CN103467303A - 一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法，即以2-甲基丁醛为起始原料，首先在甲苯溶剂中，通过醋酸/乙二胺复合催化剂进行催化2-甲基丁醛与硝基乙烷缩合、脱水得到硝基烯烃化合物，进而通过硼氢化钾或硼氢化钠进行还原，而后再经钯碳还原、盐酸酸化即得1,3-二甲基戊胺盐酸盐。本发明的1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法，具有原料简单易得、且反应条件温和，总收率高，适于工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法，属于有机合成制备化学领域。
背景技术
二甲基戊胺盐酸盐，又名1,3-二甲基戊胺盐酸盐，是1,3-二甲基戊胺经过盐酸化的形式。外观为白色结晶粉末。有特殊性气味。最先由美国Lilly公司以Forthane为商品名推出的一款拟肾上腺素药。同时该产品也用于医药中间体、催化剂及保健品的功能性添加剂。文献介绍1,3-二甲基戊胺盐酸盐的合成方法主要集中在使用4-甲基-2-己酮路线，比如a)将其与硫酸羟胺缩合后催化加氢（或金属钠还原）; b) 催化加氢条件下，将其与氨缩合并还原得到产品；c) 在高温回流条件下，将其与甲酰胺或甲酸胺缩合，然后水解得到产品。d) 通过乙酰乙酸乙酯，2-溴丁烷路线，进而碱溶液水解，硫酸反应得到4-甲基-2-己酮，然后通过羟胺变化，进而金属钠催化还原，酸化成盐制备1,3-二甲基戊胺盐酸盐。所有已报道路线均受制于4-甲基-2-己酮的合成及其成本，同时使用4-甲基-2-己酮路线所得到的产品纯度较差，工艺步骤多且操作复杂，工业化成本高。（US. 2350318; US. 2386273; J. Am. Chem. Soc. 1944, 66(9), 1516; 中南药学，2011，9(11), 814-817。
发明内容
本发明的目的为了解决现有技术存在的上述缺陷，而提供一种全新的1,3-二甲基戊胺盐酸盐制备方法，即采用工业廉价2-甲基丁醛与硝基乙烷进行烯烃化反应，进而在硼氢化钾的催化下进行加氢，最后在钯碳作用下将硝基进行还原、盐酸成盐制备得到1,3-二甲基戊胺盐酸盐，上述制备方法具有工业原料易得且廉价，操作温和且高效，产品成本低且纯度高，因此工业化可行性高。
本发明的技术方案
一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法，具体包括如下步骤:
（1）、以2-甲基丁醛为起始原料，在溶剂1中，2-甲基丁醛与硝基乙烷常压下、通过复合催化剂控制温度在84-88℃，时间为8-10h进行催化缩合、脱水反应后得到硝基烯烃化合物；
所述的复合催化剂为乙二胺与乙酸，按质量百分比计算，即乙二胺：乙酸为1:2而组成；
所述的溶剂1为甲苯；
上述步骤中2-甲基丁醛与硝基乙烷缩合、脱水反应过程中，按摩尔比计算，即2-甲基丁醛：硝基乙烷：复合催化剂为1：1.0-1.1：0.10-0.20，优选为1：1.0：0.1。
（2）、步骤（1）所得的硝基烯烃化合物在溶剂2中经相转移催化剂及硼氢化盐作用下，控制温度在35-45℃将硝基烯烃化合物还原得到4-甲基2-硝基己烷；
上述的溶剂2为甲苯与水按体积比即甲苯：水为1：1.0-1.5组成的混合体系；
所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵，优选四丁基溴化铵；
所述的硼氢化盐可为硼氢化钠或硼氢化钾，优选硼氢化钾；
上述的还原反应所用的硝基烯烃化合物、相转移催化剂和硼氢化盐按摩尔比计算，即硝基烯烃化合物：相转移催化剂：硼氢化盐为1：0.02-0.05：1.05-1.20，优选为1：0.05：1.05；
（3）、将步骤（2）所得的4-甲基2-硝基己烷在溶剂3中控制压力在20-30kg、温度在68-72℃经钯碳催化加氢还原得到1,3-二甲基二甲基戊胺，然后经盐酸成盐，活性炭脱色，控制温度在10-15℃进行结晶，即得1,3-二甲基戊胺盐酸盐；
上述的所用的溶剂3为甲醇或乙醇，优选为甲醇;
上述的所用的钯碳用量为4-甲基2-硝基己烷量的5%-10%；钯碳回收套用次数15-20次。
本发明的有益效果
本发明的1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法，由于以2-甲基丁醛为起始原料，其属工业生产2-甲基丁酸的副产物，易得且廉价，并且所用的硝基乙烷亦属廉价工业原料，因此本发明的1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法具有生产成本低的特点。
进一步，本发明的一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法，中间体烯烃还原以及硝基的钯碳加氢还原均是经典反应，因此具有操作简单，可控性强，条件温和，收率高，并适于工业化生产的特点。
附图说明
图1、一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法的反应过程示意图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法，其制备方法的反应过程示意图如图1所示，即
首先，以2-甲基丁醛为起始原料，在甲苯溶剂中，通过乙二胺及醋酸复合催化剂进行催化2-甲基丁醛与硝基乙烷进行缩合反应制备硝基烯烃化合物；
然后，将所得的硝基烯烃化合物，在甲苯和水组成的共混溶剂中，在相转移催化剂条件下，通过硼氢化钾或硼氢化钠进行烯烃还原反应，得到4-甲基2-硝基己烷；
然后，将所得的4-甲基2-硝基己烷，在醇溶剂中，通过钯碳进行加氢还原硝基为氨基后再通过盐酸成盐得到1,3-二甲基戊胺盐酸盐粗品；
最后，再将所得的1,3-二甲基戊胺盐酸盐粗品经结晶、脱色纯化，即得1,3-二甲基戊胺盐酸盐。
实施例1
一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）、在500mL反应瓶里，加入165g的溶剂1，加入3.4g乙二胺，搅拌下缓慢滴加6.8g乙酸，随后滴加2-甲基丁醛70g，再慢慢滴加硝基乙烷67g，控制温度在84-88℃回流带水反应，时间为8-10h，反应结束后冷却至35℃以下，加入50ml水，搅拌静止分层，除去水层，所得的含甲苯的有机相即为硝基烯烃化合物粗品；
所述的溶剂1为甲苯；
上述步骤中2-甲基丁醛与硝基乙烷缩合、脱水反应过程中，按摩尔比计算，即2-甲基丁醛：硝基乙烷：复合催化剂为1：1.0：0.1；
（2）、将步骤（1）所得的硝基烯烃化合物粗品倒入500mL反应瓶中，加入200ml溶剂2即甲苯与水按体积比即甲苯：水为1：1.0-1.5组成的混合体系，5.2g相转移催化剂四丁基溴化铵，升温至30℃，慢慢加入18.6g硼氢化钾，循环水冷却控制温度在35-45℃进行烯烃还原反应，用GC监测硝基烯烃化合物完全消失即反应结束，慢慢加入23g乙酸，搅拌0.5h，静置分层，测下层水相pH至6-7，静置分层，有机层分出，水相用30ml甲苯萃取，合并有机相，该有机相即为4-甲基2-硝基己烷粗品；
上述的还原反应所用的硝基烯烃化合物、相转移催化剂和硼氢化钾按摩尔比计算，即硝基烯烃化合物：相转移催化剂：硼氢化钾为1：0.05：1.05；
（3）、在500mL高压釜里，加入上述步骤（2）所得的240ml的4-甲基2-硝基己烷甲苯粗品，50ml溶剂3即甲醇或乙醇，钯炭5g(含量10%)，于70℃，20-30kg压力下加氢，反应至不吸氢后过滤出反应液，所得的滤液用体积百分比浓度为30%的盐酸调pH<1，蒸去溶剂，加入100mL水，30%氢氧化钠水溶液调pH>12,分层，水层用50ml甲苯萃取和上层有机层合并，用体积百分比浓度为30%的盐酸调pH为1，再加入200ml甲苯，回流分水，期间变成酒红色，完毕后，慢慢冷却至15℃过滤，所得的滤饼用150ml乙酸乙酯回流溶解，2g活性炭脱色，高于50℃热过滤，所得的滤液放入冰箱中结晶，母液减压浓缩，加入25ml乙酸乙酯，4g活性炭，升温到回流，高于50℃热过滤，所得的滤液再次放入冰箱中冷却结晶，即得70g白色的1,3-二甲基戊胺盐酸盐，其纯度为99%；
上述的所用的钯碳用量为4-甲基2-硝基己烷量的5%；
上述钯炭可循环套用15次左右，活性降低时补加1g新的钯炭。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤:
一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法，具体包括如下步骤:
（1）、以2-甲基丁醛为起始原料，在溶剂1中，2-甲基丁醛与硝基乙烷通过复合催化剂常压下，控制温度在84-88℃，时间为8-10h进行催化缩合、脱水后得到硝基烯烃化合物；
所述的复合催化剂为乙二胺与乙酸，按质量百分比计算，即乙二胺：乙酸为1:2而组成；
所述的溶剂1为甲苯；
上述步骤中2-甲基丁醛与硝基乙烷缩合、脱水反应过程中，按摩尔比计算，即2-甲基丁醛：硝基乙烷：复合催化剂为1：1.0-1.1：0.1-0.2；
（2）、步骤（1）所得的硝基烯烃化合物在溶剂2中经相转移催化剂及硼氢化盐作用下，控制温度在35-45℃将硝基烯烃化合物还原得到4-甲基2-硝基己烷；
上述的溶剂2为甲苯与水按体积比即甲苯：水为1：1.0-1.5组成的混合体系；
所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵；
所述的硼氢化盐可为硼氢化钠或硼氢化钾；
上述的还原反应所用的硝基烯烃化合物、相转移催化剂和硼氢化盐按摩尔比计算，即硝基烯烃化合物：相转移催化剂：硼氢化盐为1：0.02-0.05：1.05-1.20；
（3）、将步骤（2）所得的4-甲基2-硝基己烷在溶剂3中控制压力在20-30kg、温度在68-72℃经钯碳催化加氢还原得到二甲基戊胺，然后经盐酸酸化成盐，活性炭脱色，控制温度在10-15℃进行结晶，即得1,3-二甲基戊胺盐酸盐；
上述的所用的溶剂3为甲醇或乙醇；
上述的所用的钯碳用量为4-甲基2-硝基己烷量的5%-10%。
2.如权利要求1所述的一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的2-甲基丁醛与硝基乙烷缩合脱水反应，按摩尔比计算，即2-甲基丁醛：硝基乙烷：复合催化剂为1:1.0：0.1；
步骤（2）中所述的还原反应所用的硝基烯烃化合物、相转移催化剂和硼氢化盐按摩尔比计算，即硝基烯烃化合物：相转移催化剂：硼氢化盐为1：0.05：1.05；
所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵；
所述的硼氢化盐可为硼氢化钾；
步骤（3）中所用的钯碳用量为4-甲基2-硝基己烷量的5%。
3.如权利要求1所述的一种1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的盐酸为体积百分比浓度为30%的盐酸。
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