CN101941944A - 兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法。其特征在于：所述方法是以1H-咪唑-4羧酸酰胺和2，3-二甲基溴苯为起始原料，经过格氏亲核加成，乌尔夫-凯惜纳尔-黄鸣龙还原，再成盐酸盐制得成品。本发明方法兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，反应步骤少、周期短、产品收率较高，产品纯度达到99％以上、成本低。适合大规模工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种新型兽药麻醉剂的合成方法，具体涉及一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法。
(二)背景技术
新型兽用麻醉剂主要成分为盐酸地托咪啶盐，化学结构为[4-[(2，3-二甲基苯基)甲基]-1-H-咪唑盐酸盐.该药对多种动物具有镇静和镇痛作用，尤其对马和牛效果更佳。该药同可乐定和二甲苯胺噻嗪(Xylazine)一样，也属于中枢α2肾上腺素能受体兴奋剂。由于其药性良好被广泛推广，存在巨大的潜在市场。
目前，4-[(2，3-二甲基苯基)甲基]-1-H-咪唑盐酸盐的合成国内未见相关报道文献，国外有多个专利报导其制备方法，具体如下：
专利US 4443466，报道其合成工艺，以1H-咪唑-4羧酸酰胺和2，3-二甲基溴苯为起始原料，经过亲核加成，上保护剂，还原，再降解成盐制得。但反应较为繁琐，操作困难，生产周期过长，不利于生产。
专利US 4584383，以1H-咪唑-4羧酸酰胺和2，3-二甲基溴苯为起始原料，经过亲核加成，选择性还原，再通过盐酸异丙醇成盐制得。还原反应所需价格昂贵的钯炭催化剂，增加了成本，且收率为30％，较低，因此较难实现工业化。
专利WO 2006/108910，以1-苯基-5-(2，3-二甲基溴苯)咪唑起始原料，经过钯碳还原，再用盐酸异丙醇进行成盐制得。该法虽然收率较高，但用到的原料1-苯基-5-(2，3-二甲基溴苯)咪唑价格较高，而且也使用了较为昂贵的钯碳还原剂，而且该还原反应速度很慢，且需加压，不利于工业化生产。
上述技术的不足之处是，反应繁琐，反应时间过长，收率低，价格较高，且原料来源有限，不利于工业化生产。
(三)发明内容
本发明的目的在于克服上述不足，提供一种能获得较高收率、高纯度、低成本的新型兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法。
本发明的目的是这样实现的：一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，所述方法是以1H-咪唑-4羧酸酰胺和2，3-二甲基溴苯为起始原料，经过格氏亲核加成，乌尔夫-凯惜纳尔-黄鸣龙还原，再成盐酸盐制得成品，本发明的合成方法分三步进行：
第一步：格氏、亲核加成
由2，3-二甲基溴苯和镁片制备成格氏试剂，再与1H-咪唑-4羧酸酰胺进行亲核加成制得化合物I。所用的格氏试剂的溶剂可以是四氢呋喃、乙醚等醚类有机溶剂，最好是四氢呋喃，溶剂的使用量为镁片的3-10倍重量，最好在5-7倍的范围内。亲核加成的反应的有机溶剂可以是吡啶，乙醇，甲苯，二氯甲烷等有机溶剂，最好是甲苯，溶剂的使用量为1H-咪唑-4羧酸酰胺的10-30倍重量，最好在13-17倍的范围内。结束后处理可用弱酸调节pH值至中性，如柠檬酸、氯化铵、醋酸铵、硫酸铵等，最好是氯化铵。
第二步：乌尔夫-凯惜纳尔-黄鸣龙还原
由化合物I经还原剂进行选择性还原得还原物II。所用的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、乙二醇、甲苯、吡啶等有机溶剂，最好是吡啶，溶剂的使用量为化合物I的2-10倍重量，最好在4-6倍的范围内。所用的还原剂可以是水合肼、钯碳、锌汞齐、异丙醇铝、硼氢化钠等还原剂，最好是水合肼，用量为化合物I的0.8-2倍重量，最好在0.8-1.2倍的范围内。
第三步：成盐酸盐
由还原物II经还盐酸成盐制得产品。所用的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇等有机溶剂，最好是乙醇，溶剂的使用量为还原物II的5-20倍重量，最好在10-13倍的范围内。所用的盐酸可以是稀盐酸、盐酸乙醇、盐酸异丙醇等，最好用盐酸乙醇，使用量为还原物II的1-5倍重量，最好在2-3倍的范围内，盐酸乙醇浓度为0.5％-36.5％，最好是30％。
其具体工艺步骤为：
第一步、格氏、亲核加成：
将由2，3-二甲基溴苯和镁片制备成格氏试剂加入含有1H-咪唑-4羧酸酰胺的有机溶剂I中，在温度为50-110℃下反应2～4h，反应进行完全后，降至室温后加入弱酸溶液破坏多余的格氏试剂，调节pH值至中性后分层，减压蒸馏去除多余有机溶剂I即获得中间化合物I。
所述有机溶剂I是吡啶，乙醇，甲苯，二氯甲烷等有机溶剂的一种；该有机溶剂I为原料的1H-咪唑-4羧酸酰胺的10-30倍重量，
所述的弱酸溶液是柠檬酸、氯化铵、醋酸铵、硫酸铵水溶液中的一种。
第二步、乌尔夫-凯惜纳尔-黄鸣龙还原：
将无机碱加入含有化合物I的有机溶剂II中，升温至60-80℃溶清后，再加入还原剂，进一步升温至110℃保温反应3-5小时，反应完成后，减压蒸馏去除吡啶等溶剂，加去离子水结晶得还原物II粗品。
所述有机溶剂II是甲醇、乙醇、乙二醇、甲苯、吡啶中的一种，该有机溶剂II为化合物I的2-10倍重量；
所述无机碱是NaOH、KOH中的一种
所述化合物I粗品与还原剂的投料摩尔比为化合物I粗品∶还原剂＝1∶1～2。
所述还原试剂是水合肼、钯碳、锌汞齐、异丙醇铝硼氢化钠中的一种。
第三步、成盐酸盐：
将稀盐酸滴加至含有还原物II的有机溶剂III中，25-40℃下反应2-4小时，反应完成后，缓慢降温至0-5℃析晶，2-4小时抽虑得产品盐酸地托咪啶盐粗品，粗品再经过乙醇重结晶得到精品。
所述还原物II粗品与稀盐酸的投料摩尔比为还原物II粗品∶稀盐酸＝1∶1～2；
所述稀盐酸是HCl、盐酸乙醇和盐酸异丙醇中的一种；该稀盐酸浓度为5-36.5％；
所述有机溶剂III是甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种，该有机溶剂III为还原物II的5-20倍重量。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明方法兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，反应步骤少、周期短、产品收率较高，产品纯度达到99％以上、成本低。适合大规模工业化生产。
(四)附图说明
图1为本发明兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法工艺流程框图。
(五)具体实施方式
下面通过实例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于对发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的收率为摩尔收率。
实施例1
第一步格氏、亲核加成：
格氏试剂制备：将1kg镁片在80℃真空下烘一小时，加入1kg的四氢呋喃，再加入5颗碘粒，开始滴加0.1kg的2，3-二甲基溴苯进行引发，待体系升温引发后，在回流温度75℃下滴加6kg的2，3-二甲基溴苯和5kg的四氢呋喃混合液，回流反应2小时后，60℃保温待用。
主反应：将3kg的1H-咪唑-4羧酸酰胺溶于45kg甲苯溶液中，体系升温至65℃，1小时内滴完上述制备好的格氏试剂，再65℃保温反应2小时，反应完后，降至室温后加入10kg饱和氯化铵溶液破坏多余的格氏试剂，调节pH值至中性后分层，减压蒸馏去除甲苯，在醋酸乙酯结晶得化合物I粗品。
第二步将1kg化合物I溶解于1kg吡啶中，加入1kg的氢氧化钾，升温至70℃溶清后，再加入1kg的水合肼，进一步升温至110℃保温反应3小时，TLC显示反应完成后，减压蒸馏去除吡啶等溶剂，加去离子水结晶得还原物II粗品。
第三步将1kg还原物II溶解于12kg乙醇中，待体系溶清后，滴加3kg的盐酸乙醇(浓度30％)，30℃下反应2小时，反应完成后，缓慢降温至0℃析晶，2小时抽虑得产品盐酸地托咪啶盐粗品，粗品再经过乙醇重结晶得到精品。烘干，得到光学纯度为99％的目标产物盐酸地托咪啶盐，三步摩尔总收率为60％。
Claims (10)
1.一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于：所述方法是以1H-咪唑-4羧酸酰胺和2，3-二甲基溴苯为起始原料，经过格氏亲核加成，乌尔夫-凯惜纳尔-黄鸣龙还原，再成盐酸盐制得成品，其具体方法分三步进行：
第一步：格氏、亲核加成：
由2，3-二甲基溴苯和镁片制备成格氏试剂，再与1H-咪唑-4羧酸酰胺进行亲核加成制得化合物I；
第二步：乌尔夫-凯惜纳尔-黄鸣龙还原：
由化合物I经还原剂进行选择性还原得还原物II；
第三步：成盐酸盐：
由还原物II经盐酸成盐制得产品。
2.根据权利要求1所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于：所述具体方法如下：
第一步：格氏、亲核加成：
将由2，3-二甲基溴苯和镁片制备成格氏试剂加入含有1H-咪唑-4羧酸酰胺的有机溶剂I中，在温度为50-110℃下反应2-4h，反应进行完全后，降至室温后加入弱酸溶液破坏多余的格氏试剂，调节pH值至中性后分层，减压蒸馏去除多余有机溶剂I即获得中间化合物I；
第二步：乌尔夫-凯惜纳尔-黄鸣龙还原：
将无机碱加入含有化合物I的有机溶剂II中，升温至60-80℃溶清后，再加入还原剂，进一步升温至110℃保温反应3-5小时，反应完成后，减压蒸馏去除多余的有机溶剂II，加去离子水结晶得还原物II粗品；
第三步：成盐酸盐：
将稀盐酸滴加至含有还原物II的有机溶剂III中，25-40℃下反应2-4小时，反应完成后，缓慢降温至0-5℃析晶，2-4小时抽虑得产品盐酸地托咪啶盐粗品，粗品再经过乙醇重结晶得到精品。
3.根据权利要求2所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于：第一步中，所述有机溶剂I是吡啶，乙醇，甲苯，二氯甲烷等有机溶剂的一种；所述有机溶剂I的重量为原料的1H-咪唑-4羧酸酰胺的10-30倍；所述的弱酸溶液是柠檬酸、氯化铵、醋酸铵、硫酸铵水溶液中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂I的重量为原料的1H-咪唑-4羧酸酰胺的5-7倍。
5.根据权利要求2所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于：第二步中，所述有机溶剂II是甲醇、乙醇、乙二醇、甲苯、吡啶中的一种，该有机溶剂II为化合物I的2-10倍重量。
6.根据权利要求2所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于：第二步中，所述化合物I粗品与还原剂的投料摩尔比为化合物I粗品∶还原剂＝1∶1～2，所述还原试剂是水合肼、钯碳、锌汞齐、异丙醇铝硼氢化钠中的一种。
7.根据权利要求2所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于：第三步中，所述还原物II粗品与稀盐酸的投料摩尔比为还原物II粗品∶稀盐酸＝1∶1～2。
8.根据权利要求7所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于：所述稀盐酸是HCl、盐酸乙醇和盐酸异丙醇中的一种。
9.根据权利要求2所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于：第三步中，所述有机溶剂III是甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种，所述有机溶剂III重量为还原物II的5-20倍。
10.根据权利要求2所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于：第一步中所用的格氏试剂的溶剂为四氢呋喃或醚类有机溶剂。
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