NO137782B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye farmakologisk aktive amino-fenyl-etanolaminer - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye farmakologisk aktive amino-fenyl-etanolaminer Download PDFInfo
- Publication number
- NO137782B NO137782B NO4814/73A NO481473A NO137782B NO 137782 B NO137782 B NO 137782B NO 4814/73 A NO4814/73 A NO 4814/73A NO 481473 A NO481473 A NO 481473A NO 137782 B NO137782 B NO 137782B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- ethanol
- melting point
- tert
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 165
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 79
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 9
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- LSLBOXLMMCSNAL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(Br)=C1 LSLBOXLMMCSNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- SCEUZLWOPBNTIY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(Cl)=C1 SCEUZLWOPBNTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N mabuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- IPBUQGQOWCKZHO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluorophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(N)C(F)=C1 IPBUQGQOWCKZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 421
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 420
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 257
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 179
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 127
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 127
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 106
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 35
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- QQBVYZBOKKTSBP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl)-2-(cyclopropylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(N)=C(F)C=C1C(O)CNC1CC1 QQBVYZBOKKTSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MHWMCEILWDYPJN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(cyclobutylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(N)=C(Cl)C=C1C(O)CNC1CCC1 MHWMCEILWDYPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LWJSGOMCMMDPEN-UHFFFAOYSA-N Mapenterol hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 LWJSGOMCMMDPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- MMCDXJOMPMIKGP-UHFFFAOYSA-N Mabuterol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 MMCDXJOMPMIKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 9
- WNHISWIZEMKFRF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-nitrophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol Chemical group CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 WNHISWIZEMKFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GMSPBYXILXZESB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluoro-5-iodophenyl)-2-(cyclopropylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(I)C(N)=C(F)C=C1C(O)CNC1CC1 GMSPBYXILXZESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RJQPYCVZMAEZNI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(2-methylbutan-2-ylamino)ethanol;hydrobromide Chemical compound Br.CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 RJQPYCVZMAEZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GIZXRBFANOUKFV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(propan-2-ylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC(Br)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 GIZXRBFANOUKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YOMBUJAFGMOIGS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-phenylethanone Chemical compound FCC(=O)C1=CC=CC=C1 YOMBUJAFGMOIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NGCIPBQOTTZMOD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(cyclobutylamino)ethanol;hydrochloride Chemical group Cl.C1=C(Br)C(N)=C(F)C=C1C(O)CNC1CCC1 NGCIPBQOTTZMOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZGTOOFRSOGZQHS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(F)=C(N)C(Br)=C1 ZGTOOFRSOGZQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WBJVJEHWTDQIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl)-2-(2-methylbutan-2-ylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(Cl)=C1 WBJVJEHWTDQIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZTOJVVBTYKAIKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluorophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol;hydrochloride Chemical group [Cl-].CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC=C(N)C(F)=C1 ZTOJVVBTYKAIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PDTDQNZOKGDEJX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[1-hydroxy-2-(2-methylbutan-2-ylamino)ethyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical group Cl.CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#N)=C1 PDTDQNZOKGDEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CGCHJJMCSJZEGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-3-chlorobenzonitrile Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#N)=C1 CGCHJJMCSJZEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YYVOMLJFTZMOJM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-[tert-butyl(hydroxy)amino]-1-hydroxyethyl]-3-chlorobenzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)N(O)CC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#N)=C1 YYVOMLJFTZMOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KMQUMSBPELGREK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(Br)=C1 KMQUMSBPELGREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GJRZQDRMIWFJEY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(Cl)=C1 GJRZQDRMIWFJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZJFFCHZGPFPRG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(F)=C(N)C(Cl)=C1 CZJFFCHZGPFPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SBIZLZBFKBWZKL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-nitrophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 SBIZLZBFKBWZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GGBSTCRJHKFMKF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(tert-butylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 GGBSTCRJHKFMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ADMVUCDLKDANSY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 ADMVUCDLKDANSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CNRVBHZYPJXYDD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical group [Cl-].CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(Br)=C(N)C(C#N)=C1 CNRVBHZYPJXYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GCOOAOCXKMHBOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[2-(cyclopentylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C(N)=C(Cl)C=C1C(O)CNC1CCCC1 GCOOAOCXKMHBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 6
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 6
- LCLPMNYAKMFCLE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC(Br)=C(N)C(C#N)=C1 LCLPMNYAKMFCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ULCKFCKQYYCNTC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(cyclobutylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical group Cl.C1=C(C#N)C(N)=C(Br)C=C1C(O)CNC1CCC1 ULCKFCKQYYCNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KUTWILNHIDUVRS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[1-hydroxy-2-(propylamino)ethyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical group Cl.CCCNCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#N)=C1 KUTWILNHIDUVRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MKYVGPFLFZQOAM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclobutylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(C#N)C(N)=CC=C1C(O)CNC1CCC1 MKYVGPFLFZQOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FZCUPXLOELNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-3-fluorobenzonitrile;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(F)=C(N)C(C#N)=C1 FZCUPXLOELNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OMDDZLHQQVNNRL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]benzene-1,3-dicarbonitrile;hydrochloride Chemical group [Cl-].CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(C#N)=C(N)C(C#N)=C1 OMDDZLHQQVNNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NJKULRKQHJWHCU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-ylamino]-1-hydroxyethyl]-3-chlorobenzonitrile hydrochloride Chemical group Cl.NC1=C(C=C(C=C1C#N)C(CNC(CC1=CC2=C(C=C1)OCO2)C)O)Cl NJKULRKQHJWHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SZOWQVPMIYRCIE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(Cl)=C1 SZOWQVPMIYRCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVNWRWIXFJERNS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-fluoro-5-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical group Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(C#N)=C1 TVNWRWIXFJERNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZVTZRUOSPROATJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(butan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-3-chlorobenzonitrile;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCC(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#N)=C1 ZVTZRUOSPROATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical compound ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJJNELFJIFRHRT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(cyclobutylamino)ethanol Chemical compound C1=C(Br)C(N)=C(F)C=C1C(O)CNC1CCC1 RJJNELFJIFRHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKFJYSJIZHZEHH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluoro-5-iodophenyl)-2-(cyclopropylamino)ethanol Chemical compound C1=C(I)C(N)=C(F)C=C1C(O)CNC1CC1 FKFJYSJIZHZEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYTBDFCTFRFANY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound CN(C)CC(O)C1=CC(Br)=C(N)C(C#N)=C1 DYTBDFCTFRFANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NESCJTFKQSIWRR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[1-hydroxy-2-(2-methylbutan-2-ylamino)ethyl]benzonitrile Chemical compound CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(N)C(C#N)=C1 NESCJTFKQSIWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBWMQVOHFPLVBY-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-1-phenylpropan-1-one Chemical compound FC(F)(F)CC(=O)C1=CC=CC=C1 LBWMQVOHFPLVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- SSQIGHVVTLJJSB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(Br)=C1 SSQIGHVVTLJJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQIWIVRZOPOGEF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(N)C(F)=C1 OQIWIVRZOPOGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXVJZIGAUPQPB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(tert-butylamino)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 DCXVJZIGAUPQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGVDHNHPIPOHNF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(cyclopentylamino)ethanol Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=C(Br)C=C1C(O)CNC1CCCC1 OGVDHNHPIPOHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQKQCZKWDZTXPQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(cyclopropylamino)ethanol Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=C(Br)C=C1C(O)CNC1CC1 OQKQCZKWDZTXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIIMCOGFWJDVJP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(F)(F)F)C(CN(C)C)O)Br ZIIMCOGFWJDVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZPHJLPEVYASII-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(Br)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 XZPHJLPEVYASII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHSCAWKHCJJOCL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[ethyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(F)(F)F)C(CN(C)CC)O)Br CHSCAWKHCJJOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZHXEUNZSLFYKK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzonitrile Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(Br)=C(N)C(C#N)=C1 HZHXEUNZSLFYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQCDCAKVWRDQU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(cyclobutylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(Br)C=C1C(O)CNC1CCC1 CYQCDCAKVWRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGQICXAMNZOMBD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(cyclopentylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(Br)C=C1C(O)CNC1CCCC1 SGQICXAMNZOMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJCKUQRYGWLROW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(cyclopropylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(Br)C=C1C(O)CNC1CC1 SJCKUQRYGWLROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRWOYHAGXSTGFM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(diethylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C#N)C(CN(CC)CC)O)Br QRWOYHAGXSTGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQYGVIMWEXNGOY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]benzoic acid Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(=O)O)C(CN(C)C)O)Br AQYGVIMWEXNGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXMDCYQJTCWVGG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(O)C1=CC(Br)=C(N)C(C#N)=C1 BXMDCYQJTCWVGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWFUSMFSSYGRA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[1-hydroxy-2-(propylamino)ethyl]benzonitrile Chemical compound CCCNCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#N)=C1 PAWFUSMFSSYGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLGVGDSDNMVWTO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C#N)C(CN(C)C)O)Cl SLGVGDSDNMVWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRBPJRUPWATBJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-fluoro-5-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzonitrile Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(C#N)=C1 MFRBPJRUPWATBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDYIOMSKGZXJJX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclobutylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=CC=C1C(O)CNC1CCC1 HDYIOMSKGZXJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEPOREXZZHXGPN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclopropylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=CC=C1C(O)CNC1CC1 NEPOREXZZHXGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQWVIPGPJHSXIO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1F)C(CN(C)C)O)C#N WQWVIPGPJHSXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOLBALGTFCCTJF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZOLBALGTFCCTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N dibenzoyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) carbonochloridate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(Cl)=O KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNCC2=C1 PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKNLHBCWJCVJDZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-1-phenylethanol Chemical class NCC(N)(O)C1=CC=CC=C1 IKNLHBCWJCVJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBUFZHRLTZKMAB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(cycloheptylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1F)C(CNC1CCCCCC1)O)Br KBUFZHRLTZKMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYIVBUGNAVRGQG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(cyclopentylamino)ethanol Chemical compound C1=C(Br)C(N)=C(F)C=C1C(O)CNC1CCCC1 QYIVBUGNAVRGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYHAXAORRROFIF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(diethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1F)C(CN(CC)CC)O)Br UYHAXAORRROFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUFXYMINQOCVSO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(ethylamino)ethanol Chemical compound C(C)NCC(O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N)Br TUFXYMINQOCVSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEVYLFOGMAQETO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(ethylamino)ethanone hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)NCC(=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N)Br AEVYLFOGMAQETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUZWTFCKWPDILE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-[tert-butyl(hydroxy)amino]ethanol Chemical compound CC(C)(C)N(O)CC(O)C1=CC(F)=C(N)C(Br)=C1 JUZWTFCKWPDILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNOLKBQBWBDJJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-methylphenyl)-2-(diethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C)C(CN(CC)CC)O)Br KGNOLKBQBWBDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXGRNWKEGYLJL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-methylphenyl)-2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C)C(CN(C)C)O)Br WHXGRNWKEGYLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMOUUKSYEFTAMN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-methylphenyl)-2-(dimethylamino)ethanone Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C)C(CN(C)C)=O)Br MMOUUKSYEFTAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFASYQFCFQSWJA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)C(CNC(C)(C)C)O)Br GFASYQFCFQSWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMCQYVDJVBOXHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl)-2-(cyclopropylamino)ethanol Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(F)C=C1C(O)CNC1CC1 AMCQYVDJVBOXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTSLWISKSKLWLB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl)-2-(diethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1F)C(CN(CC)CC)O)Cl KTSLWISKSKLWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGDJIUWHAFVWMU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl)-2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1F)C(CN(C)C)O)Cl UGDJIUWHAFVWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVXDBRHKRBWCLR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl)-2-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-ylamino]ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1F)C(CNC(CC1=CC2=C(C=C1)OCO2)C)O)Cl XVXDBRHKRBWCLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYPUYDMWULTEMO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-methylphenyl)-2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C)C(CN(C)C)O)Cl KYPUYDMWULTEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZQLLGAIFKMUJE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-methylphenyl)-2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCC(O)C1=CC(C)=C(N)C(Cl)=C1 YZQLLGAIFKMUJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRBMEXSGKWEOHL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-methylphenyl)-2-(ethylamino)ethanone Chemical compound CCNCC(=O)C1=CC(C)=C(N)C(Cl)=C1 ZRBMEXSGKWEOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNLHUUKESPAKSO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-methylphenyl)-2-(methylamino)ethanol Chemical compound CNCC(O)C1=CC(C)=C(N)C(Cl)=C1 SNLHUUKESPAKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYUAMWHTQPIRJP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-methylphenyl)-2-[ethyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C)C(CN(C)CC)O)Cl CYUAMWHTQPIRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWRMCRBUDZIWJT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-methylphenyl)-2-[ethyl(methyl)amino]ethanone hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=C(C=C(C=C1C)C(CN(C)CC)=O)Cl OWRMCRBUDZIWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDLWNWMKMZBBJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluoro-5-iodophenyl)-2-(cyclobutylamino)ethanol Chemical compound C1=C(I)C(N)=C(F)C=C1C(O)CNC1CCC1 SKDLWNWMKMZBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCPNBFXTSJDVOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluoro-5-iodophenyl)-2-(cyclopropylamino)ethanone Chemical compound C1=C(I)C(N)=C(F)C=C1C(=O)CNC1CC1 BCPNBFXTSJDVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEFLEOWVKMBYCH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluoro-5-iodophenyl)-2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(I)=C1 UEFLEOWVKMBYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUOTDIUOPHZQU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluoro-5-iodophenyl)-2-(propan-2-ylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(I)=C1 YEUOTDIUOPHZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVYXTKLFPCEGG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluoro-5-iodophenyl)-2-[tert-butyl(hydroxy)amino]ethanol Chemical compound CC(C)(C)N(O)CC(O)C1=CC(F)=C(N)C(I)=C1 MBVYXTKLFPCEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRCGCAOHAAMBV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluorophenyl)-2-(cyclopropylamino)ethanol Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC=C1C(O)CNC1CC1 JMRCGCAOHAAMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWUJEKGFRRVGDT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluorophenyl)-2-(diethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)C(CN(CC)CC)O)F RWUJEKGFRRVGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBLNJJOSCNWSPU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluorophenyl)-2-(ethylamino)ethanol Chemical compound C(C)NCC(O)C1=CC(=C(C=C1)N)F SBLNJJOSCNWSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APEZQZSGYJDAPX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(N)C(F)=C1 APEZQZSGYJDAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRLJJVIEZZFWNL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluorophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(=O)C1=CC=C(N)C(F)=C1 VRLJJVIEZZFWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LXOXPAXKSJBFFU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2-(hydroxymethyl)phenyl]-2-(diethylamino)ethanone Chemical compound NC1=CC(=C(C=C1)C(CN(CC)CC)=O)CO LXOXPAXKSJBFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXAXTIXMJXEGNY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-(diethylaminomethyl)phenyl]-2-(tert-butylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)C(CNC(C)(C)C)O)CN(CC)CC DXAXTIXMJXEGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPUIPWANLTZRMZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-(diethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)C(CN(CC)CC)O)CO QPUIPWANLTZRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIYGBYAGXEKGR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)C(CN(C)C)O)CO NYIYGBYAGXEKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBEWPQHSCXAIMA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-(tert-butylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)C(CNC(C)(C)C)O)CO ZBEWPQHSCXAIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPBWQALRLRNQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(cyclopentylamino)ethanol Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=CC=C1C(O)CNC1CCCC1 RYPBWQALRLRNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBCYWAQGRIPFPB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(cyclopropylmethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)C(CNCC1CC1)O)C(F)(F)F KBCYWAQGRIPFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJMZUWWNRXUORC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)C(CN(C)C)O)C(F)(F)F AJMZUWWNRXUORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVIUJOMJFLQBB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 YSVIUJOMJFLQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBHPGBYANFXBPT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[ethyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)C(CN(C)CC)O)C(F)(F)F NBHPGBYANFXBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIYWVXTZFVILAX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)C(CN(C)C)O)CN(C)C PIYWVXTZFVILAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYJZHGQEFALHKP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(cyclobutylamino)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(N)=C(Br)C=C1C(=O)CNC1CCC1 LYJZHGQEFALHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIEUUDCCSRBCGQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(cyclopropylamino)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(N)=C(Br)C=C1C(=O)CNC1CC1 HIEUUDCCSRBCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRACEQOPXYIKDP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(diethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(F)(F)F)C(CN(CC)CC)O)Br PRACEQOPXYIKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJGYQGINIJOAO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(tert-butylamino)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(=O)C1=CC(Br)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 AIJGYQGINIJOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTKHLPGIARYOCE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-bromo-5-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1Br)C(CN(C)C)O)CN(C)C LTKHLPGIARYOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBSMVHNUJZFZEV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(cyclohexylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(F)(F)F)C(CNC1CCCCC1)O)Cl KBSMVHNUJZFZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXRYDMSNIVHIJP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(cyclohexylamino)ethanone Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(F)(F)F)C(CNC1CCCCC1)=O)Cl VXRYDMSNIVHIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJSNTOHSUPVKBM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(cyclopentylamino)ethanol Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=C(Cl)C=C1C(O)CNC1CCCC1 QJSNTOHSUPVKBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKPTZDULDJNCMK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(cyclopropylamino)ethanol Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=C(Cl)C=C1C(O)CNC1CC1 MKPTZDULDJNCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSYKVBOZDNFSC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(cyclopropylamino)ethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=C(Cl)C=C1C(=O)CNC1CC1 ULSYKVBOZDNFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBRBJPSOXFCQY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(cyclopropylmethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(F)(F)F)C(CNCC1CC1)O)Cl PCBRBJPSOXFCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGQCJLTSKJDJV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(diethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(F)(F)F)C(CN(CC)CC)O)Cl RYGQCJLTSKJDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCXERHWNCCHQL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(F)(F)F)C(CN(C)C)O)Cl DWCXERHWNCCHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJXZJFNPZCJGCW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-ylamino]ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(F)(F)F)C(CNC(CC1=CC2=C(C=C1)OCO2)C)O)Cl XJXZJFNPZCJGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGDOGHARDTWTFU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[ethyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound CCN(C)CC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(=C1)C(F)(F)F AGDOGHARDTWTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDILTRNVCMYOHL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[tert-butyl(hydroxy)amino]ethanol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(F)(F)F)C(CN(C(C)(C)C)O)O)Cl IDILTRNVCMYOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPHUBEXIDZXGLG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-bromoethanol Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C(O)CBr)C=C1C(F)(F)F XPHUBEXIDZXGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDRGYWZHEDIGIM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-N-tert-butyl-2-oxoacetamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C(=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N)Br)=O UDRGYWZHEDIGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPQGHIXMABBUPF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(cyclobutylamino)acetyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(Br)C=C1C(=O)CNC1CCC1 YPQGHIXMABBUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSZVWCNLOMERRB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(cyclohexylamino)acetyl]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C#N)C(CNC1CCCCC1)=O)Br FSZVWCNLOMERRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLIGJZWXDCPWNB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]benzamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(N)=O)C(CN(C)C)O)Br HLIGJZWXDCPWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTDFSIHUMNDKQJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(dimethylamino)acetyl]benzonitrile Chemical compound CN(C)CC(=O)C1=CC(Br)=C(N)C(C#N)=C1 DTDFSIHUMNDKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICFRVUYBAJFCNO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(propan-2-ylamino)acetyl]benzonitrile Chemical compound CC(C)NCC(=O)C1=CC(Br)=C(N)C(C#N)=C1 ICFRVUYBAJFCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFZQYIBXXBLRQW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzonitrile Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#N)=C1 UFZQYIBXXBLRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPTGXVVHCAZYBU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[2-(cyclobutylamino)acetyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(Cl)C=C1C(=O)CNC1CCC1 IPTGXVVHCAZYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLBREZBLKWMHD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[2-(cycloheptylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(Cl)C=C1C(O)CNC1CCCCCC1 PXLBREZBLKWMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHRISKZDTNCYMB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[2-(cycloheptylamino)acetyl]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C#N)C(CNC1CCCCCC1)=O)Cl GHRISKZDTNCYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRYUCQKGVYNQF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[2-(cyclopentylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(Cl)C=C1C(O)CNC1CCCC1 PLRYUCQKGVYNQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZELDOUKLHAJAG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[2-(cyclopentylamino)acetyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(Cl)C=C1C(=O)CNC1CCCC1 CZELDOUKLHAJAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTOSIIBBSCWLAY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[2-(cyclopropylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(Cl)C=C1C(O)CNC1CC1 JTOSIIBBSCWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXOIBFCAVCNAJB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[2-(cyclopropylamino)acetyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(Cl)C=C1C(=O)CNC1CC1 RXOIBFCAVCNAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVQNTRBDUQXKOA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[2-(diethylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C#N)C(CN(CC)CC)O)Cl KVQNTRBDUQXKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDSJAUYKXOGZNU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[2-(propan-2-ylamino)acetyl]benzonitrile Chemical compound CC(C)NCC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#N)=C1 XDSJAUYKXOGZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJUEJQJZWTZKS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[2-(propylamino)acetyl]benzonitrile Chemical compound CCCNCC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#N)=C1 VJJUEJQJZWTZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHGMITVUALNPPA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-fluoro-5-oxaldehydoylbenzonitrile Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1F)C(=O)C=O)C#N JHGMITVUALNPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIYXGZRQGDOLAJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(C#N)=C(N)C(C#N)=C1 AIYXGZRQGDOLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXRLJCGHZZYNE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzonitrile Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(N)C(C#N)=C1 BUXRLJCGHZZYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGVSPKIFFGEQKF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(butan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-3-chlorobenzonitrile;hydrochloride Chemical group Cl.CCC(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#N)=C1 UGVSPKIFFGEQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMEQWWJVLUEYOB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclobutylamino)-1-hydroxyethyl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(F)C=C1C(O)CNC1CCC1 NMEQWWJVLUEYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTISWRLNODYSQH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclobutylamino)-1-hydroxyethyl]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(C#N)C=C1C(O)CNC1CCC1 PTISWRLNODYSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPLWSNOSOCSWSJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclobutylamino)acetyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C(N)=CC=C1C(=O)CNC1CCC1 OPLWSNOSOCSWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGZFWIKTTGXCKJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclopentylamino)-1-hydroxyethyl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(F)C=C1C(O)CNC1CCCC1 VGZFWIKTTGXCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMODRTUHSAJYFZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclopentylamino)-1-hydroxyethyl]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(C#N)C=C1C(O)CNC1CCCC1 MMODRTUHSAJYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBVPKXXXHHYAQG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclopentylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=CC=C1C(O)CNC1CCCC1 YBVPKXXXHHYAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIVXXMZVTOUTAE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclopentylamino)acetyl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(F)C=C1C(=O)CNC1CCCC1 WIVXXMZVTOUTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRJDUTHQKARIHD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclopentylamino)acetyl]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(C#N)C=C1C(=O)CNC1CCCC1 ZRJDUTHQKARIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVAMGQLNEYXELU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclopropylamino)-1-hydroxyethyl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(F)C=C1C(O)CNC1CC1 RVAMGQLNEYXELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNLLJXLIAJTSG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclopropylamino)-1-hydroxyethyl]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(C#N)C=C1C(O)CNC1CC1 UYNLLJXLIAJTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGNUJGIZLHPMJU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclopropylamino)acetyl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=C(F)C=C1C(=O)CNC1CC1 XGNUJGIZLHPMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQBNOXZIQUBFLS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(diethylamino)-1-hydroxyethyl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1F)C(CN(CC)CC)O)C#N QQBNOXZIQUBFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKDMGQNPMRLFI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(diethylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)C(CN(CC)CC)O)C#N XNKDMGQNPMRLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVOFYLZCXSEGJE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)C(CN(C)C)O)C#N LVOFYLZCXSEGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBFBSWCLJJRFMB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(ethylamino)-1-hydroxyethyl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound CCNCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(C#N)=C1 UBFBSWCLJJRFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYSNDNHNUFFSLT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(ethylamino)acetyl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound CCNCC(=O)C1=CC(F)=C(N)C(C#N)=C1 LYSNDNHNUFFSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNMHRPXDGDBLH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(C#N)=C(N)C(C#N)=C1 NKNMHRPXDGDBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTASZVQSBQSICD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-[tert-butyl(hydroxy)amino]acetyl]-3-chlorobenzonitrile Chemical compound CC(C)(C)N(O)CC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#N)=C1 WTASZVQSBQSICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUBWJJYJDMGBM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-[tert-butyl(hydroxy)amino]acetyl]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound CC(C)(C)N(O)CC(=O)C1=CC(C#N)=C(N)C(C#N)=C1 JKUBWJJYJDMGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAKJJCOFDDHJU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(3-tert-butyl-1,3-oxazolidin-5-yl)-6-fluoroaniline;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.C1N(C(C)(C)C)COC1C1=CC(F)=C(N)C(Br)=C1 OMAKJJCOFDDHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATZVROBKPCAXIN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-tert-butyl-1,3-oxazolidin-5-yl)-2-chloro-6-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(F)(F)F)C1CN(CO1)C(C)(C)C)Cl ATZVROBKPCAXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPBOFNFTGNHXST-UHFFFAOYSA-N 4-(3-tert-butyl-2-methyl-1,3-oxazolidin-5-yl)-2-chloro-6-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(F)(F)F)C1CN(C(O1)C)C(C)(C)C)Cl CPBOFNFTGNHXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- GGBJHURWWWLEQH-UHFFFAOYSA-N Butyl-cyclohexane Natural products CCCCC1CCCCC1 GGBJHURWWWLEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHKUJKPVTPRERR-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1=C(C=C(C=C1)C(CNC(C)(C)C)O)CN(C)C Chemical compound CC(=O)NC1=C(C=C(C=C1)C(CNC(C)(C)C)O)CN(C)C LHKUJKPVTPRERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNYILGNVYDXKK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)NCC(C(C=C1)=CC(C(O)=O)=C1N)O Chemical compound CC(C)(C)NCC(C(C=C1)=CC(C(O)=O)=C1N)O WFNYILGNVYDXKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYZLQOTZNFHNN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)NCC(C(C=C1)=CC(CN)=C1N)O Chemical compound CC(C)(C)NCC(C(C=C1)=CC(CN)=C1N)O OJYZLQOTZNFHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSOUUVPVAYRPI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)NCC(C1=CC(=C(C=C1)N)Cl)O Chemical compound CC(C)(C)NCC(C1=CC(=C(C=C1)N)Cl)O UUSOUUVPVAYRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCPGOGVLLSILQ-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CC(=O)C1=CC(Br)=C(N)C(C)=C1 Chemical compound CCN(CC)CC(=O)C1=CC(Br)=C(N)C(C)=C1 AOCPGOGVLLSILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQODPURIUMDJCP-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CC(C1=CC(=C(C(=C1)C)N)Cl)O Chemical compound CCN(CC)CC(C1=CC(=C(C(=C1)C)N)Cl)O OQODPURIUMDJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPSORTUXUYXHF-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1=C(C=C(C=C1F)C(CN(C)C)=O)Cl Chemical compound Cl.NC1=C(C=C(C=C1F)C(CN(C)C)=O)Cl NYPSORTUXUYXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMQGICLJIMHWLQ-UHFFFAOYSA-N Cl.NC=1C(CC(=CC1)C(CNC(C)C)O)(C(F)(F)F)Br Chemical compound Cl.NC=1C(CC(=CC1)C(CNC(C)C)O)(C(F)(F)F)Br OMQGICLJIMHWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004128 Copper(II) sulphate Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RSDSLBOVHYZOBP-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]-2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC1=C(C=C(C=C1)C(CN(C)C)O)CN(C)C RSDSLBOVHYZOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPLKSKWHBSLZPJ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-(ethylamino)-1-hydroxyethyl]-2-fluorophenyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC1=C(C=C(C=C1)C(CNCC)O)F XPLKSKWHBSLZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFEYMXLTAQTSAZ-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=C(C=C1F)C(CC(C)(C)C)(O)N)Br Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1F)C(CC(C)(C)C)(O)N)Br DFEYMXLTAQTSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRVZJMGNFBDLV-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=C(C=C1F)C1CN(C(O1)C(C)C)C(C)(C)C)Br Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1F)C1CN(C(O1)C(C)C)C(C)(C)C)Br BVRVZJMGNFBDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEAOQQKXMPRFRR-UHFFFAOYSA-N O.NC1=C(C=C(C=C1C(F)(F)F)C(=O)C=O)Cl Chemical compound O.NC1=C(C=C(C=C1C(F)(F)F)C(=O)C=O)Cl QEAOQQKXMPRFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- KXCKCKJEQWSIBD-UHFFFAOYSA-N [1-(4-amino-3-chloro-5-cyanophenyl)-2-(dimethylamino)ethyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC(CN(C)C)C1=CC(=C(C(=C1)C#N)N)Cl KXCKCKJEQWSIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWUPUQQVLODNHC-UHFFFAOYSA-N [1-(4-amino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(dimethylamino)ethyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC(CN(C)C)C1=CC(=C(C(=C1)F)N)C#N CWUPUQQVLODNHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUTPKSSQJCYSQO-UHFFFAOYSA-N [2-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxyethyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 AUTPKSSQJCYSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUXSMCJTWURJBJ-UHFFFAOYSA-N [Br].BrC1=C(C(=C(C=C1)O)Br)Br Chemical compound [Br].BrC1=C(C(=C(C=C1)O)Br)Br OUXSMCJTWURJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N benzoylacetonitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- ZGTVOKMLPTXLBD-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-6-fluoro-4-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(NC(C)=O)C(Cl)=C1 ZGTVOKMLPTXLBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMALRVZZHYVGBL-UHFFFAOYSA-N n-[2-fluoro-4-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NC(C)=O)C(F)=C1 MMALRVZZHYVGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWUOVJAZFFNYJK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(cyclopropylamino)-1-hydroxyethyl]-2-fluorophenyl]acetamide Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)C)=CC=C1C(O)CNC1CC1 BWUOVJAZFFNYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQYOITMXYOUDQD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-chloro-6-nitrophenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NC1=C(Cl)C=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1[N+]([O-])=O KQYOITMXYOUDQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEGUPJPRBJYELI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-fluorophenyl]benzamide Chemical compound FC1=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 DEGUPJPRBJYELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AHAXISXGFCFQGE-UHFFFAOYSA-N n-oxoformamide Chemical compound O=CN=O AHAXISXGFCFQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Gjenstand for foreliggende søknad er analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive aminofenyl-etanolaminer med den generelle formel I:
deres optisk aktive antipoder,
og de fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter av forbindelsene med den ovenstående generelle formel I med uorganiske og organiske syrer.
I den ovenstående generelle formel I betyr
R-^ et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom eller en cyanogruppe,
1*2 et fluoratom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe, en hydroksyalkyl-, aminoaikyl-, dialkylaminoalkyl-, trifluormetyl-, alkoksy-, nitro-, cyano-, karboksy-, karbalkoksy- eller karbamoylgruppe, hvor alkylgruppene inneholder inntil 5 karbon-at ome r ,
R., og R^ , so*, kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, lineære eller forgrenede alkyl-, hydroksyalkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper med inntil 6 karbonatomer, cykloalkyl- eller cyklo-alkylalkylgrupper med 3-8 karbonatomer, eller en eventuelt med en metylendioksygruppe substituert fenylalkylgruppe, og A betyr et hydrogenatom eller sammen med R^ gruppen ^CH-R,-
hvor Rg betyr et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe.
Forbindelsene med den ovennevnte generelle formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper, ved siden av en analgetisk, uterusspasmolytisk og en antispastisk virkning på den tverrstripede muskulatur spesielt 0>2—mimetog/eller 3-^-blokkerende virkning, hvorved avhengig av substitusjonen, den ene eller andre virkning overveier. D(+)-forbindelsene oppviser spesielt en selektiv virkning på (^-reseptorene 09 1(-)-forbindelsene en foretrukket virkning på 32~resePtorene•
Analogifremgangsmåten for fremstilling av de nye forbindelsene er særegen ved at
a) et acetofenon med den generelle formel II:
hvor R.^ til R4 er som ovenfor angitt, reduseres.
Reduksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel som for eksempel metanol, metanol/vann, etanol, isopropanol, eter, tetrahydrofuran eller dioksan, hensiktsmessig med et kompleks metallhydrid som for eksempel litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, med aluminiumisopropylat i nærvær av en primær eller sekundær alkohol eller med katalytisk frembragt hydrogen og ved temperaturer mellom -2 0°C og koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel.
Reduksjonen med komplekse metallhydrider gjennomføres
dog fortrinnsvis med natriumhydrid og ved romstemperatur. Ved anvendelse av et mere reaksjonskraftig kompleks metallhydrid som for eksempel litiumaluminiumhydrid og eventuelt ved forhøyede temperaturer, kan de ved definisjonen av resten R2 nevnte cyan-, karboksy-, karbalkoksy- eller karbamoylgruppene medreduseres.
Gjennomføres reduksjonen med hydrogen i nærvær av en katalysator som for eksmpel Raney-nikkel, platina eller palladium/ kull, kan de ved definisjonen av restene R^ og/eller R^ nevnte alkenyl- eller alkinylrestene overføres til de tilsvarende alkyl-restene, og eller eventuelt forhånden værende benzylrester avspaltes hydrogenolytisk.
b) For fremstilling a<y> forbindelser med den generelle formel I,
hvor R^ og R4 er som innledningsvis angitt med unntagelse av alkenyl-og alkinylrester, og R, betyr et klor-, brom-, eller jodatom, halogeneres en forbindelse med den generelle formel III:
hvor R2 til R4 er som innledningsvis angitt med unntagelse av alkenyl- og alkinylrester.
Omsetningen gjennomføres med et halogeneringsmiddel, for eksempel med klor, brom, jod, tribromfenolbrom,eller fenyljod-diklorid, fortrinnsvis i et løsningsmiddel, for eksempel i 50 til 100%-ig eddiksyre eller i tetrahydrofuran i nærvær av en tertiær organisk base, eventuelt i nærvær av et tungmetallsalt som for eksempel kvikksølv(IT)-oksyd og hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 50°C. Per mol av en forbindelse med den generelle formel III/ som kan anvendes som base eller også som salt, for eksempel som mono-, di- eller trihydroklorid, anvendes hensiktsmessig 1 mol halogeneringsmiddel eller et lite overskudd. Dersom det ved omsetningen oppstår et halogenhydrogensurt salt, kan dette isoleres direkte som sådant eller det kan om ønsket renses videre over basen.
c) Fra en forbindelse med den generelle formel IV:
hvor R^, R2 og R^ er som innledningsvis angitt, X er en beskyttelsesrest for en hydroksylgruppe .eller et hydrogenatom, er en ' beskyttelsesrest for en aminogruppe eller et hydrogenatom, og Y2
er en beskyttelsesrest for en aninogruppe eller har de innledningsvis for R^ angitte betydninger, idet imidlertid minst en av restene X, Y^ og/eller Y.> betyr en av.de ovennevnte beskyttelsesrester, avspaltes en eller flere beskyttelsesrester.
For Y^ og/eller kommer i betraktning spesielt betydningen acylrest, for eksempel betydningen acetyl-, benzoyl- eller p-toluen-sulfonylrest, eller betydningen benzylrest, og for X betydningen en acylrest, for eksempel acetyl-, benzoyl- eller p-toluensulfonyl-rest, eller betydningen trimetylsilyl-, benzyl- eller tetrahydro-pyranyl-(2)-rest.
Dersom Y-j^ og/eller Y« eksempelvis er en tilfeldig acetyl-rest, skjer avspaltningen av denne resten hydrolytisk, for eksempel med etanolisk saltsyre eller med natronlut ved temperaturer opp til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. Betyr herved i en forbindelse med den generelle formel IV R2 en cyangruppe, så kan denne samtidig forsåpes til en karbamoyl- eller karboksylgruppe, betyr R2 en karbalkoksy- eller karbamoylgruppe, så kan disse samtidig forsåpes til karboksylgrupper.
Betyr X, Y1 og/eller Y2 i en forbindelse med den generelle formel IV, hvor R2 ikke betyr nitrogruppen, eksempelvis en benzylrest, så skjer avspaltningen av denne rest hydrogenolytisk, for eksempel med hydrogen i nærvær av en katalysator som for eksempel palladium på kull eller palladiumoksydhydrat på bariumsulfat, platina eller Raney-nikkel, fortrinnsvis i et løsningsmiddel som for eksempel metanol, metanol/saltsyre eller etanol, ved romstemperatur eller svakt forhøyet temperatur og ved normaltrykk eller svakt overtrykk. Ved omsetningen kan den ved definisjonen av resten R^ og/ eller R^ nevnte alkinyl- eller alkenylrest samtidig overføres til de tilsvarende alkylrester.
Betyr X eksempelvis en fritt valgt acylrest, trimetylsilyl-eller tetrahydropyranyl-(2)-gruppen, så skjer avspaltningen av denne rest hydrolytisk, fortrinnsvis i nærvær av en syre, og ved temperaturer opp til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel,
d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom, dehalogenerees en forbindelse med den
generelle formel V:
hvor R2 til R4 er som innledningsvis angitt, og Hal er et klor-, brom eller jodatom.
Dehalogeneringen skjer fortrinnsvis i et løsningsmiddel og hensiktsmessig enten med trifenylfosfin i benzen eller toluen henholdsvis med hydrogen i metanol, etanol, eddiksyreetylester eller tetrahydrofuran og i nærvær av en hydreringskatalysator. Avhengig av den anvendte metode gjennomføres reaksjonen ved romstemperatiir eller forhøyet temperatur, eksempelvis ved temperaturer mellom 100 og 150°C, og ved normaltrykk eller moderat overtrykk, ved anvendelse av Raney-nikkel eller palladium/kull foregår eksempelvis dehalogeneringen ved romstemperatur og
normaltrykk. Betyr herved i en forbindelse med den generelle formel V og R og/eller R. en alkenyl- eller alkinylrest, så kan denne ved den 3hydrogenolytiske dehalogenering hydreres. til den tilsvarende alkylrest, og/eller en benzylrest så kan denne samtidig avspaltes hydrogenolytisk.
Dersom R2 i en forbindelse med den generelle formel V betyr en nitrogruppe, gjennomføres dehalogeneringen fortrinnsvis med trifenylfosfin.
e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R2 betyr en aminometylgruppe, underkastes en forbindelse med
den generelle formel VI:
hvor R^, R^ og R^ er som innledningsvis angitt, reduksjon og deretter hydrolyse.
Omsetningen foretas i et løsningsmiddel, fortrinnsvis ved reduksjon med natrium i pentylalkohol ved temperaturer mellom 0 og 50°C, og den etterfølgende hydrolyse av det således dannede 1,2,3,4-tetrahydro-kinazolin, som ikke behøver isoleres, skjer fortrinnsvis ved hjelp av saltsyre- ved forhøyet temperatur, for eksempel ved koketemperaturen for den anvendte saltsyre,
f) En forbindelse med den generelle formel VII:
hvor og R,, er som innledningsvis angitt, og Z betyr et klor-, brom- eller jodatom eller en p-toluensulfonyloksygruppe, omsettes med et amin med den generelle formel VIII:
hvor R^ og R^ er som innledningsvis angitt.
Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i et løsnings-middel som for eksempel metanol, etanol, kloroform, karbontetra-klorid, dioksan eller i et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel VIII og fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C. Omsetningen kan imidlertid også gjennomføres uten løsningsmiddel.
g) For fremstilling av forbindelser med den gen erelle formel I hvor R2 ikke betyr en nitrogruppe, reduseres en forbindelse
med den generelle formel IX:
hvor R^, R^ og R^ er som innledningsvis angitt, og R2' har de innledningsvis for R2 angitte betydninger med unntagelse av en nitrogruppe .
Reduksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et løsnings-middel som for eksempel vann, metanol, etanol, vann/metanol eller o eddiksyreetylester, fortrinnsvis med nascerende hydrogen, for eksempel med sink/iseddik eller jern/saltsyre, med hydrogen i nærvær av en katalysator som for eksempel Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, med et kompleks metallhydrid som for eksempel litiumaluminiumhydrid eller med tinn(II)-klorid/saltsyre, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
h) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ ikke betyr en cyangruppe og R2 ikke betyr en
nitro-, cyan-, karboksy-, karbalkoksy- eller karbamoylgruppe, reduseres en forbindelse med den generelle formel X:
hvor R^ og R^ er som innledningsvis angitt, R^' har de for R^ innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av en cyan-
gruppe, R2" har de for R2 innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av en nitro-, cyan-, karboksy-, karbalkoksy- eller karbamoylgruppe, og A betyr en karbonyl- eller hydroksymetylengruppe.
Omsetningen gjennomføres i et løsningsmiddel som for eksempel eter, tetrahydrofuran, dioksan eller tetrahydrofuran/
benzen, fortrinnsvis med et reduksjonsmiddel som for eksempel et kompleks metallhydrid, for eksempel med litiumaluminiumhydrid, med natriumborhydrid i nærvær av en Lewis-syre eller med natriumborhydrid i pyridin, for eksempel ved temperaturer mellom 0 og 120°C, hensiktsmessig ved koJcetemperaturen for det anvendte løsningsmiddel.
i) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom, hydrolyseres et oksazolidon med
den generelle formel XI:
hvor R^, R2 og R^ er som innledningsvis angitt.
Hydrolysen gjennomføres hensiktsmessig i et løsnings-middel som for eksempel vann, metanol, etanol, stanol/vann eller iseddik i nrævær av en syre som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre eller i nærvær av en base som for eksempel natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd og hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 110°C og avhengig av naturen av det anvendte hydrolyserende middel fortrinnsvis ved romstemperatur eller ved koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel,
j) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom, reduseres et aldehyd med den generelle formel XII:
hvor R og R2 er som innledningsvis angitt, eller hydratet derav i nærvær av et amin med den generelle formel Villa:
hvor R^ er som innledningsvis angitt.
Reduksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et løsnings-middel som for eksempel metanol, etanol, eter ellertetrahydrofuran fortrinnsvis med et kompleks metallhydrid som for eksempel natriumhydrid eller litiumaluminiumhydrid, med nascerende hydrogen eller med hydrogen i nærvær av en katalysator som for eksempel Raney-nikkel, palladium/kull eller platina, hensiktsmessig ved temperaturer mellom -2 0 og 100°C, fortrinnsvis imidlertid ved temperaturer opp til kokepunktet for det anvendte løsningsmidlet.
Omsetningen kan imidlertid også gjennomføres på den måte at reduksjonen foregår på en in situ oppnådd forbindelse med den generelle formel Xlla:
hvor R^, og R2 og R^ er som innledningsvis angitt,
k) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R2 er en nitrogruppe, nitreres en forbindelse med den generelle formel XIII:
hvor R^, R^ og R^ er som innledningsvis angitt.
Omsetningen gjennomføres med et nitreringsmiddel, fortrinnsvis med salpetersyre eller en blanding- av konsentrert salpetersyre og konsentrert svovelsyre, hensiktsmessig ved temperaturer mellcm -20 og 100°C.
De ifølge fremgangsmåtene a) til k) erholdte for-
bindelser med den generelle formel I lar seg deretter om ønsket spalte i sine optisk aktive antipoder ved hjelp av racematspalting eller ved oppdeling av en blanding av de diastereomere forbindelsene med den generelle formel XIV:
hvor R^, R2, R3 og R^ er som innledningsvis angitt, Rg er et hydrogenatom eller en acylrest og R^ er en chiral acylrest,
og etterfølgende avspaltning av restene R^, Rg Qg R dersom Rg betyr en acylrest og R^ en eventuelt substituert^benzylrest.
Som chiral acylrester kommer herved særlig i betraktning ved nitrogenatomet beskyttede, optisk aktive a-aminoacylrester, for eksempel N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-resten, eller optisk aktive terpenyloksykarbonylrester, for eksempel (-)-mentyloksy-karbonylresten.
Oppdeling av en blanding av diastereomere forbindelser , med ovenstående generelle formel XIV i de rene diastereomere forbindelsene skjer hensiktsmessig ved fraksjonert krystallisasjon og/eller ved søylekromatografi på et inert bærermateriale.
Den etterfølgende avspaltning av restene Rg og R^ skjer hensiktsmessig ved hjelp av hydrolyse henholdsvis solvolyse i nærvær av vann eller en egnet alkohol som for eksempel metanol, eventuelt i nærvær av en syre eller base og ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Avspaltingen av resten R^ kan også gjennomføres ved hjelp av et kompleks metallhydrid som for eksempel litiumaluminiumhydrid i et egnet løsningsmiddel, for eksempel i eter, tetrahydrofuran eller dioksan og hensiktsmessig ved temperaturer mellom -20 og 20°C. Dersom R2 herved betyr cyangruppen i en forbindelse med den generelle formel XIV så kan denne samtidig medreduseres. Avhengig av substituentene Rg og R^ kan deres avspaltning skje trinnvis eller i et trinn.
Dersom R4 betyr en eventuelt substituert bensylrest foregår dennes avspaltning i forbindelser i hvilke R2 ikke betyr en nitrogruppe, ved hjelp av hydrogenolyse i nærvær av en egnet katalysator som for eksempel palladium på kull eller bariumsulfat, i et egnet løsningsmiddel, for eksempel i en alkohol som for eksempel metanol, etanol eller i eddiksyre, eventuelt under tilsetning ay en mineralsyre som for eksempel saltsyre og eventuelt ved for-høyet hydrogentrykk og fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 50°C. Dersom R2 herved betyr en cyangruppe i en forbindelse med den generelle formel XIV, så kan denne samtidig medreduseres. Avspaltningen av R4 kan foregå før eller etter avspaltningen av restene Rc og R .
b /
Racematspaltningen av d,l-formen av en forbindelse med den generelle formel I foregår fortrinnsvis ved fraksjonert krystallisasjon av en blanding av deres diastereomere salter med en optisk aktiv syre, for eksempel d(-)-vinsyre, 1(+)-vinsyre, dibenzoyl-l-vinsyre, (+)-kamfer-10-sulfonsyre, 1(-)-eplesyre, 1(+)-mandel-syre, d-a-brom-kamf er-ir-sulf onsyre eller 1-kinasyre, Racemat-spaltingen kan imidlertid også foregå ved søylekromatografi på et optisk aktivt bærermateriale, for eksempel på acetylcellulose.
Erholdes ifølge fremgangsmåtene a) til k) en forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr en cyangruppe, kan denne overføres til den tilsvarende karbamoylforbindelse, og/eller en karbamoyl- eller karbaloksyforbindelse, kan disse overføres til den tilsvarende karboksylforbindelse med den generelle formel I
ved hjelp av hydrolyse, og/eller erholdes en forbindelse med den generelle formel I hvor R4 betyr et hydrogenatom, kan denne om ønsket ved omsetning med et aldehyd med den generelle formel XV:
hvor R,, er som innledningsvis angitt, overføres til en forbindelse med formel I hvor A sammen med R^ betyr ^CH-R,..
Omsetningen med et aldehyd med den generelle formel XV foregår hensiktsmessig i et løsningsmiddel som for eksempel etanol, benzen, toluen eller dioksan under vannavspaltende betingelser,
for eksempel i nærvær av vannfritt kobber(II)-sulfat, ved temperaturer opp til koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, for eksempel ved temperaturer mellom 20 og 100°C, men kan imidlertid også gjennomføres uten løsningsmiddel. Særlig fordelaktig gjennom-føres imidlertid omsetningen ved hjelp av en vannavskiller i nærvær av et løsningsmiddel som benzen eller toluen.
De erholdte forbindelser med den generelle formel I
kan om ønsket overføres til deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med 1, 2 eller 3 ekvivalenter av en organisk eller uorganisk syre. Som syrer har eksempelvis saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, citronsyre, vinsyre, maleinsyre og fumarsyre vist seg egnet.
De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med de generelle formler II til XIV erholdes ifølge fra litteraturen kjente metoder.
Således erholdes eksempelvis de som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med den generelle formel II ved omsetning av de tilsvarende 2-halogen-acetofenoner med de tilsvarende aminer.
Forbindelsene med de generelle formlene III, IV og V erholdes ved omsetning av de tilsvarende 2-halogen-avetofenoner med de tilsvarende aminer og etterfølgende reduksjon av de er-
holdte ketoner, eksempelvis med natriumborhydrid, en utgangsforbindelse med den generelle formel IV erholdes også ved halogenering av en tilsvarende forbindelse eller ved katalytisk reduksjon av en tilsvarende 4-nitro-fenyl-forbindelse.
Forbindelsene med den generelle formel VI erholdes eksempelvis ved reduksjon av de tilsvarende aminoavetyl-kinazoliner med natriumborhydrid.
Eksempelvis erholdes en utgangsforbindelse med den
generelle formel VII ved omsetning av en tilsvarende fenyletylen-glykol med p-toluensulfonsyreklorid i nærvær av pyridin eller ved reduksjon av et tilsvarende amino-fenacylhalogenid ved hjelp av natriumborhydrid.
En utgangsforbindelse med den generelle formel IX er-
holdes eksempelvis ved reduksjon av et tilsvarende keton med natriumborhydrid. °
En utgangsforbindelse med den generelle formel X er-
holdes eksempelvis ved omsetning av en tilsvarende syre med tilsvarende amin i nærvær av et kondensasjonsmiddel som for eksempel N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid eller N,N'-karbonyl-diimidazol eller
ved aktivering over et syreklorid eller et blandet anhydrid og etterfølgende omsetning med et tilsvarende amin, henholdsvis ved reduksjon av et tilsvarende ketokarboksylsyreamid.
En utgangsforbindelse med den generelle formel XI erholdes eksempelvis ved halogenering av et tilsvarende oksazolidon hvor betyr et hydrogenatom, eller ved alkylering av et til-
svarende oksazolidon hvor R^ betyr et hydrogenatom.
En utgangsforbindelse med den generelle formel XII
erholdes eksempelvis ved oksydasjon av et tilsvarende acetofenon med selendioksyd eller ved oksydasjon av et tilsvarende fenacyl-bromid med dimetylsulfoksyd.
En utgangsforbindelse med den generelle formel XIII erholdes hensiktsmessig ved en fremgangsmåte ifølge foaiiggende søknad.
De ved fremgangsmåtene a)-k) anvendte utgangsmaterialene med formler II-XIII behøver ikke i alle tilfelle å renfremstilles, de kan også hensiktsmessig anvendes som råprodukt.
Som allerede innledningsvis nevnt oppviser de nye forbindelsene med formel I verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en 32~mimetisk og/eller 3^-blokkerende virkning, hvorved avhengig av substitusjonen den ene eller andre virkning er sterkest. D ( + )-forbindelsene oppviser spesielt en selektiv virkning på 3j_-reseptorene og 1(-)-forbindelsene en foretrukket virkning på reseptorene.
Eksempelvis ble følgende substanser undersøkt på deres virkning på 3-reseptorene: A = 1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-
hydroklorid.
B = 5-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-3-tert.-butyl-oksazolidin-dihydroklorid.
C = 1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid,
D = 1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid, 0
E = 1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-åthanol-hydroklorid,
F = 1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-fenylamino-etanol-hydrobromid,
G = 1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid,
H = 1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid.
I = 1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol,
j = 1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid.
K = 1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid,
L = 1-(4-amino-3-fluor-5-jod-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid,
M = 1-(4-amino-3-fluor-5-cyan-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid,
N = 1-(4-amino-3-fluor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid,
0 = 1-(4-amino-3-cyan-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydrobromid,
P = i-(4-amino-3-cyan-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol,
Q = 1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-propylamino-etanol-hydroklorid,
R = 1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-sek.-butylamino-etanol-hydroklorid,
S = 1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-etanol-hydroklorid,
T = 1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid,
U = 1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-cyklofentylamino-etanol-hydroklorid,
V = 1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-[l-(3,4-metylendioksy-fenyl) -2-propylamino]-etanol-hydroklorid,
W = 1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid,
X = 1-(4-amino-3,5-dicyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid,
Y = 1-(4-amino-3-brom-5-nitro-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol
og
Z = 1-(4-amino-3-klor-5-nitro-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol
Den (^-blokkerende virkning ble undersøkt som antagonisme overfor den ved en standarddose på 1,0^/kg i.v. N-isopropyl-nor-adrenalinsulfat utløste tachykardi på narkotiserte katter. Fra den med de forskjellige doser oppnådde midlere prosentuelle svekking av den ved den N-isopropyl-noradrenalinsulfatbetingede hjerte-frekvensøkning ble ED^Q bestemt ved grafisk ekstrapolering (se
tabellene II og III).
Denf^^imetiske virkning ble undersøkt som antagonisme overfor den av i.v. gitte 20vVkg acetylcholin utløste bronkospasme hos narkotiserte marsvin i forsøksanordningen etter Konzett-Røssler etter i.v. applikasjon. Fra den med de forskjellige doser oppnådde prosentuelle avsvekking av bronkospasmen ble ED^ beregnet ved grafisk ekstrapolering (se tabell I).
Den 82"blokkerende virkning ble undersøkt som antagonisme overfor den bronkolytiske virkning, som ble observert med 5^/kg i.v. N-isopropyl-noradrenalin-sulfat i forsøksanordningen etter Konzett-Røssler på narkotiserte marsvin, når bronkospasmen hos disse ble utløst med en standardmengde på 20^kg i.v. acetylcholin (se tabell III) .
Den akutte toksisitet for substansene ble bestemt på grupper av hver 10 mus. Herved ble LD5Q, den dose som 50% av dyrene døde av i løpet av 14 dager etter intravenøs dosering, beregnet etter metoden til Litchfield og Wilcoxon (se tabellene II og III).
De nye forbindelsene med den generelle formel I
lar seg eventuelt innarbeide i kombinasjon med andre aktive stoffer i de vanlige farmasøytiske tilberedningsformene. Herved oppgår enkeltdosen til 1 til 1°0^*, fortrinnsvis imidlertid 5 til 50tø<h>
De etterfølgende eksempler skal forklare oppfinnelsen.
Eksempel- 1.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- fluorfenyl)- 2- dietylaminoetanol
3,4 g 4'-amino-3<1->brom-2-dietylamino-5<1->fluor-acetofenon-hydroklorid løses i 20 ml metanol. Under omrøring tilsettes ved romstemperatur langsomt en løsning av 570 mg natriumborhydrid i 5
ml vann. Ved samtidig tildrypping av 3n saltsyre innstilles pH-verdien på mellom pH 3 og pH 6. Etter avsluttet tilsetning av natriumborhydridløsningen omrøres i ytterligere 30 minutter ved romstemperatur. Deretter tilsettes 3n saltsyre inntil pH 1 er nådd.
Den saltsure løsningen ekstraheres to ganger med kloroform, og kloroformekstraktene kastes. Den vandige løsningen gjøres alkalisk med ammoniakk og ekstraheres uttømmende med kloroform. Kloroformekstraktene forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Det blir tilbake en fargeløs olje som løses i eddiksyre^ etylester. Etter tilsetning av eterisk saltsyre utfelles et farge-
løst bunnfall, som avsuges og løses i vann. Den vandige løsningen gjøres alkalisk med natronlut og ekstraheres med kloroform. Kloro-formekstrakten vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det blir tilbake en fargeløs olje.
Strukturbevis ved NMR-spektrum (CDCT^ : 0,85 - 1,2 ppm triplett
[6 protoner, N (CH2-CH_3) 2 ] , 2,4 - 2,9 ppm multiplett [6 protoner, N(CH2~)3], 4,15 ppm singulett (2 protoner, NH2), 4,4 - 4,7 ppm multiplett (1 proton, CH), 4,85 ppm singulett (1 proton, OH),
6,9 - 7,4 ppm multiplett (2 aromatiske protoner.)
Eksempel 2.
1-(amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylaminoetanol-hydroklorid 80 g 4<1->amino-2-tert.-butylamino-3'-klor-5'-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid (spaltning mellom 223 og 231°C) løses i 500 ml. metanol og avkjøles til -15°C. Under omrøring tilsettes i løpet av en time porsjonsvis 9,5 g natriumborhydrid, hvorved temperaturen holdes mellom -5 og -15°C. Etter ytterligere en time ved -15°C ansyres med 2n saltsyre og metanolen fjernes i vakuum. Den gjenværende vandige løsning gjøres alkalisk med 2n ammoniakk og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og tilsettes 50 ml 4,5n saltsyre i isopropanol. Det utfelte hydroklorid av ovennevnte substans avsuges og vadces med eddiksyreetylester og eter.
Smeltepunkt: 205-207°C (spaltn.)
Ved konsentrering av moderluten kan det utvinnes mere substans.
Eksempel 3.
1- ( 4- amino- 3- brom- 5- cyan- fenyl)- 2- dimetylaminoetanol- hydroklorid.
15,2 g 4'-amino-3'-brom-5'-cyan-2-dimetylamino-acetofenon løses i 300 ml metanol og tilsettes ved romstemperatur under om-røring dråpevis en løsning av 10 g natriumborhydrid i 100 ml vann. Blandingen får stå over natten, ennå tilstedeværende natriumbor-h- rcl- xd ødelegges ved ansyring med saltsyre, metanolen fordampes i vakuum, resten opptas i vann, gjøres alkalisk med ammoniakk, ekstraheres tre ganger med hver gang ca. 150 ml kloroform, kloroform-løsningen vaskes to ganger med litt vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Resten opptas i etanol og ansyres svakt med alkoholisk saltsyre, hvorpå 1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2- dimetylaminoetanol-hydroklorid utkrystalliserer. Det omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt: 187-190°C.
Eksempel 4.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylaminoetanol-hydroklorid.
0,37 g 1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentyl-aminoetanol-hydrobromid og 0,2 ml pyridin løses i 30 ml tetrahydrofuran og avkjøles til 0°C. Så tilsettes 0,3 g fenyljoddiklorid, holdes i 2 timer ved denne temperatur og tilsettes ytterligere 0,1 g fenyljoddiklorid. Etter 2 0 timers forløp ved ca. 4°C inndampes løsningen, den fordeles mellom eddiksyreetylester og vann, det vandige uttrekket gjøres alkalisk med 2n ammoniakk og ekstraheres på nytt med eddiksyreetylester. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og tilsettes noen dråper 4n saltsyre i isopropanol. Det utfelte hydroklorid av ovennevnte forbindelse avsuges og vaskes med eter.
Smeltepunkt: 176-178°C (spaltn.).
Eksempel 5.
1-(4-amino-3-brom-5-metylfenyl)-2-tert.-butylaminoetanol-dihydroklorid..
2,6 g 1-(4-amino-3-metylfenyl)-2-tert.-butylaminoetanol-hydroklorid løses i 90 ml 50%-ig eddiksyre og tilsettes ved 0-5°C
1,6 g brom løst i 5 ml iseddik og 1 ml vann. Etter 15 minutter ødelegges ikke forbrukt brom med natriumhydrogensulfit. Det fortynnes med vann og uløselige biprodukter fjernes ved filtrering over kull. Filtratet gjøres alkalisk med natronlut under kjøling og ekstraheres med kloroform. Etter tørking over natriumsulfat filtreres kloroformløsningen over kull og inndampes til tørrhet i vakuum. Den således erholdte oljebase løses i isopropanol og ansyres tydelig med isopropanolisk saltsyre. Det inndampes i vakuum, avkjøles, l-(4-amino-3-brom-5-metylfenyl)-2-tert.-butylaminoetanol-dihydroklorid avsuges og omkrystalliseres fra isopropanol/eter.
Smeltepunkt: fra 148°C spaltning.
Eksempel 6.
1- ( 4- amino- 5- brom- 3- hydroksymetylfenyl) ;-- 2- tert.- butylaminoetanol.
2,0 g 1-(4-amino-3-hydroksymetyl-fenyl)-2-tert.-butylaminoetanol løses i 18 ml iseddik og 2 ml vann og tilsettes dråpe-
vis 1,3 g brom. Deretter inndampes reaksjonsBlandingen, resten løses i vann, gjøres alkalisk med 2n ammoniakk og utrystes fire
ganger med kloroform. Den organiske fase inndampes etter tørking med natriumsulfat og resten renses over en silikagelsøyle med
etanol som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholder substans forenes og inndampes i vakuum. Inndampningsresten krystalliserer etter lengre henstand under eter.
Smeltepunkt: 121-124°C.
Eksempel 7.
1-( 4- amino- 3- trifluormetyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
5,05 g 1- (4-ace.tylamino-3-trif luormetyl-fenyl) -2-tert. - butylamino-etanol-hydroklorid kokes i en blanding av 50 ml etanol og 5 0 nil 4n natronlut i 3 timer på tilbakeløp. Etanolen fordrives i vakuum og de utfelte krystaller avsuges. Etter omkrystallisering fra etanol/vann er smeltepunktet 145-147°C.
For overføring i monohydrokloridet løses produktet i
den beregnede mengde ln saltsyre, bringes til tørrhet i vakuum og den faste rest omkrystalliseres fra isopropanol/eter.
Hydrokloridets smeltepunkt: 172-174°C (spaltn.).
Eksempel 8"
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino- etanol.
0,5 g 1-(4-acetylamino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-aminoetanol (smeltepunkt: 98-100°C) kokes i en blanding av 10 ml. etanol og 10 ml 4n natronlut i 1\ time på tilbakeløp. Etanolen avdestilleres i vakuum og den vandige fase uttrekkes med eddiksyreetylester. Den organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Oljeresten er tynnskiktkromatografisk enhetlig (silikagel; kloroform::metanol =19:1, Rf-verui: ^ 0,5).
Eksempel 9.
1- ( 4- amino- 3- karboksy- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
0,3 g 1-(4-acetylamino-3-karboksy-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol løses i 6 ml etanol og tilsettes 4 ml kons. saltsyre. Det oppvarmes i 40 minutter til 70°C, inndampes i vakuum til tørr-het og produktet renses ved kromatografi på silikagel med kloroform:metanol = 3:2 som elueringsmiddel. Det erholdes l-(4-amino-3-karboksy-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol, hvis struktur ble fastslått ved kjerneresonans-spektrum (CD^OD): 1,4 ppm singulett
[9 protoner, C(CH3)3], 3,3 ppm multiplett (2 protoner, CH2), 4,5
ppm multiplett (1 proton, CH), 6,8 - 7,8 ppm multiplett (3
aromatiske protoner).
Eksempel 10.
1-( 4- amino- 3- trifluormetyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
0,45 g 1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-etanol løses i en hydreringskolbe i 10 ml metanol og 1,4 ml ln saltsyre og hydreres i nærvær av 5 0 mg palladium/kull-katalysator (10%) til opptagelse av 1 mol hydrogen. Katalysatoren fraskilles ved filtrering, løsningen inndampes i
vakuum og resten fordeles mellom eddiksyreetylester og 2n ammoniakk. Den med vann vaskede organiske fase tørkes og inndampes på nytt i vakuum. Resten krystalliserer fra etanol/vann.
Smeltepunkt: 145-147°C.
Eksempel 11.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid.
0,76 g 1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butylamino-etanol løses i en hydreringskolbe i 20
ml metanol og 1,95 ml ln saltsyre og hydreres i nærvær av 80 mg palladium/kullkatalysator (10%). inntil opptagelse av 1 mol hydrogen. Hydreringen avbrytes, katalysatoren fjernes ved filtrering og filtratet bringes til tørrhet ved inndampning i vakuum. Den olje-aktige inndampningsresten renses over en silikagelsøyle under anvendelse av kloroform:metanol:kons. ammoniakk = 80:20:1 som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholder substans forenes og befris for løsningsmiddel i vakuum. Den gjenværende, krystalliserte base av den ønskede forbindelse overføres i hydrokloridet med
den beregnede mengde l,07n saltsyre i isopropanol og omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/eter.
Smeltepunkt: 205-207°C (spaltn.).
Eksempel 12.
1-(4-amino-3-klor-5-metyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-dihydroklorid."
0,7 g 1-(4-amino-3-klor-5-metyl-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-etanol-hydroklorid løses i 50 ml metanol og 0,92 ml 2n saltsyre og hydreres i nærvær av 50 mg palladium på
kull (10%). Hydreringen avbrytes etter opptagelse av 41 Nml hydrogen. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Resten løses i etanol og dihydrokloridet felles ved tilsetning av eter.
Smeltepunkt: fra 95°C (spaltning).
Eksempel 13.
1-( 4- amino- 3- metoksy- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
8,5 g 1-(4-amino-3-metoksy-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-etanol løses i 150 ml metanol og ansyres med etanolisk saltsyre til pH 6. Denne løsning tilsettes 1 g palladium på kull (10%) og hydreres i en rystemaskin ved romstemperatur og atmosfære-trykk så lenge at den beregnede mengde hydrogen er blitt opptatt. Etter avsugning av katalysatoren inndampes til et lite volum.
De utskilte krystallene avsuges og omkrystalliseres fra etanol.
De fargeløse krystallene av det erholdte hydroklorid av den ønskede substans smelter ved 174-176°C (spaltn.).
Eksempel 14.
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-dihydro— klorid.
4,1 g 1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol løses i en hydreringskolbe i 200 ml metanol og tilsettes 2 g palladiumoksyd/bariumsulfat-katalysator (5%). Det hydreres til 1 mol hydrogen er blitt opptatt, katalysatoren avfiltreres og filtratet bringes til tørrhet i vakuum. Resten opp-
tas i vann, gjøres alkalisk med 2n ammoniakk og den vandige fase ekstraheres med eddiksyreetylester. De organiske ekstraktene vaskes med vann, tørkes og inndampes på ny. Den faste rest løses i isopropanol og løsningen tilsettes 2 ekvivalenter 4n saltsyre i isopropanol. Det utkrystalliserte dihydroklorid av den nevnte forbindelse av-
suges og vaskes med isopropanol og eter.
Smeltepunkt: 141,5-142°C (spaltn.).
Eksempel 15.
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydrobromid. 5 . g 1- (4-amino-3-brom-5-trif luormetyl-fenyl) -2-tert. - pentylamino-etanol-hydroklorid fordeles mellom eddiksyreetylester og 2n ammoniakk. Den organiske fase tørkes og inndampes i vakuum.
Den gjenværende base løses i 100 ml metanol i en hydreringskolbe, tilsettes 2,5 g palladiumoksyd/bariumsulfat-katalysator (5%) og hydreres inntil 1 mol hydrogen er opptatt. Etter at katalysatoren
er blitt fjernet ved filtrering inndampes filtratet i vakuum og den faste rest omkrystalliseres fra isopropanol. Det erholdte hydrobromid av den nevnte forbindelse smelter ved 174-175°C (spaltn.).
Eksempel 16.
1-( 4- amino- 3- metyl- fenyl)- 2-( N- benzyl- N- tert.- butyl)- amino- etanol.
4,5 g 1-(4-amino-3-brom-5-metyl-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert. -butyl) -amino-etanol løses i 100 ml metanol og 11,6 ml 2n saltsyre og hydreres i nærvær av 250 mg palladium på kull (5%). Etter opptagelse av 315 ml hydrogen avbrytes hydreringen, avsuges
fra katalysatoren, løsningsmidlet avdestilleres i vakuum, .resten opptas i vann og med ammoniakk settes basen i frihet, denne ekstraheres med kloroform og kromatograferes over en silikagelsøyle.
Basen erholdes med smeltepunkt 96-98°C og derav hydrokloridet,
som spaltes fra 145°C.
Eksempel 17.
1- ( 4- amino- 3- aminometyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
2,0 g 6-(2-tert.-butylamino-l-hydroksy-etyl)-3,4-dihydro-2-metyl-kinazolin løses i 80 ml pentylalkohol, i løpet av en time tilsettes prosjonsvis 7,5 g natrium og etter ytterligere en halv time oppvarmes langsomt til koking. Etter fem timers koking avkjøles løsningen og tilsettes 100 ml vann. Så tildryppes 60 ml konsentrert saltsyre, reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer og utrystes så to ganger med eter. Den sure fasen gjøres alkalisk med 10n natronlut, basen ekstraheres med eter, eterfasen tørkes med natriumsulfat og inndampes. Råproduktet renses søylekromatografisk over silikagel med metanol:kloroform (2:1). Etter inndamping av de tilsvarende fraksjoner erholdes 1-(4-amino-3-aminometyl-fenyl)-2- tert.-butylamino-etanol som amorf substans.
Elementæranalyse:
<C>13<H>23N3° (237,34)
Eksempel 18.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- karbamoyl- fenyl)- 2- dimetylamino- etanol.
2 g 1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-dimetylaminoetanol kokes i 4 timer med en løsning av 5 g natriumhydroksyd i 120 ml 50%-ig etanol. Etanolen avdestilleres, den gjenværende vandige løsning fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres 3 ganger med klroroform. Kloroformløsningen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten blir fast og omkrystalliseres så fra kloroform.
Smeltepunkt: fra 9 3°C (spaltn.).
Eksempel 19.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- karboksy- fenyl)- 2- dimetylamino- etanol.
2 g 1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-dimetylaminoetanol kokes i 4 timer med en løsning av 5 g natriumhydroksyd i 120 ml 50%-ig etanol. Etanolen avdestilleres, den gjenværende vandige løsning fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres tre ganger med klroroform. Den vandige fasen nøytraliseres, inndampes til tørrhet, resten behandles med etanol, avfiltreres, filtratet inndampes, resten behandles igjen med etanol og avfiltreres. Ved inndamping av det siste filtratet blir det tilbake en rest av 1-(4-amino-3-brom-5-karboksy-fenyl)-2-dimetylamino-etanol, som smelter ved 240-250°C (spaltn.) og hvis struktur ble fastslått ved IR- og UV-spektrum: IR (KBr):COO<_> ved 1620 cm<-1>, NH+ ved 2000-3500 cm"<1>. UV (etanol): maksima ved 220 og 330-340 nm,
skulder ved 250 nm.
Eksempel 20.
5-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-3-tert.-butyl-1,3-oksazolidin.
1,35 g 1-(3-amino-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-terto-butylamino-etanol løses i 30 ml benzen og tilsettes 1,2 ml 1,2 ml 40%-ig vandig formaldehydløsning. Det inndampes ved normaltrykk til det halve volum, tilsettes ca. 35 ml benzen og kokes i 5 timer på tilbakeløp. Så tilsettes ytterligere lå5 ml formaldehydløsning og den beskrevne fremgangsmåte gjentas tre ganger. Det inndampes til tørrhet i vakuum, løses i eter og enkelte uløslige fnokker avfiltreres. Filtratet gjøres svakt surt med eterisk saltsyre og det utfelte produkt krystalliserer ved utrivning. Det avsuges og omkrystalliseres fra aceton/eter. Det erholdte hydroklorid av den
ovennevnte forbindelse smelter ved 163-165°C (spaltn.).
Eksempel 21.
1-( 4- amino- 3- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 196-197°C (spaltn.). Fremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-2-tert.-butylamino-3'-fluor-acetofenon-hydroklorid og natriumhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 22.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 207-208°C (spaltn.).
Fremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra-4'-amino-3'-brom-tert.-butylamino-5'-fluor-acetofenon-hydroklorid og natriumhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 23.
1- ( 4- amino- 3- klor- 5.- trif luormetyl- f enyl) - 2- cyklobutylamino- etanol. Hydrokloridets smeltepunkt: 177-178°C.
Fremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4<1->amino-3'-klor-2- cyklobutylamino-5'-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 24.
1- ( 4- amino- 3- fluor- fenyl)- 2- cyklopropylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 157-158°C (spaltn.). Fremstilt ifølge fremgangsmåte c)fra 1-(4-acetylamino-3- fluor-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol og natronlut analogt eksempel 7.
Eksempel 25.
1- ( 4- amino- 3- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 196-197°C (spaltn.). Fremstilt iflg. fremgangsmåte c) fra 1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-etanol-hydroklorid og katalytisk aktivert hydrogen analogt eksempel 13.
Eksempel 26.
2- etylamino- l-( 4- amino- 3- klor- 5- fluor- fenyl)- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 186-188°C (spaltn.). <1> fremstilt ifølge fremgangsmåte a)fra 2-etylamino-4'-amino-3<1->klor-5<1->fluor-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 27.
1- ( 4- amino- 3- klor- 5- fluor- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol.
Hydrokloridets'smeltepunkt: 152-154°C (spaltn.). Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3<1->klor-5<1->fluor-2-isopropylamino-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 28.
1- ( 4- amino- 3- klor- 5- fluor- fenyl)- 2- cyklopropylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 175-177°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-cyklopropylamino-5<1->fluor-acetofenon-hydroklorid og natriumhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 29.
1- ( 4- amino- 3- klor- 5- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 206-208°C (spaltn.). Fremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4<1->amino-2-tert.-butylamino-3<1->klor-5<1->fluor-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 30.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- fluor- fenyl)- 2- tert.- pentylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 187-188°C (spaltn.).
■ Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-5<1->fluor-2-tert.-pentylamino-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 31.
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)2-[l-(3,4-metylendioksy-fenyl)-2-propylamino] - etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 119-121°C (spaltn.). i Eremstilt ifølge fremgangsmåte a)fra 4'-amino-3<1->klor-5'-fluor-2-[1-(3,4-metylendioksy-fenyl)-2-propylamino]-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 32.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- fluor- fenyl)- 2- dimetylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 208-210°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a)-fra 4'-amino-3'-klor-2-dimetylamino-5'-fluor-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 33.
1- ( 4- amino- 3- klor- 5- fluor- fenyl)- 2- dietylamino- etanol.
Smeltepunkt: 39-41°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4<1->amino-3<1->klor-2- dietyl-amino-5'-fluor-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 34.
2- etylamino- l-( 4- amino- 3- brom- 5- fluor- fenyl)- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 167-169°C (spaltn.).
. Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 2-etylamino-4'-amino-3'-brom-5'-fluor-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 35.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 171-173°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3<1->brom-5'-fluor-2-isopropylamino-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 36.
1- ( 4- amino- 3- brom-" 5- f luor- fenyl) - 2- cyklopropylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 185-187°C (spaitn.).
: Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3"-brom-2-cyklopropylamino-5<1->fluor-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 37.
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-etanol..._
Smeltepunkt: 122-125°C.
\ Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3<1->brom-51-fluor-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 38.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 2- tert.- pentylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 185-187°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-5'-fluor-2-tert.-pentylamino-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 39.
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-[l-(3,4-metylendioksy-fenyl)-2-propylamino]- etanol.
Smeltepunkt: 126-128°C.
' : Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3<1->brom-5'-fluor-2-[1-(3,4-metylendioksy-fenyl)-2-propylamino]-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 40.
1- ( 4- amino- 3- klor- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol.
Smeltepunkt: 104-106°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4 ' -amino-3 1 -klor-2- isopropylamino-5'-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 41.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- cyklopropylamino- etanol.
Smeltepunkt: 138-139°C.
'< Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-2-cyklopropylamino-5'-trifluormetyl-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 42.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 219-220°C.
• Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-5<1->trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 43.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- tert.- pentylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 176-178°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4 ' -amino-3 ' -klor-2-tert.-pentylamino-51-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 44.
1- (4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-[2-metyl-4-hydroksybutyl-( 2) - amino ] - etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 148-150°C (spaltn.). <;> Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-2- [2-metyl-4-hydroksy-butyl-(2)-amino]-5'-trifluormetyl-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 45.
2-[3-etinyl-pentyl-(3)-amino]-1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 185-187°C (spaltn.). '. Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 2-[3-etinyl-pentyl- (3)-amino]-41-amino-31-klor-51-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 46.
1- (4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-[1-(3,4-metylendioksy-fenyl)- 2- propylamino]- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 206-207°C (spaltn.). ) Eremstilt iflg. fremgangsmåte a) fra 4<1->amino-3'-klor-2- [1-(3,4-metylendioksy-fenyl)-2-propylamino]-5'-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 47.
1- ( 4- amino- 3- klor- 5- trif luormetyl- f enyl) - 2- dimetylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 162-164°C. • Fremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-2-dimetylamino-5'-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 48.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-(N-metyl-etylamino)-etanol...
Smeltepunkt: 48-49°C.
': Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-2-(N-metyl-etylamino)-5'-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid
og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 49.
1- ( 4- amino- 3- klor- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- dietylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 149-151°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-2- dietylamino-51-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 50.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)- amino- etanol.
Olje, tynnskiktkromatografisk enhetlig (Si02J kloroform:metanol = 15:1; Rf-verdi:^0,75).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 2<1->amino-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-3<1->klor-5<1->trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 51.
1- ( 4- amino- 3- brom- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol.
Smeltepunkt: 102-103°C.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 177-179°C (spaltn.).
'; Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-2- isopropylamino-51-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 52.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- cyklopropylamino- etanol.
Smeltepunkt: 141,5-142,5°C. Hydrokloridets smeltepunkt: 195-195,5°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-2-cyklopropylamino-5'-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 53.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Smeltepunkt: 85-87°C.
Hydrokloridets smeltepunkt: 205-206°C (spaltn.).
Fremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-2-tert.-butylamino-5'-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid
og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 54.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- cyklobvtylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 189-191°C. (spaltn.).
Eremstilt iflg. fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-2-cyklobutylamino-5'-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 55.
1- ( 4- amino- 3- brom- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- tert.- pentylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 166,5-168,5°C (spaltn.). ', Eremstilt iflg. fremgangsmåte a) fra 4 '-amino-3 '-brom-2- tert.-pentylamino-5'-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 56.
2-[3-etinyl-pentyl-(3)-amino]-1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl) - etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 189-190°C (spaltn.). Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 2-[3-etinyl-pentyl- (3) -amino]-4'-amino-3'-brom-5'-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 57.
1- ( 4- amino- 3- brom- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- dimetylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 149-151°C.
, Eremstilt iflg. fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-2- dimetylamino-5'-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 58.
1- (4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-(N-metyl-etylamino)-etanol..
Smeltepunkt: 52,5-53,5°C.
'.Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4 1 -amino-3 1 -brom-2- (N-metyl-etylamino)-51-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 59.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- dietylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 159-160°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-2-dietylamino-5'-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 60.
1-( 4- amino- 3- metyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Dihydrokloridets smeltepunkt: 108°C (spaltn.). ,• Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-31 - metyl-2-tert.-butylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Eksempel 61.
1- ( 4- amino- 3- klor- 5- metyl- fenyl)- 2- metylamino- etanol.
Smeltepunkt: 95-96°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-5<1->metyl-2-metylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Eksempel 62.
2- etylamino- l( 4- amino- 3- klor- 5- metyl- fenyl)- etanol.
Smeltepunkt: 107-108,5°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 2-etylamino-4'-amino-3'-klor-5'-metyl-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Eksempel 63.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- metyl- fenyl)- 2- dimetylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 120-125°C (spaltn.). Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-2-dimetylamino-5'-metyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 64.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- metyl- fenyl)- 2-( N- metyl- etylamino)- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 93-96°C.
. Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-5'-metyl-2-(N-metyl-etylamino)-acetofenon-hydroklroid og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 65.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- metyl- fenyl)- 2- dietylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 118-122°C.
\ Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-2-dietylamino-5'-metyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 66.
1-(4-amino-3-klor-5-metyl-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 2 00-201°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4 1 -amino-2- (N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-3'-klor-5'-metyl-acetofenon og natriumborhydrid anaijgt eksempel 3.
Eksempel 67.
1- ( 4- amino- 3- brom- 5- metyl- fenyl)- 2- dimetylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 123-125°C (spaltn.). . Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-2- dimetylamino-5'-metyl-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Eksempel 68.
1- ( 4- amino- 3- brom- 5- metyl- fenyl)- 2- dietylamino- etanol.
Smeltepunkt: 48-50°C.
.Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-2- dietylamino-5'-metyl-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Eksempel 69.
1- (4-amino-3-brom-5-metyl-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-etanol.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4<1->amino-3<1->brom-2- (N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-5'-metyl-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Substansen er tynnskiktkromatografisk ren (Si02; kloroform:metanol = 9:1, Rf-verdi:^0,9).
Eksempel 7. 0.
1-( 3- etyl- 4- amino- 5- klor- fenyl)- 2- dietylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 121-124°C.
' Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 3'-etyl-4'-amino-5<1->klor-2-dietylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Eksempel 71.
1-( 3- etyl- 4- amino- 5- brom- fenyl)- 2- dietylamino- etanol.
Hydroklroidets smeltepunkt: 132-134°C.
: Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 3'-etyl-4'-amino-5<1->brom-2-dietylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Eksempel 72.
1-( 4- amino- 3- tert.- butyl- 5- klor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: fra 218°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4<1->amino-3<1->tert.-butyl-2-tert.-butylamino-5<1->klor-aeetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 73.
1-( 4- amino- 3- hydroksymetyl- fenyl)- 2- dimetylamino- etanol.
'■■ Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4 1-amino-2-di.metylamino-3'-hydroksymetyl-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Strukturbevis ved. UV- og IR-spektra. : UV (etanol): maksimum ved 250 nm (E = 0,5), skulder ved 275-305 nm (E=0,11); IR (CII2C12) : OH ved 3600 cm"<1>, NH2 ved 3380 og 3450 cm"<1>, N(CH3)2 ved 2780 og 2830 cm"<1>.
Eksempel 74.
1-( 4- amino- 3- hydroksymetyl- fenyl)- 2- dietylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: fra 125°C (spaltn.). . Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-2-dietylamino-2'-hydroksymetyl-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 75..
1-( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 185-188°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-5'-cyan-2-isopropylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Eksempel 76.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Smeltepunkt: 125-133°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-5'-cyan-2-tert.-butylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Eksempel 77.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- dimetylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 187-189°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-5'-cyan-2-dimetylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Eksempel 78.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- dietylamino- etanol.
Smeltepunkt: 69-71°C.
'. Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4 1-amino-3 '-klor-5'-cyan-2-dietylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Eksempel 79.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- cyan- fenyl) 2- isopropylamino- etanol.
Hydroklroidets smeltepunkt: 186-189°C. 5remHt. Ilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-5'-cyan-2-isopropylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Eksempel 80.
1- ( 4- amino- 3- brom- 5- cyan- feny-)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 213-215°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-2- tert.-butylamino-5'-cyan-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Eksempel 81.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- cyan- fenyl)- 2- dietylamino- etanol.
Smeltepunkt: 72-74°C.
'■ Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4 1-amino-31-brom-5'-cyan-2-dietylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Eksempel 82.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- karboksy- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Smeltepunkt: fra 218°C (spaltn.).
'. Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-2-tert.-butylamino-5'-karboksy-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.
Eksempel 83.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- metoksy- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 175-178°C.
' < Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4 '-amino-2-tert.-butylamino-3'-klor-5<1->metoksy-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Eksempel 84.
1- ( 4- amino- 5- br' om- 3- hydroksymetyl- fenyl) - 2- dimetylamino- etanol.
Smeltepunkt: 87-92°C .
Eremstilt ifølge fremgangsmåte b) ved bromering av 1-(4-amino-3-hydroksymetyl-fenyl)- 2-dimetylaminc-etanol analogt eksempel 6.
Eksempel . 85.
1-(4-amino-5-brom-3-dimetylaminometyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol.
Smeltepunkt: 127-129°C.
'; Eremstilt ifølge fremgangsmåte b) ved bromering av 1- (4-amino-3-dimetylaminometyl-fenyl) -2-tert. -butylamino-etanol analogt eksempel 6.
Eksempel 86.
1-( 4- amino- 5- brom- 3- dimetylaminometyl- fenyl)- 2- dimetylamino- etanol.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte b) ved bromering av 1-(4-amino-3-dimetylaminomety1-fenyl)-2-dimetylamino-etanol analogt eksempel 6.
Strukturbevis ved NMR-spektrum (CDC_3/CD3OD): 2,2 ppm singulett [6 protoner, N(CH-).2] , 2>35 ppm singulett [6 protoner, N(CH3)2] , 1,8-3,0 ppm multiplett (2 protoner, CH2), 3,45 ppm singulett (2 protoner, CH2), 4,4-4,8 ppm multiplett (1 proton, CE), 6,96 ppm dublett og 7,4 ppm dublett (2 aromatiske protoner).
Eksempel 87.
2- etylamino- l-( 4- amino- 3- fluor- fenyl)- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 187-188°C. (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte c) fra 1-(4-acetylamino-3- fluor-fenyl)-2-etylamino-etanol og natronlut analogt eksempel 7.
Eksempel 88.
1-( 4- amino- 3- fluor- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 156-158°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte c) fra 1-(4-acetylamino-3-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol og natronlut analogt eksempel 7.
Eksempel 89.
1-( 4- amino- 3- fluor- fenyl)- 2- tert.- pentylamino- etanol.
Hydroklroidets smeltepunkt: 153-155°C (spaltn.). ; Eremstilt ifølge fremgangsmåte c) fra 1-(4-acetylamino-3-fluor-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol og natronlut analogt eksempel 7.
Eksempel 90.
1- 14- amino- 3- fluor- fenyl)- 2- dimetylamino- etanol.
Fremstilt ifølge fremgangsmåte c) fra 1-(4-acetylamino-_'-fluor-fenyl)-2-dimetylamino-etanol og natronlut analoyt eksempel 7.
Olje; strukturbevis ved IR- og UV-spektra. IR (CH2C12): OH fri ved 3550 cm"<1>, NH_ ved 3370 og 3450 cm 1, OH assosiert ved 3200-3500 cm -xi , N(CH3)2 ved 2780 og 2830 cm -1, aromatisk C=C ved 1635 cm"1.' UV (etanol): maksima ved 238 nm (E=0,6) og 288 nm (E=0,13).
Eksempel 91.
1-( 4- amino- 3- fluor- fenyl)- 2- dietylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 122-125°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte c) fra 1-H-acetylamino-S-f luor-fenyl)-2-dietylamino-etanol og natronlut analogt eksempel 7.
Eksempel 92.-1-( 4- amino- 3- dimetylaminometyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Smeltepunkt: 55-59°C.
: Eremstilt ifølge fremgangsmåte c) ved forsåpning av 1-(4-acetylamino-3-dimetylaminometyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol med etanolisk natronlut analogt eksempel 7.
Eksempel 93.
1-( 4- amino- 3- dimetylaminometyl, fenyl)- 2- dimetylamino- etanol.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte c) ved forsåpning av 1-(4-acetylamino-3-dimetylaminometyl-fenyl)-2-dimetylamino-etanol med etanolisk natronlut analogt eksempel 7.
Strukturbevis ved NMR-spektrum (CDC13) : 2,2 ppm singulett [6 protoner, N(CH3)2], 2,35 ppm singulett [6 protoner, N(CH3)2], 1,6-2,9 ppm multiplett (2 protoner, CE^), 3,42 ppm singulett (2 protoner, CH2), 4,4-4,8 ppm multiplett (1 proton, CH), 6,6-7,18 ppm multiplett (3 aromatiske protoner).
Eksempel 94.
1-( 4- amino- 3- hydroksymetyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol»
Smeltepunkt: 123-128°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte c) fr*. 1-(4--amino-3-hydroksymetyl-fenyl) -2- (N-benzyl-N-tert. -!vu_yl) -amino-etanol med hydrogen i nærvær av palladium-aktivkull analog _ eksempel 13.
Eksempel 95.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- hydroksymetyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Fremstilt ifølge fremgangsmåte c) fra 1-(4-amino-3-klor-5-hydroksymetyl-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-etanol med hydrogen i nærvær av palladium-aktivkull analogt eksempel 13.
Strukturbevis ved NMR-spektrum (CDC13):1,1 ppm singulett [9 protoner, C(CH3)3], 2,0-3,6 ppm multiplett (2 protoner, CH2), 4,6 ppm singulett (2 protoner, CH2), 4,2-4,6 ppm multiplett (1 proton, CH), 6,9 ppm dublett og 7,2 ppm dublett (2 aromatiske protoner).
Eksempel 96.
1-( 4- amino- 3— trifluormetyl- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol.
Smeltepunkt: 136-137,5°C.
: Eremstilt ifølge fremgangsmåte d) fra 1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-etanol og katalytisk aktivert hydrogen analogt eksempel 14..
Eksempel 97.
1-( 4- amino- 3- trifluormetyl- fenyl)- 2- dimetylamino- etanol. Smeltepunkt: 64-66,6°C.
: Eremstilt ifølge fremgangsmåte d) fra 1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-dimetylamino-etanol og katalytisk aktivert hydrogen analogt eksempel 14.
Eksempel 98.
1-( 4- amino- 3- trifluormetyl- fenyl)- 2-( N- metyl- etylamino)- etanol.
'■ Eremstilt ifølge fremgangsmåte d) fra l-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-(N-metyl-etylamino)-etanol og katalytisk aktivert hydrogen analogt eksempel 14.
•Olje; tynnskiktkromatografisk enhetlig (Rf-verdi: 0,2; Si02; kloroform:metanol:konsentrert ammoniakk = 90:10:1). Elementæranalyse: C12H17 F3N2° (262,3)
Eksempel 99.
1 - •' - i - amino- 3- tri f luormetyl- fenyl) - 2- die ty 1 ap_. no- etanol.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte d) fra 1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-dietylamino-etanol-hydroklorid og , katalytisk aktivert hydrogen analogt eksempel 14.
Olje. Tynnskiktkromatografisk enhetlig (Rf-verdi: 0,3, Si02, kloroform:metanol:kons.ammoniakk = 90:10:1); Strukturbevis ved NMR-spektrum (CDC13): 1,1 ppm triplett
[6 protoner, N(C<H>2_CH3)2], 2,55 ppm multiplett [6 protoner, N(CH2-)3], 4,5 ppm multiplett ( 1 proton, CH), 6,7 dublett og 7,3 dublett (2 aromatiske protoner).
Eksempel 100.
1-( 4- amino- 3- metyl- fenyl)- 2-( N- benzyl- N- tert.- butyl)- amino- etanol.
Dihydrokloridets smeltepunkt: fra 145°C (spaltn.). ; Eremstilt ifølge fremgangsmåte d) fra 1-(4-amino-3-brom-5-metyl-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-etanol. med katalytisk aktivert hydrogen analogt eksempel 16.
Eksempel 101.
1-( 4- amino- 3- cyan- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol.
Smeltepunkt: 159-161°C.
; Eremstilt ifølge fremgangsmåte d) fra 1-(4-amino-3-brom-j-cyan-fenyl)-2-isopropylamino-etanol og katalytisk aktivert hydrogen analogt eksempel 16.
Eksempel 102.
1-( 4- amino- 3- cyan- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Smeltepunkt: 181-185°C.
; Eremstilt ifølge fremgangsmåte d) fra 1(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol og katalytisk aktivert hydrogen analogt eksempel 16.
Eksempel 103.
1- ( 4- amino- 3~ cyanT- fenyl) - 2- dimetylamino- etanol.
Dihydrokloridets smeltepunkt: 130-133°C (spaltn.). ; Eremstilt ifølge fremgangsmåte d) fra l-<4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-dimetylamino-etanol med katalytisk aktivert hydrogen analogt eksempel 16.
Eksempel 104.
1-( 4- amino- 3- cyan- fenyl)- 2- dietylamino- etanol.
; Eremstilt ifølge fremgangsmåte d) fra 1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-dietylamino-etanol og katalytisk aktivert hydrogen analogt eksempel 16.
Olje, elementæranalyse:
Eksempel 105.
5-( 4- amino^ 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 3- tért.- butyl- oksazolidin..
Dihydrokloridets smeltepunkt: 16 4-178°C (spaltn.). : Eremstilt fra 1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butyl-amino-etanol og 40. %-ig formaldehydløsning analogt eksempel 20.
Eksempel 106.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 205-207°C (spaltn.).
i Eremstilt ifølge fremgangsmåte c) fra 2-tert.-butylamino-l-t3-klor-4-(p-klor-benzoylamino)-5-trifluormetyl-fenyl]-etanol og natronlut analogt eksempel 8.
Eksempel 107.
1-( 4- amino- 3- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 196-197°C (spaltn.). ; Eremstilt ifølge fremgangsmåte c) fra 1-(4-bénzoylamino-3-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol og natronlut analogt eksempel 7.
Eksempel 108.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt:.206-208°C (spaltn.).
r Eremstilt ifølge fremgangsmåte c) fra 2-tert.-butylamino-1-(3-klor-5-fluor-4-propionylamino-fenyl)-etanol og natronlut analogt eksempel 7.
Eksempel 109.
1- ( 4- amino- 3- brom- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- cyklopentylamino- etanol.
Smeltepunkt: 100-102 ,5°C (spaltn =
1 Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-2-cyklopentylamino-5<1->trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2.
Eksempel 110. 1-( 4- amino- 3- brom- 5- cyan- fenyl)- 2- cyklopropylamino- etanol.
7,5 g 4'-amino-3'-brom-5<1->cyan-2-cyklopropylamino-
acetofenon løst "i 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml vann, tilsettes ved romtemperatur 3 g natriumborhydrid og omrøres i en time. Over-
skudd natriumborhydrid ødelegges ved tilsetning av aceton. Uløselige stoffer frafiltreres og løsningsmidlet avdestilleres i vakuum.
Resten løses i varm isopropanol, og ved tilsetning av isopropanol-
isk saltsyre erholdes 1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol , som omkrystalliseres fra isopropanol.
Smeltepunkt: 190-193°C (spaltn.).
Eksempel 111.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 2- cyklobutylamino- etanol.
a) 20 g 4<1->amino-3'-brom-5'-fluor-acetofenon løses i
300 ml kloroform. \ed kokevarme tildryppes under omrøring langsomt
en løsning av 4,3 ml brom i 20 ml kloroform. Etter avsluttet tilsetning omrøres videre i 5 minutter ved koketemperatur og av-
kjøles så til romtemperatur. Til den rå løsningen av 4'-amino-3<1>,2-dibrom-5'-fluor-acetofenon tildryppes under fortsatt omrøring og under iskjøling en blanding av 15 g cyklobutylamin og 14 ml trietylamin. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling vaskes med vann og den organiske fase inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet består av rått 4<1->amino-3<1->brom-2-cyklobutylamino-5<1->fluoracetofenon.
b) Det under a) erholdte rå keton løses i 30 ml tetra-hydrof uran. Løsningen tilsettes 5 ml vann, og så tilsettes under
omrøring og kjøling med is porsjonsvis 4,5 g natriumborhydrid. Løsningen omrøres under kjøling i 3 timer og får så stå over natten ved romstemperatur. Deretter ødelegges overskudd natriumborhydrid med aceton og løsningen .inndampes til tørrhet i vakuum. Resten fordeles mellom vann og kloroform, den organiske fase ekstraheres tre ganger med hver Tang I0n ml 2n saltsyre, de forenede saltsyre-ekstraktene gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med kloroform. Kloroform.løsningen vaskes med var.",- tørkas over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Den gjenværende rest av rå 1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-cyklobutylamino-
etanol løses i isopropanol og ansyres med eterisk saltsyre til pH 5.. \ed tilsetning av eter inntrer krystallisasjon. Det utskilte hydroklorid av den ønskede forbindelse omkrystalliseres fra isopropanol .
Smeltepunkt: 164-166°C (spaltn.).
Eksempel 112.
1-( 4- amino- 3- fluor- 5- jod- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol- hydroklorid.
5,15 g 1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol
løses i 300 ml eddiksyre, tilsettes 80 g jod og 4,0 g kvikksølv(II)-oksyd og omrøres kraftig i 2\ time ved romstemperatur. Derpå frafiltreres faststoffer, det mørkebrune filtratet avfarges med mettet natriumhydrogensulfitt-løsning og fortynnes med vann til ca. 1 1. liider kjøling gjøres alkalisk med 10n natronlut og ekstraheres med kloroform. Kloroform-fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Resten løses i metanol og ansyres til pH 4,5 med eterisk saltsyre. Løsningen inndampes til tørrhet i vakuum og den faste rest krystalliserer fra absolutt etanol.
Smeltepunkt: 203-205°C (spaltn.).
Eksempel 113.
1-( 4- amino- 3- dietylaminometyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol. 6,0 g 1-(4-acetylamino-3-dietylaminometyl-fenyl)-2-ter.t.-butylamino-etanol kokes i en blanding av 50 ml etanol og 50 ml 4n natronlut i 35 timer på tilbakeløp. Deretter avdestilleres
etanolen, fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform to ganger. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat.og inndampes. Etter søylekromatografisk rensing (silikagel, metanol) krystalliserer 1-(4-amino-3-dietylaminometyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol fra petroleter.
Smeltepunkt: 86-90°C.
Eksempel 114.
1- ( 4- amino- 3- cyan- fenyl)- 2- cyklopropylamino- etanol.
4 g 1-(4-amino-3-bfom-5-cyan-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol løses i metanol og hydreres etter tilsetning av 1 g palladium på kull (10 %-ig) ved romstemperatur og et hydrogentrykk på 3-5 ato. Etter avsluttet hydrogenopptak avfiltreres katalysatoren, filtratet inndampes til tørrhet i vakuum og resten fordeles mellom fortynnet natronlut og kloroform.: \ed inndamping av kloroformfasen erholdes 1-(4-amino-3-cyan-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol som olje, som renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: kloroform:metanol =9:1) og ved tilsetning av eterisk saltsyre utkrystalliserer som dihydroklorid fra isopropanol.
Smeltepunkt: 148-151°C (spaltn.).
Eksempel 115.
2- ety1- 5-( 4- amino- 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 3- tert.- butyl- oksazolidin.
5 g 1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol løses i 100 ml benzen. Hertil tilsettes 5 g propionaldehyd og oppvarmes i 6 timer med vannutskiller ved tilbakeløpstemperatur. Derpå tilsettes nye 5 g propionaldehyd og oppvarmes ytterligere
i 3 timer. Etter avkjøling inndampes til tørrhet i vakuum og resten kromatograferes over en kromatografi-søyle fylt med 50 g silikagel, hvorved det anvendes benzen som elueringsmiddel. Eluatene som inneholder substans forenes og inndampes til tørrhet i vakuum, hvorved den nevnte forbindelse dannes i form av skum.
Struktur-bevis ved NMR-spektrum (CDCl^):
0,7-1,8 ppm multiplett [14 protoner, -C(CH3)3 og -CH2-CH3], 2,5-2,95 og 3,1-3,7 ppm 2 multipletter [2 protoner Ar-Cri-CH--N<], 4,0-4,3 ppm singulett [2 protoner, NH,,], 4,4-5,2 ppm multiplett [2 protoner, Ar-CH-CH2-N<<>. og
6,8-7,35 ppm multiplett [2 aromatiske protoner].
Eksempel 116.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 2- cyklopentylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 167-170°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amirio-3'-brom-2-cyklopentyl-amino-5'-fluor-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 111. . Sksempel 117. .V- (4- amino- 3- brom- 5- f luor- fenyl) - 2- cykloheksylam. ino- etanol» Hydrokloridets smeltepunkt: 191-195°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a)fra 4'-amino-3'-brom~2-cykloheksylamino-5'-fluor-acetofenon cg natriumborhydrid analogt eksempel 111.
Eksempel 118.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 2- cykloheptylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 187-189°C (spaltn.).
Eremstilt fra 4<1->amino-3<1->brom-2-cykloheptylamino-5'-fluor-acetofenon og natriumborhydrid ifølge fremgangsmåte a) analogt eksempel 111.
Eksempel 119.
1-( 4- amino- 3- fluor- 5- jod- fenyl)- 2- cyklopropylamino- etanol.
; Eremstilt ifølge- fremgangsmåte a) fra 4'-amino-2-cyklopropylamino-3' —fluor-5'-jod-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 111.
Eksempel 120.
1-( 4- amino- 3- fluor- 5- jod- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 203-205°C (spaltn.).
; Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-fluor-2-isopropylamino-5<1->jod-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 111.
Eksempel 121.
1-( 4- amino- 3- fluor- 5- jod- fenyl)- 2- cyklobutylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 197-199°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-2-cyklobutylamino-3<1->fluor-5'-jod-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 111.
Eksempel 122.
1-( 4- amino- 3- fluor- 5- jod- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 207-209°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-2-tert.-butylamino-3<1->fluor-5'-jod-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 111.
Eksempel 123.
1- (4-amino-3-fluor-5-jod-fenyl)-2-(hydroksy-tert.-butylami ro" - etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 200-202°C (spaltn.).
; Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-fluor-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-51 -jod-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 111.
Eksempel 124.
2- etylamino- l-( 4- amino- 3- cyan- 5- fluor- fenyl)- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 216-218°C (spaltn.).
: Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 2-etylamino-4'-amino-3'-cyan-5'-fluor-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 111.
Eksempel 125.
1-( 4- amino- 3- cyan- 5- fluor- fenyl)- 2- cyklopropylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 188-190°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-cyan-2-cyklopropylamino-5'-fluor-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 111.
Eksempel 126.
1-( 4- amino- 3- cyan- 5- fluor- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 182-184°C (spaltn.).
\ Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-cyan-5'-fluor-2-isopropylamino-acetoienon og natriumborhydrid analogt eksempel 111.
Eksempel 127.
1-( 4- amino- 3- cyan- 5- fluor- fenyl)- 2- cyklobutylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 222-224°C (spaltn.).
. Fremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-cyan-2-cyklobutylamino-5<1->fluor-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 111.
Eksempel 128.
1- ( 4- amino- 3- cyan- 5- f luor- fenyl) - 2- tert. -- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 242-243°C (spaltn.).
'.Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4' -amino-2 = T3.rt.-butylamino-3'-cyan-5'-fluor-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 111.
Eksempel 129.
1- ( 4- amino- 3- cyan- 5- fluor- fenyl)- 2- cyklopentylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 184-186°C (spaltn.).
. Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-cyan-2- cyklopentylamino-5'-fluor-acetofenon og natriumborhydrid ana-
logt eksempel 111.
Eksempel 130.
1-( 4- amino- 3- cyan- 5- fluor- fenyl)- 2- tert.- pentylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 172-175°C (spaltn.).
. Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-cyan-5'-fluor-2-tert.-pentylamino-acetofenon og natriumborhydrid
analogt eksempel 111.
Eksempel 131.
1-( 4- amino- 3- cyan- 5- fluor- fenyl)- 2- dimetylamino- etanol.
': Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-cyan-2-dimetylamino-5'-fluor-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 111.
Olje, strukturbevis ved NMR-spektrum (CD_OD) : 2,2-2,65
ppm multiplett, [8 protoner, N-CH3 og
4,6-4,9 ppm multiplett, [4 protoner, 3 utbytteprotoner og
15-7,4
ppm multiplett [2 aromatiske protoner].
Eksempel 132.
1- ( 4- amino- 3- cyan- 5- fluor- fenyl)- 2- dietylamino- etanol.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3<1->cyan-2- dietylamino-5'-fluor-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 111.
Olje, strukturbevis ved NMR-spektrum (CD3OD): 0,85-1,2
ppm triplett, [6 protoner, -N(CH2-CH3)2j, 2,45-2,85 ppm multiplett,
[6 protoner, -N(CH - CH-.) 2 og
4,5-4,85 ppm singulett og triplett [4 protoner, 3 utbytteprotoner og
7,1-7,4
<pp>m multiplett [2 aromatiske protoner].
Eksempel 133.
1-( 4- amino- 3- trifluormetyl- fenyl)- 2-( cykiopropylmetyl- amino)- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 122-127°C (spaltn. ,- fra 110°C misfarging).
' < Eremstilt ifølge fremgangsmåte d) fra 1~(4-amino-3-fc...'om-5-trif luormetyl-fenyl) - 2 - (cykiopropylmetyl-amino) -etanol og katalytisk aktivert hydrogen analogt eksempel 114.
Eksempel 134.
1-( 4- amino- 3- trifluormetyl- fenyl)- 2- cyklopentylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 144-145°C.
, Eremstilt ifølge fremgangsmåte d) fra 1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-cyklopentylamino-etanol og katalytisk aktivert hydrogen analogt eksempel 114.
Eksempel 135.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-(cyklopropylmetylamino)-etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 186-187°C (spaltn.). ; Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-' klor-2-(cykiopropylmetyl-amino)-5'-trifluormetyl-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksemepel 136.
1- ( 4- amino- 3- klor- 5- trifluormétyl- fenyl)- 2- cyklopentylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 188-190°C (spaltn.).
Fremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3<1->klor-2- cyklopentylamino-5'-trifluormetyl-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 137.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- cykloheksylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt : 213-214°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-2-cykloheksylamino-5'-trifluormetyl-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 138.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- cykloheptylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 163-165°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-
v
klor-2-cykloheptylamino-5'-trifluormetyl-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 139.
1- (4-amino-3-brom-5-trif luormetyl-f enyl) -2- (cyklopropylarru.no) - etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: l^-3-.l75°C (spnltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-2- (cykiopropylmetyl-amino)-51-trifluormetyl-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 140.
1- ( 4- amino- 3- cyan- fenyl)- 2- cyklobutylamino- etanol.
Hydrobromidets smeltepunkt: fra 193°C spaltning. Fremstilt ifølge fremgangsmåte d) fra 1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol og katalytisk aktivert hydrogen analogt eksempel 114.
Eksempel 141.
1-( 4- amino- 3- cyan- fenyl)- 2- cyklopentylamino- etanol.
Smeltepunkt: 158-160°C.
: Eremstilt ifølge fremgangsmåte d) fra 1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-cyklopentylamino-etanol og katalytisk aktivert hydrogen analogt eksempel 114.
Eksempel 142.
1-( 4- amino- 3- cyan- fenyl)- 2- tert.- pentylamino- etanol.
Smeltepunkt: 14 3°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte d) fra 1- (4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol og katalytisk aktivert hydrogen analogt eksempel 114.
Eksempel 14 3.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- cyklopropylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 175-177°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-5'-cyan-2-cyklopropylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 144.
1- ( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- propylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 187-189°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4 '--amino-3 ' - klor-5'-cyan-2-propylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 145.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- jyklo^ u ^ ylamino- etanox.
Hydrokloridets smeltepunkt: 178-180°C (spaltn.).
i Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-5'-cyan-2-cyklobutylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel"110.
Eksempel 146.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- sek.- butylamino- etanol.
Dihydrokloridets smeltepunkt: 190-191°C.
Fremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-2-sek.-butylamino-3'-klor-5'-cyan-acetofenon og natriumborhydrid
analogt eksempel 110.
Eksempel 147.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-etanol..
Hydrokloridets smeltepunkt: 228-230°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-5'-cyan-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110....
Eksempel 148....
1-( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- cyklopentylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 138-144°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-5'-cyan-2-cyklopentylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 149.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- tert.- pentylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 218-220°C (spaltn.). : Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3' - . klor-5<1->cyan-2-tert.-pentylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 150.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- cykloheptylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 235-237°C (spaltn.). ; Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-5'-cyan-2-cykloheptylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 151.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-[1-(3,4-metylendioksy-fenyl)-2-propy lamino ] - etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 189-192°C. ; Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-klor-5'-cyan-2-[1-(3,4-metylendioksy-fenyl)-2-propylamino]-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 152.
1- ( 4- amino- 3- brom- 5- cyan- fenyl) - 2- cyklobttylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 215-216°C (spaltn.).
Fremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-5'-cyan-2-cyklobutylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 153.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 221-222°C.
. Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-5 *-cyan-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 154.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- cyan- fenyl)- 2- cyklopentylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 177°C.
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4" -amino-3 '-brom-5'-cyan-2-cyklopentylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 155.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- cyan- fenyl)- 2- tert.- pentylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 202-204°C (spaltn.).
l Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-5<1->cyan-2-tert.-pentylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 156.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- cyan- fenyl)- 2- cykloheksylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 209-210°C (spaltn.). '.Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-5'-cyan-2-cykloheksylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 157.
1-( 4- amino- 3, 5- dicyan- fenyl)- 2- cyklopropylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 222-223°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-2-cyklopropylamino-3<1> , 5'-dicyan-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 158.
1-( 4- amino- 3, 5- dicyan- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 224-226°C (spaltn.). ' Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3<1>,5<1->dicyan-2-isopropylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 159.
1-( 4- amino- 3, 5- dicyan- fenyl)- 2- cyklobutylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 258°C (spaltn.). : Fremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-2-cyklobutylamino-3<1>,5'-dicyan-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 160.
1-( 4- amino- 3, 5- dicyan- fenyl)- 2- sek.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 197-199°C.
i Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-2-sek.-butylamino-3<1>,5'-dicyan-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 161.
1-- ( 4- amino- 3, 5- dicyan- fenyl) - 2- tert.- butylamjno- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 251-253°C (spaltn.).
Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-2-tert.-butylamino-3 ' ,5 '-dr.cyan-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 162.
1- ( 4- amino- 3, 5- dicyan- fenyl) - 2- ( hydroksy- tert.- butylamino)- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 240-241°C (spaltn.).
Fremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3',5'-dicyan-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 163.
1-( 4- amino- 3, 5- dicyan- fenyl)- 2- cyklopentylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 214-216°C.
: Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-2-cyklopentylamino-3',5'-dicyan-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 164.
1-( 4- amino- 3, 5- dicyan- fenyl)- 2- tert.- pentylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 231-233°C (spaltn.).
\ Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3',5<1->dicyan-2-tert.-pentylamino-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 165.
1-(4-amino-3,5-dicyan-fenyl)-2-[1-(3,4-metylendioksy-fenyl)-2-propylamino]- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 219-222°C (spaltn.).
': Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4 '-amino-3 ' ,5 '-dicyan-2-[1-(3,4-metylenéksy-fenyl)-2-propylamino]-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 166.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- dietylaminometyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.,
Sme1tepunkt:65-69°C.
'Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4 '-amino-2-tert. - butylamino-3'-klor-5'-dietylaminometyl-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 167.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- dietylaminometyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Smeltepunkt: 96-100°C.
. Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-2-tert.-butylamino-5'-dietylaminometyl-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 168.
1- ( 4- amino- 3- klor- 5- nitro- fenyl) - 2- tert. - butylamino- etanol.
Smeltepunkt: 148-149°C.
■Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra4'-amino-2-tert.-butylamino-3<1->klor-5'-nitro-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 169.
1- ( 4- amino- 3- brom- 5- nitro- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Smeltepunkt: 151-152°C.
, Eremstilt ifølge fremgangsmåte a) fra 4'-amino-3'-brom-2- tert.-butylamino-51-nitro-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 110.
Eksempel 170.
5-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-3-tert.-butyl-2-isopropyl-oksazolidin.
Fremstilt fra 1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol og isobutyraldehyd analogt eksempel 115.
Amorf substans, strukturbevis ved NMR-spektrum (CDC13): 0,85-1,2 ppm multiplett [15 protoner, -C(CH3)3 og ?CH-CH(CH3)2], 1,5-1,85 ppm multiplett [1 proton, ) CH-C_H(CH3) 2 ] , 2,5-2,9 og 3,2-3,7 ppm 2 multipletter [2 protoner, Ar-CH-CH2"N<] , 3,9-4,2
ppm singulett [2 protoner, NH2], 4,4-4,9 ppm multiplett [2 pro-
toner, Ar-CH-CH2~N< og -0-CH-CH(CH3)2], 6,8-7,3 ppm multiplett [2 aromatiske protoner] . N
Eksempel 171.
5-( 4- amino- 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 3- tert.- butyl- oksazolidin.
Dihydrokloridets smeltepunkt: 164-178°C (spaltn.).
Eremstilt fra 1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol og formaldehyd analogt eksempel 115-
Eksempel 172.
5-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-3-tert.-butyl-2-metyl-oksazolidin.
Hydrokloridets smeltepunkt: 199-202°C (spaltn.).
'Eremstilt fra 1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol og acetaldehyd analogt eksempel 115.
Eksempel 173.
1-1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol og d-l(4-amino- 3- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
a) 1-1-(4-acetylamino-3-fluor-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert. -butyl) -amino-O- (N-karbobenzoksy-L-alanyl) -etanol og d-1-(4-acetylamino-3-fluor-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-
0-(N-karbobenzoksy-L-alanyl)-etanol.
Til en løsning av 15 g N-karbobenzoksy-L-alanin i
300 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes 14,5 g N,N'-karbonyl-dlimidazol og omrøres i tre timer ved romstemperatur. Derpå tilsettes en løsning av 10 g d,1-1-(4-acetylamino-3-fluor-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-etanol i 200 ml absolutt tetrahydrofuran og et ertestort stykke natrium og omrøres i 12 dager ved romstemperatur. Etter denne tid inndampes til tørrhet i vakuum 'og resten fordeles mellom kloroform og vann. Kloroformfasen tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. De to således erholdte, i blanding foreliggende diastereomere esterene viser forskjellige Rf-verdier ved tynnskiktkromatografi ("Silikagel G", Merck, kloroform:aceton = 10:1).
"Ovennevnte indampningsrest renses over en silikagel-kromtaografisøyle, uten å skille de diastereomere esterene. (500
g silikagel, elueringsmiddel: kloroform:aceton = 10:1).
Fraksjonene som inneholder substans inndampes til tørr-het i vakuum og omkrystalliseres fra eter. Det erholdes fargeløse krystaller som består av ren 1-1-(4-acetylamino-3-fluor-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-0-(N-karbobenzoksy-L-alanyl)-etanol.
[a]364 = 101° (c =2,0, metanol, Rf-verdi = 0,27.
Den ovenfor erholdte moderluten inndampes til tørrhet
i vakuum. Over en kromatigrafisøyle (100 g silikagel, elueringsmiddel: kloroform:aceton = 20:1) isoleres den diastereomere ester med den største Rf-verdi (Rf = 0,33): I Eargeløs olje, som består av d-1-(4-acetylamino-3-fluor-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tsrt.-butyl)-amino-O-(N-karbobenzoksy-L-alanyl)-etanol.
[ v- llcA = "65° (c = 2,0, metanol), Rf-verdi = 0,33.
b) 1- 1-( 4- amino- 3- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
2 g 1-1-(4-acetylamino-3-fluor-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert . -butyl) -amino-O- (N-karbobenzoksy-L-alanyl) -etanol løses i 60 ml etanol. Løsningen tilsettes 20 ml 5n natronlut og oppvarmes i 4 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling fordeles mellom kloroform og vann og den vandige fasen ekstraheres enda fire ganger med kloroform. De forenede kloroformløsningene tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet, bestående av 1-1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-aminoetanol, løses i 50 ml metanol og ansyres med eterisk salt-
syre til pH 6, tilsettes 0,2 g palladium på kull (10 %-ig) og hydreres ved romstemperatur og 5 atmosfærers trykk i et Parr-apparat, til det ikke opptas mer hydrogen. Etter avsugning av katalysatoren i vakuum inndampes til tørrhet og den faste rest, bestående av 1-1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid krystalliserer fra isopropanol etter tilsetning av eter.
Smeltepunkt: 199-200°C (spaltning),
[a]^. -123,3° (c = 1,0, metanol).
c) d- 1-( 4- amino- 3- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Den ovenfor erholdte oljeformige d-1-(4-acetylamino-3-fluor-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-O-(N-karbobenzoksy-L-alanyl) -etanol løses i 30 ml etanol. Løsningen tilsettes 10 ml
5n natronlut og oppvarmes i 4 timer ved tilbakeløpstemperatur.
Etter avkjøling fordeles mellom kloroform og vann og den vandige
fase ekstraheres ytterligere 4 ganger med kloroform. De forenede kloroformløsningene tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet bestående av d-1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-etanol, løses i 25 ml metanol og ansyres med eterisk saltsyre til pH 6, tilsettes 0,1 g palladium på kull (10 %-ig) og hydreres ved romstemperatur og 5 atmosfærers trykk i et Parr-apparat inntil det ikke opptas mer hydrogen. Etter avsugning av katalysatoren inndampes til rørrhet i vakuum og den fasts rest, bestående av d-1-(4-amino -3-fluor-fenyl) -2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid, bringes til å krystallisere fra isopropanol etter tilsetning av eter. Smeltepunkt: 198-200°C (spaltning).
[a]^, = +124,4° (c = 1,142, metanol).
364
Eksempel 174. d-1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol og 1-1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol. a) d,1-1-(4-amino-3-kbr-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-O-[(-)-mentoksy-karbony1]-etanol.
Til en løsning av 8,8 g d,l-l-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol i 50 ml pyridin tildryppes under omrøring og ved 20°C 56,6 ml av en 0,5 molar løsning av klormaursyre-(-)-mentylester i toluen. Etter to timers forløp inndampes løsningen til tørrhet i vakuum. Den oljeformige resten rives først med vann og opptas etter avdekantering av den over-stående løsning i eter. Den eteriske løsning vaskes i rekkefølge med vann, 2n ammoniakk (hvorved en mellom fasene utfelt bunnfall går i oppløsning) og igjen med vann. Den med magnesiumsulfat tørkede eterløsning bringes til pH 6 med 4n isopropanolisk saltsyre. Derved utkrystalliseres blandingen av hydrokloridene av de nevnte diastereomere forbindelsene. Det avsuges og vaskes med eter.
I tynnskiktkromatogram på "Kieselgel G", Merck, med butylacetat: cykloheksan = 9:1 viser krystallisatet to like sterke flekker med de omtrentlige Rf-verdiene 0,45 og 0,55. b) Adskillelse av d- og 1-1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- O-[(-)- mentoksy- karbonyl]- etanol.
3,0 g av den ovennevnte blanding av hydroklorider av d- og 1-1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-O- {-)-mentoksy-karbonyl]-etanol suspenderes i litt vann, over-skiktes med eter, tilsettes 5,0 ml 2n ammoniakk og rystes så lenge at alt oppløses. Eterfasen avskilles, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og' inndampes i vakuum. Oljeresten kromatograferes over en silikagelsøyle (6,5 cm diameter, 107 cm lang, 2,2 kg silikagel) med en blanding av butylacetat og cykloheksan (19:1)
(gjennomløpshastighet 120 ml/time). Fraksjonene med ren substans med Rf-verdi 0,55, forenes og befris for løsningsmiddel i vakuum. Residuet krystalliseres fra petroleter (kokepunkt: 40-60°C).
Det erholdes d-1-(4-amino-3-klor-5-tiifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-O-[(-)-mentoksy-karbonyl]-etanol.
Smeltepunkt: 95,5-96,5°C.
tet],?/! = +74,1° (c = 1,0, kloroform).
.Etter utsortering av fraksjoner som inneholder blandinger av de diastereomere forbindelsene og som kan tilbakeføres til en ytterligere kromatografisk adskillelse, forenes de fraksjonene som inneholder den nesten rene substans med Rf-verdi 0,45 og inndampes i vakuum.. \ed engangs omkrystallisasjon av den erholdte rest fra petroleter erholdes kromatografisk ren 1-1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-O-[(-)-mentoksy-karbonylj-etanol.
Smeltepunkt: 102-104°C.
[ct] 364 = "273'5° <c = 1'0' kloroform).
c) d-1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino- etanol.
1,6 g d-1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-O-[(-)-mentoksy-karbonyl]-etanol løses i 16 ml metanol og får stå i 65 timer ved ca. 20°C. Det inndampes i vakuum og residuet renses ved søylekromatografi (silikagel, kloroform: metanol:konsentrert ammoniakk = 90:10:1). Fraksjonene med den ønskede substans forenes og inndampes i vakuum. Residuet løses i eddiksyreetylester, og løsningen tilsettes den beregnede mengde 4n saltsyre i isopropanol, hvorved hydrokloridet av den nevnte forbindelse utkrystalliseres.
Smeltepunkt: over 194°C langsom spaltning.
tot]364 = +154'9° (c = 1'0' metanol).
d) 1-1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino- etanol. . Eremstilt fra 1,58 g 1-1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-f enyl )-2-tert.-butylamino-O-[(-)-mentoksy-karbonyl]-etanol ved solvolyse med metanol og kromatografisk rensing analogt eksemp-let for den enantiomere forbindelse.
Hydrokloridets smeltepunkt: over 194°C langsom spaltning.
[0l]364 ~154'8° (c = 1'0' metanol).
Eksempel 175. d-1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol og 1- 1-( 4- amino- 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
205 g d,1-1(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol og 118 g dibenzoyl-D-vinsyre løses i 2,5 1
varm etanol, filtreres og får stå en dag ved romstemperatur for krystallisasjon. Det erholdte produkt omkrystalliseres seks ganger fra metanol-eter, hvorved det erholdes det rene d-[l-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol]-dibenzoyl-D-tartrat med smeltepunkt 206-208 C (spaltning).
[ a] ° = 332,9° (c = 2,0, metanol).
364
Saltet løses i metanol og konsentrert ammoniakk under oppvarming og basen bringes til å krystallisere ved tilsetning av vann. Den erholdte base løses i absolutt etanol, nøytraliseres med absolutt etanolisk saltsyre og krystallisasjonen av d-1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydrokloridet gjøres fullstendig ved tilsetning av eter.
Smeltepunkt: 234-235°C (spaltning).
[a]^g4 = + 132,0° (c = 2,0, metanol).
Moderluten fra felningen av d-[l-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl-2-tert.-butylamino-etanol]-dibenzoyl-D-tartratet og den fra den første omkrystallisasjonen forenes, inndampes til et lite volum og basen utfelles ved tilsetning av konsentrert ammoniakk og vann. 140 g av således erholdt 1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol (1-formen anriket)
løses i 1,8 1 absolutt etanol og tilsettes en løsning av 82 g dibenzoyl-L-vinsyre i 500 ml absolutt etanol, inndampes til et volum av 1 1 og får stå i tre dager ved romstemperatur for krystallisasjon. Det erholdte produkt omkrystalliseres seks ganger fra metanol/eter. Derved erholdes 1-[1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol]-dibenzoyl-L-tartrat i ren form.
Smeltepunkt: 204-206°C. (spaltning.)
[a]^g4 = -330,2° (c = 2,0, metanol).
Saltet løses i metanol og konsentrert ammoniakk under oppvarming og basen utfelles ved tilsetning av vann. Den erholdte base løses i absiutt etanol, nøytraliseres med absolutt etanolisk saltsyre og 1-1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid bringes til å krystallisere ved tilsetning av eter.
Smeltepunkt: 218-220°C (spaltning).
[a]364 = "133'9° <c 2'0' metanol).
Eksempel 176. d- 1-( 4- amino- 3- klor- 5- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 210-211°C (spaltning).
[a]3g4 = + 139,7° (c = 2,0, metanol).
. Fremstilt fra d,l-l-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol ved fraksjonert krystallisasjon av dibenzoyl-D-tartratet analogt eksempel 175.
1- 1-( 4- amino- 3- klor- 5- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 209-210°C (spaltning).
Eremstilt fra d,1-1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert-butylaminp-etanol ved fraksjonert krystallisasjon av dibenzoyl-L-tartratet analogt eksempel 175.
Eksempel 177. d- 1-( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 197-199°C (spaltning).
[a]364<=><+>59'9°c <c = 2'0' metanol),
'r Eremstilt fra d,l-l-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol ved fraksjonert krystallisasjon av dibenzoyl-D-tartratet analogt eksempel 175.
1- 1-( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 199-202°C (spaltning). Ca"l364 "59'85° (c = 2' °~ metanol). .Eremstilt fra d,l-l-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol ved fraksjonert krystallisasjon av dibenzoyl-L-tartratet analogt eksempel 175.
Eksempel 178.
d- 1-( 4- amino- 3- klor- 5- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
0,26 g d-1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid og 0,2 ml pyridin løses i 30 ml tetrahydrofuran og avkjøles til 0°C. Det tilsettes 0,3 g fenyljod-diklorid. Etter 2 0 timer ved ca. 4°C inndampes løsningen, fordeles mellom eddiksyreetylester og vann, det vandige uttrekk gjøres alkalisk med 2n ammoniakk og ekstraheres på nytt med eddiksyrtacyiester» Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet løses i absolutt etanol, nøytraliseres med etanolisk saltsyre og hydrokloridet av den nevnte forbindelse bringes til å krystalliseres med tilsetning av eter.
Smeltepunkt: 210-211°C (spaltning).
[ct]364 = + 139'6° <c = 2'0' metanol).
Eksempel 179.
d- 1-( 4- amino- 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
0,26 g d-1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid løses i 30 ml 50 %-ig eddiksyre og tilsettes dråpevis ved 0-5°C 0,16 g brom løst i 5 ml iseddik og 1 ml vann. Etter 15 minutter inndampes reaksjonsblandingen, residuet løses
i vann, gjøres alkalisk med 2n ammoniakk og ekstraheres med kloro-
form. Kloroformløsningen tørkes med natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet overføres i oppløsning med etanol, det nøytraliseres med etanolisk saltsyre og tilsettes eter hvorved det erholdes hydrokloridet av den nevnte forbindelse. Smeltepunkt: 234-235°C (spaltning).
[a]3°4 = +132,0° (c = 2,0, metanol).
Eksempel 180.
1-( 4- amino- 3- cyan- fenyl)- 2- cyklobutylamino- etanol.
Hydrobromidets smeltepunkt: fra 19 3°C (spaltning). Fremstilt fra 4'-amino-3'-cyan-2-cyklobutylamino-acetofenon-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 1.
Analogt ble følgende forbindelser fremstilt: 1-(4-amino-3-cyan-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol Smeltepunkt: 14 3°C.
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol Hydrokloridets smeltepunkt: 172-174°C (spaltning).
1-(4-amino-9-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol Hydrobromidets smeltepunkt: 174-175°C (spaltning).
Eksempel 181.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- fluor- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 152-154°C (spaltning^ Fremstilt fra 1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid og klor analogt eksempel 4.
Analogt eksempel 4, 5 eller 112 ble følgende forbindelser fremstilt: 1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid.
Smeltepunkt: 175-177°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid.
Smeltepunkt: 206-208°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid.
Smeltepunkt: 187-188°C (smeltepunkt).
1-(4-amino-9-brom-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid.
Smeltepunkt: 171-173°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 207-208°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 164-166°C (spaltning).
1-(4-amino-3-fluor-5-jod-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 199-201°C (spaltning).
1-(-4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-propylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 187-189°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-sek.-butylamino-etanol-dihydroklorid Smeltepunkt: 190-191°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol Smeltepunkt: 125-133°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 228-230°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 218-220°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-cyklopentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 138-144°C.
1- (4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-[l-(3,4-metylendioksy-fenyl)-2- propylamino]-etanol-hydroklorid.
Smeltepunkt: 189-192°C.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 186-189°C.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 213-215°C.
1- (4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl) -2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 215-216°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-etanol
Smeltepunkt: 104-106°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 205-207°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-178°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 176-178°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-179°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-nitro-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol Smeltepunkt: 148-149°C.
1-(4-amino-3-brom-5-nitro-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol Smeltepunkt: 151-152°C.
Eksempel 182.
1- ( 4- amino- 3- klor- 5- fluor- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 152-154°C (spaltning). : Eremstilt fra 1-(4-acetvlamino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2- isopropylamino-etanol-hydroklorid analogt eksempel 7 eller fra 1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-(N-benzyl-N-isopropyl)-amino-etanol analogt eksempel 10.
■ EØlgende forbindelser ble fremstilt analogt: l-(-4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 175-177°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-feryl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid.
Smeltepunkt: 187-188°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2— isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 171-173°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 207-20,8°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 164-166°C (spaltning).
1-(4-amino-3-fluor-5-jod-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 199-201°C (smeltepunkt).
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydrobromid
Smeltepunkt: 174-175°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-
etanol
Smeltepunkt: 104-106°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 205-207°C (spaltning).
(4-amino-3-klor-5-trif luormetyl-f enyl) -2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-178°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 176-178°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-179°C (spaltning).
Eksempel 183.
1- ( 4- amino- 3- klor- 5- nitro- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Smeltepunkt: 148-149°C.
.Eremstilt fra 1-(4-acetylamino-3-klbr-5-nitro-fenyl)-2- tert.-butylamino-etanol-hydroklorid analogt eksempel 7.
Følgende forbindelse ble fremstilt analogt: 1-(4-amino-3-brom-5-nitro-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol.
Q
Smeltepunkt: 151-152°C.
Eksempel 184.
1-( 4- amino- 3- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 196-197°C (spaltning).
Eremstilt fra 1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert-butylamino-etanol analogt eksempel 14.
Følgende forbindelse ble fremstilt analogt: 1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 172-174°C (spaltning).
Eksempel 185.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
3,4 g 1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-brom-etanol løses i 25 ml tert.-butylamin og får stå i 20 timer ved romstemperatur. Overskudd tert.-butylamin avdampes i vakuum og residuet opptas i eter. Eterløsningen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Inndampningsresten renses kromatografisk over en silikagelsøyle med systemet kloroform: metanol:kons. ammoniakk = 90:10:1. De herved erholdte forenede fraksjoner med den ønskede substans bringes til tørrhet i vakuum. Residuet løses i eter og løsningen bringes på pH 4med isopropanolisk saltsyre. Derved utkrystalliserer 1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid, som avsuges og vaskes med eter o:; smelter ved 205-207°C (spaltn.).
Eksempel 186.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Hydrokloridets smeltepunkt: 205-207°C (spaltning).
Fremstilt ifølge f xemga-igsmåte f) fra l-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-(p-toluensulfonyloksy)-etanol og overskudd tert.-butylamin analogt eksempel 185.
Følgende forbindelser fremstilles analogt eksemplene 185 og 186: 1-(4-amino-3-fluor-fenyl)2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid Smeltepunkt: 196-197°C (spaltn.)
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 152-154°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 175-177°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-
hydroklorid
Smeltepunkt: 206-208°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 187-188°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-
hydroklorid
Smeltepunkt: 171-173°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 207-208°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-
hydroklorid
Smeltepunkt: 164-166°C (spaltning).
1-(4-amino-3-fluor-5-jod-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-
hydroklorid
Smeltepunkt: 199-201°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-
hydroklorid
Smeltepunkt: 182-184°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 242-243°C (spaltaing).
1-(4-amino-3-cyan-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydrobromid Smeltepunkt: fral93°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol
Smeltepunkt: 143°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-propylamino-etanol-
hydroklorid
Smeltepunkt: 187-189°C.
1- (4-axnino-3-klor-5-cyan-f enyl) -2-sek.-i>utylamino-etanol-dihydroklorid
Smeltepunkt: 190-191°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol Smeltepunkt: 125-133°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 228-230°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 218-220°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-cyklopentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 138-144°C.
1- (4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-[l-(3,4-metylendidcsy-fenyl)-2- propylamino] -etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 189-192°c.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 186-189°C.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 213-215°C.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-cyklob_ylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 215-216°C (spaltning).
1-(4-amino-3,5-dicyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 251-253°C (spaltning).
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 172-174°C (spaltning).
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydrobromid
Smeltepunkt: 174-175°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamiho-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 185-187°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-178°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 176-178°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-179°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-nitro-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-Smeltepunkt: 148-149°C.
1-(4-amino-3-brom-5-nitro-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-Smeltepunkt: 151-152°C.
Eksempel 187.
1- (4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid.
1,5 g 2-tert.-butylamino-1-(3-brom-5-fluor-4-nitro-fenyl)-etanol-hydroklorid løses i 40 ml metanol. Etter tilsetning av 0,6 g platinadioksyd hydreres under rysting ved romstemperatur og normaltrykk inntil opptak av den teoretiske hydrogenmengde. Katalysatoren fjernes og løsningen inndampes til tørrhet i vakuum.
Den rå, faste rest, nemlig 1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2- tert.-butylamino-etanol-hydroklorid, fordeles mellom 2n natronlut og metylenklorid. Den organiske fase avskilles, vaskes med vann,
tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Den gjenværende oljerest kromatograferes over en kromatografisøyle fylt med 80 g silikagel, hvorved det som elueringsmiddel anvendes en blanding av kloroform og metanol = 10:1. Eluatene som inneholder substansen forenes og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet opptas i litt isopropanol og ansyres til pH 5 med eterisk saltsyre. Etter tilsetning av litt eter inntrer krystallisasjon. Krystallene av-
suges og vaskes med en blanding av isopropanol og eter.
Smeltepunkt: 207-208°C (spaltning).
■ Bølgende forbindelser ble fremstilt analogt eksemepel 187: 1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid Smeltepunkt: 196-197°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 152-154°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 175-177°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 206-208°C (spaltning).
1- (4-amino-3-kTor-5-f luor-fenyl) -2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 187-188°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 171-173°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 164-166°C (spaltning).
1-(4-amino-3-fluor-5-jod-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 199-201°C (spaltning).
1-(4-am:-o-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 182-184°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 242-243°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydrobromid Smeltepunkt: fra 193°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol Smeltepunkt: 14 3°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-propylamino-etanol-hydro-
klorid
Smeltepunkt: 187-189°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-sek.-butylamino-etanol-dihydroklorid
Smeltepunkt: 190-191°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-Smeltepunkt: 125-133°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 228-230°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 218-220°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-cyklopentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 138-144°C.
1- (4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-[l-(3,4-met5_endioksy-fenyl)-2- propylamino]-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 189-192°C.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-
hydroklorid
Smeltepunkt: 186-189°C.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid Smeltepunkt: 213-215°C.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-rcyklobutylamino-etanol-
hydroklorid
Smeltepunkt: 215-216°C (spaltning).
1-(4-amino-3,5-dicyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-
hydroklorid
Smeltepunkt: 251-253°C (spaltning).
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 172-l74°c (spaltning).
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydrobromid .
Smeltepunkt: 174-175°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-
etanol
Smeltepunkt: 104-106°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 205-207°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-178°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 176-178°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-179°C (spaltning)•
Eksempel 188.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
4,8 g 4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl-glykolsyre-tert.-butylamid tilsettes i 100 ml absolutt eter 1,2 g litiumaluminiumhydrid og oppvarmes til kokning under omrøring i 2 timer. Deretter spaltes overskudd litiumaluminiumhydrid med eddiksyreetylester, vann, og 2n natronlut tilsettes og fasene adskilles. Det vandige skiktet ekstraheres med kloroform og de forenede organiske faser tørkes og inndampes i vakuum. Residuet renses søylekromatografisk over silikagel med systemet kloroform:metanol: kons. ammoniakk = 90:10:1. Inndampningsresten etter de fraksjoner som inneholder substansen løses i isopropanol og ansyres med eterisk saltsyre til pH 5. Etter tilsetning av eter inntrer krystallisasjon. Det utskilte hydrokloridet av den ønskede forbindelse omkrystalliseres fra isopropanol.
Smeltepunkt: 207-208°C (spaltning).
\ Bølgende forbindelser ble fremstilt analogt eksempel 188: 1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid Smeltepunkt: 196-197°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-
hydroklorid
Smeltepunkt: 152-154°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 175-177°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-
hydrokbrid
Smeltepunkt: 206-208°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 187-188°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydro-
klorid
Smeltepunkt: 171-173?C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-
hydroklorid
Smeltepunkt: 164-166°C (spaltning).
1-(4-amino-3-fluor-5-jod-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-
hydroklorid
Smeltepunkt: 199-201°C (spaltning).
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid Smeltepunkt: 172-174°C (spaltning).
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydrobromid
Smeltepunkt: 174-175°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-
etanol
Smeltepunkt: 104-106°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 205-207°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-178°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 176-178°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-179°C (spaltning).
Eksempel 189.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
4,2 g 4-amino-3-brom-5-fluor-fenylglykoksylsyre-tert-butylamid tilsettes i 100 ml absolutt eter 0,75 g pulverisert litiumaluminiumhydrid, røres mekanisk og oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Så tilsettes reaksjonsblandingen etter hverandre for-siktig 2,0 ml vann, 2,4 ml 2n natronlut og 6,0 ml vann. Det avsuges, den organiske resten vaskes med kloroform og de forenede filtratene inndampes i vakuum. Residuet renses ved kromatografi på en silikagelsøyle (elueringsmiddel = kloroform:metanol:kons.-ammoniakk = 90:10:1). Den ved vakuumdestillasjon av løsnings-midlet erholdte inndampningsrest av de ønskede fraksjoner løses i isopropanol, tilsettes eterisk saltsyre til pH 5 og ytterligere eter tilsettes. Det utkrystalliserte hydroklorid av den ovennevnte forbindelse avsuges og omkrystalliseres fra isopropanol. Smeltepunkt: 207-208°C (spaltning).
. Bølgende forbindelser ble fremstilt analogt eksempel 189: 1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid Smeltepunkt: 196-197°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 152-154°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 175-177°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-, hydroklorid
Smeltepunkt: 206-208°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 187-188°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 171-173°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-cykiobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 164-166°C (spaltning).
1-(4-amino-3-fluor-5-jod-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 199-201°C (spaltning).
1-(4-amino-9-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 172-174°C (spaltning).
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etariol-hydrobromid Smeltepunkt: 174-175°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-etanol
Smeltepunkt: 104-106°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 205-207°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-178°C.
1-(4-amino-3-klor-5-triflurometyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: • 176-178°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-179°C (spaltning).
Eksempel 190,
1-( 4- amino- 3- klor- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
3,5 g 5-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-3-tert.-butyl-oksazolidon-(2) løses i 13 ml iseddik, tilsettes ved romstemperatur 13 ml 45 %-ig bromhydrogensyre i iseddik ogfår stå en time. Så helles blandingen på is, gjøres alkalisk med kons. ammoniakk og uttrekkes med eddiksyreetylester. Den organiske fase ekstraheres med 2n saltsyre, gjøres alkalisk med kons. ammoniakk og uttrekkes på ny med eddiksyreetylester. Etter fordampning av det organiske løsningsmidlet i vakuum blir det tilbake et råprodukt,
som etter kromatografisk rensing over en silikagelsøyle (elueringsmiddel = kloroform:metanol: kons. ammoniakk = 90:10:1) gir rent 1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol.. \ed oppløsning i eter og tilsetning av isopropanolisk saltsyre erholdes herfra hyrokloridet med smeltepunktet 205-207°C (spaltning).
Eksempel 191.
1-( 4- amino- 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 2- tert,- butylamino- etanol,
1,5 g 5-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-3—tert.-butyl-oksazolidon-(2) oppvarmes i 25 ml 3n saltsyre i 3 timer ved 90 oC» Etter avkjøling filtreres den lett uklare løsningen, bringes
på pH 9 med natronlut og ekstraheres med kloroform. Kloroform-
fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Oljeresten opptas i litt isopropanol og ansyres til pH 5 med eterisk saltsyre.: \ed tilsetning av litt eter inntrer krystallisasjon. Krystallene avsuges og vaskes med en blanding av isopropanol og eter.
Smeltepunkt: 207-208°C (spaltning).
Eksempel 192.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
0,5 g 5-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-3-tert.-butyl-oksazolidon- (2) (smeltepunkt: 115-119°C) oppvarmes med 5 ml kons. saltsyre i 30 minutter under tilbakeløp. Det avkjøles tilsettes is, gjøres alkalisk med natronlut og 1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol ekstraheres med kloroform. Produktet renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel = kloroform:metanol = 7:3).
Smeltepunkt: 131-135°C, hydrokloridets smeltepunkt: 204-207°C.
Kilgende forbindelser ble fremstilt analogt eksemplene 190 og 192: 1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-tert•-butylamino-etanol-hydroklorid Smeltepunkt: 196-197°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 152-154°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 175-177°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 206-208°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 187-188°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklroid
Smeltepunkt: 171-173°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 164-166°C (spaltning).
1-(4-amino-3-fluor-5-jod-fenyl)-2-cykiopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 199-201°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 182-184°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt:242-243°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydrobromid Smeltepunkt: fra 193°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol Smeltepunkt: 143°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-propylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 187-189°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-sek.-butylamino-etanol-dihydroklorid
Smeltepunkt: 190-191°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 228-230°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 218-220°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-cyklopentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 138-144°C.
1- (4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-[1-(3,4-metylendioksy-fenyl)-2- propylamino]-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 189-192°C.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 186-189°C.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydrklorid
Smeltepunkt: 213-215°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 215-216°C (spaltnirg) .
1-(4-amino-3,5-dicyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 251-253°C (spaltning).
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydrokbrid
Smeltepunkt: 172-174°C (spaltning).
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydrobromid
Smeltepunkt: 174-175°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-etanol
Smeltepunkt: 104-106<O*>C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-178°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 176-178°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-179°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-nitro-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol Smeltepunkt: 148-149°C.
1-(4-amino-3-brom-5-nitro-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol Smeltepunkt: 151-152°C.
Eksempel 193.
1- ( 4- amino- 3- cyan- 5- f luor- fenj.) - 2- tert. - butylamino- etanol.
Til en løsning av 6 g selendioksyd i 36 ml dioksan
og 1 ml vann tilsettes ved 60°C under omrøring porsjonsvis 10
g 4<1->amino-3'-cyan-5<1->fluor-acetofenon. Deretter oppvarmes i 4 timer ved tilbakeløpstemperatur. Til den således fremstilte løsning av 4~amino-3-cyan-5-fluor-fenylglyoksal tildryppes etter avkjøling og med ytre kjøling med is 30 ml tert.-butylamin. Etter avsluttet tilsetning fortynnes med 150 ml etanol og det uløste avfiltreres. Løsningen som inneholder det rå 4-amino-3-cyan-5-fluor-fenylglyoksyliden-tert.-butylamin tilsettes under omrøring og avkjøling med is porsjonsvis 6 g natriumborhydrid og får stå ved romstemperatur over natten. Deretter ødelegges overskudd natriumborhydrid med aceton, vann tilsettes og det organiske løsningsmiddel fjernes i vakuum. Det utfelte bunnfall, avsuges, vaskes med vann og opptas i 200 ml 2n saltsyre. Den saltsure løsning filtreres og deretter tilsettes så mye 10n natronlut at pH blir 6. Den vandige fase vaskes med kloroform og tilsettes så 10n natronlut til tydelig alkalisk reaksjon.
Det utfelte bunnfall ekstraheres med kloroform, kloroformløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Den faste rest som består av 1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl) -2-tert.-butylamino-etanol opptas i 100 ml absolutt etanol og ansyres til pH 6 med eterisk saltsyre. Allerede under an-syringen med eterisk saltsyre begynner utskillingen av hydrokloridet i form av fargeløse krystaller. Krystallisasjonen gjøres fullstendig ved tilsetning av eter. Krystallene avsuges og vaskes med eter.
Smeltepunkt: 242-243°C (spaltning).
Eksempel 194.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
0,4 g 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenylglyoksal-hydrat løses i 10 ml metanol, tilsettes 0,23 g tert.-butylamin og får stå i 3 timer ved romstemperatur. Deretter avkjøles løsningen til -2 0°C, tilsettes 0,1 g natriumborhydrid og omrøres i 20 minutter ved -10 til -20°C. Det ansyres med 2n saltsyre til pH 2 og bringes til pH 9 med 2n ammoniakk, fortynnes med vann og metanolen fjernes i vakuum. Den vandige blandingen ekstraheres med eter, eterekstrakten vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Oljeresten løses i litt eter og bringes til pH 4 med isopropanolisk saltsyre. Det erholdes krystallisk l-(4-amino-3-klor-5-trif luormetyl-fenyl) -2-tert. - butylamino-etanol-hydroklorid, som avsuges og vaskes med eter. Smeltepunkt: 205-207°C (spaltning).
Følgende forbindelser ble fremstilt analogt eksemplene 193 og 194: 1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid Smeltepunkt:. 196-197°C (spaltning.
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 152-154°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 175-177°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 206-208°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 187-188°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 171-173°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 207-208°C (spaltning).
1-(4-amino~3-brom-5-fluor-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 164-166°C (spaltning).
1-(4-amino-3-fluor-5-jod-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 199-201°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 182-184°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydrobromid Smeltepunkt: fra 19 3°C (spaltning).
1- (4-amino~3-cyan-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol Smeltepunkt: 14 3°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-propylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 187-189°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-sek.-butylamino-etanol-dihydroklorid
Smeltepunkt: 190-191°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-Smeltepunkt: 125-133°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 228-230°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 218-220°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-cyklopentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 138-144°C.
1- (4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-[1-(3,4-metylendioksy-fenyl)-2- propylamino]-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 189-192°C.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 186-189°C.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 213-215°C.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 215-216°C (spaltning).
1-(4-amino-3,5-dicyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydrokloird
Smeltepunkt: 251-253°C (spaltning).
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 172-174°C (spaltning).
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydrobromid
Smeltepunkt: 174-175°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-etanol
Smeltepunkt: 104-106°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-178°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 176-178°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177 - 179°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-nitro-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol Smeltepunkt: 148-149°C.
1-(4-amino-3-brom-5-nitro-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol Smeltepunkt: 151-152°C.
Eksempel 195'.'
1-( 4- amino- 3- brom- 5- nitro- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
2,9 g 1-(4-amino-3-brom-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol løses i 15 ml av en blanding av konsentrert salpetersyre og konsentrert svovelsyre. Løsningen oppvarmes i et minutt ved 80-85°C
og helles på is.i \ed tilsetning av ammoniakk gjøres blandingen alkalisk og ekstraheres deretter med kloroform. Kloroform-
løsningen vaskes med vann, tørkes og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet kromatograferes over silikagel (elueringsmiddel = kloroform:metanol = 8:2), og/let således erholdte råprodukt omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Smeltepunkt for l-(4-amino-3-brom-5-nitro-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol: 151-152°C.
Eksempel 196.
1-( 4- amino- 3- klor- 5- nitrofenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
Smeltepunkt: 148-149°C.
Eremstilt fra l-(4-amino-3-klor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol og salpetersyre/svovelsyre analogt eksempel 195.
Eksempel 197.
i-( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- dimetylamino- etanol.
0,5 g 1-acetoksy-l-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-dimetylamino-etan (smeltepunkt: 120-124°C) omrøres i metanolis natronlut ved 20°C i 1 time. Det tilsettes vann, metanolen avdestilleres i vakuum, den gjenværende vandige fase ekstraheres med kloroform, kloroformfasen tørkes over natriumsulfat, inn-
dampes til tørrhet i vakuum, resten opptas i isopropanol og hydrokloridet av 1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-dimetylaminoetanol bringes til krystallisasjon ved tilsetning av isopropanolisk saltsyre.
Smeltepunkt: 187-189°C.
Eksempel 198.
1-( 4- amino- 3- cyan- 5- fluor- fenyl)- 2- dimetylamino- etanol.
7 g 1-acetoksy-l-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-dimetylamino-etan løses i 100 ml metanol. Til denne løsning tilsettes 5 ml 10n vandig NaOH-løsning og den får stå i 1 time ved romstemperatur. Deretter fortynnes med mettet koksaltløsning og ekstraheres uttømmende med kloroform. Kloroformløsningen vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Det erholdes en fargeløs olje. Strukturbevis ved NMR-spektrum (CD3OD): 2,2-2,65 ppm multiplett [8 protoner, N-CH3 og N-CH-CH2-n' ] 4,6-4,9 ppm multiplett [4 protoner, 3 utbytteprotoner og
OH
-ch-ch2-n(],
7,15-7,4 ppm multiplett [2 aromatiske protoner].
Eksempel 199.
1- ( 4- amino- 3- klor- 5- cyan- fenyl)- 2- tert.- butylamino- etanol.
0,5 g N-acetyl-N-[2-acetoksy-2-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-etyl]-tert.-butylamin (smeltepunkt: 160-162°C) omrøres med metanolisk natronlut i \ time ved 20°C. Det tilsettes vann, metanolen avdestilleres i vakuum, den gjenværende vandige fase ekstraheres med kloroform, kloroformfasen tørkes over natriumsulfat, inndampes til tørrhet og residuet krystalliseres fra etanol. Det erholdes 1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2- tert.-butylamino-etanol.
Smeltepunkt: 131-135°C, hydro kloridets smeltepunkt: 204-207°C.
Eølgende forbindelser ble fremstilt analogt eksemplene 197-199: 1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid Smeltepunkt: 196-197°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 152-154°C (spaltning.)
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 175-177°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 206-208°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 187-188°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 171-173°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 207-208°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 164-166°C (spaltning).
1-(4-amino-3-fluor-5-jod-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 199-201°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 182-184°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 242-243°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydrobromid-Smeltepunkt: fra 193°C (spaltning).
1-(4-amino-3-cyan-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol Smeltepunkt: 14 3°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-propylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 187-189°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-sek.-butylamino-etanol-dihydroklorid
Smeltepunkt: 190-191°C.
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-(hydroksy-tert.-butylamino)-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 228-230°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 218-220°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-cyklopentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 138-144°C.
1- (4-amino-3-klor 5-cyan fenyl)-2-[1-(3,4-metylendioksy-fenyl)-2- propylamino]-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt:"189-192°C.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 186-189°C.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-tert•-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 213-215°C.
1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 215-216°C (spaltning).
1-(4-amino-3,5-dicyan-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 251-253°C (spaltning).
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 172-174°C (spaltning).
1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydrobromid
Smeltepunkt: 174-175°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-etanol
Smeltepunkt: 104-106°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 205-207°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-178°C.
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-pentylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 176-178°C (spaltning).
1-(4-amino-3-brom-3-trifluormetyl-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid
Smeltepunkt: 177-179°C (spaltning).
1-(4-amino-3-klor-5-nitro-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol Smeltepunkt: 148-149°C.
1-(4-amino-3-brom-5-nitro-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol Smeltepunkt: 151-152°C.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeu
tisk aktive fenyletanolaminer med den generelle formel I
hvor R er et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom
eller en cyanogruppe,
R2 er et fluoratom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe, en
hydroksyalkyl-, aminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, trifluormetyl-, alkoksy-, nitro-, cyano-, karboksy-, karbalkoksy- eller karbamoylgruppe, hvor alkylgruppene inneholder inntil 5 karbonatomer, R^ og R^, som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer,
lineære eller forgrenede alkyl-, hydroksyalkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper med inntil 6 karbonatomer, cykloalkyl- eller cyklo-alkylalkylgrupper med 3-8 karbonatomer, eller en eventuelt med
en metylendioksygruppe substituert fenylalkylgruppe, og
A betyr et hydrogenatom eller sammen med R4 gruppen hvor R_ betyr et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet
alkylgruppe,
og deres optisk aktive antipoder og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at a) et acetofenon med den generelle .formel II
hvor R^ til R^ er som ovenfor angitt, reduseres, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I,
hvor R^ og R^ er som innledningsvis angitt med unntagelse av alkenyl- og alkynyl-rester, og R^ betyr et klor-, brom-eller jodatom, halogeneres en forbindelse med den generelle hvor R2 til R4 er som innledningsvis angitt med unntagelse av alkenyl- og alkynyl-rester, eller
fra en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R^, R2 og R3 er som innledningsvis angitt, X er en beskyttelsesrest for en hydroksylgruppe, eller et hydrogenatom,
er en beskyttelsesrest for en aminogruppe eller et hydrogenatom, og
Y2 er en beskyttelsesrest for en aminogruppe eller har de innledningsvis for R^ angitte betydninger, idet imidlertid minst én av restene X, Y-^ og/eller Y2 betyr en av de ovennevnte beskyttelsesrester, avspaltes én eller flere beskyttelsesrester, eller
for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom, dehalogeneres en forbindelse med den generelle formel v
hvor R2 til R^ er som innledningsvis angitt, og Hal er et klor-, brom- eller jodatom, eller
for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R2 betyr en aminometylgruppe, underkastes en forbindelse
med den generelle formel VI
hvor R^ , R^ og R^ er som innledningsvis angitt, reduksjon og derefter hydrolyse, eller f) en forbindelse med den generelle formel VII
hvor R^ og R2 er som innledningsvis angitt, og z betyr et klor-, brom- eller jodatom eller en p-toluensulfonyloksygruppe, omsettes med et amin med den generelle formel VIII
hvor R^ og R 4 er som innledningsvis angitt, eller g) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R2 ikke betyr en nitrogruppe, reduseres en forbindelse med den generelle formel IX
hvor R^, R^ og R^ er som innledningsvis angitt, og R,,' har de innledningsvis for R2 angitte betydninger med unntagelse av en nitrogruppe, eller h) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R ikke betyr en cyangruppe og R2 ikke betyr en nitro-, cyan-, karboksy-, karbalkoksy- eller karbamoylgruppe, reduseres en forbindelse med den generelle formel X
hvor R^ og R4 er som innledningsvis angitt, R^ ' har de . for R^ innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av en cyangruppe, R2" har de for. innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av en nitro-, cyan-, karboksy-, karbalkoksy- eller karbamoylgruppe, og A betyr en karbonyl-eller hydroksymetylengruppe, eller
for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogénatom, hydrolyseres et oksazolidon. med den generelle formel XI
hvor R^, R0 og R^ er som innledningsvis angitt, eller for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom, reduseres et aldehyd med den generelle formel XII
hvor R^ og R2 er som innledningsvis angitt, eller hydratet derav i nærvær av et amin med den generelle formel Villa
hvor R 3 er som innledningsvis angitt, eller k) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R2 er en nitrogruppe, nitreres en forbindelse med den generelle formel XIII
hvor R^, R^ og R^ er som innledningsvis angitt,
og en i henhold til fremgangsmåtene a-k erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr en cyangruppe, overføres derefter eventuelt ved hjelp av hydrolyse til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr en karbamoyl- eller karboksylgruppe,
og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr en karbamoyl- eller karbalkoksygruppe, overføres eventuelt til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr en karboksylgruppe, ved hjelp av hydrolyse, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I spaltes eventuelt i sine optisk aktive antipoder,
og/eller en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom, omdannes eventuelt ved omsetning med et aldehyd -med den generelle formel XV
hvor R_ har den ovenfor angitte betydning,
til en forbindelse med formel I hvor A sammen
med R4 betyr
og/eller eventuelt overføres forbindelsen til et fysiologisk forlikelig syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, a-c og f-j, for fremstilling av 1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol , karakterisert ved at det ved fremgangsmåtene a, c og f-j anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er brom, R2 er fluor, R3 er t-butyl og R4, når tilstede, er hydrogen, og ved fremgangsmåte b' bromeres et utgangsmateriale med formel"lii hvor R2, R3 og R4 har ovenfor angitte betydning.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, a-c og f-j, for fremstilling av 1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol , karakterisert ved at det ved fremgangsmåtene a, c og f-j anvendes utgangsmaterialer hvor R. er klor, R2 er fluor, R^ er cyklopropyl og R^ når tilstede, er hydrogen, og ved fremgangsmåte b kloreres et utgangsmateriale med formel III hvor R2, R3 og R^ har ovenfor angitte betydning.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, a, c, d og f-j,
for fremstilling av 1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol , karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ , når tilstede, er hydrogen, R2 er fluor, R^ er t-butyl og R^, når tilstede, er hydrogen.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, a-c og f-j, for fremstilling av 1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.-butylamino-etanol, karakterisert ved at det ved fremgangsmåtene a, c og f-j anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er klor, R2 er trifluormetyl, R^ er t-butyl og R4, når tilstede, er hydrogen, og ved fremgangsmåte b kloreres et utgangsmateriale med formel III hvor R2, R^ og R^ har ovenfor angitte betydning.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2261914A DE2261914C3 (de) | 1972-12-18 | 1972-12-18 | Amino-phenyl-äthanolamine und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel |
DE19732345442 DE2345442C2 (de) | 1973-09-08 | 1973-09-08 | d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis |
DE19732351281 DE2351281C3 (de) | 1973-10-12 | 1973-10-12 | Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
DE2354961A DE2354961C2 (de) | 1973-11-02 | 1973-11-02 | Verfahren zur Herstellung von Aminophenyl-äthanolaminen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO137782B true NO137782B (no) | 1978-01-16 |
NO137782C NO137782C (no) | 1978-04-26 |
Family
ID=27431596
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO4814/73A NO137782C (no) | 1972-12-18 | 1973-12-17 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye farmakologisk aktive amino-fenyl-etanolaminer |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5811852B2 (no) |
KR (1) | KR850001916B1 (no) |
BG (1) | BG21209A3 (no) |
CA (1) | CA1027955A (no) |
CH (2) | CH605622A5 (no) |
DD (1) | DD111574A5 (no) |
DK (1) | DK150502C (no) |
FI (1) | FI62052C (no) |
FR (1) | FR2210414B1 (no) |
GB (1) | GB1445740A (no) |
HK (1) | HK6680A (no) |
HU (1) | HU168701B (no) |
IE (1) | IE39065B1 (no) |
IL (1) | IL43837A (no) |
MY (1) | MY8800145A (no) |
NL (1) | NL176168C (no) |
NO (1) | NO137782C (no) |
PL (1) | PL97194B1 (no) |
RO (1) | RO63025A (no) |
SE (1) | SE409700B (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2430486A1 (fr) * | 1978-07-07 | 1980-02-01 | Oreal | Conditionnement d'un produit desinfectant et desodorisant pour cuvette de toilettes |
NL8105170A (nl) * | 1980-12-10 | 1982-07-01 | Thomae Gmbh Dr K | Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen. |
FR2515177A1 (fr) * | 1981-10-28 | 1983-04-29 | Lafon Labor | Nouveaux derives de 1-(aminophenyl)-2-amino-1-ethanol, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
US4943591A (en) * | 1984-10-17 | 1990-07-24 | Glaxo Group Limited | Dichloroaniline derivatives |
GB8426191D0 (en) * | 1984-10-17 | 1984-11-21 | Glaxo Holdings Ltd | Chemical compounds |
US4863959A (en) * | 1985-10-17 | 1989-09-05 | American Cyanamid Company | Anthranilonitrile derivatives as useful agents for promoting growth, improving feed efficiency, and for increasing the lean meat to fat ratio of warm-blooded animals |
ES2021267B3 (es) * | 1985-10-17 | 1991-11-01 | American Cyanamid Co | Metodo para promover el crecimiento, mejorar la eficacia alimenticia y para acelerar el engorde en animales de sangre caliente. |
GB8603475D0 (en) * | 1986-02-12 | 1986-03-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
EP0278727A3 (en) * | 1987-02-10 | 1990-03-14 | Glaxo Group Limited | 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl)-2-(substituted amino)ethanol derivatives and their use in the treatment of respiratory disease |
GB8703007D0 (en) * | 1987-02-10 | 1987-03-18 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
CN100554249C (zh) * | 2003-08-29 | 2009-10-28 | 三井化学株式会社 | 农园艺用杀虫剂及其使用方法 |
GB0604822D0 (en) * | 2006-03-09 | 2006-04-19 | Arakis Ltd | The treatment of inflammatory disorders and pain |
CN100497296C (zh) * | 2006-07-07 | 2009-06-10 | 沈阳药科大学 | 旋光活性的苯乙醇胺类化合物及其制法 |
GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714734D0 (en) * | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
-
1973
- 1973-11-26 NL NLAANVRAGE7316139,A patent/NL176168C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-04 BG BG26781A patent/BG21209A3/xx unknown
- 1973-12-10 FI FI3770/73A patent/FI62052C/fi active
- 1973-12-14 DD DD175409A patent/DD111574A5/xx unknown
- 1973-12-14 CH CH1755873A patent/CH605622A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 RO RO7300077002A patent/RO63025A/ro unknown
- 1973-12-14 CH CH1178977A patent/CH614188A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-17 NO NO4814/73A patent/NO137782C/no unknown
- 1973-12-17 CA CA188,272A patent/CA1027955A/en not_active Expired
- 1973-12-17 IL IL43837A patent/IL43837A/en unknown
- 1973-12-17 GB GB5834473A patent/GB1445740A/en not_active Expired
- 1973-12-17 JP JP48141734A patent/JPS5811852B2/ja not_active Expired
- 1973-12-17 DK DK684873A patent/DK150502C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-12-17 HU HUTO949A patent/HU168701B/hu unknown
- 1973-12-17 PL PL73182408A patent/PL97194B1/pl unknown
- 1973-12-17 SE SE7317035A patent/SE409700B/sv unknown
- 1973-12-18 IE IE2292/73A patent/IE39065B1/xx unknown
- 1973-12-18 FR FR7345290A patent/FR2210414B1/fr not_active Expired
-
1975
- 1975-05-19 KR KR7501095A patent/KR850001916B1/ko active IP Right Grant
-
1980
- 1980-02-28 HK HK66/80A patent/HK6680A/xx unknown
-
1988
- 1988-12-30 MY MY58344/73A patent/MY8800145A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU168701B (no) | 1976-06-28 |
MY8800145A (en) | 1988-12-31 |
KR830000207A (ko) | 1983-03-30 |
FI62052C (fi) | 1982-11-10 |
NL176168B (nl) | 1984-10-01 |
JPS5811852B2 (ja) | 1983-03-04 |
NO137782C (no) | 1978-04-26 |
NL7316139A (no) | 1974-06-20 |
CA1027955A (en) | 1978-03-14 |
NL176168C (nl) | 1985-03-01 |
IE39065L (en) | 1974-06-18 |
FR2210414A1 (no) | 1974-07-12 |
IE39065B1 (en) | 1978-08-02 |
DK150502B (da) | 1987-03-16 |
PL97194B1 (pl) | 1978-02-28 |
GB1445740A (en) | 1976-08-11 |
IL43837A0 (en) | 1974-03-14 |
KR850001916B1 (ko) | 1985-12-31 |
RO63025A (fr) | 1978-12-15 |
HK6680A (en) | 1980-03-07 |
IL43837A (en) | 1977-02-28 |
SE409700B (sv) | 1979-09-03 |
DK150502C (da) | 1987-10-26 |
CH605622A5 (no) | 1978-10-13 |
CH614188A5 (en) | 1979-11-15 |
AU6369373A (en) | 1975-06-19 |
FR2210414B1 (no) | 1977-01-28 |
JPS4994640A (no) | 1974-09-09 |
FI62052B (fi) | 1982-07-30 |
BG21209A3 (no) | 1976-03-20 |
DD111574A5 (no) | 1975-02-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO137782B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye farmakologisk aktive amino-fenyl-etanolaminer | |
US3644353A (en) | 4 hydroxy-alpha'aminomethyl-m-xylene-alpha' alpha**3-diols | |
US2441069A (en) | 2-amino-methyl-indenes and their production | |
DK145260B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-acylamino-phenyl-ethanolaminer eller syreadditionssalte heraf | |
NO135140B (no) | ||
NO147986B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenyletylaminer. | |
EP0057870B1 (en) | N-optionelly substituted-2-amino-alpha-phenylphenethylamines and a method for their preparation | |
CA1206476A (en) | Pyrrolidine and piperidine compounds | |
US4016281A (en) | Tetralone and indanone compounds | |
NO134055B (no) | ||
US3627763A (en) | Substituted 2-benzyl-benzofuran derivatives | |
NO141160B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3,4-dihydro-2(1h)-isokinolinkarboksamider | |
NO138251B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzylaminer | |
NO169835B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive katecholkarboksylderivater | |
CA1142933A (en) | Phenyl quinolizidines | |
JPS6011901B2 (ja) | 新規の脂肪族置換された4−フエニル−ピペリジン | |
IL25953A (en) | Phenanthridine derivatives and process for the manufacture thereof | |
US3997608A (en) | N-substituted-dihydroxyphenethylamines | |
EP0052311A1 (en) | 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof | |
Nelson et al. | Synthesis of 8-Aza-d-Homo-18-Norestrone Methyl Ether | |
Burger et al. | Amino Derivatives of 2, 2-Diphenylcyclohexanone. I1 | |
NO142103B (no) | Soppdrepende middel for anvendelse i og paa landbruksprodukter | |
NO129950B (no) | ||
JPS61115068A (ja) | 4−ベンジルピペリジニルプロポキシアニリン誘導体 | |
Fujisawa et al. | Extension of Bischler-Napieralski reaction—IV: Synthesis of some pyridine derivatives |