CN101967155A - 一种舒巴坦制备方法 - Google Patents
一种舒巴坦制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101967155A CN101967155A CN 201010501000 CN201010501000A CN101967155A CN 101967155 A CN101967155 A CN 101967155A CN 201010501000 CN201010501000 CN 201010501000 CN 201010501000 A CN201010501000 A CN 201010501000A CN 101967155 A CN101967155 A CN 101967155A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sulbactam
- potassium permanganate
- sulfuric acid
- product
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
一种舒巴坦制备方法,以6-APA为原料,在硫酸或氢溴酸存在条件下,以溴素为溴化剂,进行双溴化反应,然后经高锰酸钾氧化、再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴,三步法制取舒巴坦,氧化阶段除二氧化锰工序中采取50%硫酸和20-28%双氧水交替投加法;还原阶段调pH值工序中用投加碳酸氢钠来调整pH值;还原阶段分层萃取工序中,在有机层先用4-10%高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去,再用饱和氯化钠水溶液洗涤。降低了副产物,提高了主产物得率,产品稳定性好,原来泛黄的现象不存在了,也为下游产品提供了一个良好的基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药有机化学合成方法,特别是一种舒巴坦制备方法。
背景技术
以6-APA为原料,在硫酸或氢溴酸存在条件下,以溴素为溴化剂,进行双溴化反应,然后经高锰酸钾氧化,再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴,经溴化、氧化、还原三步反应制得β-内酰胺酶抑制剂--舒巴坦。现有的在以6-APA为原料制备舒巴坦的三步反应过程中的第二步,在以高锰酸钾作氧化剂的氧化过程中的去除二氧化锰的工序中,是用交替投入硫酸和亚硫酸氢钠来实现的;还原阶段调PH值工序中是用投加强碱氢氧化钠来调整PH值的;还原阶段分层萃取工序中采用的只是乙酸乙酯。都用的是强碱和强还原剂,其产品颜色不稳定,放几天就泛黄了,影响下游产品颜色不合格,含量不稳定,贮存稳定性差,会直接导致产品不能正常销售。
发明内容
为克服现有技术的不足,根据青霉素产品的共性在强碱状况下易被降解,转变成为杂质的特点,本发明对现有技术作了改进,降低了副产物,提高了主产物得率,产品稳定性好,原来泛黄的现象不存在了。
本发明解决问题的技术方案是:一种舒巴坦制备方法,以6-APA为原料,在硫酸或氢溴酸存在条件下,以溴素为溴化剂,进行双溴化反应,然后经高锰酸钾氧化,再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴,三步法制取舒巴坦,其氧化阶段除二氧化锰工序中采取浓度为50%的硫酸和20-28%的双氧水交替投加;还原阶段调PH值工序中用投加碳酸氢钠来调整PH值;还原阶段分层萃取工序中,在有机层先用4-10%的高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去,再用饱和氯化钠水溶液洗涤。
双氧水的浓度为27.5%。
在有机层先用高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去,高锰酸钾溶液的浓度为5%。
本发明的有益效果是,降低了副产物,提高了主产物得率,产品稳定性好,原来泛黄的现象不存在了,为下游产品提供了一个良好的基础。
具体实施方式
一种舒巴坦制备方法,以6-APA为原料,在硫酸或氢溴酸存在条件下,以溴素为溴化剂,进行双溴化反应,然后经高锰酸钾氧化,再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴,经三步反应制得β-内酰胺酶抑制剂--舒巴坦,在氧化阶段除二氧化锰工序中,采取用50%硫酸和20-28%双氧水交替投加法;在还原阶段调PH值工序中,用投加碳酸氢钠来调整PH值;在还原阶段分层萃取工序中,在有机层先用4-10%高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去,再用饱和氯化钠水溶液洗涤。
实施例1
于2000ML的四口烧瓶内,加入600ML二氯甲烷和180ML2.5N硫酸,搅拌冷却至0℃以下,加入28ML溴和25g亚硝酸钠,0±0.2℃,分次加入40g 6-APA,控制温度低于5℃,搅拌反应1h,然后降温至0℃以下,滴加0℃以下的20%亚硫酸氢钠水溶液至溴的颜色褪去,静置分相,水相用100ML二氯甲烷萃取3次,合并有机相,用100ML饱和氯化钠水溶液洗涤2次,获6,6-二溴青霉烷酸;
将上6,6-二溴青霉烷酸相转入2000ML烧杯中.加入250ML蒸馏水搅拌,冷却至5℃以下,滴加4NNaHCO3水溶液至pH=7静置分相,有机相用80ML去离子水萃取3次,合并水相,水相转入2000ML四口烧瓶中,搅拌冷却至0℃,开始滴加氧化剂(44g KMn04+10.8ML H3P04+700MLH20搅拌溶解),30分钟滴加完,滴加过程中控制温度低于10℃,然后保持0~5℃,搅拌反应1h,加入500ML乙酸乙酯,滴加6N硫酸至pH=1.25,降温至0℃,慢慢加入27.5%双氧水(约45g)至KMn04的颜色褪去,期间继续用6N硫酸保持pH=1.25,控制温度低于10℃,反应10mi n,过滤,滤液中加入氯化钠至不再溶解,静置分去水相,水相用250ML乙酸乙酯萃取4次,合并有机相,并用100ML饱和氯化钠水溶液洗涤2次,有机相含6,6-二溴青霉烷砜酸;
将上6,6-二溴青霉烷砜酸有机相转入2000ML四口烧瓶中,加入350ML水,降温至5℃以下,用4N NaHCO3水溶液调pH至5.0,并加入25ML甲醇,分批加入26g锌粉,并滴加6N硫酸保持pH:4.5~5.5,加完锌粉后,保持5℃以下搅拌反应4h,同时用6N硫酸保持pH=4.5~5.5,过滤,用25ML乙酸乙酯和25ML水洗涤,合并滤液,用6N硫酸调pH至2.0,加入氯化钠至水相不溶为止,静置分去水相,水相用150ML乙酸乙酯萃取4次,合并有机相,在有机层先用50ML-100ML5%高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去,再用150ML饱和氯化钠水溶液洗涤2次,分层,有机层加2g活性炭脱色,15g无水硫酸镁干燥,抽滤,减压浓缩至料液呈乳白色,降温到0℃后离心过滤,烘干后得产品舒巴坦(青霉烷砜酸)32g,产品得率为74%,产品颜色纯白色,室温下放置30天,颜色无变化。
实施例2
于2000L的反应釜内,加入600L二氯甲烷和180L2.5N硫酸,搅拌冷却至0℃以下,加入28L溴和25Kg亚硝酸钠,0±0.2℃,分次加入40Kg 6-APA,控制温度低于5℃,搅拌反应1h,然后降温至0℃以下,滴加0℃以下的20%亚硫酸氢钠水溶液至溴的颜色褪去,静置分相,水相用100L二氯甲烷萃取3次,合并有机相,用100L饱和氯化钠水溶液洗涤2次,获6,6-二溴青霉烷酸;
将上获6,6-二溴青霉烷酸相转入2000L反应釜中.加入250L自来水搅拌,冷却至5℃以下,滴加4NNaHCO3水溶液至pH=7静置分相,有机相用80L去离子水萃取3次,合并水相,水相转入2000L反应釜中,搅拌冷却至0℃,开始滴加氧化剂(44Kg KMn04+10.8L H3P04+700LH20搅拌溶解),30分钟滴加完,滴加过程中控制温度低于10℃,然后保持0~5℃,搅拌反应1h,加入500L乙酸乙酯,滴加6N硫酸至pH=1.25,降温至0℃,慢慢加入28%的双氧水(约44Kg)至KMn04的颜色褪去,期间继续用6N硫酸保持pH=1.25,控制温度低于10℃,反应10mi n,过滤,滤液中加入氯化钠至不再溶解,静置分去水相,水相用250L乙酸乙酯萃取4次,合并有机相,并用100L饱和氯化钠水溶液洗涤2次,有机相含6,6-二溴青霉烷砜酸;
将上有机相含6,6-二溴青霉烷砜酸转入2000L反应釜中,加入350L水,降温至5℃以下,用4N NaHCO3水溶液调pH至5.0,并加入25L甲醇,分批加入26Kg锌粉,并滴加6N硫酸保持pH:4.5~5.5,加完锌粉后,保持5℃以下搅拌反应4h,同时用6N硫酸保持pH=4.5~5.5,过滤,用25L乙酸乙酯和25L水洗涤,合并滤液,用6N硫酸调pH至2.0,加入氯化钠至水相不溶为止,静置分去水相,水相用150L乙酸乙酯萃取4次,合并有机相,在有机层先用30-50L10%高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去,再用150L饱和氯化钠水溶液洗涤2次,分层,有机层加2Kg活性炭脱色,15Kg无水硫酸镁干燥,抽滤,减压浓缩至料液呈乳白色,降温到0℃后离心过滤,烘干后得产品舒巴坦(青霉烷砜酸)31.5Kg,产品得率为72.8%,产品颜色纯白色,室温下放置30天,颜色无变化。
实施例3
于1000ML的四口烧瓶内,加入300ML二氯甲烷和90ML2.5N氢溴酸,搅拌冷却至0℃以下,加入14ML溴和12.5g亚硝酸钠,0±0.2℃,分次加入20g 6-APA,控制温度低于5℃,搅拌反应1h,然后降温至0℃以下,滴加0℃以下的20%亚硫酸氢钠水溶液至溴的颜色褪去,静置分相,水相用50ML二氯甲烷萃取3次,合并有机相,用50ML饱和氯化钠水溶液洗涤2次,获6,6-二溴青霉烷酸;
将上6,6-二溴青霉烷酸相转入1000ML烧杯中.加入125ML蒸馏水搅拌,冷却至5℃以下,滴加4NNaHCO3水溶液至pH=7静置分相,有机相用40ML去离子水萃取3次,合并水相,水相转入1000ML四口烧瓶中,搅拌冷却至0℃,开始滴加氧化剂(22g KMn04+5.4ML H3P04+300MLH20搅拌溶解),30分钟滴加完,滴加过程中控制温度低于10℃,然后保持0~5℃,搅拌反应1h,加入250ML乙酸乙酯,滴加6N硫酸至pH=1.25,降温至0℃,慢慢加入25%的双氧水(约29g)至KMn04的颜色褪去,期间继续用6N硫酸保持pH=1.25,控制温度低于10℃,反应10mi n,过滤,滤液中加入氯化钠至不再溶解,静置分去水相,水相用125ML乙酸乙酯萃取4次,合并有机相,并用50ML饱和氯化钠水溶液洗涤2次,有机相含6,6-二溴青霉烷砜酸。
将上有机相含6,6-二溴青霉烷砜酸转入1000ML四口烧瓶中,加入175ML水,降温至5℃以下,用4N NaHCO3水溶液调pH至5.0,并加入12.5ML甲醇,分批加入13g锌粉,并滴加6N硫酸保持pH:4.5~5.5,加完锌粉后,保持5℃以下搅拌反应4h,同时用6N硫酸保持pH=4.5~5.5,过滤,用12.5ML乙酸乙酯和12.5ML水洗涤,合并滤液,用6N硫酸调pH至2.0,加入氯化钠至水相不溶为止,静置分去水相,水相用75ML乙酸乙酯萃取4次,合并有机相,在有机层先用15ML-35ML7%高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去,再用75ML饱和氯化钠水溶液洗涤2次,分层,有机层加1g活性炭脱色,7.5g无水硫酸镁干燥,抽滤,减压浓缩至料液呈乳白色,降温到0℃后离心过滤,烘干后得产品舒巴坦(青霉烷砜酸)15.9g,产品得率为73.5%,产品颜色纯白色,室温下放置30天,颜色无变化。
Claims (3)
1.一种舒巴坦制备方法,以6-APA为原料,在硫酸或氢溴酸存在条件下,以溴素为溴化剂,进行双溴化反应,然后经高锰酸钾氧化、再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴,三步法制取舒巴坦,其特征是:氧化阶段除二氧化锰工序中采取浓度为50%硫酸和20-28%的双氧水交替投加;还原阶段调PH值工序中用投加碳酸氢钠来调整PH值;还原阶段分层萃取工序中,在有机层先用4-10%的高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去,再用饱和氯化钠水溶液洗涤。
2.按照权利要求1所述的一种舒巴坦制备方法,其特征是:双氧水的浓度为27.5%。
3.按照权利要求1所述的一种舒巴坦制备方法,其特征是:在有机层先用高锰酸钾溶液洗涤,其高锰酸钾溶液的浓度为5%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010105010001A CN101967155B (zh) | 2010-06-09 | 2010-09-20 | 一种舒巴坦制备方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201010202254.3 | 2010-06-09 | ||
CN201010202254 | 2010-06-09 | ||
CN2010105010001A CN101967155B (zh) | 2010-06-09 | 2010-09-20 | 一种舒巴坦制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101967155A true CN101967155A (zh) | 2011-02-09 |
CN101967155B CN101967155B (zh) | 2012-05-23 |
Family
ID=43546388
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010105010001A Expired - Fee Related CN101967155B (zh) | 2010-06-09 | 2010-09-20 | 一种舒巴坦制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101967155B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102532164A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-07-04 | 山东鑫泉医药有限公司 | 舒巴坦酸的合成方法 |
CN102702228A (zh) * | 2012-06-26 | 2012-10-03 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种舒巴坦制备方法 |
CN104262359A (zh) * | 2014-09-29 | 2015-01-07 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
CN109438475A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-08 | 常州红太阳药业有限公司 | 舒巴坦酸的合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4420426A (en) * | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
CN1786002A (zh) * | 2005-12-14 | 2006-06-14 | 广州大学 | 一种舒巴坦制备方法 |
-
2010
- 2010-09-20 CN CN2010105010001A patent/CN101967155B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4420426A (en) * | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
CN1786002A (zh) * | 2005-12-14 | 2006-06-14 | 广州大学 | 一种舒巴坦制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
《J.Org.Chem.》 19821231 R.A.Volkmann et al. Efficient Preparation of 6,6-Dihalopenicillanic Acids.Synthesis of Penicillanic Acid S,S-Dioxide(Sulbactam) 第47卷, 2 * |
《J.Org.Chem.》 20050426 John D.Buynak et al. Synthesis and Evaluation of 3-(Carboxymethylidene)- and 3-(Carboxymethyl)penicillinates as Inhibitors of beta-Lactamase 第70卷, 2 * |
《中国药物化学杂志》 20040630 宋智梅 等 舒巴坦的生产工艺改进 第14卷, 第3期 2 * |
《化学世界》 20061231 邱方利 等 舒巴坦钠的合成 , 第2期 2 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102532164A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-07-04 | 山东鑫泉医药有限公司 | 舒巴坦酸的合成方法 |
CN102702228A (zh) * | 2012-06-26 | 2012-10-03 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种舒巴坦制备方法 |
CN104262359A (zh) * | 2014-09-29 | 2015-01-07 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
CN104262359B (zh) * | 2014-09-29 | 2017-02-15 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
CN109438475A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-08 | 常州红太阳药业有限公司 | 舒巴坦酸的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101967155B (zh) | 2012-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101967155B (zh) | 一种舒巴坦制备方法 | |
CN112062750B (zh) | 制备巴洛沙韦中间体的方法以及由该方法得到的中间体 | |
CN108264519B (zh) | 一种6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法及其应用 | |
CN100506766C (zh) | 一种2,7-二溴芴的制备方法 | |
CN108840854B (zh) | 一种一锅法合成5-氯噻吩-2-羧酸的方法 | |
CN108570021B (zh) | 一种硫化促进剂cbs及其连续化生产方法 | |
CN113387851B (zh) | 4,4′-二氯二苯砜的制备方法 | |
CN111808122A (zh) | 一种舒巴坦酸的合成方法 | |
CN106279206A (zh) | 一种舒巴坦酸的合成新方法 | |
CN102718633A (zh) | 一种制备对苯二酚的方法 | |
CN107162889B (zh) | 一种2-叔戊基蒽醌制备与提纯的方法 | |
CN101899020A (zh) | 母液套用合成dz | |
CN105753781B (zh) | 一种4‑溴甲基喹啉酮的绿色合成方法 | |
CN101974017A (zh) | 一种制备青霉素亚砜的方法 | |
CN114988984B (zh) | 一种提高乙二醇紫外透过率的方法 | |
CN115073340B (zh) | 一种角黄素的合成方法 | |
CN102417199A (zh) | 一种光谱纯氯化锶的制备方法 | |
CN101891757B (zh) | 生产头孢菌素用的催化剂的制备方法 | |
CN101696153A (zh) | 3,3-二甲基-1-丁醇的制备方法 | |
CN106866441A (zh) | 一种高纯级乙二胺四乙酸铁钠的制备方法 | |
CN106831572A (zh) | 一种喹啉酸的制备方法 | |
CN114437110A (zh) | 一种负载型催化剂在连续制备青霉素亚砜酯中的应用 | |
CN101186614A (zh) | 一种甲氧基苄酯的制备方法 | |
CN111087281B (zh) | 一种气相催化异构化合成六氟丁二烯的方法 | |
CN104151224A (zh) | 蒎烷氧化合成蒎烷过氧化物的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120523 Termination date: 20120920 |