NO763345L

NO763345L -

Info

Publication number: NO763345L
Application number: NO763345A
Authority: NO
Inventors: L A Svensson; L M Soerenby; K I L Wetterlin
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1975-10-01
Filing date: 1976-09-30
Publication date: 1977-04-04
Also published as: CS199643B2; NL7610845A; SU674669A3; GB1542317A; AT347427B; SU638252A3; AU1812276A; DD126278A5; DE2640972A1; ATA682376A; LU75916A1; BE846837A; AU503212B2; JPS5242840A; FR2326183A1; DK141622B; FI762660A; ES451979A1; DK439776A; CS199644B2

Description

Nye antiallergiske forbindelser.

Oppfinnelsen angår nye farmakologisk aktive forbindelser, fremgangsmåter for fremstilling og deres terapeu-tiske bruk. Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser. Mer spesielt har de nye forbindelsene antiallergisk og antåånafylaktåsk virkning,

og er særlig verdifulle som antiastmatiske midler og kan videre brukes til terapeutisk og propylastisk behandling av andre allergiske sykdommer.

Betegnelsen "allergi" beskriver i henhold til

Dorland's Illustrates Medical Dictionary 24. utgave 1964

"en overfølsom tilstand som opptrer ved utsettelse for et spesielt allergen, hvor fornyet utsettelse for allergenet fremkaller en forandret reaksjonsevne." Som eksempler på forskjellige allergier kan man nevne astma, allergisk rhinitis, høyfeber og urticaria. Et vanlig trekk ved mange typer allergiske reaksjoner hos mennesker er en antigen-antistoff-reaksjon som fører til frigivelse av farmakologisk aktive reagenser (= mediatorer), i blant annet histamin og SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis). De således frigitte eller avgitte mellom-produkter eller mediatorer forårsaker innsnevring av luftveiene, oedem, øket produksjon av slim, kløe etc. Reaksjons-skjemaet ved allergisk angrep kan skjematisk illustreres slik:

Den typen av unormal reaksjon hos organismen overfor allergener (antigener) vist ovenfor, hvilke allergener kan være fremmede proteiner eller andre forbindelser, kalles en anaphylaktisk reaksjon.

De mekanismer som trer i virks.omhet ved anaphylaktisk reaksjon .omtales blant annet i Assem, Clinical Allergy, , bind 4 side 185-194 og Assem og Schild, Int.Arch.Allergy 40 576-589, 1971.

Selv om man i det følgende vil legge vekten på luft-veis -astma av eksogen type, som bare er en allergiform, vil man forstå at de resultatene som oppnås i henhold til oppfinnelsen også kan anvendes på andre former av allergi.

Ved vanlig behandling av astma behandler man symptomer som fremkommer under frinn 4 ovenfor. Særlig hindrer man den sammentrekning av bronkiene som inntrer ved å gi stoffer som opphever bronko-krampene og derved utvider luftveiene. Denne behandling startes imidlertid først når astmaangrepet er under veis eller allerede fullt utviklet. Det ville være ønskelig å kunne benytte en forebyggende behandling som ville hindre ut-brudd av allergiske angrep. Dette kunne oppnås ved å hinhibere avgivelsen av nevnte mediatorer som dannes under trinn33 i ovennevnte skjema. Det er kjent at enkelte sympatomimetiske aminer, blant hvilke kman kan nevne dem som vanligvis brukes for behandling av astma-adrenalin§isoprenalin, terbutalin-også inhiberer den antigenfremkalte avgivelse av mediatorer. Til forskjell fra forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse utøves disse stoffer sin antianaphylaktiske virkning i samme' doseringsområde som er nødvendig for å oppnå bronkodilatering (utvidelse av luftveiene). Dette betyr blant annet at de uønskede sidevirkningene som noen ganger opptrer med disse sympatomimetiske aminer, som øket hjertefrekvens og skjelving, ville hindre deres anvendelse som effektive antianaphylaktika.

Hensikten med den foreliggende oppfinnelse er å til-veiebringe forbindelser som inhiberer den antigen-fremkalte avgivelse av histamin og andre spasmogene stoffer i et doseringsområde hvor det ikke fremkaller de "klassiske" sympatomimetiske virkninger som karutvidelse, hjertestimulering og tremor. Forbindelser med en slik pspesifikk inhiberings-virkning på avgivelsen av krampedannende stoffer vil være effektive som prophylaktiske antianaphylaktiske midler ved behandling av forskjellige typer allergi inklusive bronko-astma, uten å gi sidevirkninger som man ellers noterer med sympathom-imetiske aminer av den type som vanligvis brukes som bronkospasmolytiske midler.

Man har i henhold til oppfinnelsen funnet at forbindelser med formel

1 2

og deres fysiologiske salter, i hvilken formel R og R betegner like eller forskjellige grupper og det velges blant hydrogen, aliphatiske acylgrupper med 1 til 5 C-atomer, benzoyl og fenylacetyl og hvor A betegner rettkjedet eller forgrenede alkylengrupper med 3 til 6 C-atomer eller cyklo-alkylengrupper med 4 til 6 C-atomer, har en utpreget anti-anajShylatisk virkning innenfor doseringer hvor hjertestimu-leringen og den bronkospasmolytiske virkning er meget liten. Denne uventede og fordelaktige kombinasjon av egenskaper gjør oppfinnelsens forbindelser verdifulle som antianaphylaktiske midler som kan benyttes til forebyggende behandling av forskjellige allergiformer som allergisk rhinitis, b/øyfeber, urtikaria, astma etc, med redusert risiko for å fremkalle

bivirkninger som vanligvis inntrer med sympotomimetiske aminer.

Som eksempler på gruppene R ] og R 2 nevnes:

Som eksempler på A-gruppene nevnes:

Den foretrukne betydning av gruppen R er hydrogen.

Den foretrukne betydning av gruppen A er rettkjedet eller forgrenet alkylen med 3 til 4 C-atomer.

Illustrerende eksempler på forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse er:

En foretrukket stoppklasse er slike hvor R"<*>"betegner H og A betegner rettkjedet eller forgrenet alkyl med 3 til 4 C-atomer. ;Blant foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen finnes: ; Den mest foretrukne forbindelse ifølge oppfinnelsen er: ; Ettersom forbindelser i henhold til oppfinnelsen, med formel 1, har minst ett assymetrisk karbonatom omfatter oppfinnelsen også alle mulige optiske aktive former og rasemiske blandinger. De rasemiske blandinger kan' oppløses ved vanlige metoder, f.eks. saltdannelse med optisk aktive syrer, fulgt av fraksjonert, krystallisasjon. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inngå i preparater egnet for human- og veterinær-medisin, for terapeutisk og prophylaktisk bruk. Generelt benyttes forbindelsene i formav fysiologiske salter, eksempelvis, hyroklorider, sulfater, maleater, tartrater etc. ;Ved klinisk praktisk vil de aktuelle forbindelser nor-malt gis oralt, ved injeksjon eller inhalering, i form av farmasøytiske preparater som inneholder den aktive ingrediens i form av den opprinnelige forbindelse eller et framasøytisk anvendelig salt av denne, forbundet med farmasøytiske bærestoffer som kan være faste, halvfaste eller flytende dreinings-midler eller en kapselmasse og slike preparater utgjør en ytterligere side av oppfinnelsen. Vanligvis vil den aktive forbindelse utgjøre mellom 0,1 og 99,0 vekt% av preparatet, f.eks. mellom 0,5 og 20% for injeksjonspreparatet og mellom 0,1 og 50% for orale preparater. ;For fremstilling av farmasøytiske preparater i form;av doseringsenheter for oralt bruk, inneholdende forbindelser i henhold til oppfinnelsen,biandes den aktive ingrediens med et fast pulverformet bærestoff, f.eks. lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, en stivelse som potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, laminariapulver eller sitronfiberpulver, et cellulosederivat eller gelatin, og kan inneholde smøremidler som magnesium- eller kalsiumstearate eller en "Carbowax" eller andre polyetylenglykolvokser, og presses til tabletter eller kjernetabletter som grageres. Hvis man ønsker belagte tabletter ;kan kjernene belegges f.eks. med konsentrerte sukkeroppløs-ninger som kan inneholde gummiarabicum, talkum og titan-dioksyd, eller eventuelt et filmdannende middel oppløst i et lettflyktig organisk oppløsningsmiddel eller blanding. Fargestoffer kan tilsettes til disse belegg, f.eks. for å skille mellom forskjellige innhold av aktive stoffer. For fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformede lukke kapsler) bestående av gelatin og f.eks. clycerol som plasti-seringsmiddel, eller andre lukkede kapseltyper, kan den aktive forbindelse blandes med en".Garbowax" eller en egnet olje som f.eks. sesamfrøolje, olivenolje eller jordnøttolje. Hårde gelatinkapsler kan inneholde granulater av den aktive forbindelse med faste pulverformede bærestoffer som lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse, eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin, og kan inneholde magnesiumstearat og stearinsyre som smøremidler. ;Ve'd å bruke flere sjikt av aktiv forbindelse atskilt av langsomtoppløsende mellomlag kan man fremstille tabletter med forlenget virkning. En annen fremgangsmåte for fremstilling av tabletter med forlenget virkning er å oppdele dosen av aktivt stoff i korn som er belagt med belegg av for-skjellig tykkelse og presse granulatene til tabletter sammen med bærestoffet. Den aktive forbindelse kan også innføres i langsomtoppløsende tabletter laget f.eks. av fett og vokser, eller fordeles jevnt i en tablett av et uoppløselig stoff som f.eks. en fysiologisk inert plast. ;Brusende pulvere fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med ugiftige karbonater eller hydrogenkarbonater som f.eks. natrium-,kalium- eller kalsium-karbonater, -hydrogenkarbonater, faste ugifte syrer som vinsyre, ascorbinsyre eller sitronsyre og f.eks. aromastoff. ;Væskeformede preparater for oralbruk kan lages som eleksirer, siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger som inneholder fra 0,1 til 20 vekt% aktivt stoff, sukker samt en blanding av etanol, vann, glycerol, propylenglycol og eventuelt aromastoff, saccharin og /eller karboksymetylcellulose og dispergeringsmiddel. ;For parenteral bruk ved injeksjon kan preparatene be-stå av en vanlig oppløsning av et vannoppløselig og farma-søytisk anvendelig salt av den aktive forbindelse i henhold til oppfinnelsen, fortrinnsvis en konsentrasjon på 0,5 til 10%, og eventuelt også et stabiliseringsmiddel og/eller en buffer i vanndig oppløsning. Doseringsenheter av slike opp-løsninger kan med fordel fylles på ampuller. ;Den administrerte dosen kan variere innenfor et stort område og avhengig av forskjellige faktorer som f.eks. pasien-tens individuelle behov. E.t egnet doseringsområde er 10 til 200 mg pr. dag. Et egnet doseringsområde ved parenteral bruk er 1 til 50 mg pr. dag. ;De farmasøytiske preparater som inneholder foreliggende aktive bestanddeler kan med fordel sammensettes slik at de gir doser innenfor disse områder enten i enkeltdoser eller som flere doser. ;Forbindelser i henhold til oppfinnelsen fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved at man ;A. omsetter en forbindelse med formel; hvor R betegner en hydrogen- eller hydroksy-beskyttelsesgruppe som f.eks. en alkyl eller alifatisk acyl-gruppe på høyst 5 C-atomer, en mpno- eller bicyklisk aralkylgruppe med høyst 11 C-atomer som f.eks. benzyl eller naftylmetyl, eller en benzoylgruppe eller fenylacetylgruppe, med en forbindelse med formelen ; 2 • 1 ;hvor R betegner hydrogen, en alifatisk acylgruppe med 1 til;5 C-atomer eller en benzoyl- eller fenylacetylgruppe, R betegner hydrogen eller en N-beskyttende gruppe som benzyl, og hvor A betegner alkylen med 3 til 6 C-atomer eller en cykloalkylengruppe med 4 til 6 C-atomer, for fremstilling av en forbindelse med formel ; ; hvorpå om nødvendig man fjerner beskyttelsesgruppene R og R<3>;B. reduserer en forbindelse med formel; hvor R, R^ og A har den angitte betydning under A. ovenfor,under dannelse av en forbindelse med formel ; hvorpå man om nødvendig fjerner beskyttelsesgruppene R og R 3, ;C.reduserer en forbindelse med formel; hvor R og A har den ovenstående betydning, under dannelse av en forbindelse med formel og om nødvendig fjerner beskyttelsesgruppen R, D. omsetter en forbindelse med formel hvor R har ovenstående betydning, hvor CX betegner halogen som Cl, Br eller I, med en forbindelse med formel hvor A, R 2 ,R^ 3 har den angitte betydning, under dannelse av en forbindelse med formel ; hvorpå man om nødvendig fjerner beskyttelsesgruppen R og R , ;E. reduserer en forbindelse med formel; hvor R, R 2 ,i 1 R "5 og A har- den ovenstående betydning, for fremstilling av] en forbindelse med formel ; i ;og om nødvendig fjerner beskyttelsesgruppen R og R"^, ;F. for fremstilling av forbindelser med formel I hvor A er bundet; til nitrogenatomer via metylengruppen: ;• reduserer en forbindelse med formel; ; hvor R og R^ har den tidligere angitte betydning, A' betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 5 C-atomer ;og R 4 betegner en mono- eller bicyklisk aralkylgruppe med høyst 11 C-atomer, som benzyl eller naftylmetyl, for fremstilling av en forbindelse med formel ; hvorpå man om nødvendig fjerner beskyttelsesgruppene R og R^. ;Utgangsstoffene som benyttes til omsetningene A, D,;E og F er kjente forbindelser som kan fremstilles på kjent måte. Utgangsstoffene som benyttes til reaksjonene B og C ovenfor er nye stoffer. Disse forbindelser med formel V og VI utgjør en annen side ved oppfinnelsen. ;Utgangsstoffene kan fremstilles f.eks. som illustrert ved nedenstående reaksjonssjemaer, hvor gruppene R, R^, X og A har den tidligere angitte betydning. ;Metode_A:; Metode_C; "<M>e'tode_Fj_ I de følgende éksempiér illustrerer oppfinnelsen Eksempel I. Fremstilling av l-(3,5-dihydroksyfenyl)-2-[(1,1-dimety1-2-hydroksyety1)-- amino] etanolsulfat etter Metode A. a) fremstilling av 1-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-2- [(1,1-dimetyl-2-hydroksyetyl )~amino] etanolsulfat. ;Til en oppløsning av 6,6g 335-dibenzyloksy-styrenoksyd i 100 ml n-propylaikohol satte man 4,5g 2-amino-2-metylpropanol-(1). Etter koking med tilbakeløp i 20 minutter ble blandingen inndampet til tørrhet og residue ekstra høyt med dietyleter. Eterfasen ble vasket med vann og tørket på MgSO^. Inndamping av eteroppløsningen i vakuum fremkalte krystallisering av basen av tittelforbindelsen, utbytte 3,7 g- Man analyserte produktet ved hjelp av IR, NMR og ekvivalentvekt. Den krystallinske as base ble oppløst i EtOH-dietyleter og en beregnet mende av 5 N H2SO^ tilsatt for utfelling av sulfatsalter av tittelforbindelsen, utbytte 4,7 g. Analyse: IR, NMR, SO<2>^: 99,4%. ;b") 1- ( 3,5~dibenzyloksy fenyl )-2 [(1, l-dimetyl-2-hydroksy-etyl) amino] etafiD-Sbsulfat, 2,0 g, ble suspendert i 200 ml MeOH , og hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i en time i nærvær av 0,2 g 20% Pd/C. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratetet inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, utbytte 0,7 g. ;2- ;Analyse. IR, NMR, SO^- (99,0%) + spor av oppløsningsmiddel. ;Samme fremgangsmåte ble gjentatt for fremstilling av følgende forbindelse: ;Eksempel 2;l-(3,5-dihydroksyfenyl) - 2 [(l-metyl-2-hydroksyetyl) amino\ etanolsulfat ;SO<2>": 97,4%. sm.p. 194°C,produktetsiidentitet ble bekreftet ved NMR. ;Eksempel 3 ;1- ( 3,5 , dihydroksy fenyl )-2- [(4-hydroksycykloheksyl) aminc^ etanoll hydroklorid ;Brbe.r : 11,7%. ^funnet-^' 11' 5%' sm,p- 23^°C . Produktets identitet bekreftet med NMR. ;Eksempel 4 ;1- ( 3,5-dihydroksy fenyl )-2- [(2-hydroksypropyl) amino] etanol hydroklorid. ;Olje: Cl~er>: 13,4% C1funnet: 12 >H%' Produktets identitet bekreftet ved NMR. ;Eksempel 5 ;1-(3,5-dihydroksyfenyl)-2 - [(l-etyl-2-hydroksyetyl)amåno] etanolhydroklorid ;Olje: Cl"' : 12,8% Cl" , : 11,6%. Produktets ;ber. 5 funnet *

identitet bekreftet ved NMR.

Eksempel 6 l-(3,5-dihydroksyfenyl)-2-/{3-hydroksypropyl)amino7§'tanol sulfat

92% S04<2>" NMR

Eksempel 7

l-(3,5-dihydroksyfenyl)-2-/t2,2-dimetyl-2-hydroksyetyl)amino7 etanol hydroklorid

<C1>"beregnet : 12'8°/°C1'funnet: 12'5% Smeltepunkt 212°C.

Produktets identitet bekreftet ved NMR.

Eksempel 8. Fremstilling av 1-/3,5-bis-(2-metylpropionyloksy)-fenyl7- 2-/" Cl, l- dimetyl- 2- hydroksyetyl)- amino7etanol hydrobromid

a) 3, 5- bis-( 2- metylpropilonyloksy)- co - brom- acetof enon

Til 30,4 g 3,5-dihydroksyacetofenon opplost i 350 ml acet-

onitril satte man 63 ml 2-metylpropionylklorid. Blandingen ble kokt ved tilbakelbp og rbring i 20 timer og derpå inndampet til tbrrhet. Residuet ble opplost i eter og behandlet med "Norite". Etter filtrering og inndamping fikk man en mork olje. Utbytte 56 g, NMR. Oljen ble opplost i 400 ml torr dietyleter og 0,7 ml Br^ i 75 ml kloroform tilsatt ved 0°C. Blandingen ble omrbrt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen ble behandlet med "Norite", filtrert og inndampet til tbrrhet. Residuet ble opplost i 75 ml isopropylalkohol og 75 ml petroleter (kp. 40 - 60°C), hvorpå fellingen ble filtrert fra og vasket med petroleter.

Utbytte 39,<2>g<Br>ber>: 21,5% B<r>funnet: 21,4°/o

b) 1-/ 3, 5- bis-( 2- metylepropjo. nyloksy) fenyl7- 2- brom etanol

Til en opplbsning av 4,8 g 3,5-bis(2-metylpropionyl-oksy)-60 -brom-acetofenon i 100 ml dioksan og 25 ml vann satte man en opplbsning av 0,5 g NaBH^i 20 ml vann. Reaksjonsbland-ingen ble holdt nbytral ved å tilsette 2 N HC1 under tilsetning av en NaBH^-opplbsningen. Etter rbring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen avdampet til tbrrhet og residuet ekstrashert med eter. Eterfasen ble vasket med vann, tbrket over MgSO^ og inndampet til en oljeaktig rest. Utbytte 3,7 g

NMR.

c) 1-/3,5-bis-(2-metylpropionyloksy)fenyl7-2-/Tl>l-dimetyl-2-hydroksyetyl)- amino7 etanol hydrogenbromid

En opplbsning av l-(3,5-bis/2-metylpropionyloksyJ7- fenyl)-2-brometanol, 3,7 g, og 2,7 g 2-amino-2-metylpropanol-(l)

i 100 ml acetonitril ble kokt ved tilbakelop i 20 timer og inndampet til tbrrhet. Residuet ble opplost i etyleter hvorpå man fikk en felling av hydrogenbromidet av 2-amino-2-metylpropa-nol-(l), (1,4 g). Filtratet ble vasket med eter, tbrket på MgSO^og surgjort med etanolisk hydrogenbromid hvilket gav krystaller i utbytte 0,3 g.<Br>"ber>: 17,3%" Br~funnet17>4%

NMR.

Eksempel 9

1- (3,5-bis (2,2-dimetylpropionyloksy) fenyl')-2-/(1, l-dimetyl-2-hydroksyetyl) amino7 etanol hydrogenbromid

ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 8. Br"ber. : 16' 3°/o Br" funnet : 16,4% Produktets identitet bekreftet ved NMR.

Eksempel 10

Fremstilling av l-(3,5-dihydroksyfenyl-2-/"[l>l-dimetyl-2-hydroksyetyl)- amino7etanol sulfat via metode C

a) Fremstilling av 3,3-dimetyl-6-hydroksy-6-(3,5-dibenzyloksyfenyl)- 4, 5- dehydromorfolin

Til en opplbsning av 7,8 g 3,5-dibenzyloksyfenyl-glyoksalmonoetylacetal i 150 ml torr dietyleter satte man en opplbsning av 1,8 g 2-amino-2-metylpropanol-(l) i 50 ml tbrr eter. Tittelforbindelsen begynte snart å krystallisere ut og blandingen ble hensatt 20 timer ved romtemperatur og krystal-lene derpå filtrert fra. Utbytte 6 g NMR.

Reaksjonsskjema:

b) fremstilling av l-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-2-/Cl,l-dimetyl-2- hydroksyetyl)- amino7 etanol

Til en suspensjon av 6 g 3,3-dimetyl-6-hydroksy-6-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-4,5-dehydromorfolin i etanol satte man 0,6 g NaBH^i små porsjoner. Den dannede klare opplbsning ble omrbrt ved romtemperatur i 4 timer og opplbsningsmidlet derpå inndampet. Inndampningsresten ble opptatt i eter og vasket med vann til vaskevannet hadde nbytral pH. Eterfasen ble tbrket på MgSO^og konsentrert i vakuum hvilket gav 4 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Forbindelsen ble analysert med NMR/og IR og var på alle måter identisk med produktet fra eksempel la.

Reaksjonsskjerna:

c) Fremstilling av tittelforbindelsen

Katalytisk hydrogenering ved romtemperatur og 3,8

atmosfærers trykk av 3,3-dimetyl-6-hydroksy-6-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-4,5-dehydromorfolin fra trinn b ovenfor i nærvær av 5% Pd/C i etanol inneholdende H2S0^ gav l-(3,5-dihydroksy-fenyl)-/"[l>l-dimetyl-2-hydroksyetyl) amino7etanolsulfat ifblge analyse ved tynnsjiktskromatografi.

Eksempel 11. Fremstilling av l-(3,5-dihydroksyfenyl-2-/(l,l-dimetyl- 2- hydroksyetyl)- amino7etanol sulfat, metode C

a) Fremstilling av l-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-2-/X,l-dimetyl-2- hydroksyetylamino7etanol

3,5-dibenzyloksyfenyl-glyoksalmonoetylacetal og 2-amino-2-metyl-propanol-(l) ble omsatt i etanol og mellom-produktet 3,5-dibenzyloksy-(o) )-(1,1-dimetyl-2-hydroksyetyl)-iminoacetofenon ble redusert med NaBH^in situ uten isolering for dannelse av l-t3,5-dibenzyloksyfenyl)-2-/I,l-dimetyl-2-hydroksyetylamino7 etanol.

Reaksjonsskjema:

b) Fremstilling av l-(3,5-dihydroksyfenyl-2-/(l,l-dimetyl-2-hydroksyetyl) - amino7etanol

Reaksjonsproduktet fra trinn a) ovenfor ble katalytisk redusert i nærvær av 5% Pd/C i etanol som beskrevet i eksempel 10 c), hvilket gav tittelforbindelsen l-(3,5-di-hydroksyfenyl)-2-/(1,l-dimetyl-2-hydroksyletyl)-amino7etanol. Eksempel 12. Fremstilling av l-(3,5-dihydroksyfenyl-2-/(l,l-dimetyi- 2- hydroksyetyl)- amino7etanol - metode F

a) Fremstilling av l-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-2-/'(,l-benzyl-oJclsykar_bonvl^l^m^

En blanding av 6,6 g benzyl-2-amino-2-metylpropio-nat og 9,8 g 3,5-dibenzyloksyfenyl-glyoksalmonoetylacetal i 150 ml etanol ble omrbrt ved romtemperatur i 20 timer. Derpå ble 1,9 g NaBH^tilsatt og blandingen omrbrt 3 timer ved romtemperatur og inndampet til tbrrhet. Inndampningsresten ble opplost eter/vann og eterfasen vasket med vann, tbrket på MgSO^of filtrert. Surgjbring av eteropplbsningen med etanolisk svovelsyre gav en felling av tittelforbindelsens sulfat. Utbytte 6 g. Produktets identitet bekreftet med NMR.

Reaksjonsskjema:

b) Fremstilling av l-(3,5-dihydroksyfenyl)-2-/ri>l-dimetyl-2-hydroksyetyl)- amino7 etanol sulfat

En opplbsning av 3 g l-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-2-(l-benzyloksykarbonyl-lmetyletyl)aminoetanolsulfat i 75 ml metanol ble hydrogenert ved romtemperatur og 3,8 atmosfærer i 20

timer i nærvær av 0,5 g 10% Pd/C. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet inndampet til tbrrhet. Inndampningsresten ble ekstrahert med kokende isopropylalkohol som derpå ble av^ dampet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol/acetonitril, utbytte 0,5 g, IR- og NMR-spektrene var identiske med spektrene av en autentisk prove av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema:

De folgende eksempler illustrerer hvorledes forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan innarbeides i farmasøy-tiske preparater:

Eksempel 13. Aerosol for inhalering:

Eksempel 14.tabletter

Hver tablett inneholder:

Eksempel 15 - Suppositorier

Hvert suppositorium inneholder: 1-(3,5-dihydroksyfenyl)-2-/Xl-metyl-2- Eksempel 13 - Sirup 1- (3,5- dihydr oksyf enyl) - 2-/"C2-hy dr oksy-

Eksempel 17 - In. jeks. ionsopplosning

Eksempel 18 - Inhaleringsopplbsning Eksempel 20 - Sugetabletter Eksempel 21 - Dråper

A. Antianafylaktisk virkning

Den antianafylaktiske virkning ble utprbvet på

aktivt og passivt sensitiverte forsbksdyre.

Aktiv sensitivering ble oppnådd hos dyrene ved inn-sprøyting av ovalbumin, et protein. Når man gir dette, gjor det dyrene overfblsomme for senere eksponering med ovalbumin. Den antianafylaktiske virkning av forsbksforbindelsene ble provet in vitro ved å utsette lunger fra aktivt sensitiverte dyr<e>for ovalbumin og måle forsbksforbindelsens virkning på den mengden histamin som angis fra lungepreparatet. 1. Inhibering av histamin-avgivelse fra aktivt sensitivert marsvin- lunge.

Fremgangsmåte: Marsvin av begge kjbnn, 300 - 400 g, ble gitt enkeltvise intraperitoneale injeksjoner av ovalbumin, 50 mg, emulgert i Freund's fullmedium. Dyrene ble brukt 2 - 5 uker senere til eksperimentet beskrevet nedenfor.

De sensitiverte dyr ble drept og blodet tappet av. Lungene ble skåret ut og oppmalt grundig. Lunger fra 2-4 dyr ~, ble brukt til hver eksperimentserie. Etter flere gangers vask i Krebs' opplbsning ble lungevevet fordelt på ror med Krebs' opplbsning (0,1 g lungevev pr. ml) og anbragt på vannbad 37°C. Ovalbuminet (= antigen) ble tilsatt etter 5 minutters preinkubering. Forsbksforbindelsen ble tilsatt 2 minutter for tilsetningen av ovalbumin. Inkuberingen fort-satte vanligvis ytterligere 15 minutter idet rorene med mellom-rom ble rystet for hånd. Histaminf Figivelses-perioden ble stanset ved å anbringe rorene på isbad. Inkubasjonsvæskene ble dekantert fra og erstattet med saltvann surgjort med salt-syre til pH 3» 5. Lungevevet med saltvannet ble kokt 8 minutter på vannbad. Inkuberingsvæskene og vevekstraktet ble holdt på isbad til forsbket begynte.

Histamininnholdet i inkuberingsvæskene og de kokte ekstraktene ble målt ved marsvin-innvollsprbver. Deler av tynntarm (ileum), 2 cm lang, fra marsvin med vekt 0,2 - 0,3

kg ble plasert langsetter i 20 ml bad (37°C) inneholdende Krebs' opplbsning kontinuerlig gjennomboblet med små bobler

av karbogen. Atropin, 10 M og propranolol, 10~ M ble tilsatt til badet. Man målte sammentrekningene ved hjelp av en kraftforskyvnings-transduktor (Grass, FT03) og en skriver (Grass modell 7). Etter ca. 1 time under flere vaskeperioder målte man fblsomheten hos preparatene for gjentatte doser av histamin. Deler av ilium med dårlig sensitivitet, tydelig variabilitet og ustabil basislinje ble "kastet. Preparater med

hby spontan aktivitet ble også utelukket. Preparatene ble standardisert til å reagere på 2, 4, 8 og 12 ng histamin-basis pr. ml. Disse doser ble gitt flere ganger i tilfeldig rekkefolge til stabile reaksjoner, respons, ble oppnådd. Sam-mentrekningsgraden for tarmen i dette området var proporsjo-nal med log til histamindosen. Forsbksopplbsningene ble tilsatt i 0,1 - 1,0 ml, som gav omtrent samme kontraksjonsgrad som med en inngripende dose av histamin. Ved å holde denne inngrepsdose av histamin konstant var det enkelt å bemerke forandringer i tarmens fblsomhet når denne var i kontakt med histaminet eller forsbksopplbsningen i 15 sekunder. I lbpet av denne tid registrerte man maksimal kontraksjon. Etter vask lot man det gå 2 minutter fbr neste dose ble gitt. Alle opplbsninger ble tilsatt med pipette. Kontraksjonskraften<1>"", hos forsbksopplbsningene på isolert ileum fra marsvin ble uttrykt på histaminbasis. Den spontane frigivelse av histamin forårsaket ved behandling av lungen ble fratrukket de tallene som er oppgitt i teksten. Resultatene er uttrykt som histamin-avgivelse pr. gram lungevev/våtvekt, eller som prosent inhibering av histaminavgivelsen. Som referanseforbindelse benyttet man terbutalin eller isoprenalin. Terbutalin ("Bricanyl") er et sympatomimetisk amin benyttet f or behandling av bronkial astma. Ved hver eksperimentserie arbeidet man med 2 identisk behandlede prover. Alle provene i samme serie ble sammenlig-net med samme histaminstandard. Forsbksresultatene for den foretrukne forbindelse i henhold til oppfinnelsen er gjengitt i tabell I nedenfor. De samlede forsbksresultater er oppsatt i tabell IV hvor virkningen av alle forbindelsene er sam-menlignet med virkningen av terbutalin. Sammenligningen er foretatt mellom doser som gir 50% inhibering av histamin-avgivelsen.

Tabell I

Inhibering (%) av histamin-frigivelsen fra sensistiver marsvinlunge. Sammenligningsverdier for kontrolldyr uten inhibering var 15 - 30% av vev-histaminet. Middelverdier - S.E.M. er angitt, og antall lungepreparater som inngikk i forsbksseriene er angitt i parentes.

Bemerkninger til forsbksresultatene i tabell 1

Den ovalbumin-induserte avgivelse av histamin fra aktivt sensitivert marsvin-lunge representerte 10 - 30% av mengden i vevet, anslått ved å koke vevet. Den spontane hista-minavgivelse fra lungeyevet oversteg ikke 2%. Når forsbksforbindelsen fra eksempel 1 ble satt til lungevevP 2 minutter for antigen, ble histaminavgivelsen inhibert dose-avhengig. Forsbksforbindelsens effekt var omtrent like stor som terbutalinets. Maksimal inhibering av histaminavgivelsen ved forsbksforbindelsen ifblge eksempel 1 var omtrent lik virkningen av isoprenalin. Inhiberingsvirkningen ble helt blokkert med propranolol 10"^ M. Inhiberingsvirkningen av terbutalin på histamin-avgivelsen ble oppnådd med samme konsentrasjoner som avspente pilo-karpin-kontraktert marsvin-trachea.

2. Inhibering av avgivelse av SRS-A, et langsomt-kontrakterende prinsipp av ikke- histamin- karakter

Man målte et langsomt-kontrakterende prinsipp på ikke-histamin-basis på samme ileum-preparat som ovenfor, men etter tilsetning av bromfeniramin 0,04^ug/ml. Denne konsentrasjon blokkerer fullstendig histaminresponsen. 1,5 minutters kontakttid for forsbksvæsken gav en likevekts-kontraksjon. Sammentrékningsevnen for denne ikke-histamin-fraksjon uttryk-kes som SRS-A-enheter hvor responsen av en enhet SRS-A er ekvivalent til den maksimale spenning av histamin, 5 ng, som oppnås med samme ikke-blokkerte ileum-reparat fra marsvin. Resultatene er oppiatt i tabell II rsienfor.

Bemerkninger til forsbksresultatene i tabell 2

Man ser av tabell II at i de tre eksperimentene med forskjellige lungevevpreparater ble 50 - 75% av ikke-histamin-spasmogene inhibert når det forelå forsoksforbindelser (eksempel 1) i en konsentrasjon på 10" til 10 M.

3. Inhibering av passiv kutan anafylaktisk reaksjon hos rotte

Metode: Hannrotter (150 - 300 g), Sprague Dawley, ble bedbvet med pentobarbital (30 mg/kg i'.p.). Evans blått (10 mg/kg) og forsbkspreparat ble gitt i.v. i vena femoralis. Derpå ble det foretatt 6 intrakutane injeksjoner i 2 rekker

på hver,side av mågens midtlinje med dekstran (molvekt = 70.000). Mengden dekstran i hvert,_injeks jon var 60^ug i 0,1 ml saltvann. Dekstranet fremkaller en anafylaktisk reaksjon. Tredve minutter senere ble dyrene drept og abdomen-huden skåret fra. Fargeintensiteten ble bedbmt visuelt etter en tabell 1 - 4. Sammenligningsdyr uten behandling med forsoksforbindelse ble alltid gitt forbindelse eksempel 1 og terbutalin. 5 dyr gjennomgikk forsbk på hvert doseringsnivå..Med de andre forbindelser ble 2 dyr,"- benyttet til forsbkene på hvert av 3 - 4 doseringsnivåer. Sammenligning med terbutalin er foretatt i henhold til ED^Q-målinger, dvs. den effektive dosen som gir 50% inhibering av fargeintensiteten for de blåfargede lesjoner.

Resultatene er oppgitt i tabell III.

Bemerkninger til forsbksresultatene i tabell III

Dekstraninjeksjonene gav flekkdannelser med diameter 15 - 20 mm. Forbindelser fra eksempel 1 og terbutalin inhiberte utvikling av lesjonene i samme grad. Det var ingen vesentlig effekt-forskjell mellom de to reagenser. Inhiberingsvirkningen ble helt blokkert med propranolol (0,5 mg/kg) administrert i.v. 5 minutter for antagonisten.

Effekten for alle forsoksforbindelsene i forhold

til terbutalin (ED^Q-verdi = 0,08 mg7kg) er oppgitt i tabell

IV.

B. Bronkospasmolytisk virkning

For undersbkelse av den relative antianafylaktiske effekt gjennomfbrte man forsbk med den bronkospasmolytiske virkning av de foreliggende forbindelser.

Avspenning av isolert trachea f- ra marsvin

Metode: Luftrbret ble snittet ut fra marsvin (0,15 - 0,30 kg). Det ble spiralskåret og montert i et organbad (25 ml) i Krebs' opplbsning kontinuerlig gjennomboblet med 0^(95%) og C02(5%). Man tilsatte pilokarpin, 1 ^ug/ml. Utgangs-spenningen var ca. 2g. Man målte avspenningene isometrisk. Forsbksopplbsningene ble tilsatt til badvæsken enten som en enkelt dose eller kummulativt. Responsen ble uttrykt som prosent av maksimalt mulig respons for hvert preparat ved tilsetning av en overmaksimal konsentrasjon av isoprenalin. Individuelle EC50-verdier (konsentrasjon som gir 50% maksimal respons) ble beregnet for hvert preparat. Den maksimale respons ble oppnådd med isoprenalin. Effekt-sammenligninger med terbutalin på dette nivå er oppgitt i tabell IV. Effekt-tallene er middelverdier for 2-4 eksperimenter.

Resultater

Forbindelsen ifblge eksempel 1 nedspente isolert trachea fra marsvin i samme grad som isoprenalin. EC50-tallene for forbindelsen ifblge eksempel 1 var 2,04 - 0,54^ug/ml (M.V. - sem., 8 eksperimenter) ved kummulative eksperimenter. Effekten for preparatet var 0,0 3 ganger adrenalinets og

0,04 ganger terbutalinets.

Den trachea-nedspennende effekt for alle forsbks-forbindelser er oppgitt i tabell IV.

C. Hjertestimulerende virkning

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse ble også undersbkt med hensyn på hjertestimulerende virkning. En utpreget hjertestimulerende virkning er en alvorlig og ubnsket bivirkning med forbindelser som skal benyttes til behandling av allergi, inkl. luftveisastma.

Stimulering av kontraktiliteten hos marsvin- auriculum

Metode: Venstre hjertekammer i marsvin-hjertet ble utskåret fra dyr av begge kjbnn (0,5 - 0,9 kg) og straks suspendert i 100 ml vevbad med Krebs' opplbsning ved 31°C og gjennomboblet med 95% 02og 5% C0^. Preparatet ble stimulert med impulser fra en Grass stimulator modell 55 (frekvens: 1

pr. sekundT>varighet 1-5 msek., spenning 1-5 volt). Den isometriske spenning ble registrert. Okninger av sammentrek-ningskraften ble uttrykt som prosent av sammenlignings-spenning-en. Forsbksopplbsningene ble tilsatt som enkeltdoser med mellomliggende vaskeperioder. Separate EC50-verdier ble beregnet (den konsentrasjon som bket hvilespenningen med 50%),

og man foretok sammenligninger av effekten i forhold til terbutalin på dette nivå.

Effekt-tallene er oppfort i tabell IV og utgjor middelverdier for 2 eksperimenter.

Resultater

Forbindelsen ifblge eksempel 1 bket kontraktiliteten hos det elektrisk drevne venstre hjertekammer. EC50-verdien var 2,70 - 0,10^ug/ml (M.V. - sem, 5 eksperimenter), og for. terbutalin 0,11 - 0,02^ug/ml. Forbindelsens effekt var 0,04 ganger terbutalinets. Den hjertestimulerende virkning var 0,04 ganger terbutalinets. Forbindelsens hjertestimulerende virkning ble blokkert med propranolol, 1^ug/ml.

Den-stimulerende virkning for alle forsoksforbindelsene i forhold til terbutalin er angitt i tabell IV.

Sammendrag av de farmakologiske forsbksresultater

I tabell IV nedenfor er det oppsatt de farmakologiske forsbksresultater med hensyn på anti-anafylaktisk virkning, bronkospasmolytisk virkning og hjertestimulerende virkning. Alle tallene angir relative virkninger i forhold til terbutalin (1,0).

Bemerkninger til forsbksresultatene i tabell IV

Effekt-tallene som er oppgitt i andre kolonne i tabell IV er middelverdier for 2-3 forskjellige lungevevpreparater med 3-4 doseringsnivåer. Antall undersøkelser for forbindelsen i henhold til eksempel 1 og terbutalin er oppfort i tabell I.

Man ser i tabell IV at forsoksforbindelsene i henhold til oppfinnelsen inhiberte den antigen-induserte avgivelse av histamin fra oppskåret marsvinlunge og utvikling av anafylaktoid hudreaksjon hos rotte. De nbdvendige terbu-talinkonsentrasjoner for trachea-nedspenning og inhibering av histamin-avgivelsen var omtrent like store. Samme forhold mellom trachea-avspenning og inhibering av histamin-avgivelsen ble funnet med isoprenalin. Terbutalin oppviste imidlertid mye gunstigere forhold mellom anti-allergisk virkning og hjertemuskelstimulering enn isoprenalin (virkningsforhold lik 1 for terbutalin og lik 0,2 for isoprenalin).

Den foretrukne forbindelse i henhold til foreliggende oppfinnelse, 1-(3,5-dihydroksyfenyl)-2-/^1,l-dimetyl-2-hydrok-syetyl)amino7etanolsulfat ifblge eksempel 1, og beslektede forbindelser, har en annen virke-profil enn terbutalin og isoprenalin, dvs. de viser anti-allergiske virkninger i konsentrasjoner hvor de har meget svake trachea-avspennende virkninger. Forbindelsen ifblge eksempel 1 inhiberer anafylaktisk histamin-avgivelse fra marsvin-lunge og anafylatisk hudreaksjon hos rotte i samme konsentrasjon som terbutalin samtidig som effekten på marsvin-trachea bare er 0,04 ganger terbutalinets, hvilket betyr at virkningsforholdet mellom anti^allergisk virkning og trachea-avspenning er 25. Effekten av forbindelsen ifblge eksempel 1 på hjertekammerpreparatet var 0,03 x terbutalinets, dvs. at forbindelsen har samme gunstige forhold mellom trachea-nedspenning og hjertestimulering som terbutalin. Effekten ble sperret med propranolol, hvilket angir at forbindelsen er et 6-stimulerende middel. Som man ser av tabell II inhiberte forbindelsen ifblge eksempel 1 også muskelkontrakterende midler av ikke-histamin opprinnelse, som avgis fra lungen ved anafylaksis.

Forbindelser i henhold til oppfinnelsen oppviser således selektive anti-allergiske virkninger i doseringsområder

hvor virkningen på bronkiene og på hjertet er liten.

C. Toksisitet

Den akutte toksisitet (LD50) for l-(3,5-dihydroksy-fenyl)- 2- £Xl,l-dimetyl-2-hydroksyetyl)-amino7 etanolsulfat ble bestemt ved^standardforsbk på mus (hannmus NMRI, 25 g). Ved intravenbs administrasjon fant man LD50 lik 110 - 5 mg/kg kroppsvekt og subkutant fant man LD50 lik 400 - 18 mg/kg kropps-

vekt.

Claims

1. Forbindelser med formel

1 2 og deres fysiologiske salter, hvor R og R betegner like eller forskjellige grupper valgt blant hydrogen, alifatiske acylgrupper med 1-5 C-atomer, benzoyl og fenylacetyl, og A betegner rettkjedet eller forgrenet alkylen med 3-6 C-atomer, eller cykloalkylen med 4-6 C-atomer.

2. Forbindelser som angitt i krav 1 og deres fysiologiske salter, karakterisert ved at R" <*> " betegner hydrogen.

3. Forbindelser som angitt i krav 1 og deres fysiologiske salter, karakterisert ved at A betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 3-4 C-atomer.

4. Forbindelser som angitt i krav 1 og deres fysiologiske salter, karakterisert ved at R"'" betegner en alifatisk acylgruppe med 1-5 C-atomer.

5. Forbindelser som angitt i krav 1 og deres fysiologiske salter, karakterisert ved at R <1> betegner H, benzoyl eller fenylacetyl og A betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 3-4 C-atomer.

6. Forbindelser som angitt i krav 1 og deres fysiologiske salter, karakterisert ved at R <1> er lik H og A betegner en rettkjedet eller en forgrenet alkylengruppe med 3 - 4 C-atomer.

7. Forbindelse som angitt i krav 2, karakteri- sert ved strukturformelen ;og deres fysiologiske salter.

8. Forbindelse som angitt i krav 2, k arakteri- s e r t ved strukturformelen ;og deres fysiologiske salter.

9. Forbindelse som angitt i krav 2, karakteri- sert ved strukturformelen ;og deres fysiologiske salter.

10. Forbindelse som angitt i krav 2, karakterisert ved strukturformelen ;og deres fysiologiske salter.

11. ' \ Forbindelse som angitt i krav 2, karakteri- sert ved strukturformelen ;og deres fysiologiske salter.

12. Forbindelse *^som angitt i krav 2, karakteri- sert ved s t r uk tur f jo r m e 1 en

og deres fysiologiske salter.

13. Forbindelse som angitt i krav 2, karakteri- sert ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

14. Forbindelse ifolge krav 2, karakterisert ved sturkturformelen

og deres fysiologiske salter.

15. Forbindelse som angitt i krav 2, karakteri- sert ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

16. Forbindelse som angitt i krav 2, karakteri- ser t ved strukturformelen

og (deres fysiologiske salter.

17. Forbindelse som angitt i krav 2, karakterisert ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

18. Forbindelse som angitt i krav 2, karakter i- s e r t ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

19. Forbindelse som angitt i krav 2, karakteri- sert ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

20. Forbindelse som angitt i krav 2, karakteri- ser t ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

21. Forbindelse som angitt i krav 1, karakteri- ser t v e d strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

22. Forbindelse som angitt i krav, k arakteri- s e r t ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

23. Forbindelse som angitt i krav l,karak t eri- s e r t ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

24. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

25. Forbindelse som angitt i krav 1, karakteri- ser t ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

26. Forbindelse som angitt i krav 1, karakteri- sert ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

27. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

28. Forbindelse som angitt i krav 1, karakteri- sert ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

29. Forbindelse som angitt i krav 1, karakteri- ser t ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

30. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

31. Forbindelse som angitt i krav 1, karakteri- sert ved strukturformelen

og deres fysiologiske salter.

32. Forbindelse som angitt i krav 1, karakteri- ser t ved strukturformelen

33. Forbindelser som angitt i et eller flere av kravene 1 - 32 i form av racemiske blandinger.

34. Forbindelser som angitt i et eller flere av kravene 1 - 32 i form Sv en i det vesentlige ren stereoisomer.

35. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel

og deres fysiologiske salter, karakterisert ved at R 1 og R 2 er like eller forskjellige og valgt blant hydrogen, alifatiske acylgrupper med 1-5 C-atomer, benzoyl og fenylacetyl og A betegner rettkjedet eller forgrenet alkylen med 3-6 C-atomer eller cykloalkylen med 4-6 C-atomer, karakterisert ved at manA. omsetter en forbindelse med formel

hvor R betegner hydrogen eller en hydroksy-beskyttelsesgruppe som f.eks. alkyl eller alifatisk acyl med hbyst 5 C-atomer, en mono- eller bicyklisk aralkylgruppe med hbyst 11 C-atomer, som benzyl eller naftylmetyl, eller en benzoylgruppe eller fenylacetylgruppe, med en forbindelse med formel

hvor R 2 betegner hydrogen, en alifatisk acylgruppe med 1-5 C-atomer eller en benzoyl- eller fenylacetylgruppe, R betegner hydrogen eller en N-beskyttende gruppe som benzyl, og hvor A betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 3-6 C-atomer eller en cykloalkylengruppe med 4-6 C-atomer, for fremstilling av en forbindelse med formel

hvorpå man, om nbdvendig, fjerner beskyttelsesgruppene R ogR 3,B. reduserer en forbindelse med formel

hvor R, R 3 og A har den ovenfor angitte betydning, under dannelse av en forbindelse med formel

hvorpå man om nodvendig fjerner hydroksy-beskyttelsesgruppene R,C. reduserer en forbindelse med formel

hvor R og A har den angitte betydning, for fremstilling av en forbindelse med formel

hvorpå man om nodvendig fjerner hydroksy-beskyttelsesgruppene R, D. omsetter en forbindelse med formel

hvor R har den angitte betydning og X betegner halogen, som Cl, Br, eller J, med en forbindelse med formel

2 "5 hvor A, R og R-"5^ har den angitte betydning, under dannelse av en forbindelse med formel

' hvorpå man om nodvendig fjerner beskyttelsesgruppene R og R ,E. reduserer en forbindelse med formel

2 "5 hvor R, R , r og A har den angitte betydning, under dannelse av en forbindelse med formel

hvorpå man om nodvendig fjerner beskyttelsesgruppene R og R <3> , F. for fremstilling av forbindelser med formel I hvor A er bundet til nitrogenatomet gjennom en metylengruppe:reduserer en forbindelse med formel

hvor R og R^ ^5 har den.ovenfor angitte betydning, A' betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 2-5 C-atomer, og R^ betegner en mono- eller bicyklisk aralkylgruppe med hoyst 11 C-atomer, som benzyl eller naftylmetyl, for fremstil- ling av en forbindelse med formel

hvorpå man om nodvendig fjerner beskyttelsesgruppene R og R^ og eventuelt om bnsket omdanner en forbindelse med formel I til et fysiologisk anvendelig salt og/eller opplbser forbindelsen i dens optiske isomere.

36. Fremgangsmåte som angitt i krav 35, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse i henhold til et eller flere av kravene 2-34.

37. Farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv in- grediens en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et fysiologisk salt eller optisk isomer av denne, hvor 1 2 R og R er like eller forskjellige og betegner hydrogen, alifatisk acyl med 1-5. C-atomer, benzoyl eller fenylacetyl^og A betegner erttkjedet eller forgrenet alkylen med 3-6 C-atomer eller cykloalkylen med 4-6 C-atomer, i forbindelse med farmasbytiske bærestoffer.

38. Farmasbytiske preparater i he rhold til krav 37, karakterisert ved at de som aktiv grediens inneholder en forbindelse i henhold til krav 2-34 samt farmasbytiske bærestoffer.

39. Farmasbytiske preparater i henhold til krav 37 eller 38 i form av doseringsenheter.

40. Frémgangsmåte for terapeutisk behandling av allergi hos pattedyr inkl. mennesker, karakterisert ved at man administrerer en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i henhold til krav 1-34.

41. Fremgangsmåte til forebyggende behandling av allergi hos pattedyre inkl. mennesker, karakterisert ved at man til pasienten som lider av en slik allergi gir en effek- tiv mengde av en forbindelse med formel

eller et fysiologisk anvendelig salt eller optisk isomer av 1 2 denne, hvor R og R betegner like eller forskjellige grupper valgt blant hydrogen og alifatisk acyl med 1-5 C-atomer, benzoyl og fenylacetyl, og hvor A betegner rettkjedet eller forgrenet alkylen med 3-6 C-atomer eller cykloalkylen med 4-6 C-atomer.

42. Fremgangsmåte for profylaktisk behandling av allergi i henhold til krav 41, karakterisert ved at man til pasienten gir en effektiv mengde av en forbindelse i henhold til krav 2-34.

43. Fremgangsmåte for profylaktisk behandling av bronkial-astma, karakterisert ved at man gir pasienten en effektiv mengde av en forbindelse i henhold til et eller flere av kravene 1-34.

44. Forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasbytiske preparater inneholdende disse, deres anvendelse til profylaktisk og terapeutisk behandling av allergi og deres anvendelse for profylaktisk behandling av bronkial-astma i henhold til krav 1 - 43 og I det vesentlige som beskrevet i beskrivelsen.