CN103467303B - 一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法,即以2-甲基丁醛为起始原料,首先在甲苯溶剂中,通过醋酸/乙二胺复合催化剂进行催化2-甲基丁醛与硝基乙烷缩合、脱水得到硝基烯烃化合物,进而通过硼氢化钾或硼氢化钠进行还原,而后再经钯碳还原、盐酸酸化即得1,3-二甲基戊胺盐酸盐。本发明的1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法,具有原料简单易得、且反应条件温和,总收率高,适于工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法,属于有机合成制备化学领域。
背景技术
二甲基戊胺盐酸盐,又名1,3-二甲基戊胺盐酸盐,是1,3-二甲基戊胺经过盐酸化的形式。外观为白色结晶粉末。有特殊性气味。最先由美国Lilly公司以Forthane为商品名推出的一款拟肾上腺素药。同时该产品也用于医药中间体、催化剂及保健品的功能性添加剂。文献介绍1,3-二甲基戊胺盐酸盐的合成方法主要集中在使用4-甲基-2-己酮路线,比如a)将其与硫酸羟胺缩合后催化加氢(或金属钠还原); b) 催化加氢条件下,将其与氨缩合并还原得到产品;c) 在高温回流条件下,将其与甲酰胺或甲酸胺缩合,然后水解得到产品。d) 通过乙酰乙酸乙酯,2-溴丁烷路线,进而碱溶液水解,硫酸反应得到4-甲基-2-己酮,然后通过羟胺变化,进而金属钠催化还原,酸化成盐制备1,3-二甲基戊胺盐酸盐。所有已报道路线均受制于4-甲基-2-己酮的合成及其成本,同时使用4-甲基-2-己酮路线所得到的产品纯度较差,工艺步骤多且操作复杂,工业化成本高。(US. 2350318; US. 2386273; J. Am. Chem. Soc. 1944, 66(9), 1516; 中南药学,2011,9(11), 814-817。
发明内容
本发明的目的为了解决现有技术存在的上述缺陷,而提供一种全新的1,3-二甲基戊胺盐酸盐制备方法,即采用工业廉价2-甲基丁醛与硝基乙烷进行烯烃化反应,进而在硼氢化钾的催化下进行加氢,最后在钯碳作用下将硝基进行还原、盐酸成盐制备得到1,3-二甲基戊胺盐酸盐,上述制备方法具有工业原料易得且廉价,操作温和且高效,产品成本低且纯度高,因此工业化可行性高。
本发明的技术方案
一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法,具体包括如下步骤:
(1)、以2-甲基丁醛为起始原料,在溶剂1中,2-甲基丁醛与硝基乙烷常压下、通过复合催化剂控制温度在84-88℃,时间为8-10h进行催化缩合、脱水反应后得到硝基烯烃化合物;
所述的复合催化剂为乙二胺与乙酸,按质量百分比计算,即乙二胺:乙酸为1:2而组成;
所述的溶剂1为甲苯;
上述步骤中2-甲基丁醛与硝基乙烷缩合、脱水反应过程中,按摩尔比计算,即2-甲基丁醛:硝基乙烷:复合催化剂为1:1.0-1.1:0.10-0.20,优选为1:1.0:0.1。
(2)、步骤(1)所得的硝基烯烃化合物在溶剂2中经相转移催化剂及硼氢化盐作用下,控制温度在35-45℃将硝基烯烃化合物还原得到4-甲基2-硝基己烷;
上述的溶剂2为甲苯与水按体积比即甲苯:水为1:1.0-1.5组成的混合体系;
所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵,优选四丁基溴化铵;
所述的硼氢化盐可为硼氢化钠或硼氢化钾,优选硼氢化钾;
上述的还原反应所用的硝基烯烃化合物、相转移催化剂和硼氢化盐按摩尔比计算,即硝基烯烃化合物:相转移催化剂:硼氢化盐为1:0.02-0.05:1.05-1.20,优选为1:0.05:1.05;
(3)、将步骤(2)所得的4-甲基2-硝基己烷在溶剂3中控制压力在20-30kg、温度在68-72℃经钯碳催化加氢还原得到1,3-二甲基二甲基戊胺,然后经盐酸成盐,活性炭脱色,控制温度在10-15℃进行结晶,即得1,3-二甲基戊胺盐酸盐;
上述的所用的溶剂3为甲醇或乙醇,优选为甲醇;
上述的所用的钯碳用量为4-甲基2-硝基己烷量的5%-10%;钯碳回收套用次数15-20次。
本发明的有益效果
本发明的1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法,由于以2-甲基丁醛为起始原料,其属工业生产2-甲基丁酸的副产物,易得且廉价,并且所用的硝基乙烷亦属廉价工业原料,因此本发明的1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法具有生产成本低的特点。
进一步,本发明的一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法,中间体烯烃还原以及硝基的钯碳加氢还原均是经典反应,因此具有操作简单,可控性强,条件温和,收率高,并适于工业化生产的特点。
附图说明
图1、一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法的反应过程示意图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进一步阐述,但并不限制本发明。
一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法,其制备方法的反应过程示意图如图1所示,即
首先,以2-甲基丁醛为起始原料,在甲苯溶剂中,通过乙二胺及醋酸复合催化剂进行催化2-甲基丁醛与硝基乙烷进行缩合反应制备硝基烯烃化合物;
然后,将所得的硝基烯烃化合物,在甲苯和水组成的共混溶剂中,在相转移催化剂条件下,通过硼氢化钾或硼氢化钠进行烯烃还原反应,得到4-甲基2-硝基己烷;
然后,将所得的4-甲基2-硝基己烷,在醇溶剂中,通过钯碳进行加氢还原硝基为氨基后再通过盐酸成盐得到1,3-二甲基戊胺盐酸盐粗品;
最后,再将所得的1,3-二甲基戊胺盐酸盐粗品经结晶、脱色纯化,即得1,3-二甲基戊胺盐酸盐。
实施例1
一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法,具体包括如下步骤:
(1)、在500mL反应瓶里,加入165g的溶剂1,加入3.4g乙二胺,搅拌下缓慢滴加6.8g乙酸,随后滴加2-甲基丁醛70g,再慢慢滴加硝基乙烷67g,控制温度在84-88℃回流带水反应,时间为8-10h,反应结束后冷却至35℃以下,加入50ml水,搅拌静止分层,除去水层,所得的含甲苯的有机相即为硝基烯烃化合物粗品;
所述的溶剂1为甲苯;
上述步骤中2-甲基丁醛与硝基乙烷缩合、脱水反应过程中,按摩尔比计算,即2-甲基丁醛:硝基乙烷:复合催化剂为1:1.0:0.1;
(2)、将步骤(1)所得的硝基烯烃化合物粗品倒入500mL反应瓶中,加入200ml溶剂2即甲苯与水按体积比即甲苯:水为1:1.0-1.5组成的混合体系,5.2g相转移催化剂四丁基溴化铵,升温至30℃,慢慢加入18.6g硼氢化钾,循环水冷却控制温度在35-45℃进行烯烃还原反应,用GC监测硝基烯烃化合物完全消失即反应结束,慢慢加入23g乙酸,搅拌0.5h,静置分层,测下层水相pH至6-7,静置分层,有机层分出,水相用30ml甲苯萃取,合并有机相,该有机相即为4-甲基2-硝基己烷粗品;
上述的还原反应所用的硝基烯烃化合物、相转移催化剂和硼氢化钾按摩尔比计算,即硝基烯烃化合物:相转移催化剂:硼氢化钾为1:0.05:1.05;
(3)、在500mL高压釜里,加入上述步骤(2)所得的240ml的4-甲基2-硝基己烷甲苯粗品,50ml溶剂3即甲醇或乙醇,钯炭5g(含量10%),于70℃,20-30kg压力下加氢,反应至不吸氢后过滤出反应液,所得的滤液用体积百分比浓度为30%的盐酸调pH<1,蒸去溶剂,加入100mL水,30%氢氧化钠水溶液调pH>12,分层,水层用50ml甲苯萃取和上层有机层合并,用体积百分比浓度为30%的盐酸调pH为1,再加入200ml甲苯,回流分水,期间变成酒红色,完毕后,慢慢冷却至15℃过滤,所得的滤饼用150ml乙酸乙酯回流溶解,2g活性炭脱色,高于50℃热过滤,所得的滤液放入冰箱中结晶,母液减压浓缩,加入25ml乙酸乙酯,4g活性炭,升温到回流,高于50℃热过滤,所得的滤液再次放入冰箱中冷却结晶,即得70g白色的1,3-二甲基戊胺盐酸盐,其纯度为99%;
上述的所用的钯碳用量为4-甲基2-硝基己烷量的5%;
上述钯炭可循环套用15次左右,活性降低时补加1g新的钯炭。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明,而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换,均应属于本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)、以2-甲基丁醛为起始原料,在溶剂1中,2-甲基丁醛与硝基乙烷通过复合催化剂常压下,控制温度在84-88℃,时间为8-10h进行催化缩合、脱水后得到硝基烯烃化合物;
所述的复合催化剂为乙二胺与乙酸,按质量百分比计算,即乙二胺:乙酸为1:2而组成;
所述的溶剂1为甲苯;
上述步骤中2-甲基丁醛与硝基乙烷缩合、脱水反应过程中,按摩尔比计算,即2-甲基丁醛:硝基乙烷:复合催化剂为1:1.0-1.1:0.1-0.2;
(2)、步骤(1)所得的硝基烯烃化合物在溶剂2中经相转移催化剂及硼氢化盐作用下,控制温度在35-45℃将硝基烯烃化合物还原得到4-甲基2-硝基己烷;
上述的溶剂2为甲苯与水按体积比即甲苯:水为1:1.0-1.5组成的混合体系;
所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵;
所述的硼氢化盐为硼氢化钠或硼氢化钾;
上述的还原反应所用的硝基烯烃化合物、相转移催化剂和硼氢化盐按摩尔比计算,即硝基烯烃化合物:相转移催化剂:硼氢化盐为1:0.02-0.05:1.05-1.20;
(3)、将步骤(2)所得的4-甲基2-硝基己烷在溶剂3中控制压力在20-30kg、温度在68-72℃经钯碳催化加氢还原得到二甲基戊胺,然后经盐酸酸化成盐,活性炭脱色,控制温度在10-15℃进行结晶,即得1,3-二甲基戊胺盐酸盐;
上述的所用的溶剂3为甲醇或乙醇;
上述的所用的钯碳用量为4-甲基2-硝基己烷量的5%-10%。
2.如权利要求1所述的一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述的2-甲基丁醛与硝基乙烷缩合脱水反应,按摩尔比计算,即2-甲基丁醛:硝基乙烷:复合催化剂为1:1.0:0.1;
步骤(2)中所述的还原反应所用的硝基烯烃化合物、相转移催化剂和硼氢化盐按摩尔比计算,即硝基烯烃化合物:相转移催化剂:硼氢化盐为1:0.05:1.05;
所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵;
所述的硼氢化盐为硼氢化钾;
步骤(3)中所用的钯碳用量为4-甲基2-硝基己烷量的5%。
3.如权利要求1所述的一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法,其特征在于步骤(3)中所述的盐酸为体积百分比浓度为30%的盐酸。
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