CN102675181B - 一种左乙拉西坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种左乙拉西坦的制备方法，该方法以α-氨基丁酰胺盐酸盐和4-氯丁酰氯为原料，首先在水溶液中进行酰化反应，得到的中间体与无机载体和碱混合研磨发生分子内环化反应得到左乙拉西坦。该方法在进行酰化反应时用水作溶剂，在进行分子内环化时采用无溶剂研磨法且不用添加相转移催化剂，两步反应过程中均不使用有机溶剂，不仅绿色环保，显著减低成本，而且操作更加简单，产率较高，为左乙拉西坦的制备提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种左乙拉西坦的制备方法。
背景技术
左乙拉西坦是比利时UCB公司开发的第二代乙酰胆碱激动剂，化学名为左乙拉西坦，用于治疗局限性及继发性全身性癫痫，是一种具有预防癫痫发生的抗癫痫药物，于2000年4月获得美国FDA批准在美国上市。该药物抗癫痫作用明显，具有良好的耐受性，副作用小，口服易吸收，生物利用度高，且不与其它抗癫痫药物相互作用，作为抗癫痫药物被广泛使用。左乙拉西坦的结构如下：
目前，左乙拉西坦的合成方法已经有很多文献报道，美国专利（USP4696943A）报道了两种合成方法，一种是以(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料，与4-氯丁酰氯或4-溴丁酸甲酯反应后进行环化得到左乙拉西坦；另一种是用手性α-苯乙胺拆分外消旋左乙拉西坦酸，得到(S)-左乙拉西坦酸后进行酯化、氨解得到左乙拉西坦。文献报道的左乙拉西坦的合成方法还有很多，如以L-蛋氨酸（CN101550099，CN101624362）、L-苏氨酸（CN101550100）、L-2-氨基丁醇（WO2006095362）、丙醛（CN1583721）、2-吡咯烷酮（CN101270070）等为原料合成左乙拉西坦，这些方法均是首先合成手性2-氨基丁酰胺盐酸盐或者左乙拉西坦酸，然后再按照与美国（USP4696943A）专利报道的类似方法得到左乙拉西坦。
以上有关文献报道的合成方法，反应中均使用大量的有机溶剂，环化反应还需要加入催化剂或相转移催化剂等，反应一般要在0°C左右进行，成本高，反应操作复杂，产物纯度不理想。为适应市场对左乙拉西坦的需求，我们提出了一种更加节能环保的左乙拉西坦的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应过程中不使用有机溶剂、环境污染小、成本低、反应容易控制、操作简便的左乙拉西坦制备方法。
为了达到以上目的，本发明提供的左乙拉西坦的合成工艺包括以下步骤：
（1）在水溶液中，(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐（I）为原料与4-氯丁酰氯在碱存在下反应得到相应的酰胺（II）；
（2）步骤（1）所得到的酰胺（II）在无溶剂条件下，与无机载体和碱混合在室温下研磨，得到化合物（III），即左乙拉西坦。
步骤（1）所述水溶液与(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的重量比优选2:1~5:1，进一步优选3:1~5:1。
步骤（1）所述的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐（I）与4-氯丁酰氯之间的摩尔为1:1~1:3，进一步优选为1:1.5~1:2。
步骤（1）所述的碱可以是金属的碳酸盐、金属的碳酸氢盐、金属的氢氧化物、碱金属的醋酸盐或者有机碱叔胺等；优选的碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、醋酸钾、三乙胺、乙基二异丙基胺或吡啶；最优选碳酸钠或碳酸钾。
步骤（1）所述的碱与原料(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的摩尔比优选2:1至5:1；进一步优选3:1。
步骤（2）所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；最优选氢氧化钠。
步骤（2）所述的碱与酰胺（II）的摩尔比为1:1至3:1。
步骤（2）所述的无机载体可以选自硅胶、氧化铝、硅藻土或无水硫酸钠；优选无水硫酸钠。
步骤（2）所述的无机载体与酰胺（II）的重量比为2~5:1。
步骤（2）所述的研磨优选先将无机载体和碱在室温下混合研磨3~10min，然后加入步骤（1）得到的中间体酰胺（II），继续在室温下研磨15~60min，TLC跟踪至反应完毕，即得到左乙拉西坦。
步骤（2）得到的左乙拉西坦可以进一步精制，即用乙酸乙酯加热溶解，热过滤后冷却，有晶体析出，抽滤得到精制的左乙拉西坦。
与现有技术相比，本发明的制备方法具有以下有益效果：
文献USP4696943A报道的合成左乙拉西坦的步骤（1）以乙腈为溶剂，每克(S)-2氨基丁酰胺盐酸盐需要20ml乙腈，碳酸钾作为碱使用，反应温度是0°C，溶剂使用量大，反应温度低，使得反应成本高。
本发明合成左乙拉西坦的步骤（1）中采用水作为反应溶剂，不使用有机溶剂，溶剂使用量最大为每克(S)-2氨基丁酰胺盐酸盐需要5ml水，溶剂体积小，反应中使用的碱可以是无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、醋酸钠，也可以使用有机碱如三乙胺、乙基二异丙基胺或吡啶等，而且反应可以在室温进行，可显著降低成本。
文献USP4696943A报道的合成左乙拉西坦的步骤（2）以二氯甲烷为溶剂，每克中间体酰胺需要约7ml溶剂，反应使用的碱是氢氧化钾，反应体系需要加入相转移催化剂。
本发明合成左乙拉西坦的步骤（2）不需要任何溶剂，也不加相转移催化剂，只是用无机载体将中间体酰胺与碱混合研磨即可生成左乙拉西坦，得到的产物可直接使用乙酸乙酯进行重结晶。该步骤所述的无机载体可以是无水硫酸钠等，所用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾等。
总之，本发明提供的左乙拉西坦绿色制备方法，与现有技术比较具有在反应过程中不使用有机溶剂，反应体系的总体积较小，不使用相转移催化剂，反应可在室温进行等优点，对减少环境污染、降低成本具有重要意义。
具体实施方式
下面通过实施例进一步的阐述本发明的实施方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
（1）(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-氯丁酰胺的合成
将α-氨基丁酰胺盐酸盐（3g，21.65mmol）和水（15ml）混合，加入三乙胺（7.55ml，54.13mmol），在搅拌下滴入4-氯丁酰氯（3.15ml，28.14mmol），滴加完毕后，继续搅拌1h。加入适量氯化钠搅拌，有固体析出，抽滤，用少量5ml乙酸乙酯洗涤固体。所得固体晾干重3.57g，产率79.8%，熔点118-123°C，αD 25=-22.3°（c=1，甲醇）。1HNMR(CDCl3，400MHz):δ0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.64-1.71(m,1H),1.87-1.92(m,1H),2.10-2.15(m,2H),2.40-2.45(m,2H),3.60(t,J=6.4Hz,2H),4.43(q,J=6.8Hz,1H),5.62(br,1H),6.24(br，1H),6.34(d,J=7.4Hz,1H).
（2）左乙拉西坦的合成
将氢氧化钾（0.17g，2.18mmol）和1g无水硫酸钠混合，在研钵中研磨3min。加入步骤（1）合成的(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-氯丁酰胺（0.30g，1.45mmol），继续研磨15min，薄层色谱（TLC）跟踪（GF254板，展开剂：乙酸乙酯，Rf=0.31）至反应完毕。用乙酸乙酯加热溶解，热过滤后冷却，有晶体析出，抽滤得到0.19g产物，产率76.9%，熔点116.3-117.2°C，αD 25=-79.3°（c=2，水）。1HNMR(CDCl3，400MHz):δ0.91(t,J=7.5Hz,3H),1.66-1.73(m,1H),1.95-2.09(m,3H),2.40-2.47(m,2H),3.40-3.46(m,2H),4.46(dd,J=8.7,7.0Hz,1H),5.62(br,1H),6.37(br,1H)。
实施例2
（1）(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-氯丁酰胺的合成
将α-氨基丁酰胺盐酸盐（3g，21.65mmol）和水（9ml）混合，加入碳酸氢钠（5.64g，67mmol），在搅拌下滴入4-氯丁酰氯（4.85ml，43.3mmol），滴加完毕后继续搅拌1h。抽滤，固体用少量乙酸乙酯洗涤。晾干，得到固体3.45g，产率77.2%。
（2）左乙拉西坦的合成
将氢氧化钾（0.29g，7.26mmol）和3g无水硫酸钠混合，在研钵中研磨3min。加入(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-氯丁酰胺（1.00g，4.84mmol），继续研磨15min，TLC跟踪至反应完毕。用乙酸乙酯加热溶解，热过滤后冷却，有晶体析出，抽滤得到0.63g产物，产率76.8%，熔点115.6-116.7°C，αD 25=-80.5°（c=2，水）。
实施例3
（1）(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-氯丁酰胺的合成
将α-氨基丁酰胺盐酸盐（3g，21.65mmol）和水（9ml）混合，加入氢氧化钾（3.64g，64.95mmol），在搅拌下滴入4-氯丁酰氯（4.85ml，43.3mmol），滴加完毕后继续搅拌1h。抽滤，固体用少量乙酸乙酯洗涤。晾干，得到固体3.51g，产率78.5%。
（2）左乙拉西坦的合成
与实施例2的第二步相同，得到0.60g产物，产率73.2%，熔点115.6-117.2°C，αD 25=-81.2°（c=2，水）。
实施例4
（1）(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-氯丁酰胺的合成
将α-氨基丁酰胺盐酸盐（3g，21.65mmol）和水（9ml）混合，加入碳酸钾（5.93g，42.87mmol），在搅拌下滴入4-氯丁酰氯（4.85ml，43.3mmol），滴加完毕后继续搅拌1h。抽滤，固体用少量乙酸乙酯洗涤。晾干，得到固体3.42g，产率76.5%。
（2）左乙拉西坦的合成
与实施例2的第二步相同，得到0.62g产物，产率75.4%，熔点116.1-117.3°C，αD 25=-79.6°（c=2，水）。
Claims (6)
1.一种左乙拉西坦的合成工艺包括以下步骤：
（1）在水溶液中，(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐（I）为原料与4-氯丁酰氯在碱存在下反应得到相应的酰胺（II）；所述的碱为三乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钾；
（2）步骤（1）所得到的酰胺（II）在无溶剂条件下，与无机载体和碱混合在室温下研磨，得到化合物（III），即左乙拉西坦；所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述的无机载体为无水硫酸钠；
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述水溶液与(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的重量比为2～5:1。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的碱与原料(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的摩尔比为2～5:1。
4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的碱与酰胺（II）的摩尔比为1～3:1。
5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的无机载体与酰胺（II）的重量比为2～5:1。
6.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的研磨是先将无机载体和碱在室温下混合研磨3～10min，然后加入步骤（1）得到的中间体酰胺（II），继续在室温下研磨15～60min，TLC跟踪至反应完毕，即得到左乙拉西坦。
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