDCl3，
δppm）1.35（6H,t,J＝7Hz）、4.08（4H,m）、7.65（1
H,d,J＝5Hz） 参考例5 2,8−ジクロロ−７−エトキシカルボニル−４
−モルホリノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン 2,4,8−トリクロロピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジンのかわ
りに2,4,8−トリクロロ−７−エトキシカルボニルピリ
ド〔3,2−ｄ〕ピリミジンを用いて参考例２と同様に行
つた。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）1.48（3H,t,J＝8H
z）、3.80（4H,m）、4.2〜4.7（6H,m）、8.82（１,
s） 実施例1 8−クロロ−４−（１−オキシドチオモルホリ
ノ）−２−ピペラジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン 2,8−ジクロロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）
ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン1.0gをジメチルスルホキ
シド10mlに懸濁させそこへピペラジン1.36gを加えた。
室温で15分攪拌後、水200mlを加え、クロロホルム100ml
で３回抽出した。クロロホルム層を一緒にして水100ml
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
得られた残渣をトルエンから再結晶して微黄色結晶0.73
gを得た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）2.95（8H,m）、3.9
8（4H,m）、4.40（2H,m）、5.23（2H,m）、7.48（1H,d,
J＝5Hz）、8.15（1H,d,J＝5Hz） 実施例2 8−クロロ−４−モルホリノ−２−ピペラジノ
ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン 2,8−ジクロロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）
ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジンのかわりに、2,8−クロロ
−４−モルホリノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジンを用い
て実施例１と同様に行い、黄色結晶（融点144〜146℃）
を得た。1 Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）2.98（4H,m）、3.87（8H,
m）、4.35（4H,m）、7.45（1H,d,J＝5Hz）、8.11（1H,
d,J＝5Hz） 実施例3 8−クロロ−２−ホモヒペラジノ−４−モルホ
リノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン ピペラジンのかわりにホモピペラジンを用いて実施例２
と同様に行い、黄色結晶（融点112〜115℃）を得た。1.
85（2H,m）、2.90（4H,m）、3.88（8H,m）、4.32（4H,
m）、7.45（1H,d,J＝5Hz）、8.12（1H,d,J＝5Hz） 実施例4 8−クロロ−２−メトキシ−４−（１−オキシ
ドチオモルホリノ）ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン 2,8−ジクロロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）
ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン1gと無水エタノール30ml
に懸濁し、そこへ金属ナトリウム0.15gの無水メタノー
ル（30ml）溶液を加え、15分間還流した。減圧濃縮後、
水100mlを加え、クロロホルム50mlで３回抽出した。ク
ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮して、微黄色固体0.87gを得た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δ
ppm）3.00（4H,m）、4.11（3H,s）、4.52（2H,m）、5.6
0（2H,m）、7.70（1H,d,J＝5Hz）、8.45（1H,d,J＝5H
z） 実施例5 8−クロロ−２−（2,2,6,6−テトラメチル−４
−ピペリジニルアミノ）−４−ピペリジノピリド〔3,2
−ｄ〕ピリミジン 2,8−ジクロロ−４−ピペリジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリ
ミジン2.9gをｎ−ブタノール30mlに懸濁させ、そこへさ
らに2,2,6,6−テトラメチル−４−ピペリジニルアミン
4.0g、トリエチルアミン5mlを加え４時間還流した。冷
却後、析出した結晶を濾別し、0.7gの黄色結晶（融点20
1〜203℃）を得た。さらに濾液を減圧濃縮した後、水20
0mlを加え、クロロホルム100mlで３回抽出した。クロロ
ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して
1.7gの黄色結晶（融点201〜203℃）を得た。1 Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）1.00（2H,t,J＝11Hz）、1.13
（6H,s）、1.30（6H,s）、1.71（6H,br,s）、2.08（2H,
dd,J＝11Hz,3Hz）、4.28（4H,br,s）、4.35（1H,m）、
4.93（1H,m）、7.48（1H,d,J＝5Hz）、8.16（1H,d,J＝5
Hz） 実施例6 8−クロロ−４−ジエチルアミノ−２−（2,2,
6,6−テトラメチル−４−ピペリジニルアミノ）ピリド
〔3,2−ｄ〕ピリミジン 2,8−ジクロロ−４−ピペリジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリ
ミジンのかわりに2,8−ジクロロ−４−ジエチルアミノ
ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジンを用いて実施例５と同様
に行つて黄色結晶（融点176〜178℃）を得た。1Ｈ−nmr
（CDCl3，δppm）1.00（2H,t,J＝11Hz）、1.15（6H,
s）、1.30（6H,s）、1.32（6H,t,J＝7Hz）、2.07（2H,d
d,J＝11Hz,3Hz）、3.03（4H,br,q.,J＝7Hz）、3.40（1
H,m）、3.90（1H,m）、7.46（1H,d,J＝5Hz）8.15（1H,
d,J＝5Hz） 実施例7 8−クロロ−２−（2,2,6,6−テトラメチル−４
−ピペリジニルアミノ）−４−モルホリノピリド〔3,2
−ｄ〕ピリミジン 2,8−ジクロロ−４−ピペリジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリ
ミジンのかわりに2,8−ジクロロ−４−モルホリノピリ
ド〔3,2−ｄ〕ピリミジンを用いて実施例５と同様に行
つて黄色結晶（融点300℃以上）を得た。1Ｈ−nmr（CDC
l3，δppm）1.00（2H,t,J＝11Hz）、1.16（6H,s）、1.3
2（6H,s）、2.08（2H,dd,J＝11Hz,3Hz）、3.83（4H,
m）、4.40（4H,m）、4.45（1H,m）、5.00（1H,m）、7.5
0（1H,d,J＝5Hz）、8.15（1H,d,J＝5Hz） 実施例8 8−クロロ−２−（４−（２−フロイル）−ピ
ペラジノ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド
〔3,2−ｄ〕ピリミジン ８−クロロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）−２
−ピペラジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン1.0gをクロ
ロホルム20mlに溶解し、トリエチルアミン0.33g−を加
えた。氷水で冷却しながら、フロイルクロライド0.43g
のクロロホルム10ml溶液をゆつくり加えた。氷冷下１時
間攪拌後、20mlのクロロホルムと、0.3gの炭酸水素ナト
リウム−水（30ml）溶液を加えた。クロロホルム層を分
離して、水層をクロロホルム100mlで２回抽出し、得ら
れたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮して、固型物を得た。それをトルエンから再結
晶して淡黄色結晶（融点252〜253℃）を1.1g得た。1Ｈ
−nmr（CDCl3，δppm）2.95（4H,m）、3.98（8H,br,
s）、4.43（2H,m）、5.30（2H,m）、6.50（1H,m）、7.0
5（1H,d,J＝4Hz）、7.50（1H,br,s）、7.52（1H,d,J＝5
Hz）、8.20（1H,d,J＝5Hz） 実施例9 8−クロロ−２−（４−エトキシカルボニルピ
ペラジノ）−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリ
ド〔3,2−ｄ〕ピリミジン ピペラジンのかわりに４−エトキシカルボニルピペラジ
ンを用いて実施例１と同様に行つた。1 Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）1.30（3H,t,J＝7Hz）、2.92
（4H,m）、3.57（4H,m）、3.90（4H,m）、4.16（2H,q,J
＝7Hz）、4.45（2H,m）、5.28（2H,m）、7.51（1H,d,J
＝5Hz）、8.18（1H,d,J＝5Hz） 実施例10 2−（４−（２−フロイル）ピペラジノ）−８
−メチルチオ−４−モルホリノピリド〔3,2−ｄ〕ピリ
ミジン ８−クロロ−２−（４−フロイル）ピペラジノ）−４−
モルホリノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン1.36g、ヨウ化
カリウム0.11g、メタノール10ml、ピリジン20mlの混合
物中へ、金属ナトリウム160mgのソタノール（15ml）溶
液と30％メチルメルカプタンのメタノール溶液1.1gの混
合物を加え、窒素加圧下（10kg/cm2）、260℃で６時間
反応させた。）冷却後、溶媒を除去し、水20mlを加えク
ロロホルム20mlで３回抽出した。クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固型
物をトルエンから再結晶して淡黄色結晶（融点185〜187
℃）を0.6g得た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）2.44（3H,
s）、3.95（12H,m）、4.40（4H,m）、6.50（1H,m）、7.
02（1H,d,J＝4Hz）、7.08（1H,d,J＝5Hz）、7.49（1H,b
r,s）、8.18（1H,d,J＝5Hz） 実施例11 2−（４−（２−フロイル）ピペリジノ）−８
−メチルチオ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピ
リド〔3,2−ｄ〕ピリミジン ８−クロロ−２−（４−（２−フロイル）ピペラジノ）
−４−モルホリノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジンのかわ
りに８−クロロ−２−（４−（２−フロイル）ピペラジ
ノ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド〔3,2
−ｄ〕ピリミジンを用いて実施例10と同様に行い黄色結
晶（融点235〜240℃（分解））を得た。1 Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）2.44（3H,s）、2.90（4H,
m）、3.92（8H,br,s）、4.55（2H,m）、5.30（2H,m）、
6.45（1H,m）、7.01（1H,d,J＝4Hz）、7.06（（1H,d,J
＝5Hz）、7.43（1H,br,s）、8.15（1H,d,J＝5Hz） 実施例12 2−（４−エトキシカルボニルピペラジノ）−
８−メチルチオ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）
ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン ８−クロロ−２−（４−（２−フロイル）ピペラジノ）
−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド〔3,2−
ｄ〕ピリミジンのかわりに８−クロロ−２−（４−エト
キシカルボニルピペラジノ−４−（１−オキシドチオモ
ルホリノ）ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジンを用いて実施
例10と同様に行つて黄色結晶（融点239〜241℃）を得
た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）1.30（3H,t,J＝7Hz）、
2.46（3H,s）、2.92（4H,m）、3.58（4H,m）、3.88（4
H,m）、4.17（2H,q,J＝7Hz）、4.45（2H,m）、5.27（2
H,m）、7.10（1H,d,J＝5Hz）、8.16（1H,d,J＝5Hz） 実施例13 2−メトキシ−４−（１−オキシドチオモルホ
リノ）−８−ピペラジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン ８−クロロ−２−メトキシ−４−（１−オキシドチオモ
ルホリノ）ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン1.13g、ピペラ
ジン1.56g、ジメチルスルホキシド15mlを混合し、130℃
で２時間反応させる。反応液を冷却後、水100mlを加
え、クロロホルム50mlで３回抽出する。クロロホルム層
と水50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。得られた残渣をトルエンから再結晶して、
無色結晶（融点157〜158℃）0.52gを得た。1Ｈ−nmr（C
DCl3，δppm）2.95（4H,m）、3.15（4H,m）、3.55（4H,
m）、4.00（3H,s）、4.50（2H,m）、5.36（2H,m）、6.8
2（1H,d,J＝5Hz）、8.30（1H,d,J＝5Hz） 実施例14 2,8−ジメチルチオ−４−（１−オキシドチオ
モルホリノ）ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン ８−クロロ−２−（４−（２−フロイル）ピペラジノ−
４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド〔3,2−
ｄ〕ピリミジンのかわりに、2,8−ジクロロ−４−１−
オキシドチオモルホリノ）ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジ
ンを用いて実施例10と同様に行い黄色結晶（融点210〜2
12℃）を得た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）2.50（3H,
s）、2.62（3H,s9）、2.95（4H,m）、4.45（2H,m）、5.
50（2H,m）、7.25（1H,d,J＝5Hz）、8.42（1H,d,J＝5H
z） 実施例15 4−ジエチルアミノ−８−（２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エトキシ−２−（2,2,6,6−テトラメチ
ル−４−ピペリジニルアミノ）ピリド〔3,2−ｄ〕ピリ
ミジン ８−クロロ−４−ジエチルアミノ−２−（2,2,6,6−テ
トラメチル−４−ピペリジニルアミノ）ピリド〔3,2−
ｄ〕ピリミジン1.0gとジエチレングリコール5mlを混合
した。そこへ、金属ナトリウム0.1gのジエチレングリコ
ール（5ml）溶液を加え、180℃で４時間攪拌した。冷却
後、水50mlを加え、クロロホルム100mlで３回抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（１％トリエチルアミン−エタノール展開）して微黄色
固体（融点47〜52℃）750mlを得た。1Ｈ−nmr（CDCl3，
δppm）1.02（2H,t,J＝11Hz）、1.14（6H,s）、1.28（6
H,s）、1.30（6H,t,J＝7Hz）、2.02（2H,dd,J＝11Hz,7H
z）、3.7〜4.5（13H,m）、5.28（1H,m）、6.73（1H,d,J
＝5Hz） 実施例16 8−メチルチオ−４−（１−オキシドチオモル
ホリノ）−２−ピペラジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジ
ン ２−（４−エトキシカルボニルピペラジノ）−８−メチ
ルチオ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド
〔3,2−ｄ〕ピリミジン0.09gと18N硫酸2mlを混合し、12
0℃で２時間反応させた。冷却後、水20mlを加えクロロ
ホルム10mlで洗浄した。水層を6N−水酸化ナトリウム水
溶液でpH＝11とし、クロロホルム20mlで３回抽出した。
クロロホルム層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮して黄色固体（融点222〜227℃）0.05gを得
た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）2.43（3H,s）、2.95（8
H,m）、3.82（4H,m）、4.43（2H,m）、5.23（2H,m）、
7.06（1H,d,J＝5Hz）、8.17（1H,d,J＝5Hz） 実施例17 8−メチルチオ−４−モルホリノ−２−ピペラ
ジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン ２−（４−エトキシカルボニルピペラジノ）−８−メチ
ルチオ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド
〔3,2−ｄ〕ピリミジンのかわりに２−（４−エトキシ
カルボニルピペラジノ）−８−メチルチオ−４−モルホ
リノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジンを用いて実施例16と
同様に行つて黄色結晶（融点193〜195℃）0.05gを得
た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）2.42（3H,s）、2.90（4
H,s）、3.79（8H,m）4.32（4H,m）、7.07（1H,d,J＝5H
z）、8.16（1H,d,J＝5Hz） 実施例18 8−クロロ−７−エトキシカルボニル−４−モ
ルホリノ−２−ピペラジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジ
ン・２塩酸塩 2,8−ジクロロ−４−（１−オキシチオモルホリノ）ピ
リド〔3,2−ｄ〕ピリミジンのかわりに2,8−ジクロロ−
７−エトキシカルボニル−４−セルホリノピリド〔3,2
−ｄ〕ピリミジンを用いて実施例１と同様に行い、得ら
れた結晶をエタノールに溶解し、塩化水素ガスを吹き込
んだ。エタノールを減圧濃縮し得られた結晶をエタノー
ル−トルエン（5:2）から再結晶して淡黄色結晶（融点3
00℃以上（分解））を得た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）
1.32（3H,t,J＝7Hz）、3.30（4H,m）、3.5〜3.7（8H,
m）、4.2〜4.4（6H,m）、8.60（1H,s） 血小板凝集抑制試験 ウサギの血液から、遠心分離法により、多血小板血漿を
得る。この多血小板血漿0.25mlにCaCl2（1mM）を加えた
後、被検化合物（DMSO溶液に溶解）を２μｌ加えた。１
分間に凝集惹起剤（ADP、コラーゲン、アラキドン酸）
を加え、血小板凝集をアグリゴメーター（理化電気製）
で測定した。血小板凝集抑制作用は最大凝集を50％抑制
する被検化合物の濃度（IC50、μg/ml）で示した。結果
を表２に示す。
ホリノ）ピリド（3,2−ｄ）ピリミジン 2,4,8−トリクロロピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン4.2gを
アセトン45mlに溶解し、そこへ氷冷下、１−オキシドチ
オモルホリン2.1g、トリエチルアミン2.0g、アセトン5.
0mlの混合物をゆつくり加えた。氷冷下１時間攪拌後、
水200mlを加えた。その反応混合物をクロロホルム100ml
で３回抽出し、クロロホルム層を無機硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮して褐色固型物4.2gを得た。1Ｈ−nmr
（CDCl3，δppm）3.00（4H,m）、4.45（2H,m）、5.70
（2H,m）、7.79（1H,d,J＝5Hz）、8.62（1H,d,J＝5Hz） 参考例2 2,8−ジクロロ−４−モルホリノピリド〔3,2−
ｄ〕ピリミジン １−オキシドチオモルホリンのかわりにモルホリンを用
いて参考例１と同様に行つた。1Ｈ−nmr（CDCl3，δpp
m）3.88（4H,m）、4.55（4H,m）、7.68（1H,d,J＝5H
z）、8.50（1H,d,J＝5Hz） 参考例3 2,8−ジクロロ−４−ピペリジノピリド〔3,2−
ｄ〕ピリミジン １−オキシドチオモルホリンのかわりにピペリジンを用
いて参考例１と同様に行つた。1Ｈ−nmr（CDCl3，δpp
m）2.80（6H,m）、4.40（4H,m）、7.68（1H,d,J＝5H
z）、8.53（1H,d,J＝5Hz） 参考例4 2,8−ジクロロ−４−ジエチルアミノピリド
〔3,2−ｄ〕ピリミジン １−オキシドチオモルホリンのかわりにジエチルアミン
を用いて参考例１と同様に行つた。1Ｈ−nmr（CDCl3，
δppm）1.35（6H,t,J＝7Hz）、4.08（4H,m）、7.65（1
H,d,J＝5Hz） 参考例5 2,8−ジクロロ−７−エトキシカルボニル−４
−モルホリノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン 2,4,8−トリクロロピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジンのかわ
りに2,4,8−トリクロロ−７−エトキシカルボニルピリ
ド〔3,2−ｄ〕ピリミジンを用いて参考例２と同様に行
つた。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）1.48（3H,t,J＝8H
z）、3.80（4H,m）、4.2〜4.7（6H,m）、8.82（１,
s） 実施例1 8−クロロ−４−（１−オキシドチオモルホリ
ノ）−２−ピペラジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン 2,8−ジクロロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）
ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン1.0gをジメチルスルホキ
シド10mlに懸濁させそこへピペラジン1.36gを加えた。
室温で15分攪拌後、水200mlを加え、クロロホルム100ml
で３回抽出した。クロロホルム層を一緒にして水100ml
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
得られた残渣をトルエンから再結晶して微黄色結晶0.73
gを得た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）2.95（8H,m）、3.9
8（4H,m）、4.40（2H,m）、5.23（2H,m）、7.48（1H,d,
J＝5Hz）、8.15（1H,d,J＝5Hz） 実施例2 8−クロロ−４−モルホリノ−２−ピペラジノ
ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン 2,8−ジクロロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）
ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジンのかわりに、2,8−クロロ
−４−モルホリノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジンを用い
て実施例１と同様に行い、黄色結晶（融点144〜146℃）
を得た。1 Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）2.98（4H,m）、3.87（8H,
m）、4.35（4H,m）、7.45（1H,d,J＝5Hz）、8.11（1H,
d,J＝5Hz） 実施例3 8−クロロ−２−ホモヒペラジノ−４−モルホ
リノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン ピペラジンのかわりにホモピペラジンを用いて実施例２
と同様に行い、黄色結晶（融点112〜115℃）を得た。1.
85（2H,m）、2.90（4H,m）、3.88（8H,m）、4.32（4H,
m）、7.45（1H,d,J＝5Hz）、8.12（1H,d,J＝5Hz） 実施例4 8−クロロ−２−メトキシ−４−（１−オキシ
ドチオモルホリノ）ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン 2,8−ジクロロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）
ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン1gと無水エタノール30ml
に懸濁し、そこへ金属ナトリウム0.15gの無水メタノー
ル（30ml）溶液を加え、15分間還流した。減圧濃縮後、
水100mlを加え、クロロホルム50mlで３回抽出した。ク
ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮して、微黄色固体0.87gを得た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δ
ppm）3.00（4H,m）、4.11（3H,s）、4.52（2H,m）、5.6
0（2H,m）、7.70（1H,d,J＝5Hz）、8.45（1H,d,J＝5H
z） 実施例5 8−クロロ−２−（2,2,6,6−テトラメチル−４
−ピペリジニルアミノ）−４−ピペリジノピリド〔3,2
−ｄ〕ピリミジン 2,8−ジクロロ−４−ピペリジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリ
ミジン2.9gをｎ−ブタノール30mlに懸濁させ、そこへさ
らに2,2,6,6−テトラメチル−４−ピペリジニルアミン
4.0g、トリエチルアミン5mlを加え４時間還流した。冷
却後、析出した結晶を濾別し、0.7gの黄色結晶（融点20
1〜203℃）を得た。さらに濾液を減圧濃縮した後、水20
0mlを加え、クロロホルム100mlで３回抽出した。クロロ
ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して
1.7gの黄色結晶（融点201〜203℃）を得た。1 Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）1.00（2H,t,J＝11Hz）、1.13
（6H,s）、1.30（6H,s）、1.71（6H,br,s）、2.08（2H,
dd,J＝11Hz,3Hz）、4.28（4H,br,s）、4.35（1H,m）、
4.93（1H,m）、7.48（1H,d,J＝5Hz）、8.16（1H,d,J＝5
Hz） 実施例6 8−クロロ−４−ジエチルアミノ−２−（2,2,
6,6−テトラメチル−４−ピペリジニルアミノ）ピリド
〔3,2−ｄ〕ピリミジン 2,8−ジクロロ−４−ピペリジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリ
ミジンのかわりに2,8−ジクロロ−４−ジエチルアミノ
ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジンを用いて実施例５と同様
に行つて黄色結晶（融点176〜178℃）を得た。1Ｈ−nmr
（CDCl3，δppm）1.00（2H,t,J＝11Hz）、1.15（6H,
s）、1.30（6H,s）、1.32（6H,t,J＝7Hz）、2.07（2H,d
d,J＝11Hz,3Hz）、3.03（4H,br,q.,J＝7Hz）、3.40（1
H,m）、3.90（1H,m）、7.46（1H,d,J＝5Hz）8.15（1H,
d,J＝5Hz） 実施例7 8−クロロ−２−（2,2,6,6−テトラメチル−４
−ピペリジニルアミノ）−４−モルホリノピリド〔3,2
−ｄ〕ピリミジン 2,8−ジクロロ−４−ピペリジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリ
ミジンのかわりに2,8−ジクロロ−４−モルホリノピリ
ド〔3,2−ｄ〕ピリミジンを用いて実施例５と同様に行
つて黄色結晶（融点300℃以上）を得た。1Ｈ−nmr（CDC
l3，δppm）1.00（2H,t,J＝11Hz）、1.16（6H,s）、1.3
2（6H,s）、2.08（2H,dd,J＝11Hz,3Hz）、3.83（4H,
m）、4.40（4H,m）、4.45（1H,m）、5.00（1H,m）、7.5
0（1H,d,J＝5Hz）、8.15（1H,d,J＝5Hz） 実施例8 8−クロロ−２−（４−（２−フロイル）−ピ
ペラジノ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド
〔3,2−ｄ〕ピリミジン ８−クロロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）−２
−ピペラジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン1.0gをクロ
ロホルム20mlに溶解し、トリエチルアミン0.33g−を加
えた。氷水で冷却しながら、フロイルクロライド0.43g
のクロロホルム10ml溶液をゆつくり加えた。氷冷下１時
間攪拌後、20mlのクロロホルムと、0.3gの炭酸水素ナト
リウム−水（30ml）溶液を加えた。クロロホルム層を分
離して、水層をクロロホルム100mlで２回抽出し、得ら
れたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮して、固型物を得た。それをトルエンから再結
晶して淡黄色結晶（融点252〜253℃）を1.1g得た。1Ｈ
−nmr（CDCl3，δppm）2.95（4H,m）、3.98（8H,br,
s）、4.43（2H,m）、5.30（2H,m）、6.50（1H,m）、7.0
5（1H,d,J＝4Hz）、7.50（1H,br,s）、7.52（1H,d,J＝5
Hz）、8.20（1H,d,J＝5Hz） 実施例9 8−クロロ−２−（４−エトキシカルボニルピ
ペラジノ）−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリ
ド〔3,2−ｄ〕ピリミジン ピペラジンのかわりに４−エトキシカルボニルピペラジ
ンを用いて実施例１と同様に行つた。1 Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）1.30（3H,t,J＝7Hz）、2.92
（4H,m）、3.57（4H,m）、3.90（4H,m）、4.16（2H,q,J
＝7Hz）、4.45（2H,m）、5.28（2H,m）、7.51（1H,d,J
＝5Hz）、8.18（1H,d,J＝5Hz） 実施例10 2−（４−（２−フロイル）ピペラジノ）−８
−メチルチオ−４−モルホリノピリド〔3,2−ｄ〕ピリ
ミジン ８−クロロ−２−（４−フロイル）ピペラジノ）−４−
モルホリノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン1.36g、ヨウ化
カリウム0.11g、メタノール10ml、ピリジン20mlの混合
物中へ、金属ナトリウム160mgのソタノール（15ml）溶
液と30％メチルメルカプタンのメタノール溶液1.1gの混
合物を加え、窒素加圧下（10kg/cm2）、260℃で６時間
反応させた。）冷却後、溶媒を除去し、水20mlを加えク
ロロホルム20mlで３回抽出した。クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固型
物をトルエンから再結晶して淡黄色結晶（融点185〜187
℃）を0.6g得た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）2.44（3H,
s）、3.95（12H,m）、4.40（4H,m）、6.50（1H,m）、7.
02（1H,d,J＝4Hz）、7.08（1H,d,J＝5Hz）、7.49（1H,b
r,s）、8.18（1H,d,J＝5Hz） 実施例11 2−（４−（２−フロイル）ピペリジノ）−８
−メチルチオ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピ
リド〔3,2−ｄ〕ピリミジン ８−クロロ−２−（４−（２−フロイル）ピペラジノ）
−４−モルホリノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジンのかわ
りに８−クロロ−２−（４−（２−フロイル）ピペラジ
ノ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド〔3,2
−ｄ〕ピリミジンを用いて実施例10と同様に行い黄色結
晶（融点235〜240℃（分解））を得た。1 Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）2.44（3H,s）、2.90（4H,
m）、3.92（8H,br,s）、4.55（2H,m）、5.30（2H,m）、
6.45（1H,m）、7.01（1H,d,J＝4Hz）、7.06（（1H,d,J
＝5Hz）、7.43（1H,br,s）、8.15（1H,d,J＝5Hz） 実施例12 2−（４−エトキシカルボニルピペラジノ）−
８−メチルチオ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）
ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン ８−クロロ−２−（４−（２−フロイル）ピペラジノ）
−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド〔3,2−
ｄ〕ピリミジンのかわりに８−クロロ−２−（４−エト
キシカルボニルピペラジノ−４−（１−オキシドチオモ
ルホリノ）ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジンを用いて実施
例10と同様に行つて黄色結晶（融点239〜241℃）を得
た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）1.30（3H,t,J＝7Hz）、
2.46（3H,s）、2.92（4H,m）、3.58（4H,m）、3.88（4
H,m）、4.17（2H,q,J＝7Hz）、4.45（2H,m）、5.27（2
H,m）、7.10（1H,d,J＝5Hz）、8.16（1H,d,J＝5Hz） 実施例13 2−メトキシ−４−（１−オキシドチオモルホ
リノ）−８−ピペラジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン ８−クロロ−２−メトキシ−４−（１−オキシドチオモ
ルホリノ）ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン1.13g、ピペラ
ジン1.56g、ジメチルスルホキシド15mlを混合し、130℃
で２時間反応させる。反応液を冷却後、水100mlを加
え、クロロホルム50mlで３回抽出する。クロロホルム層
と水50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。得られた残渣をトルエンから再結晶して、
無色結晶（融点157〜158℃）0.52gを得た。1Ｈ−nmr（C
DCl3，δppm）2.95（4H,m）、3.15（4H,m）、3.55（4H,
m）、4.00（3H,s）、4.50（2H,m）、5.36（2H,m）、6.8
2（1H,d,J＝5Hz）、8.30（1H,d,J＝5Hz） 実施例14 2,8−ジメチルチオ−４−（１−オキシドチオ
モルホリノ）ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン ８−クロロ−２−（４−（２−フロイル）ピペラジノ−
４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド〔3,2−
ｄ〕ピリミジンのかわりに、2,8−ジクロロ−４−１−
オキシドチオモルホリノ）ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジ
ンを用いて実施例10と同様に行い黄色結晶（融点210〜2
12℃）を得た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）2.50（3H,
s）、2.62（3H,s9）、2.95（4H,m）、4.45（2H,m）、5.
50（2H,m）、7.25（1H,d,J＝5Hz）、8.42（1H,d,J＝5H
z） 実施例15 4−ジエチルアミノ−８−（２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エトキシ−２−（2,2,6,6−テトラメチ
ル−４−ピペリジニルアミノ）ピリド〔3,2−ｄ〕ピリ
ミジン ８−クロロ−４−ジエチルアミノ−２−（2,2,6,6−テ
トラメチル−４−ピペリジニルアミノ）ピリド〔3,2−
ｄ〕ピリミジン1.0gとジエチレングリコール5mlを混合
した。そこへ、金属ナトリウム0.1gのジエチレングリコ
ール（5ml）溶液を加え、180℃で４時間攪拌した。冷却
後、水50mlを加え、クロロホルム100mlで３回抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（１％トリエチルアミン−エタノール展開）して微黄色
固体（融点47〜52℃）750mlを得た。1Ｈ−nmr（CDCl3，
δppm）1.02（2H,t,J＝11Hz）、1.14（6H,s）、1.28（6
H,s）、1.30（6H,t,J＝7Hz）、2.02（2H,dd,J＝11Hz,7H
z）、3.7〜4.5（13H,m）、5.28（1H,m）、6.73（1H,d,J
＝5Hz） 実施例16 8−メチルチオ−４−（１−オキシドチオモル
ホリノ）−２−ピペラジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジ
ン ２−（４−エトキシカルボニルピペラジノ）−８−メチ
ルチオ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド
〔3,2−ｄ〕ピリミジン0.09gと18N硫酸2mlを混合し、12
0℃で２時間反応させた。冷却後、水20mlを加えクロロ
ホルム10mlで洗浄した。水層を6N−水酸化ナトリウム水
溶液でpH＝11とし、クロロホルム20mlで３回抽出した。
クロロホルム層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮して黄色固体（融点222〜227℃）0.05gを得
た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）2.43（3H,s）、2.95（8
H,m）、3.82（4H,m）、4.43（2H,m）、5.23（2H,m）、
7.06（1H,d,J＝5Hz）、8.17（1H,d,J＝5Hz） 実施例17 8−メチルチオ−４−モルホリノ−２−ピペラ
ジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン ２−（４−エトキシカルボニルピペラジノ）−８−メチ
ルチオ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピリド
〔3,2−ｄ〕ピリミジンのかわりに２−（４−エトキシ
カルボニルピペラジノ）−８−メチルチオ−４−モルホ
リノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジンを用いて実施例16と
同様に行つて黄色結晶（融点193〜195℃）0.05gを得
た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）2.42（3H,s）、2.90（4
H,s）、3.79（8H,m）4.32（4H,m）、7.07（1H,d,J＝5H
z）、8.16（1H,d,J＝5Hz） 実施例18 8−クロロ−７−エトキシカルボニル−４−モ
ルホリノ−２−ピペラジノピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジ
ン・２塩酸塩 2,8−ジクロロ−４−（１−オキシチオモルホリノ）ピ
リド〔3,2−ｄ〕ピリミジンのかわりに2,8−ジクロロ−
７−エトキシカルボニル−４−セルホリノピリド〔3,2
−ｄ〕ピリミジンを用いて実施例１と同様に行い、得ら
れた結晶をエタノールに溶解し、塩化水素ガスを吹き込
んだ。エタノールを減圧濃縮し得られた結晶をエタノー
ル−トルエン（5:2）から再結晶して淡黄色結晶（融点3
00℃以上（分解））を得た。1Ｈ−nmr（CDCl3，δppm）
1.32（3H,t,J＝7Hz）、3.30（4H,m）、3.5〜3.7（8H,
m）、4.2〜4.4（6H,m）、8.60（1H,s） 血小板凝集抑制試験 ウサギの血液から、遠心分離法により、多血小板血漿を
得る。この多血小板血漿0.25mlにCaCl2（1mM）を加えた
後、被検化合物（DMSO溶液に溶解）を２μｌ加えた。１
分間に凝集惹起剤（ADP、コラーゲン、アラキドン酸）
を加え、血小板凝集をアグリゴメーター（理化電気製）
で測定した。血小板凝集抑制作用は最大凝集を50％抑制
する被検化合物の濃度（IC50、μg/ml）で示した。結果
を表２に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−10189（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−134485（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−15883（ＪＰ，Ａ) 米国特許3939268（ＵＳ，Ａ) 米国特許3843638（ＵＳ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 〔式中、R1は低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
一般式〔II〕 （式中、ｎは２又は３であり、R5は水素原子、フロイル
基又は低級アルコキシカルボニル基である。）で表され
る環状ジアミノ基、又は一般式〔III〕 （式中、R6、R7、R8およびR9は同一又は相異なつて水素
原子又は低級アルキル基である。）で表わされる置換ピ
ペリジノアミノ基であり、R2はジ低級アルキルアミノ
基、モルホリノ基、１−オキシドチオモルホリノ基又は
ピペリジノ基であり、R3は水素原子又は低級アルコキシ
カルボニル基であり、R4は低級アルキルチオ基、低級ア
ルコキシ基（該低級アルコキシ基はヒドロキシアルキル
オキシ基で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子又
はピペラジノ基である。〕で表わされる新規ピリドピリ
ミジン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61064756A JPH075594B2 (ja) | 1986-03-25 | 1986-03-25 | 新規ピリドピリミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61064756A JPH075594B2 (ja) | 1986-03-25 | 1986-03-25 | 新規ピリドピリミジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62221686A JPS62221686A (ja) | 1987-09-29 |
| JPH075594B2 true JPH075594B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=13267335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61064756A Expired - Lifetime JPH075594B2 (ja) | 1986-03-25 | 1986-03-25 | 新規ピリドピリミジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH075594B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA201171030A1 (ru) * | 2009-02-12 | 2012-03-30 | Мерк Сероно С.А. | 2-МОРФОЛИНОПИРИДО[3,2-d]ПИРИМИДИНЫ |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US3939268A (en) | 1971-04-10 | 1976-02-17 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2,4-Diamino substituted pyridol(3,2-d)pyrimidine as antithrombotic agents |
Family Cites Families (3)
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-
1986
- 1986-03-25 JP JP61064756A patent/JPH075594B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62221686A (ja) | 1987-09-29 |
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