PL97194B1 - Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin Download PDF

Info

Publication number
PL97194B1
PL97194B1 PL73182408A PL18240873A PL97194B1 PL 97194 B1 PL97194 B1 PL 97194B1 PL 73182408 A PL73182408 A PL 73182408A PL 18240873 A PL18240873 A PL 18240873A PL 97194 B1 PL97194 B1 PL 97194B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
amino
general formula
carried out
protective groups
Prior art date
Application number
PL73182408A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2261914A external-priority patent/DE2261914C3/de
Priority claimed from DE19732345442 external-priority patent/DE2345442C2/de
Priority claimed from DE19732351281 external-priority patent/DE2351281C3/de
Priority claimed from DE2354961A external-priority patent/DE2354961C2/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of PL97194B1 publication Critical patent/PL97194B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych aminofenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, ich optycznie czynnych antypodów oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z riiieorganicznymi lub organicznymi kwasami.We wzorze ogólnym 1 Rj oznacza atonY wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu lub grupe cyjanowa, R2 oznacza atom fluoru, grupe alkilowa o lancuchu pro- sjtym lub rozgalezlionyrci o li—5 atomach wegla, grupe hydiroksyalkilowa, amiinoalkiliowa, dwua^i- loaminoalkilowa, trjfluorometylowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa. karboksylowa, karbalkoksylowa luib kairbaimylowa, R8 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja aitomy wodoru, grupe alkilowa o lan¬ cuchu prostym ]ub rozgalezionym o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa, cykloalkilowa, cy- kloalkiloalMlowa, alkenylowa, alkinylowa lub ewentualnie podstawiona grupe airalkiilowa.Niektóre zwiazki o podobnej budowiie znane sa z brytyjskich opisów patentowych nr nr 1 199 330, 1180 890, opisów patentowych RFN nr nr 1 543 928, 1 793 416 oraz ze szwajjcarskliego opisu patentowe¬ go nr 513113.Ponadto zwiazki o wzorze 1 wykazuja odmienne wlasciwosci farmakologiczne, a mianowicie oprócz dzialania analgetycznego, zwalniajacego skurcz ma¬ cicy i ppnzeciwskuirczowego dzialania na poprzecz¬ nie prazkowane umiesnienie, zwiazki te wykazuja w szczególnosci dzialanie fo^mimetyczne Vlufb fo- -4)lokujace, przy czym w zaleznosci od ich podsta- wlenia wysuwa sie na plan pierwszy jedno lub drugie dzialanie.Dzialanie farmakologiczne zwiazków omówio¬ nych w cytowanej literaturze patentowej przed¬ stawia sie nastepujaco: W opisie patentowym RFN nr 1543 928 opisa¬ ne sa 4-amino-3^5-dwubromo i 4Hamino-3^bromo-5- ^chlorofenyloetanoloaminy, wykazujace w szcze¬ gólnosci wlasciwosci analgetyczne.W opisie patentowym RFiN nr 1 793 416 opisany jest sposób wytwarzania l-i(4-amino-3^-dwuchlo- rofenylo)-2-III-rzedjbu(tyloaminoeitanolu, wykazu¬ jacego w szczególnosci wlasciwosci broncholity- czine.Szwajcarski opis patentowy nr 513 113 opisuje dalsze sposoby wytwarzania znanych z wyzej wy¬ mienionego niemieckiego oplisu patentowego 4-a- mino-3,5-dwuchlorowcofenyloetanoloamin. Otrzy¬ mywane zwiazki odznaczaja sie dzialaniem anal- getycznym, bronioholitycznym, uspiokajajacym, prze- ciwgoraczkowym i lagodzacym kaszel, w zaleznosci od wystepujacych podstawników.Wzór ogólny podany w brytyjsWim opisie pa¬ tentowym nr 1199 330 obejmuje miedzy -innymi wprawdzie równiez 4-amino-m|onochjlOTo^v,oofenylo- etanoloamine; jako najibardiziej zblizony zwiazek zaledwie opisany jest w pirzykladzie 12 l-/3-aimlmo- -4Hbromofenylo/-2-cyMopropyloamiinoetanol. Zwiaz¬ ki z tego patentu wykazuja dzialanie hamujace ' 971943 97194 4 monioamino-eksydaze i dzialanie na centralny u- klad nerwowy.Brytyjski opis patentowy nr 1180 890 omawia miedzy innymi 4-ammo-3jchloro i 4-aimino-3-bro- mofenyloieitamoloaimline, wykazujaca w szczególnos¬ ci dzialanie analgetyczne.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiada/ja wairtoscio- we wlasciwosci farmakologiczne. Oprócz dzialania znieczulajacego, zwalniajacego skurcz macicy i prtzeiciwskurczowe dzialania na poprzecznie praz¬ kowane umiesnienie, zwiazki te wykazuja zwla¬ szcza dzialanie ^2Hmiimetyczhe itab A-folokujace, przy czym w zaleznosci od podstawienia na pierw¬ szy plan wysuwa sie jednto lufo" drugie dzialanie, d/+/-zwiazki wykasuja w szczególnosci dzialanie na pi-receptory, a 1/—/-zwiazki posiadaja wybit¬ ne dzialanie na |32-recep|tory.Nowe zwiazki wytwarza sie przez odszczepienie jednej lub kilku grup ochronnych z zwiazku rze ogólnym 2, w którym RA, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, X oznacza grupe ochronna dla grupy hydroksylowej lub atom wodoru, Yx ozna¬ cza grupe ochronna dla grupy aminowej lub atom wodoru, Y2 oznaicza grupe ochronna dla ginupy a- minowej lub ma znaczenie podanie wyzej dla R4, przy. czym jako Ylf Y2 i/lub X wysltejpuja zwlasz¬ cza grupy takie, jak grupa acetylowa, propiionylo- wa, butyrylowa, bemzolilowa, p^chlorobenzoilowa, p- -toluenosuifbnylowa, trójmetylosiililowa, tetrany- * dropiranylowa-/2/, benzj^owa N-benzyloksylowa, karfoonylo-L-alanilowa lub /—/Hmentyloksykarfoo- nylornetyIowa, i jednak co najmniej jeden z sym¬ boli X, Y± lub Y2 musi oznaczac jedna z wyzej wymienionych grup ochronnych.Yx i/lub Y2 oznacza w szczególnosci grupe acy- lowa, np. grupe acetylowa, benzoilowa, lub p-to- luenosulfonylowa lub grupe benzylowa, a X ozna¬ cza grupe acylowa, np. acetylowa, benzoilowa lub p-tioluenosulfonylowa albo grupe tróijmetylbsilylo- wa, benzylowa lub cztero^vodoropiranyiowa-2.Jezeli Yt i/iiufo Y2 oznaczaja, np. dowolna grupe acylowa, wówczas zaichodizi odszczepienie hydro- lityczne tej grupy, np. etanolowyim roztworem kwa¬ su solnego lub lugiem sodowym w temperaturze do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Jezeli w zwiazku o wzorze ogólnym 2 R2 oznaicza grupe cyjanowa, to mozna te grupe jednoczesnie zmydlic do grupy karfoamylowej lub karboksylo¬ wej. Jezeli R2 oznacza grupe karbalkoksylowa lub karbamydowa to mozna je jednoczesnie zmydlic do grupy karboksylowej.Jezeli X, Yt i/fljub Y2 w zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R2 nlie jest grupa nitrowa, ozna¬ czaja, np. grupe benzylowa, wówczas odszczepienie tej grupy zachodzi hydrogemolitycznie, np. za po¬ moca .wodoru, w obecnosci kaitaflTizatora, tafciego j'ak pallad na weglu lub wodizian tlenku palladu na siarczanie banu, platyna lub nikiel Raney'a, zwlaszcza w rozpiiszczalniku, takim jak metanol, .metanol kwas.solny lufo etanol, w temjperaturze pokojowej lub lekko podwyzszonej, ptod normalnym cisnieniem lub lekko podwyzszonym. Podczas re¬ akcji mtoga grupy alkinylowa lub alkanylowa, wy- mienlione wyzej przy definiowaniu R8 i/Hub R4 równoczesnie zosttac przeprowadzone w odpowiednie grupy alkilowe.Jezeli X oznacza np. dowolna grupe acylowa, trój metylosililowa lub ozterowodoriopiranylowa-2, s wówczais odszczepienie telj gru|py nastepuje hydro- litycznie, zwlaszcza w obecnosci kwasu, w tempe- raiturze do temiperaitury wrzenia stosowanego roz¬ puszczalnika.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie rozdzielic na ich optycznie czynne antypody przez rozszcze¬ pienie racematu. 01 Jezeli R4 oznacza ewentualnie podstawiona gru¬ pe benzylowa, wówczas odszczepienie jej zachodzi w zwiazkach, w których Rj nie oznacza grupy cy- janowej, za poimoca hydrogenolizy w obecnosci odipowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na weglu lub siarczanie baru, w odpowiednim roz¬ puszczalniku, np. w alkoholu, takim jak metanol, etanol lub w kwasie octowym, ewentualnie z do¬ datkiem kwasu mineralnego, jak kwas solny i e- wentualnie pod podwyzszonym cisnieniem wodoru, zwlaszcza w temperalturze 20°—S0°C.Odszczepienie R4 moze nastapic przed albo po od- szczepieniu R6 i R7.Rozszczepienie racemicznej postaci d, 1 zwiazku o wzorze ogólnym 1, prowadzi slie zwlaszcza przez frakcjonowana krystalizacje mieszaniny diastere- omerycznych soli z optycznie czynnym kwasem, np. kwateem D/—/-winowym, IV+/-winowym, dwufoen- zoilo-D-winowym, dwuberizoMo-L^winowyim, /+/- -kamforo-/10-suilifpnowym, U—/-jablkowym, IV4V- ^migdalowym, d-a-bromo-kamforo-IlHsulfbnowym lufo 1-chinowyim. Rozszczepienie racematu mozna równiez przeprowadzic za pomoca chromatografii kolumnowej na optycznlie czynnym materiale nos¬ nikowym, np. acetylocelulozie.Jezeli opisanym sposobem otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe 40 cyjanowa, wówczas mozna go przeprowadzic w odlpowiiedni zwiazek kairbaimyiDowy i/lub gdy R^ oznaicza grupe karfoamylbwa lufo kairballkoksylLowa, to grupy te mozna przeprowadzic w odipowiednie grupy karboksylowe w zwiazku o wzorze ogólnym 45 1, za pomoca hydrolizy.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami w ich fizjologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne, stosujac 1, 2 lub 3 fów- 50 nowaznilki odpowiedniego kwasu. Jako kwasy na- diaija sie, np. kwas solny, bromowodorowy, siarko¬ wy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, ma¬ leinowy lub fumarowy.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o- 55 trzymuje sie znanymi z literatury sposobami.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2, otrzymuje sie, np. przez reakcje odpowiednich 2^chlorowcoacetofenonów z odpo- wiedlnimi aminami. 60 Stosowany w sposobie wedlug, wynalazku zwia¬ zek wyijscijowy o wzorze 2 nie musi byc we wszyst¬ kich przypadkach otrzymywany w stanie czystym, mozna go stosowac równiez jako produkt surowy.Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzo- 65 rze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci971A4 6 farmakologiczne, w sizozególinosci dzialanie fonmi- metryczne i/lub Pi-blokujace, przy czym w zalez¬ nosci old ich podstawienia wystepuje przede wszyst¬ kim jedmo lub drugie dzialanie. Zwiazki d/+/ wyka¬ zuja w szczególnosci selektywne dzialanie na pt- -recepitiory, a zw(iazki 1/—/ szczególne dzialanie na fo-recepitory. Na przyklad, nastepujace substancje poddano badaniom na dzialanie na |3-receptory: A = chlorowodorek l^^amino-S^bromo-S^fluoro- fenylio)-2-III-rzedjbu)tylioaminoetainolu, B = chilloiroiwodoirek lH(4'Hamino-3'-cMoro^5'-f'luoro- fenyilo)-2-cyklopropyl'oam'inoetanolu, C = chlorowodorek l^(4/-amino-3'-chIono-5,-ifluoro- fenylo)-2-III-rzejd.bujty:oaminloe4jainoa!U, D = cMorowodorek lH(4'-atmtino-3'-fluorofenylo)-2- -Ill-rzed.-butyloaminoetanolu, E = bromowodorek M4'-aminp.-3'^rójfluOTomety- iofenylo)-2^II-rzed.ipentyloaminoetanoJlu, F = chlorowodorek lH(4/4amiino-3'^chloro-5'-1;rójflu- loromeitylo-fenylo)-2-III-r^edJbutyloairni:noeta- molu, G = chlorowodorek 1^4/^amkio-3/-chloiro-5/-trójflu- orom€dylb-fenylo)-2-cyklobultyloairn1inoe(tanolu, l-<4/-amiino-3'HClMoro-5'-cyjanofeny(lo)-2-III- irzed .bu chlorowodorek 1-t(4/-amdno-3/Hbromo-5/-cyja- nofenyillo)-2- chlorowodorek 1H(4'-ami)no-3/-bromo-5/-filuoro- fenylo)-2^cykloibuity,loaminoeitanaiu, chlorowodorek M4'-amino-3'-fIuoro-5'-jodofe- nylo)-2-cyklopropyloaminoetanolu, L = chlorowodorek l-(4'-aimino-3'-filuoro-5'Hcyjano- fenylo)-2-iz!o)piropylioamiinoetainollu, lH(4/Ham!ino-3'-fluoro-5/-cyjanofenylo)-2-III- ^rzedJbuityloaminoetanolu, bromowodorek l-(4'-amino-3-cyjanofenylo)-2- -cyklobutyioaminoetanolu, l-<4'-amiino-3/-cyjanofenylo)-2-III-|rzed.-penty- loaimiino-etanol, - - ¦ p = chlorowodorek l-<4/-amino-3'^chloro-5/-icyjano- fenylo)-2-propyloaminoetanolu, Q = chlorowodorek l-(4'^miino-3'-chloiro-5'^cyjano- fenylo)-2-II-rzed.butyloaminoetanolu, chlorowodorek lH(4,^amiino-3/-chloirp-5/-cyijano- fenylo)-2-(hydroksy-III-rzed.butyloamino)- -eitaoolu, chlorowodorek l-i(4'Hamiino-3'-chloro-5-cyjano- fenylo)-2-111^rzedjpentyloaminoietanolu, chloirowodorek 144'-amino-3'-ch fenylo)-2-cykloipanityloamiinoetanolu, chlorowodorek l-i(4'-amino-3'-chloro-5-cyjano- fenylo)-2-{lH(3,4Hmetylenodwuoksy-fenylo)- -propyloamino]-etanolu, chlorowodorek 1H(4'-amino-3'nbromo-5'-icyja- nofenylo)-2Hcyklobu'tyloaminoeftanolu, W = chlorowodorek l-f(4'-amiiino-3v5^d^wiucyja!nofeny- ilo)-2-IlI-rzedJbuityiloam,inoeitanoilu, lH(4/^miino-3/^bromo-5'^nitrofeinylo)-2-III- --nzedjbnatyloairnlinoeltanol, 1^4'^amiflio-3/^chloro-5'Hniftrofenylo)-2^III- -rzedjbutyloaminoetanol.Dzialanie f^-iblokiujace badano jako amtagoni- styiczne wobec wywolanego standairdowa dawka 1,0 y/kg wprowadzanego dozylnie siarczanu N-izo- propylonoradiremaHiny, czestoskurczu, na uspionych H = I = J = K — M = N = O = R S = T = U = V = X = Y = kotach. Z wyposarodkowanego z osiagnietego za pomoca róznych dawek procentowego oslabienia wzrostu czestotliwosci uderzen serca, spowodowa¬ nej siarczanem N^zopropylonoradirenailiny oznaczo¬ no ED^, przez graficzna ekstrapolacje (tablica II i III).Dzialanie l^-mimetyczne badano jako antagoni- sltyiazne wobec wywolanego wprowadzona dozylnie dajwke 20 y^kg acetylochblBffiy skurczu oskrzeli, u swinek morskich, poddawanych badaniu metoda Konzett-iR6(ssler'a. Z osiagniejtego za pomoca róz¬ nych dawek procentowego oslabiania skurczu os¬ krzeli, oznaczono przez graficzna ekstrapolacje ED50 (tablica I).Dzialanie fo-blokiujace badano jako antagonistycz- ne wobec dzialania broncholitycznego, wywolanego yi/kg wprowadzanego dozylnie siarczanu N-izo- propylonoradrenaliiny, nai uspionych swinkach morskich, metoda Konzett-RossUea^a., gdy wywo¬ lano u mich skurcz oskrzeli za pomoca standardo¬ wej ilosci 20 y/kg podawanej dozylnie acetylocho¬ liny (tablica III). - . , . Ostra toksycznosc substancji oznaczano na gru¬ pach skladajacych siie z 10 myszy kazda. LD50 o- bliczaino na podstawie dawek podawanych dozyl¬ nie, przy których 50°/o zwierzat padlo w ciagu 14 dni. Doswiadczenia prowadzono metoda LitchfiekTa i Wricoxon'a (tablica II i III). - Tablica I 45 50 55.Substancja H ¦ A 'B C D F G ¦ ' "H 'i J L M ...N O P Q R S T 'u V W Y Dzialanie (32- -mimietyczne n\ 2* 9 6 11 6 6 4 6 6 n2 3 4 4 3 (5 4 4 3 4 3 3 4 3 3 3 3 4 4 3 3 3 ED50 y/kg dozylnie 4 8,3 24,0 19,0 18,0 19,5 6,8 0,2 4,8 58,0 0,08 0,32 6,9 3,6 27,0 ,7 ., ,0 1,9 9,8 2,7 ,5 11,3 31,5 Czas dzialania w minutach 150 60 120 80 130 125 95 40 50 40 40 40 615 50 80 65 40 50. J55 50 66 80 \nt = liczba zwierzat/dawka n2 — liczba branych pod uwage dawek przy; o- 05 znaczeniuED50. .97194 8 Tablica II Substancja | 1 1 A B C D £ F G H I J K L M N O P Q R S T V V . w . X* Y Dzialanie na ft- ^1 2 3 4 4 4 3 — — 4 6 6 6 6 6 6 6 6 6 receptory ru 3 — — 4 3 4 6 4 4 4 4 . ' 4 4 4 EDgo y/kg dozylnie ¦ ' 4 ie,5 14,0 8,0 13,5 36,0 U,5 — 0,74 — 1,5 M 0,27 0,022 0,070 0,086 0,76 0,32 0,76 0,46 0,70 M 0,070 0,92 2,8 4,5 LDM mg/kg, dozylnie 34,5 57,0 '. 3M 69,2 — 36,5 36,3 60,0 67,0 26,4 46,2 66,4 58,4 61,8 62,0 53,4 40,4 81,8 33,7 39,1 13,5 38,5 166,0 36,8 42,4 nA = lliczba zwierzat /dawke nt = liczba dawek nt = liczba zwierzat n2 = liczba wypróbowanych Zwierzetach dawek na poszczególnych ,05 g chlorowodorku lH(4'-aicert;yloainino-3'-tr6j- fluorometylofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanoluw mieszaninie 50 ml etanolu i 50 ml 4n lugu sodo¬ wego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnika zwrot¬ na przez 3 godziny, po czym odpedza etanol i w prózni odsacza wytracone krysztaly. Po przekry- stalizoiwaniu z ukladu etanol/woda temperatura topnienia wynosi 145—147°C.Dla przeprowadzenia w monochloro puszcza sie w obliczone} ilosci In kwasu solnego, zateza w prózni do sucha i pozostalosc przekry- stalizowuje z ukladu izopropanol/eter. Tempera- tura topnienia chlorowodorku: 172—(174°C (roz¬ klad).Przyklad II. M4'-tamino-3'-ta:ójfluciromietylo- fenylo)-2 - nol. 0,5 g l-:(4/^acetyloaimiino-3/-trójfluoromeltyllo(fenylo)- -2 ^N-benzylo-N-III-rzed.butylo) -amkioetanoiu (temperatura topnienia: 98—d00°C) w mieszaninie ml etanolu i 10 ml 4 n lugu sodowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1,1/2 godziny, po czym etanol oddestylowuje sde w prózni i faze wodna ekstrahuje estrem kwasu octowego.Organiczny ekstrakt przemywa sie woda, suszy i za¬ teza w prózni. Olejowa pozostalosc jest w chroma¬ tografii (Cienkowarstwowej jednolita (zel krzemion¬ kowy: chloroform : metanol = 19 :1, wartosc Rf: ~0,5).Przyklad III. l-(4'Hamino-3'-kariboksyfenydo)- -2-IIlHrzedJbutyloamiiaioetanioJl. 0,3 g lH^-acetyloamino-SMtarboksyfenyk^-Z-III- -rzed.-butyloaminoetanolu rozpuszcza sie w 6 ml etanolu i zadaje 4 ml stezonego kwasu solnego, ogrzewa przez 40 minut do temperatury 70°C, za¬ teza w prózni do siucha i oczyszcza produkt za. po¬ moca chromatografii na zelu krzemiiio:nkowym, sto¬ sujac jako eluent uklad chloroform : metanol = 3:2.Otrzymuje sie lH^^mdirro^-karboksyfenylo)^-!!!- -rzed.butyloaminoetanol, którego budowe potwder- Tablica III Substancja 1 ¦ 1 A-<1 <+) C^Hd<(+) IHd <+) F—d <+) Dzialanie blokujace na pi-receptory «i 2 7 6 8 e nf 3 4 4 3 4 dozylnie 4 8,4 6,2 12,5 Dzialanie blokujace na preceptory ni 4 in« 6 1 1 1 a EDjo.Y/kg dozylnie 7 A A A A LD60 mg/kg dozylnie 8 37,2 34,2 33,2 Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewen¬ tualnie w polaczeniu z innymi substancjami czyn¬ nymi przeprowadzac w zwykle stosowane formy farmaceutyczne. Dawka jednostkowa wynosi 1— 100 y, zwlaszcza jednak 5^50y.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 1-^4'-aimMio-3'^tróJfluorometylo- fefiylo)-2-JII^raed.butyloaminoetanol 65 dza wddmo magnetycznego rezonansu jadrowego (OD,OD): 1,4 ppm singaet (9 protonów, G(CHt)8, 3,3 ppm multiplet (2 protony, CHj), 4,5 ppm multiplet (ii proton, CH), 6,8—7,8 ppm muflitdjplet (3 aromaty¬ czne protony).Przyklad IV. l-(4'-amino-3'-trójfluoromety- lpfenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol. 0,45 g l-(4'-amino-3'-trójflu0rometylofenylo)-2- -(N-benzylo-N-III-rzed.butylo)-aminoetanolu roz-9 97104 puszcza sie w bance do uwodorniania w 10 ml metanolu i 1,4 ml In kwasu solnego i uwodornia w obecnosci 50 mg palladu na weglu jako kata¬ lizatora (10*/o) az do pobrania 1 mola wodoru.Katalizator oddziela sie przez odsaczenie, roztwór odparowuje w prózni i pozostalosc zadaje estrem kwasu octowego i 2n amoniakiem. Przemyta wo¬ da warstwe organiczna suszy sie i znowu odparo¬ wuje w prózni. Pozostalosc krystalizuje sie z ukladu etanol/woda. Temperatura topnienia: 145— 147°C. . .,£¦¦ Przyklad V. Chlorowodorek l-(4'-amino-3'- -chloro-5'-trójfluorometylofenylo)-2-III-rzed. bu- tyloaminoetanolu 0,76 g l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylo- fenylo) -2 -(N-benzylo-N-III-rzed. butylo) -amino- etanolu w bance do uwodorniania rozpuszcza sie w 20 ml metaniolu i 1,95 ml Ln kiwasu solnego i uwodornia w obecnosci 80 mg palladu na weglu, jako katalizatora (10*/») az do pobrania 1 mola wodoru, po czym przerywa sie uwodornianie, usu¬ wa katalizator przez odsaczenie i zateza przesacz w prózni do sucha. Olejowa pozostalosc oczysz- . cza sie za pomoca kolumny z zelem krzemionko¬ wym, stosujac uklad chloroform : metanol: stezo¬ ny amoniak = 80 : 20 : 1 jako eluent. Frakcje za¬ wierajace substancje laczy sie i uwalnia w prózni od rozpuszczalnika. Pozostala, krystaliczna zasade pozadanego zwiazku przeprowadza sie za pomoca wyliczonej ilosci 1,07 n kwasu solnego w izopro,- panolu w chlorowodorek, który przekrystalizowur je sie z ukladu octan etylu/eter. Temperatura topnienia 205—207°C (rozklad).Przyklad VI. Dwuclilorowodorek l-(4'-ami- no-3'-chloro-5'-metylofenylo) -2-III-rzed. butylo- aminoetanolu 0,7 g chlorowodorku l-(4'-amino-3'-chloro-5'- -metylofenylo) - (N-benzylo-N-III-rzed. butylo)- -aminoetanolu w 50 ml metanolu i 0,92 ml 2n kwasu solnego, w obecnosci 50 mg palladu na weglu (10Vo) uwodornia sie. Po pobraniu 41 Nml wodoru uwodornianie przerywa sie, odsacza kata¬ lizator i przesacz zateza w prózni do sucha. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w etanolu i wytraca dwuohlorowodorek przez dodanie eteru. Temperatu¬ ra topnienia — powyzej 95°C z rozkladem.Przyklad VII. l-(4'-amino-3'-metoksyfenylo) -2-III-rzed-butyloaminoetanol 8,5 g l-(4'-amino-3'-metoksyfenylo)-2 -(N-benzy¬ lo-N-III-rzed. butylo) -aminometanolu rozpuszcza sie w 150 ml metanolu i zakwasza etanolowym roz¬ tworem kwasu solnego do wartosci pH 6. Do roz¬ tworu wprowadza sie 1 g palladu na weglu (10*/*) i w wytrzasarce uwodornia sie w temperaturze po¬ kojowej pod cisnieniem atmosferycznym tak dlu¬ go, az zostanie pobrana wyliczona ilosc wodoru. Po odsaczeniu katalizatora zateza sie do malej obje¬ tosci. Wytracone krysztaly odsacza sie i przekrysta- lizowuje z etanolu. Bezbarwne krysztaly otrzyma¬ nego chlorowodorku pozadanej substancji topnieja w temperaturze 174—176°C (rozklad).Przyklad VIII. l-(4'-amino-3'-fluorofenylo)-2- -cyklopropyloaminoetanol Wytwarza sie z l-(4'-acetyloamino-3'-fluorofeny- lo)-2-cyklopropyloaminoetanolu i lugu sodowego, analogicznie jak w przykladzie I. Temperatura to¬ pnienia chlorowodorku: 157—158°C (rozklad).Przyklad IX. ,;l-(4'-amino-3'-fluorofenylo)- 2- -Ill-rzed.-butyloaminoetanol Wytwarza sie z chlorowodorku l-(4'-amino-3'- -fluorofenylo)-2-(N-benzylo-N-III-rzed. butylo)-ami- noetanolu i katalitycznie aktywowanego wodoru, analogicznie jak w przykladzie VII. Temperatura topnienia chlorowodorku 196—197°C (rozklad). io Przyklad X. 2-etyloamino-l-(4'-amino-3'-flu- orofenylo)-etanol Wytwarza sie z l-(4'-acetyloamino-3'-fluorofeny- lo)- 2-etyloaminoetanolu i lugu sodowego, analogi¬ cznie jak w przykladzie I. Temperatura topnienia chlorowodorku 187—188°C (rozklad).Przyklad XI. l-(4'-amino-3'-fluorofenylo)-2- -izopropyloaminoetanol Wytwarza sie z l-(4'-acetyloamino-3'-fluorofeny- lo)-2-izopropyloaminoetanolu i lugu sodowego, ana- logicznie jak w przykladzie I. Temperatura topnie¬ nia chlorowodorku 156—158°C (rozklad).Przyklad XII. l-(4'ramino-3'-fluorofenylo)- -2-III-rzed.-pentyloaminoetanol Wytwarza sie z l-(4'-acetyloamino-3'-fluorofeny- lo)-2-III-rzed. pentyloaminoetanolu i lugu sodowe¬ go, analogicznie jak w przykladzie I. Temperatura topnienia chlorowodorku: 153—155°C (rozklad).Przyklad XIII. l-(4'-amino-3'-fluorofenylo)- -2-dwumetyloaminoetanol ' Wytwarza sie z l-(4'-acetyloamino-3'-fluorofeny- lo)-2-dwumetyloaminoetanolu i lugu sodowego, ana¬ logicznie jak w przykladzie I. Olej, budowe zwiaz¬ ku potwierdza widmo podczerwieni i nadfioletu.IR(CH2C12): OH wolne przy 3550 cm"1, NH, przy 3ii 3370 i 3450 cm-1, OH asocjuje przy 3200—3500 cm-1, N(CH8)f przy 2780 i 2830 cm-1, aromatyczne C=C przy 1635 cm-1, IV (etanol): maksyjna przy 238 nm (E=0,6) i 288 nm (c=0,13).Przyklad XIV. l-(4'-amino-3'-fluorofenylo)-2- -dwuetyloaminoetanol Wytwarza sie z In(4'-acetyfloamiino-3%fluorofeny- lo)-2-dwuety!loanitooetanoilu i lugu sodowego, ana¬ logicznie jak w przykladzie I. Temperatura top¬ nienia chlorowodorku: 122—125° {rozklad). 49 Przyklad XV. l^^amdino^-diwiuimieityloami- inometylofenyio)-2-HI-rae/i.^bujtyloaimnoetanol Wytwarza sie przez izmydUenie :lH(4/Haicetyloaim4no- ^'Hdiwoimetylo^aimdnometylo^^ buty- 50 loaminoetanolu etanolowym roztworem wodorotlen¬ ku sodu* analogicznie jak w przykladzie I. Tempe¬ ratura topnienia 56^^50°C.Przyklad XVI. l^-amino^^dwumffetyloami- 'nometVlO(fenylo)-2Hdwu^ Wyrtjwarza sae przez zmydlenie lH(4'-ace(tyloami- no- 3'Hd|wumetyloaminoimeltyio(fenyflo) -2 -diwumety- loamtiinoetanolu etatnolowyim rozttiwoTem wodorortHen- ku sodu, analogicznie jak tw przykladane I. Budowe (zwiazku potwierdza widmo magnetycznego rezoman- 60 su jadirowego NKOH,),], 2,35 ppm sdnglet [6 protonów, N lfi—2,9 ppm multiplet (2 protony, CHj) 3,42 ppm siraglet <2 protony, CH*), 4,4—4,8 ppm multiplet (1 proton, CH), 6,6—74<8 ppm multiplet <3 aromatyczne 65 protony).#flM U 12 Przyklad XVII. l-<4,-amino-3/-lhy lofeinylo)-2-III-rzed. buityfloaminóetainol Wytwaraa sie z M4'-ammo-3'-lhytlroiksymetylofe- nylo)-2- (N4Diemylo-N-III-rzejd.btitylo)-ain^ i wodoru w obecnosci palladu na weglu atotyiwnyni, analogiezoie jak w przykladzie IV. Temperatura to¬ pnienia 123^1i28°C.Przyklad XVIII. l-(4'-amino-3'-chloro-5'-hy- droksymetylo)-2-III-rzed.bytuloaminoetanol Wytwarza sie z l-(4'-amino-3'-chIoro-5'-hydro- ksymetylo-fenylo)-2-(N-benzylo-N-III-r2ed.butyio)- -aminoetanolu i wodoru w obecnosci palladu na weglu aktywnym, analogicznie jak w przykladzie IV. Budowe zwiazku potwierdza widmo magne¬ tycznego rezonansu jadrowego (CDC18): 1,1 ppm singlet [9 protonów, C(CH8)8] 2,0 — 3,6 ppm mul¬ tiplet (2 protony, CH2), 4,6 ppm singlet (2 protony, CH2), 4,2 — 4,6 ppm multiplet (1 proton, CH), 6,9 ppm dublet i 1,2 ppm dublet (2 aromatyczne protony); ' Przyklad XIX. l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trój- fluorometylofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol Wytwarza sie z 2-III-rzed.butyloamino-l-(3/-chlo- ro-4,-(p-chlorobenzoiloamino)-5/-trójfluorometylofe- nylo]-etanolu i lugu sodowego, analogicznie jak w przykladzie II. Temperatura topnienia chlorowodor¬ ku: 205—207°C (rozklad).Przyklad XX. l-(4*-amino-3'-fluorofenylo)-2- -Ill-.rzed.butyloaminoetanol Wytwarza sie z l-(4/-benzoilo-3'-fluorofenylo)-2- -Ill-rzed.butyloaminoetanolu i lugu sodowego, ana¬ logicznie jak w przykladzie I. Temperatura; topnie¬ nia chlorowodorku: 196—197°C (rozklad).P r, zyklad XXI. l-(4'-amino-3'-chloro-5'-flu- o'rofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol Wytwarza sie z 2-III-rzed.butyloamino-l-(3'-chlo- ro-5'-fluoro-4'-propionyloaminofenylo)-etanolu i lu¬ gu sodowego, analogicznie jak w przykladzie I.Temperatura topnienia chlorowodorku: 206—208°C (rozklad), . P.rzyklad XXII. l-(4'-amino-3'-dwuetyloami- nometylofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol 6,0 g l-(4'-acetyloamino-3'-dwuetyloaminometylo- fenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu w mieszani¬ nie 50 ml etanolu i 50 ml 4n lugu sodowego ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 35 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie etanol, roz¬ ciencza woda i ekstrahuje dwa razy chloroformem.Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodu i zateza. Po oczyszczeniu za pomoca chromatografii kolumnowej (zel krzemionkowy, metanol)' krysta¬ lizuje l-(4'-amirio-3/-dwuetyloaminometylo-fenylo)- -2-III-rzed.butyloaminoetanol z eteru naftowego.Temperatura topnienia 86—90°G.P r z y klad XXIII. l-(4'-amino-3'-chloro-5'-flu- orofenylo)-2-izopropyloaminoetanol Wytwarza sie z chlorowodorku l-(4'-aminoacety- lo-3'-chloro-5'-fluorófenylo)-2~izopropyloamirióeta- nolu analogicznie jak w przykladzie I Tub l-(4'-a- mino-3'-chloro-5'-fluorofenylo)-2-(N-benzylo-N-izo- própylo)-aminoetanolu analogicznie jak w przykla¬ dzie IV. Temperatura topnienia chlorowodorku: ¦152-^154°C (rozklad). ': : Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki: Chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofeny- lo)-2-cyklopropyloaminoetanolu, temperatura top¬ nienia 175—111PC (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofeny- s lo)-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu. Temperatura topnienia 187—188°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4/-amino-3/-bromo-5/-fluorofeny- lo)-2-izopropyloaminoetanolu. Temperatura topnie¬ nia 171—173°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-brorno^5'-fluorofeny- lo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu. Temperatura top¬ nienia: 207—208°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofeny- lo)-2-cyklobutyloaminoetanolu. Temperatura topnie- nia: 164—166°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-fluoro-5'-jodofenylo)- -2-cyklopropyloaminoetanolu. Temperatura topnie¬ nia: 199—201°C (rozklad).Bromowodorek l-(4'-amino-3'-trójfluorometylofeny- lo)-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu. Temperatura topnienia 174—175°C (rozklad). l-(4'^amino-3/-chloro-5'-trójfluorometylofenylo)-2-i- zopropyloaminoetanol. Temperatura topnienia 104— ^106°C.Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluoro- metylófenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol. Tempe¬ ratura topnienia: 205—207°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluoro- metylafenylo)-2-cyklobutyloaminoetanolu. Tempera- tura topnienia:" 177—178°C.Chlorowodorek M4,-amino-3'-chlofo-5'-trójfluoro- metylofenylo)-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu. Tem¬ peratura topnienia: 176—178°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5'-trójfluoro- metylofenylo)-2-izopropyloaminoetanolu. Tempera-^ tura topnienia: 177—179°C (rozklad).Przyklad XXIV. l-(4'-amino-3'-chloro-5'-ni- trofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol Wytwarza sie z chlorowodorku l-(4'-amino-3'- 40 -chloro-5'-nitrofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetano- lu, analogicznie jak w przykladzie I. Temperatura topnienia: 148—149°C.Analogicznie wytwarza sie nastepujacy zwiazek: l-(4/-amino-3'-bromo-5/-nitrofenylo)-2-III-rzed.buty- 45 loaminoetanol. Temperatura topnienia 151—152°C.Przyklad XXV. l-^-amino^-chloro-^-cyja- nofenylo)-2-dwumetyloaminoetanol 0,5 g l-acetoksy-l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofe- nylo)-2-dwumetyloaminoetanu (temperatura topnie¬ nia: 120—124°C) w metanolowym roztworze lugu miesza sie przez 1 godzine w temperaturze 20°C, po czym zadaje sie woda, oddestylowuje metanol w prózni, pozostala faze wodna ekstrahuje sie chlo¬ roformem, suszy faze chloroformowa nad siarcza¬ nem sodu i doprowadza chlorowodorek l-(4'-amino- -3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-dwumetyloaminoetano- lu przez dodanie izopropanolowego roztworu kwasu solnego do krystalizacji. Temperatura topnienia: 187—189°C.Przyklad XXVI. l-(4'-amino-3'-cyjano-5'-flu- orofenylo)-dwumetyloaminoetanol 7 g l-acetoksy-(4'-amino-3'-cyjano-5'-fluorofenylo)- -2-dwumetyloaminoetanolu rozpuszcza sie w 100 ml metanolu/po czym dodaje sie roztworu 5 ml lOn 65 'wódnegio roztworu NaOH i pazttsltiaitfda przez 1 go- 6013 dzine w temperaturze pokojowej. Nastepnie roz¬ ciencza sie nasyconym roztworem soli kuchennej i wyczerpujaco ekstrahuje chloroformem. Roztwór chloroformowy przemywa sie nasyconym roztwo¬ rem soli toclhennej, suiszyi naid siarczanem] sodu i za- teza w prófcni do sucha. Otrzymuje sie bezbarwny olej. Budowe zwiazku potwierdza widmo magne¬ tycznego rezonansu jadrowego (CDsOD: 2,2—2,65 ppm multiplet (8 protonów, N—CHS i grupa -^N—GH^OH)—N<, 4,6-^,9 ppm multiplet [4 pro¬ tony, 3 protony wymienne i grupa —CH(OH)— —CH2N<, 7,15 — 7,4 ppm multiplet {2 aromatyczne protony].Przyklad XXVII. l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cy- janofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol 0,5 g N-acetylo-N-{2-acetoksy-2-(-4'-amino-3'-chlo- ro-5/-cyjanofenylo)-etylo]-III-rzed.butyloaminy tem¬ peratura topnienia: 160—162°C) z metanolowym roz¬ tworem lugu sodowego miesza sie przez 0,5 godzi¬ ny w temperaturze 20°C, po czym zadaje woda, destyluje metanol w prózni, pozostala faze wodna ekstrahuje chloroformem, suszy faze chlorofor¬ mowa nad siarczanem sodu, zateza w prózni do sucha i pozostalosc krystalizuje z etanolu. Otrzy¬ muje sie l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenyloj-2- -III-rzed.butyloaminoetanol o temperaturze topnie¬ nia: 131—135°C, temperatura topnienia chlorowo¬ dorku: 204—207°C.Analogicznie jak w przykladach XXV—XXVII wytwarza sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek l-(4'-amino-3'-fluorofenylo)-2-III- rzed.butyloaminoetanolu. Temperatura topnienia: 196—197°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4/-aminó-3'-chloro-5/-fluorofeny- lo)-2-izopropyloaminoetanolu. Temperatura topnie¬ nia: 152—154°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofeny- lo)-2-cyklopropyloaminoetanolu. Temperatura top¬ nienia 175^177°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-fluordfeny- lo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu. Temperatuia top¬ nienia 206—208° (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofeny- lo)-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu. Temperatura topnienia: 187—188°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-£-bromo-5'-fluorofeny- lo)-2-izopropyloaminoetanolu. Temperatura topnie¬ nia 171—173°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofeny- lo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu. Temperatura top¬ nienia 207—208°C (rozklad).Chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofeny- lo)-2-cyklobutyloaminoetanolu. Temperatura topnie¬ nia 164^166°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-fluoro-5'-jodofenylo)- -2-cyklopropyloaminoetanolu. Temperatura topnie¬ nia 199—201°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-cyjano-5'-fluorofeny- lo)-2-izopropyloaminoetanolu. Temperatura topnie¬ nia: 182—184°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-cyjano-5'-fluorofeny- lo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu. Temperatura top¬ nienia: 242—243°C (rozklad).Bromowodorek 1 -(4'-amino-3'-cyjanofenylo)-2-cyklo- 97194 14 butyloaminoetanolu. Temperatura topnienia od 193°C (rozklad). l-(4'-amino-3'-cyjanofenylo)-2-III-rzed.pentyloami- noetanol. Temperatura topnienia 143°C.^ Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofeny- lo)-2-propyloaminoetanolu. Temperatura topnienia 187—189°C.Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofeny- lo)-2-II-rzed.butyloaminoetanolu. Temperatura top- nienia 190—191°C.Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofeny- lo)-2-hydroksy-III-rzed.butyloaminoetanolu. Tempe¬ ratura topnienia: 228—230°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofeny- lo)-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu. Temperatura topnienia 218—220°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4/-amino-3'-chloro-5'-cyjanofeny- lo)-2-cyklopentyloaminoetanolu. Temperatura top¬ nienia: 138—144°C.Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofeny- lo)T2-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-2-propyloami- no]-etanolu. Temperatura topnienia 189—192°C.Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofeny- lo)-izopropyloaminoetanolu. Temperatura topnienia 186—189°C.Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofeny- lo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu. Temperatura top¬ nienia 213—215°C.Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-brómo-5'-cyjanofeny- lo)-2-cyklobutyloaminoetanolu. Temperatura topnie¬ nia 215—216°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3',5'-dwucyjanofenylo)- -2-III-rzed.butyloaminoetanolu. Temperatura topnie- nia251—253°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-trójfluorometylofeny- lo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu. Temperatura top¬ nienia 172—174°C (rozklad).Bromowodorek l-(4'-amino-3'-trójfluórometylofeny- lo)-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu. Temperaturatop- 40 nienia 174—175°C (rozklad). l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylofenylo)-2-i- zopropyloaminoetanol. Temperatura topnienia 104— 106°C.Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluoro- 45 metylofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu. Tem¬ peratura topnienia 205—207°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4/-amino-3'-chloro-5'-trójfluoro- metylofenylo)-2-cyklobutyloaminoetanolu. Tempera¬ tura topnienia 177—178°C. 50 Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluoro- metylofenylo)-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu. Tem¬ peratura topnienia 176—178°C (rozklad).Chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5'-trójfluoro- metylofenylo)-2-izopropyloaminoetanolu. Tempera- 55 tura topnienia 177—179°C (rozklad). l-(4'-amino-3'-chloro-5'-nitrofenylo)-2-III-rzed.buty- loamino-etanol. Temperatura topnienia 148—149°C. l-(4'-amino-3'-bromo-5'-nitrofenylo)-2-III-rzed.buty- loamino-etanol. Temperatura topnienia 151—152°C. 66 Przyklad XXVIII. l-l-(4'-amino-3'-fluorofe- nylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol i d-l-(4'-amino- 3'-fluoro-fenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol a) l-l-(4'-acetyloamino-3'-fluorofenylo)-2-(N-ben- zylo-N-III-rzed.butylo)-amino-0-(N-karbobenzoksy- 65 -L-alanilo)-etanol i d-l-(4'-acetyloamino-3'-fluoro-97194 fenylo)-2-(N-benzylo-N-III-rzed.butylo)-amino-0- -(N-karbobenzoksy-L-alanilo)-etanol Do roztworu 15 g N-karbobenzoksy-L-alaniny .w 300 ml absolutnego czterowodorofuranu dodaje sie 14,5 g N,N -karbonylodwuimidazolu i miesza przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie roztwór 10 g Q^l-l-(4'-acetyloamino-3'- -fluorofenylo)-2-(N-benzylo-N-III-rzed.butylo)-ami- noetanolu w 200 ml absolutnego czterowodorofura¬ nu i sód o wielkosci grochu i miesza przez 12 dni w temperaturze pokojowej. Po tym czasie zateza sie w prózni do sucha i pozostalosc zadaje chloro¬ formem i woda. Faze chloroformowa suszy sie nad siarczanem sodu i zateza w prózni do sucha.Otrzymane, znajdujace sie w mieszaninie estry diastereomeryczne wykazuja rózne wartosci Rf w cienkowarstwowej chromatografii (zel krzemionko¬ wy G, chloroform: aceton = 10:1). Powyzsza po¬ zostalosc z odparowania oczyszcza sie w kolumnie chromatograficznej z zelem krzemionkowym, bez rozdzielania diastereomerycznych estrów (500 g ze¬ lu krzemionkowego, eluent:chloroform:aeeton = =10 : 1).Frakcje zawierajace substancje zateza sie w próz¬ ni do sucha i przekrystalizowuje z eteru. Otrzymu¬ je sie bezbarwne krysztaly, skladajace sie z czy¬ stego l-l-(4'-acetyloamino-3'-fluorofenylo)-2-(N-ben- zylo-N-III-rzed.butylo)-amino-0-(N-karbobenzoksy- -Lralanilo)-etanolu. [a]20864= —101° (c=2,0 metanol), wartosc Rf=0,27.Wyzej otrzymany lug macierzysty zateza sie w prózni do sucha i wydziela za pomoca chromato¬ grafii kolumnowej (100 g zelu krzemionkowego, eluent:chloroform:aceton=20 : 1) diastereomeryczny ester o wiekszej wartosci Rf (Rf=0,33), w postaci bezbarwnego oleju, skladajacego sie z d-l-(4-ace- tyloamino-3-fluorofenylo)-2-(N-benzylo-N-III-rzed.- butylo)-amino-0-(N-karbobenzoksy-L-alanilo)-eta- nolu. [ b) l-l-(4'-amino-3'-fluorofenylo)-2-III-rzed.butylo- amino-etanol 2 g l-l-(4'-acetyloamino-3'-fluorofenylo)-2-(N-ben- zylo-N-III-rzed.butylo)-amino-0-(N-karbobenzoksy- -L-alanilo)-etanolu rozpuszcza sie w 60 ml etanolu i zadaje 20 ml 5n lugu sodowego, po czym ogrze¬ wa przez 4 godziny do temperatury wrzenia. Po oziebieniu zadaje sie chloroformem i woda i faze wodna ekstrahuje cztery razy chloroformem.Polaczone ekstrakty chloroformowe suszy sie nad siarczanem sodu i zateza w prózni do sucha. Pozo¬ stalosc, skladajaca sie z l-l-(4!-amino-3'-fluorofe- nylo)-2-(N-benzylo-N-III-rzed.butylo)-aminoetanolu rozpuszcza sie w 50 ml metanolu i zakwasza ete¬ rowym roztworem kwasu solnego do wartosci pH 6, dodaje 0,2 g palladu na weglu (lO^/o) i uwodornia w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 5 atm w aparacie Parr'a, az do zaprzestania pobierania wodoru.Po odsaczeniu katalizatora, roztwór zateza sie w prózni do sucha i stala pozostalosc, skladajaca sie z chlorowodorku l-l-(4'-amino-3'-fluorofenylo)-2- -III-rzed.butyloaminoetanolu, wykrystalizowuje sie z izopropanolu po dodaniu eteru. Temperatura top¬ nienia 199—200°C (rozklad), [a]20364= —123,3° (c=l,0 metanol). 16 c) d-l-(4'-amino-3'-fluorofenylo)-2-III-rzed.butylo- aminoetanol Wyzej otrzymany olejowy d-l-(4'-acetyloamino- -3'-fluoro-fenylo)-2-(N-benzylo-N-III-rzed.butylo)- -amino-0-(N-karbobenzoksy-L-alanilo)-etanol roz¬ puszcza sie w 30 ml etanolu i zadaje 10 ml 5n lu¬ gu sodowego, po czym ogrzewa przez 4 godziny do temperatury wrzenia. Po oziebieniu dodaje sie chlo¬ roform i wode i faze wodna jeszcze 4 razy ekstra¬ huje chloroformem. Polaczone roztwory chlorofor¬ mowe suszy sie nad siarczanem sodu i zateza w prózni do sucha. Pozostalosc, skladajaca sie z d-1- -(4'-amino-3'-fluorofenylo)-2-(N-benzylo-N-III-rzed.- butylo)-aminoetanolu rozpuszcza sie w 25 ml meta¬ nolu i zakwasza eterowym roztworem kwasu sol¬ nego az do wartosci pH 6, zadaje 0,1 g palladu na weglu (10%) i uwodornia w temperaturze pokojo¬ wej, pod cisnieniem 5 atm, w aparacie Parr'a, az do zaprzestania pobierania wodoru. Po odsaczeniu katalizatora, przesacz zateza sie w prózni do sucha i stala pozostalosc, skladajaca sie z chlorowodorku d-l-(4'-amino-3'-fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloami- no-etanolu, wykrystalizowuje sie z izopropanolu przez dodanie 'eteru. Temperatura topnienia 198— 200°C (rozklad). M20a64=+124,4° (c=l,142, metanol).Przyklad XXIX. d-l-(4'-amino-3'-chloro-5'- trójfluoroetylofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol i l-l-(4'-amino-3'-chloro-5/-trójfluorometylofenylo)- -2-III-rzed.butyloamino-etano], a) d,l-l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylofe- nylio)-2-III-xzejd.[butyloaminoJO -[(—)-mentoksykair- ibonylol-ietainioll Do roztworu 8,8 g.l-l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trój- fluorometylofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu w 50 ml pirydyny wkrapla sie podczas mieszania, w temperaturze 20°C 56,6 ml 0,5 molowego roztwo¬ ru eteru (—)-mentylowego kwasu ohloromrówkowe- go w toluenie. Po 2 godzinach roztwór odparowu¬ je sie w prózni do sucha. Olejowa pozostalosc roz¬ ciera sie najpierw z woda i po zdekantowaniu gór¬ nego roztworu rozpuszcza sie go w eterze. Roz¬ twór eterowy przemywa sie kolejno woda, 2n a- moniakiem, przy czym wytracajacy sie miedzy fa¬ zami osad przechodzi do roztworu i znowu woda.Wysuszony siarczanem magnezowym roztwór ete¬ rowy doprowadza sie 4n izopropanolowym roztwo¬ rem kwasu solnego (Jo wartosci pH 6, przy czym krystalizuje mieszanina chlorowodorków diastereo- merowych zwiazków, która odsacza sie i przemy¬ wa eterem.Na cienkowarstwowym chromatogramie na zelu krzemionkowym G. Merck, z octanem butylucy¬ kloheksanem = 9:1 krystalizat wykazuje dwie je¬ dnakowo mocne plamy o przyblizonych wartos¬ ciach Rf=0,45 i 0,55. b) Rozdzielenie d- i l-l-(4'-amino-3'-chloro-5'- trójfluorometylofenylo) -2-III-rzed. butyloamino-O- [(—)mentoksykarbonylo]-etanolu 3,0 g wyzej otrzymanej mieszaniny chlorowodor¬ ków d- l-l-(4-amino-3-chlorotrójfluorometylofeny- lo)-2-III-rzed.butyloamino-0-((-)-mentoksykarbony- lo]-etanolu zawiesza sie w malej ilosci wody, wpro¬ wadza warstwe eteru, zadaje 5,0 ml 2n amoniaku i wytrzasa tak dlugo, az wszystko zostanie roz¬ puszczone. Oddziela sie warstwe eterowa, przemy¬ lo 40 45 50 55 6097194 17 wa woda, suszy nad siarczanem magnezu i odpa¬ rowuje w prózni. Olejowa pozostalosc chromatogra¬ fuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego (6,5 cm srednica, 107 cm dlugosci, 2,2 kg zelu krzemion¬ kowego), mieszanina z octanu butylu i cykloheksa¬ nu (19 : 1) (predkosc przeplywu 120 ml/godzine).Frakcje z czysta substancja o wartosci Rf 0,55 la¬ czy sie i uwalnia w prózni od rozpuszczalnika. Pozo¬ stalosc krystalizuje sie z eteru naftowego (temperatu¬ ra wrzenia: 40—*0°C. Otrzymuje sie d-l-(4'-amino-3'- -chloro-5'-trójfluorometylo-fenylo)-2-III-rzed.buty- loami(no-0-[(—)mentioksykarboinylo]-etainol. Tempe¬ ratura topnienia: 95,5—96,5° [a]20364=+74,l° (c=l,0 chloroform).Po wydzieleniu frakcji, które zawieraja miesza¬ nine diastereomerów i które poddaje sie dalszemu chromatograficznemu rozdzieleniu, frakcje zawie¬ rajace prawie czysta substancje o wartosci Rf 0,45 laczy sie i odparowuje w prózni. Przez jednorazo¬ wa krystalizacje otrzymanej pozostalosci z' eteru naftowego otrzymuje sie chromatograficznie czysty. l-l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylofenylo)-2- -III-rzed. butyloamino-0-i[(—y-mentoksykarbonylo]- -etanol. Temperatura topnienia 102^104°C [a]20364= = -h273,5° (c=l,0 chloroform). c) d-l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylofeny- lo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol 1,6 g d-l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylo- -fenylo)-2-IH-rzed.butyloamino-0-((-)-mentoksykar- bonylo]-etanolu rozpuszcza sie w 16 ml metanolu i pozostawia przez 65 godzin w temperaturze oko¬ lo 20°C, po czym odparowuje w prózni i pozostalosc oczyszcza za pomoca chromatografii kolumnowej (zel krzemionkowy.'chloroform:metanol:stezony a- moniak = 90 : 10 : 1). Frakcje z pozadana substan¬ cja laczy sie i zateza w prózni. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w octanie etylu i roztwór zadaje obli¬ czona iloscia 4n kwasu solnego w izopropanolu, przy czym wykrystalizowuje chlorowodorek wyzej wymienionego zwiazku. Temperatura topnienia: po¬ wyzej 194°C, powolny rozklad. [a]20364=+154,9° (c= =1,0 metanol). d) l-l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylofeny- lo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol Wytwarza sie z 1,58 g l-l-(4'-amino-3'-chloro-5'- -trójfluorometylofenylo)-2-III-rzed.butyloamino-0- -;[(—)-mentoksykarbonylo]-etanolu przez solwolize metanolem i chromatograficzne oczyszczenie, ana¬ logicznie jak w przykladzie dla zwiazku enancjo- merycznegp. Temperatura topnienia chlorowodorku powyzej 194°C, powolny rozklad. [ (c=1,0 metanol).Przyklad XXX. d-l-(4'-amino-3'-bromo-5'- -fluorofeinylo)-2-III-trzedJbutyloamin oietanol i 1-1 -<4'_ -amino-3'-bromo^5'-fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloa- minoetanol 205 g d,l-l-(4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo)-2- -III-rzed.butyloaminoetanolu i 118 g kwasu dwu- benzoilo-D-winowego rozpuszcza sie W 2,5 1 gora¬ cego etanolu, saczy i pozostawia przez jeden dzien w temperaturze pokojowej do wykrystalizowania, Otrzymany produkt przekrystalizowuje sie szescio¬ krotnie z ukladu metanol-eter, przy czym otrzy¬ muje sie czysty dwubenzoilo-D-winian d-l-(4'-ami- no-3'-bromo-5'-fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloamino- 18 etanolu o temperaturze topnienia 206—208°C (roz¬ klad), [oc]20364= +332,9° (c=2,0 metanol).Sól rozpuszcza sie podczas ogrzewania w meta¬ nolu i stezonym amoniaku i zasade doprowadza sie przez dodanie wody do krystalizacji. Otrzymana zasade rozpuszcza sie w absolutnym etanolu, zobo¬ jetnia kwasem solnym w absolutnym etanolu i do¬ prowadza krystalizacje do konca przez dodanie eteru. Otrzymany chlorowodorek d-l-(4'-amino-3'- io -bromo-5'-fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoeta- nblu topnieje w temperaturze 234—235°C (rozklad). ,[,a]20364= +132°C (c=2,0 metanol).Lugi macierzyste z wytracenia dwubenzoilo-D- winianu i z pierwszej krystalizacji laczy sie, za- teza do malej objetosci i przez dodanie stezonego amoniaku i wody wytraca zasade. 140 g otrzymanego l-(4'-amino-3'-bromo-5'-fluo- rofenylp)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu (obfitujace¬ go w postac 1) rozpuszcza sie w 1,8 1 absolutnego etanolu i zadaje roztworem 82 g kwasu dwubenzo- ilo-L-winowego w 500 ml absolutnego etanolu, za¬ teza do objetosci 1 litra i pozostawia do krysta¬ lizacji przez 3 dni, w temperaturze pokojowej. O- trzymany produkt przekrystalizowuje sie szesc ra- zy z ukladu metanol/eter, przy czym otrzymuje sie dwubenzoilo-L-winian l-l-(4'-amino-3'-bromo-5'- fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolU, w czys¬ tej postaci. Temperatura topnienia: 204—206°G (roz¬ klad). ..M20364=—330° (c=2,0 metanol). • Sól rozpuszcza sie w metanolu i stezonym amo¬ niaku podczas ogrzewania i wytraca zasade przez dodanie wody. Otrzymana zasade rozpuszcza sie w absolutnym etanolu, zobojetnia kwasem solnym-w absolutnym eterze i przez dodanie eteru doprowa¬ dza do krystalizacji chlorowodorek l-l-(4'-amino-3'- -bromo-5'-fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoeta- * nolu. Temperatura topnienia: 218—220°C (rozklad). [a]20364= 133,9° (c=2,0 metanol). 40 Przyklad XXXI. d-l-(4/-amino-3,-chlof0-5'- -fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloamiiioe:tanol.Wytwarza sie z d^-l-^-amino^-chloro^-fluoro- fenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu przez frakcjo¬ nowana krystalizacje dwubenzoilo-D-winianu ana- 45 logicznie, jak w przykladzie XXX. Temperatura topnienia chlorowodorku 210^211°C (rozklad). [,a]20364= +139,7° (c=2,0 metanol). . l-l-(4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofenylo-2-III-rzed.- butylbaminoetanol. 50 Wytwarza sie z 4,l-l-(4'^amino-3'-chlorp-5--fluoro- fenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu przez frak¬ cjonowana krystalizacje dwubenzoilo-L-winianu, a- nalogicznie jak w przykladzie XXX. Temperatura topnienia chlorowodorku 209—210°C (rozklad). 55 [a]20364= 139,2° (c=(2,0 metanol).Przyklad XXXII. d-l-(4'-amino-3'-chloro-5'- ^cyjanofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol.Wytwarza sie z d,l-l-(4'-amino-3'-chiQró-5'-cyja- nofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu przez frak- 60 cjonowana krystalizacje dwubenzoilo-D-winianu, a- nalogicznie jak . w przykladzie XXX. Temperatura topnienia chlorowodorku 197—199°C (rozklad). {a]2ff364=+59,9° l-l-(4,-aimino-3'-chloro-5'-cyjanófenylo)-2-III-rzed* 65 butyloaminoetanoi. :- . T: :;¦ -97194 19 Wytwarza sie z d,l-l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyja- nofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu przez frak¬ cjonowana krystalizacje dwubenzoilo-L-winianu, a- nalogicznie jak w przykladzie XXX. Temperatura topnienia chlorowodorku 199—202°C (rozklad).[«FW= —59,85° (c=2,0 metanol).Przyklad XXXIII. l-(4'-amino-3'-bromo-5'- ^cyjanofenylo)-2-dwumetyloaminoetanol Wytwarza sie z chlorowodorku l-(4'-butyryloami- no^^romo-5'^yjanctfenylo)-2-d(wu«fnetyioammoeta- nolu analogicznie, jak w przykladzie I. Tempera¬ tura topnienia chlorowodorku 187—190°C.Analogicznie wytwarza sie: M4'^amino*3'-chloro*5'-cyjanofenylo)-2-izopropyIoa- mino-etanol. Temperatura topnienia chlorowodorku 185—188°C. PL PL PL PL

Claims (21)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych aminofenyloeta- noloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rt ozna¬ cza atom wodoru, chloru lub bromu, R2 oznacza atom fluoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilo¬ wa o 1—5 atomach wegla, grupe hydroksyalkilo- wa, aminoaAkilowa, dwualkiloaminoalkdlowa, fcrój- fluorometylowa, alkóksylowa, karboksylowa, kar- balkoksylowa lub karbamylowa, R, i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach we¬ gla, grupe cykloalkiloalkilowa, alkenylowa, alkiny- lowa lub ewentualnie podstawiona grupe aralkilo- wa, znamienny tym, ze ze zwiazku o wzorze ogolo¬ nym 1, w którym Rlf R* i R, maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom wodoru, Yx oznacza gru¬ pe ochronna dla grupy aminowej lub atom wodoru, Y2 oznacza grupe ochronna dla grupy aminowej lub ma znaczenie podane wyzej dla R4, przy czym Yx i Yj oznaczaja zwlaszcza grupe acetylowa, propio- nylowa, butyrylowa, benzoilowa, p-chloróbetizoilo- wa, p-toluenosulfonylowa, trójmetylosililowa, tetra- hydropiranylowa-<2), benzylowa, N-benzyloksykar- bonyloalanilowa lub (-^)-mentyloksykarbonylomety- lowa i co najmniej jedna z grup Yr i/lub Y2 musi stanowic jedna z wyzej wymienionych grup ochron¬ nych, odszczepia sie grupe ochronna Yt i/lub Yt w rozpuszczalniku i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, ewentualnie przeprowadza w jego fiz¬ jologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorgani¬ cznym lub organicznym kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odszczepienie 1 lub 2 grup ochronnych prowadzi sie za pomoca hydrolizy, gdy Yt i/lub Y2 oznacza gru¬ pe acylowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odszczepienie 1 lub 2 grup ochronnych prowadzi sie za pomoca1 hydrogenolizy, gdy Yt i/lub Yt oznacza grupe benzylowa.
4. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.
5. Sposób wytwarzania nowych aminofenyloeta- noloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rt ozna¬ cza atom fluoru, lub jodu albo grupe cyjanowa, Rj oznacza grupe cyjanowa lub nitrowa, R, oznacza ewentualnie podstawiona grupe hydroksylowa pros¬ ta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe cykloalkiloalkilowa lub metylenodwu- 20 oksyfenyloalkilowa, R4 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, znamienny tym, ze ze zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 2, w którym Rlt R2 i R3 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom wo- 5 doru; Yx oznacza grupe ochronna dla grupy ami¬ nowej lub atom wodoru, Yt oznacza grupe ochron¬ na dla grupy aminowej lub ma znaczenie wyzej podane dla R4, przy czym Yx i Y2 oznaczaja zwlasz¬ cza grupe acetylowa, propionylowa, butyrylowa, 10 benzoilowa, p-chlorobenzoilowa, p-toluenosulfony- lowa, trójmetylosililowa, tetrahydropiranylowa-(2), benzylowa, N-benzyloksykarbonyloalanilowa lub " (—)-mentyloksykarbonylometylowa i co najmniej jedna z grup Yx i/lub Y2 musi stanowic jedna z 15 wyzej wymienionych grup ochronnych, odszczepia sie jedna lub dwie grupy ochronne w rozpuszczal¬ niku i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w jego fizjologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub or- 20 ganicznym kwasem.
6. Sposób wedlug zastrz. "5, znamienny tym, ze odszczepienie 1 lub 2 grup ochronnych, gdy Yt i/lub Y2 oznacza grupe acylowa, prowadzi sie za pomoca hydrolizy. 257.
7.Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze odszczepienie 1 lub 2 grup ochronnych, gdy Yx iAub Y2 oznacza grupe benzylowa prowadzi sie za . pomoca hydrolizy.
8. Sposób wedlug zastrz. 6 albo 7, znamienny 30 tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.
9. Sposób wytwarzania nowych aminofenyloeta- noloamin p wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna¬ cza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu jodu lub 35 grupe cyjanowa, R* oznacza grupe karbamylowa, Rt i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa g . 1—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa, cy- kloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, alkenylowa, alki- 40 nylowa lub ewentualnie podstawiona grupe aral- kilowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze ze zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i Rj maja wyzej podane 45 znaczenie, a R2 oznacza grupe cyjanowa, zas X o- znacza grupe ochronna dla grupy hydroksylowej lub atom wodoru, Yx oznacza grupe ochronna dla grupy aminowej lub atom wodoru, Y2 oznacza gru¬ pe ochronna dla grupy aminowej lub ma znacze- •D nie podane wyzej dla R4, przy czym Ylf Y2 lub X oznacza zwlaszcza grupe acetylowa, propionylowa, butyrylowa, benzoilowa, p-chlorobenzoilowa, p-to- luenosulfonylowa, trójmetylosililowa, tetrahydropi- ranylowa-(2), benzylowa, N-benzyloksykarbonylo-L- 55 -alanilinowa lub (—)-mentyloksykarbonylometylo- wa i eonajmniej jedna z grup X, Yx lub Y2 musi stanowic jedna z wyzej wymienionych grup ochron¬ nych, odszczepia sie 1 lub 2 grupy ochronne i o- trzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym 60 R, oznacza grupe cyjanowa, przeprowadza sie za pomoca hydrolizy w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R* oznacza grupe karbamylowa, po czym produkt koncowy ewentualnie przeprowadza w fiz¬ jologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorga- 85 nicznym lub organicznym kwasem.21 97194 2210.
10.Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze odszczepienie 1 lub 2 grup ochronnych prowadzi sie za pomoca hydrolizy, gdy X, Yj lub Y2 oznacza grupe acylowa lub X oznacza grupe trójmetylosili- lowa albo tetrahydropiranylowa-(2).
11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze odszczepienie grupy ochronnej przeprowadza sie za pomoca hydrogenolizy, gdy X, Y2 lub Y2 ozna¬ cza grupe benzylowa.
12. Sposób wedlug zastrz. 10 albo 11, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.
13. Sposób wytwarzania nowych aminofenyloeta- noloamin o wzorze ogólnym 1, w którym R2 ozna¬ cza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu lub grupe cyjanowa, R2 oznacza grupe karboksylowa, Rs i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa, cy- kloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, alkenylowa, alki- nylowa lub ewentualnie podstawiona grupe aral- kilowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze ze zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe cyjanowa, zas X o- znacza grupe ochronna dla grupy ^ hydroksylowej lub atom wodoru, Y1 oznacza grupe ochronna dla grupy aminowej lub atom wodoru, Y2 oznacza gru¬ pe ochronna dla grupy aminowej lub ma znaczenie podane wyzej dla R4, przy czym Y1} Y2 lub X o- znacza zwlaszcza grupe acetylowa, propionylowa, butyrylowa, benzoilowa, p-chlorobenzoilowa, p-to- luenosulfonylowa, trójmetylosililowa, tetrahydropi¬ ranylowa —(2), benzylowa, N-benzyloksykarbonylo- -L-alanilinowa lub (—)-mentyloksykarbonylomety- lowa i co najmniej jedna z grup X, Yx lub Y2 musi stanowic jedna z wyzej wymienionych grup ochron¬ nych, odszczepia sie 1 lub 2 grupy ochronne i otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 40 oznacza grupe cyjanowa, przeprowadza sie za po¬ moca hydrolizy w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Rg oznacza grupe karboksylowa, po czym produkt koncowy ewentualnie przeprowadza w fi¬ zjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z organicz- 45 nym kwasem.
14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze odszczepienie 1 lub 2 grup ochronnych prowadzi sie za pomoca hydrolizy, gdy X, Yi lub Y2 ozna¬ czaja grupe acylowa lub X oznacza grupe trójmety- 50 losililowa albo tetrahydropiranylowa—(2).
15. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze odszczepienie grupy ochronnej przeprowadza sie za pomoca hydrogenolizy, gdy X, Yj lub Y2 oznacza grupe benzylowa.
16. Sposób wedlug zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.
17. Sposób wytwarzania d- i 1-zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R2 oznacza atom fluoru, grupe trójfluorometylowa lub cyjanowa, Rs oznacza pros¬ ta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 3—5 atomach wegla i R4 oznacz* atom wodoru, oraz ich fizjolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieor¬ ganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri—Rs maja wyzej podane znaczenie, X oznacza grupe ochronna dla grupy hydroksylowej lub a- tom wodoru, Yj oznacza grupe ochronna dla grupy aminowej lub atom wodoru, Y2 oznacza grupe o- chronna dla grupy aminowej lub atom wodoru, lub ma znaczenie podane dla R4, przy czym Ylf Y2 lub X oznacza zwlaszcza grupe acetylowa, propionylo¬ wa, butyrylowa, benzoilowa, p-chlorobenzoilowa, p- -toluenosulfonylowa, trójmetylosililowa, tetrahydro¬ piranylowa—(2), benzylowa, N-benzyloksykarbony- lo-L-alanilinowa lub (—)-mentyloksykarbonylome- tylowa i co najmniej jedna z grup X, Y^ lub Y2 musi stanowic jedna z wyzej wymienionych grup ochronnych, odszczepia sie 1 lub 2 grupy ochronne i otrzymana racemiczna mieszanine zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 1 rozdziela sie na optycznie czynne an¬ typody i otrzymany zwiazek d lub 1 o wzorze ogól¬ nym 1 ewentualnie przeprowadza w jego fizjolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicz¬ nym lub organicznym kwasem."
18. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze odszczepienie 1 lub 2 grup ochronnych prowadzi sie za pomoca hydrolizy, o ile X, Yj lub Y2 ozna¬ cza grupe acylowa lub X oznacza grupe trójmety¬ losililowa albo tetrahydropiranylowa—(2).
19. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze odszczepienie grup ochronnych prowadzi sie za pomoca hydrogenolizy, gdy X, Yj lub Y2 oznacza grupe benzylowa.
20. Sposób wedlug zastrz. 18 albo 19, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.
21. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze * rozszczepienie racematu prowadzi sie za pomoca frakcjonowanej krystalizacji diastereomerów soli. 10 15 20 25 30 97194 WZÓR R, Y-N 1 I H 0X CH-CH -l< R, Y„ R, WZÓR 2 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 221/78 Cena 45 zl PL PL PL PL
PL73182408A 1972-12-18 1973-12-17 Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin PL97194B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2261914A DE2261914C3 (de) 1972-12-18 1972-12-18 Amino-phenyl-äthanolamine und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE19732345442 DE2345442C2 (de) 1973-09-08 1973-09-08 d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis
DE19732351281 DE2351281C3 (de) 1973-10-12 1973-10-12 Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE2354961A DE2354961C2 (de) 1973-11-02 1973-11-02 Verfahren zur Herstellung von Aminophenyl-äthanolaminen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL97194B1 true PL97194B1 (pl) 1978-02-28

Family

ID=27431596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL73182408A PL97194B1 (pl) 1972-12-18 1973-12-17 Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS5811852B2 (pl)
KR (1) KR850001916B1 (pl)
BG (1) BG21209A3 (pl)
CA (1) CA1027955A (pl)
CH (2) CH614188A5 (pl)
DD (1) DD111574A5 (pl)
DK (1) DK150502C (pl)
FI (1) FI62052C (pl)
FR (1) FR2210414B1 (pl)
GB (1) GB1445740A (pl)
HK (1) HK6680A (pl)
HU (1) HU168701B (pl)
IE (1) IE39065B1 (pl)
IL (1) IL43837A (pl)
MY (1) MY8800145A (pl)
NL (1) NL176168C (pl)
NO (1) NO137782C (pl)
PL (1) PL97194B1 (pl)
RO (1) RO63025A (pl)
SE (1) SE409700B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2430486A1 (fr) * 1978-07-07 1980-02-01 Oreal Conditionnement d'un produit desinfectant et desodorisant pour cuvette de toilettes
NL8105170A (nl) * 1980-12-10 1982-07-01 Thomae Gmbh Dr K Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
FR2515177A1 (fr) * 1981-10-28 1983-04-29 Lafon Labor Nouveaux derives de 1-(aminophenyl)-2-amino-1-ethanol, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
GB8426191D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
EP0224001B1 (en) * 1985-10-17 1991-03-20 American Cyanamid Company Anthranilonitrile derivatives and related compounds as useful agents for promoting growth, improving feed efficiency, and for increasing the lean meat to fat ratio of warm-blooded animals
US4863959A (en) * 1985-10-17 1989-09-05 American Cyanamid Company Anthranilonitrile derivatives as useful agents for promoting growth, improving feed efficiency, and for increasing the lean meat to fat ratio of warm-blooded animals
GB8603475D0 (en) * 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0278727A3 (en) * 1987-02-10 1990-03-14 Glaxo Group Limited 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl)-2-(substituted amino)ethanol derivatives and their use in the treatment of respiratory disease
NZ545547A (en) * 2003-08-29 2009-07-31 Mitsui Chemicals Inc Insecticide for agricultural or horticultural use and method of use thereof
GB0604822D0 (en) * 2006-03-09 2006-04-19 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders and pain
CN100497296C (zh) * 2006-07-07 2009-06-10 沈阳药科大学 旋光活性的苯乙醇胺类化合物及其制法
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) * 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses

Also Published As

Publication number Publication date
IE39065B1 (en) 1978-08-02
NL7316139A (pl) 1974-06-20
SE409700B (sv) 1979-09-03
BG21209A3 (pl) 1976-03-20
JPS5811852B2 (ja) 1983-03-04
DK150502C (da) 1987-10-26
KR830000207A (ko) 1983-03-30
CH614188A5 (en) 1979-11-15
MY8800145A (en) 1988-12-31
JPS4994640A (pl) 1974-09-09
FI62052C (fi) 1982-11-10
NO137782C (no) 1978-04-26
FR2210414A1 (pl) 1974-07-12
DK150502B (da) 1987-03-16
IL43837A0 (en) 1974-03-14
FI62052B (fi) 1982-07-30
IE39065L (en) 1974-06-18
NL176168B (nl) 1984-10-01
NL176168C (nl) 1985-03-01
RO63025A (fr) 1978-12-15
CH605622A5 (pl) 1978-10-13
AU6369373A (en) 1975-06-19
IL43837A (en) 1977-02-28
KR850001916B1 (ko) 1985-12-31
HK6680A (en) 1980-03-07
GB1445740A (en) 1976-08-11
FR2210414B1 (pl) 1977-01-28
HU168701B (pl) 1976-06-28
NO137782B (no) 1978-01-16
CA1027955A (en) 1978-03-14
DD111574A5 (pl) 1975-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL97194B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin
US3994974A (en) α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US3272707A (en) Pharmaceutical compositions and methods for their use
CA2244777C (en) 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as ampa-receptor inhibitors
NZ192175A (en) Preparation of dextrorotatory trans 4a,9b-2-substituted-5--aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-(4,3-b)indoles
JPS5943957B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類
DE2305092A1 (de) Alpha-aminomethylbenzylalkoholderivate
DE2261506A1 (de) Basische derivate von phenyl-1 alkanolen, ihre herstellung und diese enthaltende medikamente
US5968953A (en) Compounds with analgesic and local anaesthetic effect
US2944081A (en) Diphenyl alkylenediamines and methods of preparing the same
PL93755B1 (en) New pyrido%1,2a&lt;-pyrimidine-derivatives[au6670474a]
US6075018A (en) 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives
US5770604A (en) Aconitine compound and an antipyretic/analgesic/anti-inflammatory agent
US3953449A (en) 2-(4-M-CF3 or -SCF3 phenylpiperazino)-ethyl benzoates
US2619484A (en) Y-dihydro - sh-dibenz
DE1965638A1 (de) Arzneimittel mit entzuendungshemmender und schmerzstillender Wirkung
HU205929B (en) Process for producing phenyl-oxy-propanol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4507307A (en) N1 -Acyl-3-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds active on the cardiocirculatory system
US3937708A (en) N-phenyl-imidazolidine-1-ones
US4376779A (en) N-(Substituted)-2-aza-2&#39;-hydroxy-5,6-benzotricyclo[6.3.01,8.04,11 ] undecane centrally-acting analgesics
CH623039A5 (pl)
Kador et al. Synthesis and biological evaluation of a tetrahydroisoquinoline derivative possessing selective. beta. 2-adrenergic agonist activity
JPS599542B2 (ja) 新規な３−アシルアミノ−４−ヒドロキシ−α−（アラルキルアミノメチル）ベンジルアルコ−ルの製法
US2820040A (en) Substituted mono-ammonium salts
US4202984A (en) β-(Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-11-yl)propionic acids, esters and amides