CN104262359A - 一种舒巴坦酸的合成方法 - Google Patents
一种舒巴坦酸的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104262359A CN104262359A CN201410513004.XA CN201410513004A CN104262359A CN 104262359 A CN104262359 A CN 104262359A CN 201410513004 A CN201410513004 A CN 201410513004A CN 104262359 A CN104262359 A CN 104262359A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- aqueous solution
- amino
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 66
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims abstract description 62
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 56
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 30
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 claims description 30
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 10
- -1 bromo penicillin Chemical compound 0.000 claims description 10
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 10
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 claims description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 abstract 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract 2
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 abstract 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 16
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 7
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 6
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical group ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000012840 feeding operation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种舒巴坦酸的合成方法，包括将6-氨基青霉烷酸经重氮化溴化反应形成双溴代青霉素烷酸，然后经过氧化反应、还原反应得到舒巴坦酸；所述重氮化溴化反应中，6-氨基青霉烷酸采用酸溶液的形式连续加入，所述6-氨基青霉烷酸的酸溶液为5％～8％的硫酸水溶液、13％～15％的氢溴酸水溶液或5％～8％的盐酸水溶液。本发明采用酸溶液的方式滴加6-氨基青霉烷酸，避免了粉尘污染，提高了现场人员的工作环境；同时保证6-氨基青霉烷酸以稳定的盐的形式存在，避免发生分解反应，提高了反应质量，采用本发明的方法三步收率70％以上，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％，总杂<0.5％。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种舒巴坦酸的合成方法。
背景技术
舒巴坦(舒巴坦酸)是一种半合成的广谱β-内酰胺酶抑制剂，它是一种竞争性不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺类抗生素合用，有很好的协同作用，近年来在医药上已得到广泛的应用。舒巴坦的结构如下：
舒巴坦的传统合成工艺是以6-氨基青霉烷酸为起始原料，经与亚硝酸钠在酸性条件下进行重氮化反应，然后与溴素进行双溴化反应，再经过高锰酸钾氧化，最后用金属粉末锌粉、镁粉或催化氢化还原制得所需化合物舒巴坦酸。
例如公开号为101967155A的专利文献公开了一种舒巴坦制备方法，以6-APA为原料，在硫酸或氢溴酸存在条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴化反应，然后经高锰酸钾氧化、再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴，三步法制取舒巴坦，氧化阶段除二氧化锰工序中采取50％硫酸和20-28％双氧水交替投加法；还原阶段调pH值工序中用投加碳酸氢钠来调整pH值；还原阶段分层萃取工序中，在有机层先用4-10％高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。
公开号为CN102952147A的专利文献公开了一种舒巴坦酸的合成方法，包括：(1)6-氨基青霉烷酸在重氮化试剂与溴素或溴化物在强酸存在的情况下，于有机溶剂中进行保温反应；将多余溴还原后，提取反应产物至水层；(2)在水层反应产物中，滴加氧化剂后进行保温反应；反应结束后调pH值；还原多余的高锰酸钾，再加有机溶剂提取反应产物至有机溶剂层；(3)向有机溶剂层产物加入催化剂进行氢化除溴；将反应物提取至有机溶剂层，蒸馏、结晶即得；其中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
在工业化生产过程中，上述文献提供的方法均存在如下问题：(1)6-氨基青霉烷酸加入均是采用固体方式加入；同时由于6-氨基青霉烷酸在浓酸环境下容易发生副反应，加料时，需要多次分批加入6-氨基青霉烷酸，加料操作繁琐，且粉尘污染严重，工人操作环境恶劣；同时，由于采用人工固体加入，产品质量很难得到保障；而且，即使采用分批加入，也无法彻底避免自身分解副反应的发生(2)氧化过程中，淬灭过量的高锰酸钾时，得到的产物的颜色比较深，最终产品很难满足质量要求；需要多次脱色处理等。
发明内容
本发明提供了一种舒巴坦酸的合成方法，该方法采用溶液滴加的方式，避免了6-氨基青霉烷酸粉尘污染，同时，降低了副反应的发生，提高了产品质量。
一种舒巴坦酸的合成方法，包括将6-氨基青霉烷酸经重氮化溴化反应形成双溴代青霉素烷酸，然后经过氧化反应、还原反应得到舒巴坦酸；所述重氮化溴化反应中6-氨基青霉烷酸采用酸溶液的形式连续加入，具体包括：在0～5℃条件下，将亚硝酸钠的水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液同时连续加入到溴素和有机溶剂的混合体系中，10～15℃反应至结束；
加料过程中，始终保证反应体系中亚硝酸钠的摩尔量大于6-氨基青霉烷酸的摩尔量；
所述6-氨基青霉烷酸的酸溶液为质量百分比浓度为5％～8％的硫酸水溶液、质量百分比浓度为13％～15％的氢溴酸水溶液或质量百分比浓度为5％～8％的盐酸水溶液。
上述反应的反应过程如下式所示：
上述制备方法中，所述双溴代青霉素烷酸的结构如式(I)所示；双溴代青霉素烷酸的氧化后的产物如式(II)所示；所述舒巴坦酸的结构如上式(III)所示。
采用酸溶液的形式加入6-氨基青霉烷酸，一方面：避免了加料过程中的粉尘污染，提高了现场人员的工作环境；另一方面，将6-氨基青霉烷酸固体直接加入氢溴酸形成的强酸环境时，容易自身分解；本发明采用将6-氨基青霉烷酸溶解在稀硫酸、稀氢溴酸或者稀盐酸中，保持溶液温度在5℃以下，6-氨基青霉烷酸不会发生分解，同时6-氨基青霉烷酸的氨基与稀酸形成盐，进一步提高了稳定性，加入到反应体系瞬间，6-氨基青霉烷酸在相对稀酸环境中完成重氮化溴化反应，避免浓酸环境造成的自身分解反应。作为优选，6-氨基青霉烷酸的酸溶液为13％～15％的氢溴酸水溶液，氢溴酸作为溶剂的同时，也作为溴代的反应底物，进一步促进了反应的快速进行。
采用亚硝酸钠的水溶液与6-氨基青霉烷酸的酸溶液同时加入，同时保证体系中亚硝酸钠始终过量；在保证重氮顺利生成的同时，避免过量过多的亚硝酸钠形成亚硝酸的分解，降低了亚硝酸钠的使用量，节约了成本，同时减少环境污染。另外，亚硝酸钠采用溶液的形式加入，减少了亚硝酸钠的使用量。
所述亚硝酸钠的水溶液为亚硝酸钠的饱和水溶液；采用亚硝酸钠的饱和水溶液一方面降低了废水产量，降低了后处理难度和后处理成本；另一方面，采用亚硝酸钠的饱和水溶液，保证产生的产品快速进入到有机溶剂中，进一步促进了反应。
重氮化溴化反应过程中，所述有机溶剂包括乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或1,4-二氧六环，且可套用到下一批生产中用于重氮化溴化反应的溶剂。
所述6-氨基青霉烷酸与溴素的摩尔比为1:2.5～3.0，溴素加入过量，保证溴素与水反应，提供重氮化的酸性环境。所述6-氨基青霉烷酸与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.1-3，进一步优选为1:1.1～1.5。所述6-氨基青霉烷酸的酸溶液中6-氨基青霉烷酸与酸的摩尔比为1:1～3，进一步优选为1:1～1.5。
上述反应结束后，为提高双溴代青霉素烷酸的纯度，保证最终舒巴坦酸的纯度，作为优选，进行如下后处理：反应结束，分层，无机相利用有机溶剂萃取，合并有机相，利用强碱水溶液对有机相进行萃取，保证双溴代青霉素烷酸以盐的形式进入到无机相中；根据需要可选择用有机溶剂反萃含有双溴代青霉素烷酸钠盐的无机相；最后得到的含有双溴代青霉素烷酸钠盐的无机相直接用于氧化步骤。利用该处理过程，最后得到的双溴代青霉素烷酸钠盐的纯度在99％以上。作为优选，所述强碱水溶液为质量百分比浓度为10％～20％的NaOH水溶液或质量百分比浓度为14～28％KOH水溶液。反萃后的有机溶剂可直接回用。
重氮化溴化反应结束后，用于处理多余的溴素的试剂为还原性的NaHSO3或Na2S2O3水溶液，其加入条件和加入量均可根据实际需要确定，均可采用现有技术。
作为优选，所述氧化反应过程如下：在反应溶剂中，酸、相转移催化剂作用下，控温5～10℃，分批加入KMnO4，10～15℃保温至反应结束，经过后处理后得到式(II)所示的化合物；
上述氧化反应中，按摩尔比例计，6-氨基青霉素烷酸：KMnO4：酸＝1:1.3～1.8:0.12～0.15；
上述氧化反应中，所述的反应溶剂为乙醇、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或多种；
上述氧化反应中，所述的酸为硫酸、磷酸或者盐酸等；
上述氧化反应中，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、十八冠六醚中的一种或多种。相转移催化剂加入量一般为6-氨基青霉烷酸质量的1～10％；进一步优选为3～6％。
为提高产品质量，作为优选，氧化反应结束后后处理过程为：将3～8％的硫酸水溶液和还原试剂的水溶液同时加入到氧化反应体系中；所述还原试剂的水溶液包括质量百分比浓度为10％～15％亚硫酸氢钠溶液、质量百分比浓度为5～8％硫代硫酸钠溶液或质量百分比浓度为30％双氧水；加入完成后，氧化反应体系的pH值为1.5～2。上述处理过程完成后，分层，利用有机溶剂萃取，合并有机相直接用于还原反应。采用该技术方案时，得到的有机相无色透明，产品颜色符合要求。
所述还原反应，即可采用锌粉、镁粉还原，也可采用加氢催化还原。作为优选，所述还原反应过程如下：
将还原性金属粉末和酸性水溶液同时缓慢加入至式(II)所示化的有机相中，有机溶剂与水混合液中，控制pH值＝3.8～4.0，金属粉末在0～5℃下40～70min内加完，同温下保温30～40min；反应结束后，过滤，用酸调节pH值至1.5～2，静置，分液。水相用有机溶剂萃取两次，合并有机相，盐水洗涤后用活性炭脱色，过滤，常温低压浓缩后得到白色结晶性粉末舒巴坦酸(式(III))，常温充氮保存6～12个月后不变质。
上述还原反应中，按摩尔比例计，6-氨基青霉素烷酸：还原性金属粉末：有机溶剂＝1:2.3～2.5:10～15；
上述还原反应中，所述的反应溶剂为乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯；
上述还原反应中，所述萃取有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；
上述还原反应中，所述的活性炭按质量比剂为6-氨基青霉素烷酸的3％～5％。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明采用酸溶液的方式滴加6-氨基青霉烷酸，避免了粉尘污染，提高了现场人员的工作环境；同时，通过对酸溶剂浓度的调整，保证6-氨基青霉烷酸以稳定的盐的形式存在，避免发生分解反应；另外，稀酸的加入环境，同时避免了6-氨基青霉烷酸加入浓酸环境瞬间的自身分解反应，提高了反应质量，采用本发明的方法三步收率70％以上，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％，总杂<0.5％。
另外，本发明在氧化步骤，采用将3～8％的硫酸水溶液和还原试剂的水溶液同时加入到氧化反应体系中，得到的产品液无色透明，完全满足了产品对颜色的要求。
具体实施方式
以下结合实例对本发明做进一步阐述：
实施例和对比例中，在没有特殊说明的情况下，％浓度均是指代质量百分比浓度；
实施例1
将乙酸乙酯200mL加入四口瓶中，降温至0℃，加入溴素(40.0g，0.235mol)，搅拌，同时加入亚硝酸钠(12.5g，0.14mol)的饱和水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液(将20.0g 6-氨基青霉烷酸溶于20mL 5％的硫酸溶液中)，0～5℃滴加到反应液中，约1.0～1.5h滴完，反应过程中检测无6-氨基青霉烷酸分解产物。10～15℃反应30min后滴加1moL/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，静置分层，水层用乙酸乙酯(30mL)萃取1次，合并有机相。有机相用10％NaOH提取两次，有机相套用，合并后水相HPLC检测化合物I含量99.0％以上(基本为定量反应，产率接近100％，其余实施例同)，直接投入下步反应。
化合物I钠盐的水溶液加入四口瓶中，再加入乙酸乙酯(200mL)，水150mL，稀硫酸10.0g(质量百分比浓度为11％)和四丁基溴化铵(1.0g)，搅拌冷却至5℃以下，控温5～10℃分批加入高锰酸钾(19g，0.12mol)，10～15℃保温反应2h。控温10℃，边搅拌边向上述液体中滴加5％稀硫酸和30％双氧水溶液至反应液呈无色且pH值在1.5～2.0，静置，分层，水层各用40mL的乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗涤，得到化合物II的有机溶液，HPLC含量99.0％以上，直接应用于下一步反应。
在化合物II的有机溶液中加去离了水150mL，降温至0℃，加入NaHCO3固体10.0g，用稀硫酸控制溶液pH值为3.8～4.0，1h内分次加入锌粉共计14g，注意控制温度为0～5℃，pH值基本不变。锌粉加入完毕后，0～5℃保温搅拌30min，过滤，滤饼用适量水和乙酸乙酯分别洗涤一次，滤液和洗液合并，稀硫酸调节pH至1.5～2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层。水层用100mL*2乙酸乙酯提取，合并后的有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入0.6g活性炭脱色，过滤，滤渣用适量乙酸乙酷洗涤，滤液再加入无水氯化钙干燥，过滤后将滤液置于旋转蒸发仪中，控制真空度在-0.095MPa以下，内温25℃以下直至结晶析出，停止蒸发，降温至0～5℃，搅拌1小时，抽滤，得白色结晶性粉末舒巴坦酸15.4g，三步总收率为71.4％，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％。
实施例2
将四氢呋喃220mL加入四口瓶中，降温至0℃，加入溴素(37.0g，0.231mol)，搅拌，同时加入亚硝酸钠(12.5g，0.14mol)的饱和溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液(20.0g 6-氨基青霉烷酸溶于15mL 8％的硫酸溶液中)，0～5℃滴加到反应液中，约1.0～1.5h滴完。10～15℃反应30min后滴加1moL/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，静置分层，水层用四氢呋喃(30mL)萃取1次，合并有机相。有机相用10％NaOH提取两次，有机相套用，合并后水相HPLC检测化合物I含量99.0％以上，直接投入下步反应。
化合物I钠盐的水溶液加入四口瓶中，再加入四氢呋喃(180mL)，水150mL，稀硫酸16.0g(质量百分比浓度为11％)和1.0g十八冠六迷，搅拌冷却至5℃以下，控温5～10℃分批加入高锰酸钾(19g，0.12mol)，10～15℃保温反应2h。控温10℃，边搅拌边向上述液体中滴加5％稀硫酸和15％亚硫酸氢钠溶液至反应液呈无色且pH值在1.5～2.0，静置，分层，水层各用30mL的四氢呋喃萃取2次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗涤，得到化合物II的有机溶液，HPLC含量99.0％以上，直接应用于下一步反应。
在化合物II的有机溶液中加去离了水150mL，降温至0℃，加入NaHCO3固体10.0g，用稀硫酸控制溶液pH值为3.8～4.0，1h内分次加入锌粉共计18.5g，注意控制温度为0～5℃，pH值基本不变。镁粉加入完毕后，0～5℃保温搅拌30min，过滤，滤饼用适量水和四氢呋喃各洗涤一次，滤液和洗液合并，稀硫酸调节pH至1.5-2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层。水层用100mL*2四氢呋喃提取，合并后的有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入1.0g活性炭脱色，过滤，滤渣用适量乙酸乙酷洗涤，滤液再加入无水硫酸镁干燥，过滤后将滤液置于旋转蒸发仪中，控制真空度在-0.095MPa以下，内温25℃以下直至结晶析出，停止蒸发，降温至0～5℃，搅拌1小时，抽滤，得白色结晶性粉末舒巴坦酸15.5g，三步总收率为71.4％，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％。
实施例3
将乙酸乙酯200mL加入四口瓶中，降温至0℃，加入溴素(48.0g，0.282mol)，搅拌，同时加入亚硝酸钠(9.0g，0.101mol)的饱和水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液(将20.0g 6-氨基青霉烷酸溶于20mL 15％的氢溴酸水溶液中)，0～5℃滴加到反应液中，约1.0～1.5h滴完。10～15℃反应30min后滴加1moL/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，静置分层，水层用乙酸乙酯(30mL)萃取1次，合并有机相。有机相用10％NaOH提取两次，有机相套用，合并后水相HPLC检测化合物I含量99.0％以上，直接投入下步反应。
化合物I钠盐的水溶液加入四口瓶中，再加入乙酸乙酯(200mL)，水150mL，稀硫酸10.0g(质量百分比浓度为11％)和四丁基溴化铵(1.0g)，搅拌冷却至5℃以下，控温5～10℃分批加入高锰酸钾(19g，0.12mol)，10～15℃保温反应2h。控温10℃，边搅拌边向上述液体中滴加6％稀硫酸和8％硫代硫酸钠水溶液至反应液呈无色且pH值在1.5～2.0，静置，分层，水层各用40mL的乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗涤，得到化合物II的有机溶液，HPLC含量99.0％以上，直接应用于下一步反应。
在化合物II的有机溶液中加去离了水150mL，降温至0℃，加入NaHCO3固体10.0g，用稀硫酸控制溶液pH值为3.8～4.0，1h内分次加入锌粉共计14g，注意控制温度为0～5℃，pH值基本不变。锌粉加入完毕后，0～5℃保温搅拌30min，过滤，滤饼用适量水和乙酸乙酯分别洗涤一次，滤液和洗液合并，稀硫酸调节pH至1.5～2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层。水层用100mL*2乙酸乙酯提取，合并后的有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入0.6g活性炭脱色，过滤，滤渣用适量乙酸乙酷洗涤，滤液再加入无水氯化钙干燥，过滤后将滤液置于旋转蒸发仪中，控制真空度在-0.095MPa以下，内温25℃以下直至结晶析出，停止蒸发，降温至0～5℃，搅拌1小时，抽滤，得白色结晶性粉末舒巴坦酸15.4g，三步总收率为75.4％，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％。
对比例1
将乙酸乙酯200mL加入四口瓶中，降温至0℃，加入溴素(40.0g，0.235mol)，搅拌下于0℃加入亚硝酸钠(12.5g，014mol)，继续搅拌5min。将6-氨基青霉烷酸于0～5℃分批加到反应液中，约1.0～1.5h加完。10～15℃反应30min后滴加1moL/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，静置分层，水层用乙酸乙酯(30mL)萃取1次，合并有机相。有机相用10％NaOH提取两次，有机相套用，合并后水相HPLC检测化合物I含量为99.0％以上，直接投入下步反应。其余步骤同实施例1。
采用该对比例1的方法，化合物I的收率约为92％左右，低于实施例1的产率，原因应该是6-氨基青霉烷酸发生了自身分解反应。而且反应过程中检测到6-氨基青霉烷酸的自身分解副产物。
对比例2
其余条件与实施例1条件相同，不同之处在于6-氨基青霉烷酸的酸溶液采用的溶剂为10％的硫酸水溶液，反应过程中检测到有6-氨基青霉烷酸分解产物，最终得到化合物I的收率约为93％左右，低于实施例1的收率。分析原因应该是，采用酸度大于8％的硫酸水溶液作为溶剂时，6-氨基青霉烷酸同样会发生自身分解反应。
同样采用20％的氢溴酸水溶液作为溶剂代替10％的硫酸水溶液时，最后得到的化合物I的收率约为94％左右，低于实施例1的收率。原因同样是6-氨基青霉烷酸发生自身反应的结果。
对比例3
其余条件与实施例1条件相同，不同之处在于6-氨基青霉烷酸溶液采用3％的硫酸水溶液中，反应过程中没有检测到有6-氨基青霉烷酸分解产物，最终得到化合物I的收率约为90％左右，低于实施例1的收率。分析原因应该是，采用酸度小于5％的硫酸水溶液作为溶剂时，反应体系中酸度不利于重氮化反应的酸度要求。
对比例4
其余条件与实施例1条件相同，不同之处在于氧化反应完全后，先利用稀硫酸或稀盐酸将体系pH值调节至1.5～2，然后加入双氧水溶液或者加入亚硫酸氢钠水溶液或者加入硫代硫酸钠水溶液至高锰酸钾溶液颜色消失，此时得到的溶液为浅黄色乳浊液，需要多次活性炭脱色才能达到产品质量要求，最终得到的舒巴坦酸的收率均低于65％。
对比例5
其余条件与实施例1相同，不同之处在于，加入亚硝酸钠的饱和水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液的温度控制在10℃左右，最终得到的化合物I的收率约为85％左右；原因可能是，温度过高，导致6-氨基青霉烷酸发生自身分解反应。
由上述实施例和对比例可知，本发明采用酸溶液的形式加入，需要严格控制酸溶剂的浓度和滴加时间，保证6-氨基青霉烷酸不会发生自身分解反应，进一步保证整个反应的质量。氧化反应步骤中，采用同时提交硫酸和还原试剂，保证得到的最后溶液呈无色，使得产品颜色达标。
Claims (9)
1.一种舒巴坦酸的合成方法，包括将6-氨基青霉烷酸经重氮化溴化反应形成双溴代青霉素烷酸，然后经过氧化反应、还原反应得到舒巴坦酸；其特征在于，所述重氮化溴化反应中，6-氨基青霉烷酸采用酸溶液的形式连续加入，所述6-氨基青霉烷酸的酸溶液为5％～8％的硫酸水溶液、13％～15％的氢溴酸水溶液或5％～8％的盐酸水溶液。
2.根据权利要求1所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述重氮化溴化反应过程为：在0～5℃条件下，将亚硝酸钠的水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液同时连续加入到溴素和有机溶剂的混合体系中，10～15℃反应至结束；加料过程中，始终保证反应体系中亚硝酸钠的摩尔量大于6-氨基青霉烷酸的摩尔量。
3.根据权利要求2所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述亚硝酸钠的水溶液为亚硝酸钠的饱和水溶液。
4.根据权利要求2所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述6-氨基青霉烷酸与溴素的摩尔比为1:2.5～3.0。
5.根据权利要求2所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述6-氨基青霉烷酸与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.1～1.5。
6.根据权利要求1所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，重氮化溴化反应结束后，进行如下后处理：反应结束，分层，利用有机溶剂萃取无机相，合并有机相；然后利用强碱水溶液对有机相进行萃取；得到的含有双溴代青霉素烷酸钠盐的无机相直接用于氧化步骤。
7.根据权利要求6所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述强碱水溶液为质量百分比浓度为10％～20％的NaOH水溶液或质量百分比浓度为14～28％KOH水溶液。
8.根据权利要求1所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述氧化反应采用KMnO4氧化，氧化反应结束后，后处理过程为：将3～8％的硫酸水溶液和还原试剂同时加入到氧化反应体系中。
9.根据权利要求8所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述还原试剂为质量百分比浓度为10％～15％的亚硫酸氢钠水溶液、质量百分比浓度为5～8％的硫代硫酸钠水溶液或质量百分比浓度为30％的双氧水；加至高锰酸钾颜色消失，且氧化反应体系的pH值为1.5～2。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410513004.XA CN104262359B (zh) | 2014-09-29 | 2014-09-29 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410513004.XA CN104262359B (zh) | 2014-09-29 | 2014-09-29 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104262359A true CN104262359A (zh) | 2015-01-07 |
| CN104262359B CN104262359B (zh) | 2017-02-15 |
Family
ID=52153970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410513004.XA Active CN104262359B (zh) | 2014-09-29 | 2014-09-29 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104262359B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106279206A (zh) * | 2016-08-15 | 2017-01-04 | 江苏华旭药业有限公司 | 一种舒巴坦酸的合成新方法 |
| CN109705142A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-05-03 | 常州红太阳药业有限公司 | 舒巴坦酸的制备方法 |
| CN111808122A (zh) * | 2020-07-20 | 2020-10-23 | 青岛科技大学 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
| CN115197241A (zh) * | 2021-04-08 | 2022-10-18 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999052912A1 (fr) * | 1998-04-09 | 1999-10-21 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | PROCEDE DE PREPARATION D'UN COMPOSE β-LACTAME HALOGENE |
| CN101967155A (zh) * | 2010-06-09 | 2011-02-09 | 江苏华旭药业有限公司 | 一种舒巴坦制备方法 |
| CN102702228A (zh) * | 2012-06-26 | 2012-10-03 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种舒巴坦制备方法 |
-
2014
- 2014-09-29 CN CN201410513004.XA patent/CN104262359B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999052912A1 (fr) * | 1998-04-09 | 1999-10-21 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | PROCEDE DE PREPARATION D'UN COMPOSE β-LACTAME HALOGENE |
| CN101967155A (zh) * | 2010-06-09 | 2011-02-09 | 江苏华旭药业有限公司 | 一种舒巴坦制备方法 |
| CN102702228A (zh) * | 2012-06-26 | 2012-10-03 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种舒巴坦制备方法 |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106279206A (zh) * | 2016-08-15 | 2017-01-04 | 江苏华旭药业有限公司 | 一种舒巴坦酸的合成新方法 |
| CN109705142A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-05-03 | 常州红太阳药业有限公司 | 舒巴坦酸的制备方法 |
| CN111808122A (zh) * | 2020-07-20 | 2020-10-23 | 青岛科技大学 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
| CN115197241A (zh) * | 2021-04-08 | 2022-10-18 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法 |
| CN115197241B (zh) * | 2021-04-08 | 2023-11-17 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104262359B (zh) | 2017-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104262359A (zh) | 一种舒巴坦酸的合成方法 | |
| CN105348216A (zh) | 一种2-乙酰基噻唑的合成方法 | |
| CN105085544B (zh) | 一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法 | |
| CN103073536B (zh) | 一种艾普拉唑的制备方法 | |
| CN107200359A (zh) | 一种氧化铁颜料及其生产方法 | |
| CN102247827B (zh) | 一种纳米固体超强碱催化剂及其制备与应用 | |
| CN101781315A (zh) | 一种萘夫西林钠一水合物的合成方法 | |
| CN102675285A (zh) | 一种纯水相制备雷贝拉唑钠的方法 | |
| CN103880775B (zh) | 化合物2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及非布索坦的制备方法 | |
| CN103880773A (zh) | 一种异噻唑啉酮衍生物的生产方法 | |
| JPH11310415A (ja) | 高純度酸化錫とその製造方法 | |
| CN106279206A (zh) | 一种舒巴坦酸的合成新方法 | |
| CN113173947A (zh) | 一种4aa的制备方法 | |
| JPH11322722A (ja) | オキソン酸カリウムの製造方法 | |
| CN111808122A (zh) | 一种舒巴坦酸的合成方法 | |
| CN102952147B (zh) | 一种舒巴坦酸的合成方法 | |
| CN110872242B (zh) | 塞来昔布中间体对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法 | |
| CN104829447B (zh) | 一种苯氧乙酸的连续化合成方法 | |
| CN102603639B (zh) | 4-氨基安替比林油的生产方法 | |
| CN101402651B (zh) | 一种甲基锡硫醇酯热稳定剂的制备方法 | |
| CN110885284A (zh) | 一种2-溴丙二醛合成方法 | |
| CN103613521B (zh) | 丙磺舒的水相合成方法 | |
| CN108558710B (zh) | 一种n，n-二丁基间氨基苯酚的制备方法 | |
| CN115073534A (zh) | 一种甲维盐的合成方法 | |
| CN109319752A (zh) | 一种硫酸肼的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A kind of synthetic method of sulbactamic acid Effective date of registration: 20220826 Granted publication date: 20170215 Pledgee: Jingdezhen branch of Bank of Communications Co.,Ltd. Pledgor: JINGDEZHEN FUXIANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022980013691 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230906 Granted publication date: 20170215 Pledgee: Jingdezhen branch of Bank of Communications Co.,Ltd. Pledgor: JINGDEZHEN FUXIANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022980013691 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A synthesis method of sulbactam acid Effective date of registration: 20231205 Granted publication date: 20170215 Pledgee: Jingdezhen branch of Bank of Communications Co.,Ltd. Pledgor: JINGDEZHEN FUXIANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069713 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |