NO129950B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO129950B NO129950B NO229670A NO229670A NO129950B NO 129950 B NO129950 B NO 129950B NO 229670 A NO229670 A NO 229670A NO 229670 A NO229670 A NO 229670A NO 129950 B NO129950 B NO 129950B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydrogen
- carbon atoms
- groups
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- -1 2-hexyl Chemical group 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040999 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLAOKZDOZHZWBK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-ylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])CC1=CC=C2OCOC2=C1 XLAOKZDOZHZWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXYYQIMVOHFSDN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(phenylmethoxy)phenyl]oxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C(C=1)C2OC2)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 IXYYQIMVOHFSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- DWLUHTUYTBWOLO-UHFFFAOYSA-N methylenedioxybenzylamphetamine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CC(C)NCC1=CC=CC=C1 DWLUHTUYTBWOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse for behandling av bronkospastiske tilstander av forskjellige slag, spesielt astmatiske tilstander, og hvor forbindelsen har formelen:
samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Det er kjent en rekke 1-(3<1>J^<1->dihydroksyfenyi;-2-amino-etanoler med bronkospasmolytisk aktivitet, men forbindelser av denne type med 2 hydroksylgrupper i 3,^-stillingen i benzenringen, angripes i organismen av visse enzymer, blant annet katekol-0-metyltransferase, COMT, som blant annet finnes i leveren. Ved et slikt angrep blir forbindelsene inaktivert, og stoffer av denne type har derfor kort varighet. Det har imidlertid vist seg at forbindelser med to hydroksylgrupper i 3,5-stillingen i benzenringen, ikke blir angrepet av COMT. Relativt få forbindelser av den sistnevnte type er kjent, og noen av disse kjente forbindelser kan angis ved følgende generelle formel:
En forbindelse med ovennevnte formel hvor R er hydrogen og R 2 er en metylgruppe, er beskrevet i tysk patent nr. 865-315. Forbindelser med ovennevnte formel hvor K 1 er hydrogen og R 2 er en 2-heksyl, 2-heptyl, 2-oktyl eller n-butyl gruppe, er beskrevet i belgisk patent nr. 635.889; forbindelser hvor R"<*>" er hydrogen og R p er en t-butyl- eller cyklobutyl-gruppe, er beskrevet i belgisk patent nr. 704.932] forbindelser hvor R"<*>" er hydrogen og
2
R er gruppen:
og hvor R er et hydrogenatom eller en metylgruppe, er beskrevet i svensk patent nr. 309.2<4>9, 0g forbindelser hvor R<1> er hydro-2
gen eller en metylgruppe og R er en isopropylgruppe, er beskrevet i britisk patent nr. 920.623. Disse kjente forbindelser med ovennevnte formel er bronkospasmolytisk aktive forbindelser med
relativt lang varighet, men man har funnet at enkelte av den frem-bringer en økning i hjertefrekvensen, og denne effekt reduserer i meget høy grad deres terapeutiske anvendelse.
Det er nå overraskende funnet at forbindelsen med formelen
I har langvarig bronkospasmolytisk aktivitet. Denne forbindelse fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man på kjent måte:
A. omsetter en forbindelse med formelen:
hvor K"^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og grupper som lett lar seg erstatte med hydrogen, fortrinnsvis alkylgrupper med opptil 5 karbonatomer, acylgrupper med opptil 5 karbonatomer, samt mono- og bicykliske aralkylgrupper med opptil 11 karbonatomer, slik.som benzyl og naftylmetyl, med en forbindelse med formelen: hvor R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og mono- og bicykliske aralkylgrupper med opptil 11 karbonatomer, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formelen: hvor K 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, hvoretter, om 1 2 nødvendig, R og R erstattes med hydrogen, eller B. reduserer en forbindelse med formelen: hvor R<1> og R^ har den ovenfor angitte betydning, hvorved man får en forbindelse med formelen:
hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, hvoretter, om
12
nødvendig, R og R erstattes med hydrogen, hvoretter den erholdte forbindelse, om ønsket, omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Reduksjon av forbindelsen med formel V kan f.eks. utføres: a) ved en katalytisk reduksjon, f.eks. med Raney-nikkél eller med palladium-trekull eller platinaoksyd, eller b) reduksjon av karbonylgruppen, f.eks. med litiumaluminium-hydrid eller natriumborhydrid, hvoretter de hydroksybeskyttende
grupper R"<*>" fjernes f.eks. ved en katalytisk reduksjon, som med palladium på trekull eller platinaoksyd.
Hvis R<1> i det erholdte produkt er en alkylgruppe så kan denne erstattes raedhydrogen ved hjelp av eterspaltende midler, f.eks. ved å anvende bortribromid ved lave temperaturer eller oppvarmning med hydrogenhalogenider, og i dette tilfelle bør den alkoholiske hydroksylgruppe fortrinnsvis beskyttes ved acetylering, hvoretter spaltingen utføres ved å anvende hydrobromsyre i iseddik eller iseddiksyreanhydrid, hvoretter man foretar en hydrolyse. Hvis R"*" er en acylrest, så kan denne avspaltes ved behandling med syrer. Hvis R<1> og R^ i det ovenfor erholdte produkt betyr aralkyl, så kan denne fjernes ved hydrogenolyse.
Den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, er fremgangsmåte B ovenfor. Utgangsforbindelser med formel V kan oppnås på enhver ønsket måte. Noen av de mulige fremgangsmåter er angitt i de følgende reaksjonsskjemaer:
H. Dette reaksjonsskjerna er en ytterligere illustrasjon av fremgangsmåte A.
Den nye forbindelse 1 er en meget god bronkodilator og har svak kardioakselererende effekt. Således har det vist seg at forbindelsen er en meget virksom bronkodilator.
Som nevnt er det fra svensk utlegningsskrift nr. 309-249 kjent forbindelser med samme type virkning. Den ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelse har imidlertid egenskaper som er meget bedre enn de som oppnås gjennom forbindelser kjent fra det svenske utlegningsskrift. Dette fremgår fra de nedenstående resultater som ble oppnådd ved sammenlignings forsøk. Forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse nemlig l-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-[1-(3,4-metylendioksyfenyl)prop-2-ylamino]-etanol er betegnet A, mens sammenligningsforbindelsen l-p-hydroksyfenyl-2-(3-3',5'-dihydroksyfenyl-g-hydroksy)-etylamino-propan er betegnet B.
1. Isolert marsvinstrake
2. Effekt på isolert marsvinsaurikkel (venstre aurikkel, elektriskt stim.) 3. Histaminaerosol, marsvin. I.p. injeksjon 15 minutter før test. Dose, som beskytter dyrene i mer enn 4 minutter i histamintåken,'.bestemt (ED. 50). 4. Histaminaerosol, marsvin. Forbindelsene administrert p.o. 30 minutter før test. Dose, som beskytter dyrene i mer enn
4 minutter, bestemt (ED 50):.
Av invitroforsøket (punkt 1) fremgår det at.den bronkospasmolytiske effekt av forbindelse B målt på isolert marsvins-trakea, er omtrent dobbelt så stor som for forbindelse A. På levende intakte marsvin derimot er forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen mer aktiv enn den kjente forbindelse. Videre er forbindelse A etter intraperitoneal injeksjon fem ganger og etter peroral tilførsel to ganger så aktiv som den tidligere kjente forbindelse (kfr. punktene 3 og 4). Også når det gjelder de uønskede bivirkninger på hjertet er forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse mest overlegen (kfr. punkt 2). For-bindelse A har som vist bare 40$ av den tidligere kjente for-bindelses virkning på isolert marsvinsaurikkel.
Den nye forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i form av salter med fysiologisk akseptable syrer. Egnede syrer som kan anvendes er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fumarsyre, sitronsyre, tartarsyre, maleinsyre eller ravsyre.
Den fremstilte forbindelse kan anvendes i farmasøytiske preparater sammen med en farmasøytisk bærer. Slike preparater kan utformes for oral, bronkial, rektal eller parenteral administrasjon.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel l.
Fremstilling av 1-(3',5'-dibenzyloksyfenyl)-2-[1-3,4-metylendi-oksyfenyl)-prop-2-ylamino]-etanolhydroklorid anvendt som utgangs-forbindelse.
33,0 g 3,5-dibenzyloksyfenyl-epoksyetan i 500 ml absolutt etanol ble tilsatt 20,0 g 1-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-aminopropan. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 17 timer og så fordampet. Resten ble oppløst i absolutt eter, og gassformet hydrogenbromid ble tilført. Det dannet seg en olje, og eterfasen ble skilt fra denne. Ved tilsetningen av en mindre mengde etanol,. ble det dannet et krystallinsk produkt. Utbytte 11,3 g.
Dette salt ble behandlet med vandig ammoniakk og ekstrahert med eter. Ved tilsetning av eter mettet med gassformet hydrogen-klorid, fikk man utfelt et krystallinsk produkt av l-(3',5'-dibenzyloksyfenyl)-2-[1-(3,4-metylendioksyfenyl)prop-2-ylamino]-etanolhydroklorid. Utbytte 10,0 g, smp. 207-209°C.
Eksempel 2.
Fremstilling av 1-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-[1-(3,4-metylen-dioksyfeny1)- prop- 2- ylaminoJ- etanolhydroklorid.
.2,5 g l-(3\,5'-dibenzyloksyfenyl)-2-[l-(3,4-metylendioksy-fenyi;-prop-2-ylamino]-etanolhydroklorid ble oppløst i absolutt etanol og hydrogenert i et Parr hydrogeneringsapparat i 5 timer ved 40-50°C ved et trykk på 5 atmosfærer i nærvær av 0,2 g 10% palladium på trekull. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet fordampet til tørrhet. Det ble omkrystallisert fra aceton/benzen. Utbytte 1,2 g, smp. 202-203°C
Eksempel 3.
Fremstilling av l-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-[1-(3,4-metylendioksy-fenyl)- prop- 2- ylamino]- etanolhydroklorid.
Til en oppløsning av 4,0 g 3,5-dibenzyloksy-oi-bromacetofenon i 200 ml absolutt etanol og 20 ml benzen, ble det tilsatt 4,5 g 1-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-benzylaminopropan. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 20 timer. Etter inndamping av oppløs-ningsmidlet ble det oppnådd en olje. Denne olje ble rystet med absolutt eter og de dannede krystaller frafiltrert. Til filtratet ble det tilsatt 10% saltsyre og dette ga 5,3 g 3,5-dibenzyloksy-(D-[1-(3,4-metylendioksyfenyl)-prop-2-yl-benzylamino]-acetofenonhydro-klorid.
Det oppnådde produkt ble oppløst i absolutt etanol og hydrogenert i nærvær av 0,3 g 10% Pd/C ved romtemperatur og 5 atmos-færers trykk i 20 timer. Dette ga 1,5 g 1-(3',5<1->dihydroksyfenyl)-2-[1-(3,4-metylendioksyfenyl)-prop-2-ylamino]-etanolhydroklorid med smeltepunkt 199-201°C.
Farmakologiske prøver.
a) Bronkospasmolytisk effekt.
Den bronkospasmolytiske effekt hos den frie forbindelsen
fremstilt ifølge oppfinnelsen ble sammenlignet med den.tilsvarende effekt hos de kjente forbindelser adrenalin og l-(3<1>,^'<1>'-dihydroksy-fenyl)-2-(i-propylamino)-etanol (isoprenalin) på et spiralskåret luftrør fra marsvin ifølge den fremgangsmåte som opprinnelig er beskrevet av Castillo & Beer,•J. Pharmacol. Exptl. Therap. 90 104
(1947) og senere modifisert av Constantine, J. Pharm. Pharmacol. 17 384 (1965). I denne prøve var effekten av forbindelsen 1,6 i forhold til adrenalin. Isoprenalin var i denne prøve .13,0 ganger mer effektiv enn adrenalin.
Man undersøkte også effekten in vivo for forbindelsen for
å beskytte marsvin mot bronkospasmer når disse ble plassert i en histaminaerosol. Prøveforbindelsen ble injisert i.p. 15 minutter' før aerosolbehandlingen. Dyr som ikke ble påvirket etter 4 minutters opphold i aerosolen, ble ansett å være beskyttet. En dose som beskytter 50% av dyrene under nevnte 4 minutters opphold i aerosolen ble angitt som ED^q. Effekten av forbindelsen ved oral aministrasjon ble også studert. Resultatene er angitt i tabell I.
Som referanseforbindelse anvendte man isoprenalin.
b) Effekt på hjertemuskelen.
Effekten på hjertemuskelen ble studert på det venstre hjerte-forkammer hos et marsvin (elektrisk stimulert). Resultatene er angitt i tabell II nedenfor. Effekten av adrenalin er gitt ved verdien 1,0.
De verdifulle og uventede kombinasjoner av egenskaper som
er vist ovenfor, gjør den fremstilte forbindelse og dens salter spesielt verdifulle for behandling av bronkospastiske tilstander såsom astma og andre tilsvarende lidelser som påvirker respirasjons-systemet.
c) Toksitetsprøver.
Den akutte toksitet for den fremstilte forbindelsen i fri
form ble bestemt ved subkutan administrasjon på mus og ble funnet å være 1150 - 95 mg/kg kroppsvekt.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse for behandling av bronkospastiske tilstander og med formelen:og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man på kjent måte: A. omsetter en forbindelse med formelen: hvor R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og grupper som lett lar seg erstatte med hydrogen, fortrinnsvis alkylgrupper med opptil 5 karbonatomer, acylgrupper med opptil 5 karbonatomer, samt mono- og bicykliske aralkylgrupper med opptil 11 karbon-, atomer, slik som benzyl og naftylmetyl, med en forbindelse med formelen: hvor R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og mono- og bicykliske aralkylgrupper med opptil 11 karbonatomer, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formelen: 12 . hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, hvoretter, om 1 2 nødvendig, R og R erstattes med hydrogen, eller B. reduserer en forbindelse med formelen: 1 2 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, hvorved man får en forbindelse med formelen: hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, hvoretter, om nødvendig, R 1 og R 2 erstattes med hydrogen, hvoretter den erholdte forbindelse, om ønsket, omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE841269A SE354279B (no) | 1969-06-13 | 1969-06-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO129950B true NO129950B (no) | 1974-06-17 |
Family
ID=20274010
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO229670A NO129950B (no) | 1969-06-13 | 1970-06-12 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS541304B1 (no) |
BE (1) | BE751792A (no) |
CA (1) | CA959497A (no) |
CH (1) | CH551373A (no) |
DE (1) | DE2029000A1 (no) |
DK (1) | DK129992B (no) |
FI (1) | FI55648C (no) |
FR (1) | FR2052969B1 (no) |
GB (1) | GB1283632A (no) |
IE (1) | IE34590B1 (no) |
NL (1) | NL7008654A (no) |
NO (1) | NO129950B (no) |
SE (1) | SE354279B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2401450A1 (de) * | 1973-01-16 | 1974-07-18 | John James Voorhees | Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von hautproliferationserkrankungen |
GB8334494D0 (en) * | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
AU2013202127B2 (en) * | 2006-08-10 | 2014-06-12 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Preparation of (R,R-)-fenoterol and (R,R)- or (R,S)-fenoterol analogues and their use in treating congestive heart failure |
KR101378067B1 (ko) * | 2006-08-10 | 2014-04-10 | 더 거버먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카 에즈 레프리젠티드 바이 더 세크러테리 오브 더 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈 | (r,r)―페노테롤 및 (r,r)―또는 (r,s)―페노테롤 유사체의 제조방법 및 이의 울혈성 심부전증 치료를 위한 용도 |
JP5837890B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-12-24 | アメリカ合衆国 | 神経膠芽腫および星状細胞腫の治療におけるフェノテロールおよびフェノテロール類似体の使用 |
-
1969
- 1969-06-13 SE SE841269A patent/SE354279B/xx unknown
-
1970
- 1970-06-04 FI FI160370A patent/FI55648C/fi active
- 1970-06-09 CA CA084,997A patent/CA959497A/en not_active Expired
- 1970-06-09 GB GB2798670A patent/GB1283632A/en not_active Expired
- 1970-06-10 CH CH871570A patent/CH551373A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-06-11 BE BE751792D patent/BE751792A/xx unknown
- 1970-06-11 DK DK301870A patent/DK129992B/da unknown
- 1970-06-12 FR FR7021789A patent/FR2052969B1/fr not_active Expired
- 1970-06-12 NL NL7008654A patent/NL7008654A/xx not_active Application Discontinuation
- 1970-06-12 NO NO229670A patent/NO129950B/no unknown
- 1970-06-12 IE IE76470A patent/IE34590B1/xx unknown
- 1970-06-12 DE DE19702029000 patent/DE2029000A1/de active Pending
- 1970-06-13 JP JP5075870A patent/JPS541304B1/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE34590B1 (en) | 1975-06-25 |
CA959497A (en) | 1974-12-17 |
FR2052969A1 (no) | 1971-04-16 |
DK129992B (da) | 1974-12-09 |
FR2052969B1 (no) | 1974-05-24 |
DE2029000A1 (no) | 1970-12-23 |
JPS541304B1 (no) | 1979-01-23 |
FI55648C (fi) | 1979-09-10 |
DK129992C (no) | 1975-06-16 |
IE34590L (en) | 1970-12-13 |
FI55648B (fi) | 1979-05-31 |
NL7008654A (no) | 1970-12-15 |
SE354279B (no) | 1973-03-05 |
GB1283632A (en) | 1972-08-02 |
BE751792A (fr) | 1970-11-16 |
CH551373A (de) | 1974-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4268673A (en) | 5-Unsubstituted-9,9-dimethyl-6,7-benzomorphans | |
JPH02231486A (ja) | 新規β―アドレナリン作動剤 | |
CA1180012A (en) | Benzo heterocycles | |
US4374139A (en) | Levorotatory N-substituted acylmorphinans useful as analgesic agents | |
CA1147733A (en) | 4-phenoxypiperidines, process for their preparation, their use and medicaments containing them | |
NO120686B (no) | ||
NO137782B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye farmakologisk aktive amino-fenyl-etanolaminer | |
US4496579A (en) | Benzodioxinopyrrole derivatives and processes for their preparation | |
NO763345L (no) | ||
NO129950B (no) | ||
GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
GB1571781A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
US4144340A (en) | Basic substituted xanthine derivatives | |
US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
NO140378B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1-(3,5-dihydroksyfenyl)-1-hydroksy-2-(1-methyl-2-(4-hydroksyfenyl)-etyl)-aminoetan | |
US3256289A (en) | Carbocyclic substituted piperidyl dioxanes | |
US2885401A (en) | Process for making morphinan dertva- | |
NO141160B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3,4-dihydro-2(1h)-isokinolinkarboksamider | |
Janot | The ipecac alkaloids | |
NO169835B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive katecholkarboksylderivater | |
US4598093A (en) | 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives | |
NO121340B (no) | ||
US2634272A (en) | 1-benzyl-hexahydroisoquinolines and preparation thereof | |
EP0052311A1 (en) | 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof | |
GB1580227A (en) | Piperazine derivatives |