CN102532164A - 舒巴坦酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种舒巴坦酸的合成方法，以6-APA为原料，以溴素为溴化剂进行重氮化-溴化反应，再经高锰酸钾氧化成砜，最后在催化剂存在的条件下加氢还原制得舒巴坦酸，所得产品的总收率达75％。本发明的主要特点是，步骤(1)中使用氢溴酸做介质，提高了反应转化率；步骤(2)中引入了相转移催化剂，采用溴代季铵盐催化两相反应，具有收率高，催化剂可回收等特点；步骤(3)中采用兰尼镍做催化剂催化加氢还原反应，提高了产品的纯度和总收率。与传统工艺相比，本方法工艺条件合理，操作更为安全可靠，生产成本较低，具有较大的实施价值和经济效益。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种舒巴坦酸的合成方法。
背景技术
舒巴坦酸，化学名为(2S，5R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4，4-二氧化物。它最先由美国Pfizer研究室开发，具有性质较稳定，制备比较容易，作用效果明显和性价比高等特点，对β-内酰胺酶具有较强的、不可逆的抑制作用，可与青霉素、头孢霉素等β-内酰胺类抗生素联合使用，是一种应用价值很高的医药中间体。
舒巴坦酸的传统合成工艺(Suren Husinec，et.al.[J]Collection of Czechoslovak ChemicalCommunications，1989，54，1370)主要有两种：第一种是以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为起始原料，在乙酸乙酯有机相中与亚硝酸钠、溴素在酸性条件下进行重氮化、溴化反应，再经高锰酸钾氧化得到溴代砜，最后采用镁粉或锌粉还原脱溴制备舒巴坦酸；第二种是以6-APA为起始原料，在二氯甲烷有机相中与亚硝酸钠、溴素在酸性条件下进行重氮化、溴化反应，再经高锰酸钾氧化得到溴代砜，最后采用高压釜钯碳催化，发生还原脱溴反应制备舒巴坦酸。
对于已报道的合成方法(US 4420426[P]，1983；US 4590073[P]，1986)，主要存在原料成本相对较高，操作复杂，副反应多，反应收率低，成品品质不稳定等缺点，不适合大规模工业化生产。因此研究和开发生产成本低、纯度高、收率高的舒巴坦酸合成工艺显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种舒巴坦酸的合成方法，能够减少副反应的发生，提高产品的纯度和收率。
本发明所述的一种舒巴坦酸的合成方法，包括以下合成步骤：
(1)采用6-APA为原料，在氢溴酸存在的酸性条件下，与亚硝酸钠发生重氮化反应，然后与溴素进行双溴化反应生成6，6-二溴青霉烷酸，其中，各物料之间的摩尔比为6-APA∶氢溴酸∶溴素∶亚硝酸钠＝1∶10∶4∶1，反应温度为-5～5℃，反应时间为3～5h；
(2)以高锰酸钾和浓磷酸为混合氧化剂，在溴代季铵盐类相转移催化剂存在的条件下将6，6-二溴青霉烷酸氧化成6，6-二溴青霉烷砜酸，反应液的pH值控制在5～7，反应温度为-5～10℃，反应时间为4～8h，其中，各物料之间的摩尔比为6，6-二溴青霉烷酸∶高锰酸钾＝1∶1.2～2，混合氧化剂中浓磷酸与高锰酸钾的摩尔比为1∶1，溴代季铵盐类相转移催化剂的用量为6，6-二溴青霉烷酸质量的1％～5％；
(3)6，6-二溴青霉烷砜酸与氢气在催化剂兰尼镍存在的条件下发生还原反应得到舒巴坦酸粗品，再精制得到舒巴坦酸，氢气压力为0.1～0.5Mpa，反应温度为30～50℃，反应时间为2～5h，其中，催化剂兰尼镍的用量为6，6-二溴青霉烷砜酸质量的0.5％～5％。
具体合成工艺路线由下式表示：
其中，步骤(2)中的溴代季铵盐类相转移催化剂优选为十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵或十六烷基三甲基溴化铵。
本发明选用的浓磷酸的浓度为85wt％。
本发明三步反应所使用的溶剂选用乙酸乙酯，对量没有特殊限制，一般为过量。
本发明的优点在于提供的舒巴坦酸的合成方法相比现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步：步骤(1)反应与文献中(Volkmann R.A.，et.al.[J]J.Org.Chem.1982，47，3344)常用的盐酸或硫酸介质相比，在氢溴酸介质中亲电子试剂以亚硝酸酐和亚硝酰溴的形式进行的重氮化反应更快，减少了副反应的发生，提高了反应转化率；步骤(2)反应引入相转移催化剂催化非均相体系中高锰酸钾的氧化反应，所得产品的稳定性和收率均有所提高，收率可达90％以上；步骤(3)采用活性高、可循环利用的兰尼镍替代钯碳贵金属催化剂催化加氢脱溴的反应，使得反应条件温和，又在一定程度上减少了环境污染，降低了生产成本。与传统的锌粉或镁粉催化脱溴的工艺(宋智梅，刘巍巍等.[J].中国药物化学杂志，2004，14(3)，180)相比，由于不含锌或镁元素，产品的浊度和纯度较好，总收率较传统工艺(54％～65％)有明显提高，可以达到70％以上。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：
(1)在1000mL三口瓶中加入乙酸乙酯500mL和47wt％的氢溴酸172.3g(1mol)，搅拌降温至0℃后加入64g(0.4mol)溴素和6.9g(0.1mol)亚硝酸钠，并不断搅拌，溶解后分批加入6-APA21.6g(0.1mol)，控制反应温度在4℃反应5h后，滴加1mol.L-1NaHSO3中和过量的溴素至反应液呈乳黄色，静置分层，水层用100mL的乙酸乙酯萃取两次后合并有机层，依次用100mL水、100mL 7％的NaHCO3水溶液、饱和NaCl溶液(50ml×2)洗涤至有机层无色，减压蒸除溶剂得6，6-二溴青霉烷酸34.1g，收率为95％(按6-APA计，收率＝干品重量/(6-APA物质量×359))。
(2)将34.1g(0.095mol)6，6-二溴青霉烷酸溶于100ml乙酸乙酯中，加入20ml水和1g十二烷基三甲基溴化铵，搅拌下滴加2mol·L-1氢氧化钠溶液，调节反应液的pH值在6.5，且20min内保持不变。降温至5℃以下，缓慢滴加高锰酸钾与浓磷酸的混合液(22.5g高锰酸钾，17.1g浓磷酸和493ml水)，控温8℃反应7h，静置分层，水层用乙酸乙酯(150ml×3)洗涤，合并有机层，用饱和食盐水(100ml×2)洗涤，再将其转入旋转蒸发器中，蒸至有结晶析出时停止蒸发，于0℃养晶3h，抽滤，真空干燥得类白色结晶6，6-二溴青霉烷砜酸34.2g，收率为92％(按6，6-二溴青霉烷酸计，收率＝干品重量/(0.095×391))。
(3)将34.2g(0.087mol)6，6-二溴青霉烷砜酸和0.7g兰尼镍溶于180ml乙酸乙酯溶液加入高压反应釜中，封好高压反应釜，通入氮气后再放空，重复操作三次，再通入氢气并放空，重复操作三次，最后通入氢气至0.2MPa(充气过程中注意压力变化，若压力降低需及时补充)，维持压力30min不变后升温至45℃继续反应4h，排除釜内氢气，将料液转出，过滤回收催化剂，滤液用6mol·L-1盐酸溶液调节pH至1.2，静置分层，水层用50ml的乙酸乙酯提取两次后合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸出乙酸乙酯至析晶，于0℃养晶5h，过滤得舒巴坦酸粗品，将其加入到160ml蒸馏水中，搅拌升温至43℃，固体溶解后加入2g活性炭，脱色1h，趁热过滤，降温至5℃，析出晶体，抽滤，真空干燥24h得白色固体舒巴坦酸18g，收率为89％(按6，6-二溴青霉烷砜酸计，收率＝干品重量/(0.087×233))，总收率为77％(按6-APA计，收率＝干品重量/(6-APA物质量×233))。
实施例2：
(1)在1000mL三口瓶中加入乙酸乙酯600mL和47wt％的氢溴酸206.8g(1.2mol)，搅拌降温至0℃后加入76.8g(0.48mol)溴素和8.28g(0.12mol)亚硝酸钠，并不断搅拌，溶解后分批加入6-APA 25.9g(0.12mol)，控制反应温度在4℃反应5h后，滴加1mol·L-1NaHSO3中和过量的溴素至反应液呈乳黄色，静置分层，水层用100mL的乙酸乙酯萃取两次后合并有机层，依次用100mL水、100mL 7％的NaHCO3水溶液、饱和NaCl溶液(50ml×2)洗涤至有机层无色，减压蒸除溶剂得6，6-二溴青霉烷酸41.2g，收率为95.6％(按6-APA计，收率＝干品重量/(6-APA物质量×359))。
(2)将41.2g(0.115mol)6，6-二溴青霉烷酸溶于150ml乙酸乙酯中，加入30ml水和2g十六烷基三甲基溴化铵，搅拌下滴加2mol.L-1氢氧化钠溶液，调节反应液的pH值在6.7，且20min内保持不变。降温至5℃以下，缓慢滴加高锰酸钾与浓磷酸的混合液(32.6g高锰酸钾，24.8g浓磷酸和714ml水)，控温8℃反应7h，静置分层，水层用乙酸乙酯(150ml×3)洗涤，合并有机层，用饱和食盐水(100ml×2)洗涤，再将其转入旋转蒸发器中，蒸至有结晶析出时停止蒸发，于0℃养晶3h，抽滤，真空干燥得类白色结晶6，6-二溴青霉烷砜酸41.8g，收率为93％(按6，6-二溴青霉烷酸计，收率＝干品重量/(0.115×391))。
(3)将41.8g(0.107mol)6，6-二溴青霉烷砜酸和2g兰尼镍溶于250ml乙酸乙酯溶液加入高压反应釜中，封好高压反应釜，通入氮气后再放空，重复操作三次，再通入氢气并放空，重复操作三次，最后通入氢气至0.4MPa(充气过程中注意压力变化，若压力降低需及时补充)，维持压力30min不变后升温至45℃继续反应3h，排除釜内氢气，将料液转出，过滤回收催化剂，滤液用6mol·L-1盐酸溶液调节pH至1.2，静置分层，水层用50ml的乙酸乙酯提取两次后合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸出乙酸乙酯至析晶，于0℃养晶5h，过滤得舒巴坦酸粗品，将其加入到200ml蒸馏水中，搅拌升温至43℃，固体溶解后加入2g活性炭，脱色1h，趁热过滤，降温至5℃，析出晶体，抽滤，真空干燥24h得白色固体舒巴坦酸22.4g，收率为90％(按6，6-二溴青霉烷砜酸计，收率＝干品重量/(0.107×233))，总收率为80％(按6-APA计，收率＝干品重量/(6-APA物质量×233))。
实施例3：
(1)在1000mL三口瓶中加入乙酸乙酯500mL和47wt％的氢溴酸172.3g(1mol)，搅拌降温至0℃后加入64g(0.4mol)溴素和6.9g(0.1mol)亚硝酸钠，并不断搅拌，溶解后分批加入6-APA 21.6g(0.1mol)，控制反应温度在0℃反应3h后，滴加1mol·L-lNaHSO3中和过量的溴素至反应液呈乳黄色，静置分层，水层用100mL的乙酸乙酯萃取两次后合并有机层，依次用100mL水、100mL 7％的NaHCO3水溶液、饱和NaCl溶液(50ml×2)洗涤至有机层无色，减压蒸除溶剂得6，6-二溴青霉烷酸33g，收率为92％(按6-APA计，收率＝干品重量/(6-APA物质量×359))。
(2)将33g(0.092mo1)6，6-二溴青霉烷酸溶于100ml乙酸乙酯中，加入20ml水和1g十二烷基三甲基溴化铵，搅拌下滴加2mol.L-1氢氧化钠溶液，调节反应液的pH值在6.4，且20min内保持不变。降温至5℃以下，缓慢滴加高锰酸钾与浓磷酸的混合液(17.4g高锰酸钾，13.2g浓磷酸和381ml水)，控温6℃反应4h，静置分层，水层用乙酸乙酯(150ml×3)洗涤，合并有机层，用饱和食盐水(100ml×2)洗涤，再将其转入旋转蒸发器中，蒸至有结晶析出时停止蒸发，于0℃养晶3h，抽滤，真空干燥得类白色结晶6，6-二溴青霉烷砜酸32.4g，收率为90％(按6，6-二溴青霉烷酸计，收率＝干品重量/(0.092×391))。
(3)将32.4g(0.083mol)6，6-二溴青霉烷砜酸和0.7g兰尼镍溶于180ml乙酸乙酯溶液加入高压反应釜中，封好高压反应釜，通入氮气后再放空，重复操作三次，再通入氢气并放空，重复操作三次，最后通入氢气至0.4MPa (充气过程中注意压力变化，若压力降低需及时补充)，维持压力30min不变后升温至35℃继续反应3h，排除釜内氢气，将料液转出，过滤回收催化剂，滤液用6mol·L-1盐酸溶液调节pH至1.2，静置分层，水层用50ml的乙酸乙酯提取两次后合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸出乙酸乙酯至析晶，于0℃养晶5h，过滤得舒巴坦酸粗品，将其加入到150ml蒸馏水中，搅拌升温至43℃，固体溶解后加入2g活性炭，脱色1h，趁热过滤，降温至5℃，析出晶体，抽滤，真空干燥24h得白色固体舒巴坦酸16.6g，收率为86％(按6，6-二溴青霉烷砜酸计，收率＝干品重量/(0.083×233))，总收率为71％(按6-APA计，收率＝干品重量/(6-APA物质量×233))。
实施例4：
(1)在1000mL三口瓶中加入乙酸乙酯600mL和47wt％的氢溴酸206.8g(1.2mol)，搅拌降温至0℃后加入76.8g(0.48mol)溴素和8.28g(0.12mol)亚硝酸钠，并不断搅拌，溶解后分批加入6-APA 25.9g(0.12mol)，控制反应温度在0℃反应3h后，滴加1mol·L-1NaHSO3中和过量的溴素至反应液呈乳黄色，静置分层，水层用100mL的乙酸乙酯萃取两次后合并有机层，依次用100mL水、100mL 7％的NaHCO3水溶液、饱和NaCl溶液(50ml×2)洗涤至有机层无色，减压蒸除溶剂得6，6-二溴青霉烷酸40.5g，收率为94％(按6-APA计，收率＝干品重量/(6-APA物质量×359))。
(2)将40.5g(0.113mol)6，6-二溴青霉烷酸溶于150ml乙酸乙酯中，加入30ml水和2g十六烷基三甲基溴化铵，搅拌下滴加2mol.L-1氢氧化钠溶液，调节反应液的pH值在6.6，且20min内保持不变。降温至5℃以下，缓慢滴加高锰酸钾与浓磷酸的混合液(32.1g高锰酸钾，24.4g浓磷酸和703ml水)，控温6℃反应4h，静置分层，水层用乙酸乙酯(150ml×3)洗涤，合并有机层，用饱和食盐水(100ml×2)洗涤，再将其转入旋转蒸发器中，蒸至有结晶析出时停止蒸发，于0℃养晶3h，抽滤，真空干燥得类白色结晶6，6-二溴青霉烷砜酸40.2g，收率为91％(按6，6-二溴青霉烷酸计，收率＝干品重量/(0.113×391))。
(3)将40.2g(0.103mol)6，6-二溴青霉烷砜酸和2g兰尼镍溶于250ml乙酸乙酯溶液加入高压反应釜中，封好高压反应釜，通入氮气后再放空，重复操作三次，再通入氢气并放空，重复操作三次，最后通入氢气至0.8MPa(充气过程中注意压力变化，若压力降低需及时补充)，维持压力30min不变后升温至35℃继续反应2h，排除釜内氢气，将料液转出，过滤回收催化剂，滤液用6mol·L-1盐酸溶液调节pH至1.2，静置分层，水层用50ml的乙酸乙酯提取两次后合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸出乙酸乙酯至析晶于0℃养晶5h，过滤得舒巴坦酸粗品，将其加入到200ml蒸馏水中，搅拌升温至43℃，固体溶解后加入2g活性炭，脱色1h，趁热过滤，降温至5℃，析出晶体，抽滤，真空干燥24h得白色固体舒巴坦酸20.9g，收率为87％(按6，6-二溴青霉烷砜酸计，收率＝干品重量/(0.103×233))，总收率为75％(按6-APA计，收率＝干品重量/(6-APA物质量×233))。
Claims (2)
1.一种舒巴坦酸的合成方法，其特征在于包括以下合成步骤：
(1)采用6-APA为原料，在氢溴酸存在的酸性条件下，与亚硝酸钠发生重氮化反应，然后与溴素进行双溴化反应生成6，6-二溴青霉烷酸，其中，各物料之间的摩尔比为6-APA∶氢溴酸∶溴素∶亚硝酸钠＝1∶10∶4∶1，反应温度为-5～5℃，反应时间为3～5h；
(2)以高锰酸钾和浓磷酸为混合氧化剂，在溴代季铵盐类相转移催化剂存在的条件下将6，6-二溴青霉烷酸氧化成6，6-二溴青霉烷砜酸，反应液的pH值控制在5～7，反应温度为-5～10℃，反应时间为4～8h，其中，各物料之间的摩尔比为6，6-二溴青霉烷酸∶高锰酸钾＝1∶1.2～2，混合氧化剂中浓磷酸与高锰酸钾的摩尔比为1∶1，溴代季铵盐类相转移催化剂的用量为6，6-二溴青霉烷酸质量的1％～5％；
(3)6，6-二溴青霉烷砜酸与氢气在催化剂兰尼镍存在的条件下发生还原反应得到舒巴坦酸粗品，再精制得到舒巴坦酸，氢气压力为0.1～0.5Mpa，反应温度为30～50℃，反应时间为2～5h，其中，催化剂兰尼镍的用量为6，6-二溴青霉烷砜酸质量的0.5％～5％。
2.根据权利要求1所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于步骤(2)中的溴代季铵盐类相转移催化剂为十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵或十六烷基三甲基溴化铵。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120704 |