CN109705142A - 舒巴坦酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物合成领域，针对传统合成方法的收率低的问题，提供了一种舒巴坦酸的制备方法，包括以下步骤：S1、重氮化及溴化反应向6‑氨基青霉烷酸中加入溴素、稀硫酸溶液以及亚硝酸钠固体，稀硫酸溶液采用低氘水作为溶剂，得到第一中间体；S2、氧化反应：向第一中间体滴加高锰酸钾以及稀硫酸溶液，得到第二中间体；S3、氢化反应：向第二中间体中加入锶粉以及稀硫酸溶液，稀硫酸溶液采用低氘水作为溶剂，得到产物舒巴坦酸。通过采用低氘水作为溶剂配制稀硫酸溶液以及采用锶粉作为催化剂，有利于提高稀硫酸的反应活性，使得反应的转化率提高，从而有利于提高反应的收率，使得反应收率大于90%。

Description

舒巴坦酸的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，更具体地说，它涉及一种舒巴坦酸的制备方法。

背景技术

舒巴坦酸是一种半合成的广谱β-内酰胺酶抑制剂，它是一种竞争性不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺类抗生素合用，有很好的协同作用，近年来在医药上已得到广泛的应用。舒巴坦酸的结构式如下所示。

舒巴坦酸为类白色或淡黄色结晶性粉末，易溶于水、醇、酯，难溶于醚。舒巴坦酸是头孢类抗菌药物和青霉素抗菌药物的首选酶抑制剂，属于非典型β-内酰胺类药物。由于头孢类和青霉素类药物的长期大量使用，使得β-内酰胺酶产生了抗生素的耐药性，而舒巴坦酸与头孢类和青霉素类药物配合使用后，通过抑制β-内酰胺酶的产生，解决了抗生素耐药性的难题，是国内外使用最广泛的β-内酰胺酶抑制剂。

舒巴坦酸传统的合成工艺通常是以6-氨基青霉烷酸为起始原料，经与亚硝酸钠在酸性条件下进行重氮化反应，然后与溴素进行双溴化反应，再经过高锰酸钾氧化，最后用金属粉末锌粉、镁粉或催化氢化还原制得所需化合物舒巴坦酸。但是，利用传统工艺制备舒巴坦酸的反应收率普遍约为70％，收率较低，仍有改进的空间。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种舒巴坦酸的制备方法，具有提高反应收率的优点。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种舒巴坦酸的制备方法，包括以下步骤：

S1、重氮化及溴化反应：向6-氨基青霉烷酸中加入溴素、稀硫酸溶液以及亚硝酸钠固体，所述稀硫酸溶液采用低氘水作为溶剂，发生重氮化反应以及溴化反应，得到第一中间体；

S2、氧化反应：在10℃-20℃的温度条件下向第一中间体滴加高锰酸钾以及稀硫酸溶液，所述稀硫酸溶液采用低氘水作为溶剂，发生氧化反应，得到第二中间体；

S3、氢化反应：在10℃-12℃的温度条件下向第二中间体中加入锶粉以及稀硫酸溶液，所述稀硫酸溶液采用低氘水作为溶剂，发生氢化反应，得到产物舒巴坦酸。

采用上述技术方案，通过采用低氘水作为溶剂配制稀硫酸溶液，有利于提高稀硫酸的反应活性，使得反应的转化率提高，从而有利于提高反应的收率，使得反应的总收率大于90％；通过采用锶粉作为催化剂，有利于加快反应的反应速率，使得反应时间大大缩短，同时有利于提高反应活性，使得反应转化率增大，从而有利于提高反应的总收率。

本发明进一步设置为：还包括以下步骤：

S4、萃取、干燥：过滤反应后的反应产物，取滤液静置分层，萃取水相后合并至有机相中，脱色，离心脱水，最后放入烘干箱中干燥，得成品。

采用上述技术方案，通过对产物的水相进行萃取再合并至有机相中的操作，使得溶解于水相中的产物被重新萃取至有机相中得以收集，从而有利于减少产物的损失，使得反应的总收率提高；通过对产物进行离心脱水以及干燥的操作，有利于除去产物中的水分，使得产物的纯度提高。

本发明进一步设置为：所述步骤S4中，在脱色后，离心脱水之前，先对产物进行减压蒸馏。

采用上述技术方案，通过在离心脱水之前，先对产物进行减压蒸馏的操作，有利于提高产物的纯度，另外，在减压条件下进行蒸馏，有利于增强提纯的效果，使得产物的纯度更高。

本发明进一步设置为：所述步骤S1、步骤S2以及步骤S3中的稀硫酸的浓度均为54％。

采用上述技术方案，通过稀硫酸的浓度均为54％，有利于提高反应的活性，同时有利于反应物更好地转化为产物，使得反应的转化率提高，进而有利于提高反应的总收率。

本发明进一步设置为：所述步骤S1中，重氮化以及溴化反应的反应温度控制在12℃-16℃。

采用上述技术方案，通过重氮化以及溴化反应的反应温度控制在12℃-16℃的设置，有利于提高重氮化以及溴化反应的反应活性，使得反应物尽可能地转化为产物，有利于提高反应的转化率，从而使得反应的总收率提高。

本发明进一步设置为：所述步骤S1中，先将溴素、稀硫酸溶液以及亚硝酸钠混合均匀形成反应液后，再加入至6-氨基青霉烷酸中进行反应。

采用上述技术方案，通过先将溴素、稀硫酸溶液以及亚硝酸钠混合均匀形成反应液后，再加入至6-氨基青霉烷酸中，有利于减少副反应的产生，有利于6-氨基青霉烷酸尽可能地转化为第一中间体，使得反应的转化率提高，进而使得反应的总收率提高。

本发明进一步设置为：所述步骤S2中，在进行氧化反应之前，先调节第一中间体的pH至6.0-6.2。

采用上述技术方案，通过在进行氧化反应之前，先调节第一中间体的pH至6.0-6.2的操作，有利于提高氧化反应的活性，使得氧化反应的转化率提高，从而有利于提高反应的收率。

本发明进一步设置为：所述步骤S2中，先将稀硫酸溶液以及高锰酸钾溶液混合均匀以形成氧化液后，再将氧化液滴加至第一中间体中反应。

采用上述技术方案，通过先将稀硫酸溶液以及高锰酸钾溶液混合均匀形成氧化液后，再将氧化液滴加至第一中间体中反应，有利于第一中间体比较完全地转化为第二中间体，使得氧化反应的转化率提高，从而使得反应的总收率提高。

本发明进一步设置为：所述步骤S2中，氧化反应的温度条件控制在15℃-17℃。

采用上述技术方案，通过氧化反应的温度条件控制在15℃-17℃的设置，有利于氧化反应的进行，使得氧化反应的转化率提高，从而有利于提高反应的总收率。

综上所述，本发明具有以下有益效果：

1.通过采用低氘水作为溶剂配制稀硫酸溶液，有利于提高稀硫酸的反应活性，使得反应的转化率提高，从而有利于提高反应的总收率，使得反应的总收率大于90％；

2.通过采用锶粉作为催化剂，有利于加快反应的反应速率，使得反应时间大大缩短，同时有利于提高反应活性，使得反应转化率增大，从而有利于提高反应的总收率；

3.通过对产物的水相进行萃取再合并至有机相中的操作，使得溶解于水相中的产物被重新萃取至有机相中得以收集，从而有利于减少产物的损失，使得反应的总收率提高；

4.通过对产物进行离心脱水以及干燥的操作，有利于除去产物中的水分，使得产物的纯度提高。

附图说明

图1为本发明中舒巴坦酸的合成路径；

图2为舒巴坦酸的液相色谱谱图。

具体实施方式

以下结合附图及实施例，对本发明作进一步详细说明。

实施例1

一种舒巴坦酸的制备方法，包括以下步骤：

S1、重氮化及溴化反应，具体如下：

在2000L的1号反应釜中加入乙酸乙酯675kg，降温至10℃,以50r/min的转速进行搅拌，边搅拌边滴加溴素192kg,再调整搅拌速度为200r/min，边搅拌边泵入纯水336kg，控制温度为10℃，再滴加196kg以低氘水作为溶剂的54％的稀硫酸。

控制温度为12℃，以250r/min的转速进行搅拌，边搅拌边加入亚硝酸钠固体82.8kg，加入时间为30min。

将200kg的6-氨基青霉烷酸用真空上料机从投料口加入1号反应釜中，控制温度为12℃，保温60min，反应结束。

再向1号反应釜中滴加亚硫酸氢钠溶液(600kg水+300kg亚硫酸氢钠)，控制温度为20℃，使物料颜色褪色。物料为淡黄色，用淀粉-碘化钾指示剂检测，当滴加至淀粉-碘化钾指示剂5秒内不变蓝时，停止滴加。

静置分层，将水相转移至2000L的2号萃取釜中，采用360kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次用120kg。萃取完成后再将2号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加140kg纯水进行洗涤，洗涤完成后再加纯水625kg，最后用稀碱液(500kg水+150kg氢氧化钠)调节pH至6.0，并控制温度为14℃，得到第一中间体。

重氮化以及溴化反应的反应式如下所示。

S2、氧化反应，具体如下：

配制氧化液：在真空条件下往3号反应釜中加入纯水720kg、以低氘水为溶剂的54％的稀硫酸溶液46.8kg，再通过投料口投入高锰酸钾148kg，并搅拌溶解以形成氧化液。

将1号反应釜中的第一中间体冷却至10℃,在10℃的温度条件下向1号反应釜中滴加氧化液,滴加时间为1小时。加完在15℃的温度条件下反应30min。

再将1号反应釜中的温度降至10℃，并向1号反应釜中滴加双氧水，直至物料褪色。

静置分层，将水层转移至2000L的4号萃取釜中，采用360kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次用120kg。萃取完后再将4号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加140kg的纯水进行洗涤，得到第二中间体。

氧化反应的反应式如下所示。

S3、氢化反应，具体如下：

在3000L的5号还原釜中加入纯水872kg，再将1号反应釜中的物料加入5号还原釜中。控制温度为10℃，加入锶粉0.5kg，搅拌5min。

再在真空条件下慢慢抽入以低氘水为溶剂的54％的稀硫酸溶液425kg，然后在10℃的温度条件下慢慢加入75.5kg锶粉，加锶粉的时间控制为30min，锶粉加完后，搅拌反应30min，得到产物舒巴坦酸。

氧化反应的反应式如下所示。

S4、萃取并干燥，具体如下：

反应结束后，过滤反应所得的产物舒巴坦酸，取滤液转移至6号还原釜中，静置分层。将水相转移至7号萃取釜中，采用360kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次120kg，萃取完后再将7号萃取釜中的有机相以及5号还原釜中剩余的有机相合并至3000L的8号脱色釜中，加入活性炭6kg，在室温下脱色30min，然后进行过滤，取滤液转移至3000L的9号结晶釜中。

控制釜内温度为32℃，控制压力为-0.09MPa，对9号结晶釜中的滤液进行减压蒸馏操作，蒸馏至滤液析出结晶。并注意观察滤液的状态，当蒸馏浓缩溶液逐渐开始发白时，注意观察固体物料的状态，当固体物料比较黏稠，流动性比较顺畅时，停止浓缩蒸馏。

将蒸馏所得的固体物料放入离心机中离心甩干，然后用100kg乙酸乙酯泡洗再甩干。

将离心物料投入1000L的双锥干燥器中，先室温干燥1小时，再打开热水系统，升温至42℃，待温度稳定后，再恒温干燥5小时。

关掉热水，再抽真空0.5小时，并取样送化验测水分含量，当水分含量不大于0.5％时，即可出料分装,得到成品207kg，总收率95％。

实施例2

一种舒巴坦酸的制备方法，包括以下步骤：

S1、重氮化及溴化反应，具体如下：

在2000L的1号反应釜中加入乙酸乙酯810kg，降温至5℃,以50r/min的转速进行搅拌，边搅拌边滴加溴素230kg,再调整搅拌速度为200r/min，边搅拌边泵入纯水403kg，控制温度为11℃，再滴加235kg以低氘水作为溶剂的54％的稀硫酸溶液。

控制温度为11℃，以250r/min的转速进行搅拌，边搅拌边加入亚硝酸钠固体99kg，加入时间为30min。

将240kg的6-氨基青霉烷酸用真空上料机从投料口加入1号反应釜中，控制温度为14℃，保温60min，反应结束。

再向1号反应釜中滴加亚硫酸氢钠溶液(600kg水+300kg亚硫酸氢钠)，控制温度为21℃，使物料颜色褪色。物料为淡黄色，用淀粉-碘化钾指示剂检测，当滴加至淀粉-碘化钾指示剂5秒内不变蓝时，停止滴加。

静置分层，将水相转移至2000L的2号萃取釜中，采用432kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次用144kg。萃取完成后再将2号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加168kg纯水进行洗涤，洗涤完成后再加纯水750kg，最后用稀碱液(500kg水+150kg氢氧化钠)调节pH至6.1，并控制温度为7℃，得到第一中间体。

S2、氧化反应，具体如下：

配制氧化液：在真空条件下往3号反应釜中加入纯水864kg、以低氘水为溶剂的54％的稀硫酸溶液56.2kg，再通过投料口投入高锰酸钾177kg，并搅拌溶解以形成氧化液。

将1号反应釜中的第一中间体冷却至13℃,在15℃的温度条件下向1号反应釜中滴加氧化液,滴加时间为1小时。加完在16℃的温度条件下反应30min。

再将1号反应釜中的温度降至11℃，并向1号反应釜中滴加双氧水，直至物料褪色。

静置分层，将水层转移至2000L的4号萃取釜中，采用432kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次用144kg。萃取完后再将4号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加168kg的纯水进行洗涤，得到第二中间体。

S3、氢化反应，具体如下：

在3000L的5号还原釜中加入纯水1046kg，再将1号反应釜中的物料加入5号还原釜中。控制温度为11℃，加入锶粉0.6kg，搅拌5min。

再在真空条件下慢慢抽入以低氘水为溶剂的54％的稀硫酸溶液510kg，然后在10℃的温度条件下慢慢加入90.6kg锶粉，加锶粉的时间控制为40min，锶粉加完后，搅拌反应30min，得到产物舒巴坦酸。

S4、萃取并干燥，具体如下：

反应结束后，过滤反应所得的产物舒巴坦酸，取滤液转移至6号还原釜中，静置分层。将水相转移至7号萃取釜中，采用432kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次144kg，萃取完后再将7号萃取釜中的有机相以及5号还原釜中剩余的有机相合并至3000L的8号脱色釜中，加入活性炭7kg，在室温下脱色30min，然后进行过滤，取滤液转移至3000L的9号结晶釜中。

控制釜内温度为28℃，控制压力为-0.08MPa，对9号结晶釜中的滤液进行减压蒸馏操作，蒸馏至滤液析出结晶。并注意观察滤液的状态，当蒸馏浓缩溶液逐渐开始发白时，注意观察固体物料的状态，当固体物料比较黏稠，流动性比较顺畅时，停止浓缩蒸馏。

将蒸馏所得的固体物料放入离心机中离心甩干，然后用120kg乙酸乙酯泡洗再甩干。

将离心物料投入1000L的双锥干燥器中，先室温干燥1小时，再打开热水系统，升温至43℃，待温度稳定后，再恒温干燥5小时。

关掉热水，再抽真空0.5小时，并取样送化验测水分含量，当水分含量不大于0.5％时，即可出料分装,得到成品248kg，总收率95％。

实施例3

一种舒巴坦酸的制备方法，包括以下步骤：

S1、重氮化及溴化反应，具体如下：

在2000L的1号反应釜中加入乙酸乙酯945kg，降温至0℃,以50r/min的转速进行搅拌，边搅拌边滴加溴素269kg,再调整搅拌速度为200r/min，边搅拌边泵入纯水470kg，控制温度为12℃，再滴加274kg以低氘水作为溶剂的54％的稀硫酸。

控制温度为10℃，以250r/min的转速进行搅拌，边搅拌边加入亚硝酸钠固体115.9kg，加入时间为30min。

将280kg的6-氨基青霉烷酸用真空上料机从投料口加入1号反应釜中，控制温度为16℃，保温60min，反应结束。

再向1号反应釜中滴加亚硫酸氢钠溶液(600kg水+300kg亚硫酸氢钠)，控制温度为22℃，使物料颜色褪色。物料为淡黄色，用淀粉-碘化钾指示剂检测，当滴加至淀粉-碘化钾指示剂5秒内不变蓝时，停止滴加。

静置分层，将水相转移至2000L的2号萃取釜中，采用504kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次用168kg。萃取完成后再将2号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加196kg纯水进行洗涤，洗涤完成后再加纯水875kg，最后用稀碱液(500kg水+150kg氢氧化钠)调节pH至6.2，并控制温度为0℃，得到第一中间体。

S2、氧化反应，具体如下：

配制氧化液：在真空条件下往3号反应釜中加入纯水1008kg、以低氘水为溶剂的54％的稀硫酸溶液65.5kg，再通过投料口投入高锰酸钾207kg，并搅拌溶解以形成氧化液。

将1号反应釜中的第一中间体冷却至15℃,在20℃的温度条件下向1号反应釜中滴加氧化液,滴加时间为1小时。加完在17℃的温度条件下反应30min。

再将1号反应釜中的温度降至12℃，并向1号反应釜中滴加双氧水，直至物料褪色。

静置分层，将水层转移至2000L的4号萃取釜中，采用504kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次用168kg。萃取完后再将4号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加196kg的纯水进行洗涤，得到第二中间体。

S3、氢化反应，具体如下：

在3000L的5号还原釜中加入纯水1221kg，再将1号反应釜中的物料加入5号还原釜中。控制温度为12℃，加入锶粉0.7kg，搅拌5min。

再在真空条件下慢慢抽入以低氘水为溶剂的54％的稀硫酸溶液595kg，然后在12℃的温度条件下慢慢加入75.5kg锶粉，加锶粉的时间控制为50min，锶粉加完后，搅拌反应30min，得到产物舒巴坦酸。

S4、萃取并干燥，具体如下：

反应结束后，过滤反应所得的产物舒巴坦酸，取滤液转移至6号还原釜中，静置分层。将水相转移至7号萃取釜中，采用504kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次168kg，萃取完后再将7号萃取釜中的有机相以及5号还原釜中剩余的有机相合并至3000L的8号脱色釜中，加入活性炭8kg，在室温下脱色30min，然后进行过滤，取滤液转移至3000L的9号结晶釜中。

控制釜内温度为20℃，控制压力为-0.05MPa，对9号结晶釜中的滤液进行减压蒸馏操作，蒸馏至滤液析出结晶。并注意观察滤液的状态，当蒸馏浓缩溶液逐渐开始发白时，注意观察固体物料的状态，当固体物料比较黏稠，流动性比较顺畅时，停止浓缩蒸馏。

将蒸馏所得的固体物料放入离心机中离心甩干，然后用140kg乙酸乙酯泡洗再甩干。

将离心物料投入1000L的双锥干燥器中，先室温干燥1小时，再打开热水系统，升温至45℃，待温度稳定后，再恒温干燥5小时。

关掉热水，再抽真空0.5小时，并取样送化验测水分含量，当水分含量不大于0.5％时，即可出料分装,得到成品295kg，总收率96％。

实施例4

一种舒巴坦酸的制备方法，包括以下步骤：

S1、重氮化及溴化反应，具体如下：

在2000L的1号反应釜中加入乙酸乙酯1080kg，降温至8℃,以50r/min的转速进行搅拌，边搅拌边滴加溴素307kg,再调整搅拌速度为200r/min，边搅拌边泵入纯水470kg，控制温度为11℃，再滴加313kg以低氘水作为溶剂的54％的稀硫酸。

控制温度为12℃，以250r/min的转速进行搅拌，边搅拌边加入亚硝酸钠固体132.5kg，加入时间为30min。

将320kg的6-氨基青霉烷酸用真空上料机从投料口加入1号反应釜中，控制温度为13℃，保温60min，反应结束。

再向1号反应釜中滴加亚硫酸氢钠溶液(600kg水+300kg亚硫酸氢钠)，控制温度为20℃，使物料颜色褪色。物料为淡黄色，用淀粉-碘化钾指示剂检测，当滴加至淀粉-碘化钾指示剂5秒内不变蓝时，停止滴加。

静置分层，将水相转移至2000L的2号萃取釜中，采用576kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次用192kg。萃取完成后再将2号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加224kg纯水进行洗涤，洗涤完成后再加纯水1000kg，最后用稀碱液(500kg水+150kg氢氧化钠)调节pH至6.0，并控制温度为12℃，得到第一中间体。

S2、氧化反应，具体如下：

配制氧化液：在真空条件下往3号反应釜中加入纯水1152kg、以低氘水为溶剂的54％的稀硫酸溶液75kg，再通过投料口投入高锰酸钾237kg，并搅拌溶解以形成氧化液。

将1号反应釜中的第一中间体冷却至11℃,在13℃的温度条件下向1号反应釜中滴加氧化液,滴加时间为1小时。加完在16℃的温度条件下反应30min。

再将1号反应釜中的温度降至10℃，并向1号反应釜中滴加双氧水，直至物料褪色。

静置分层，将水层转移至2000L的4号萃取釜中，采用576kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次用192kg。萃取完后再将4号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加224kg的纯水进行洗涤，得到第二中间体。

S3、氢化反应，具体如下：

在3000L的5号还原釜中加入纯水1395kg，再将1号反应釜中的物料加入5号还原釜中。控制温度为11℃，加入锶粉0.8kg，搅拌5min。

再在真空条件下慢慢抽入以低氘水为溶剂的54％的稀硫酸溶液680kg，然后在8℃的温度条件下慢慢加入120kg锶粉，加锶粉的时间控制为35min，锶粉加完后，搅拌反应30min，得到产物舒巴坦酸。

S4、萃取并干燥，具体如下：

反应结束后，过滤反应所得的产物舒巴坦酸，取滤液转移至6号还原釜中，静置分层。将水相转移至7号萃取釜中，采用576kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次192kg，萃取完后再将7号萃取釜中的有机相以及5号还原釜中剩余的有机相合并至3000L的8号脱色釜中，加入活性炭10kg，在室温下脱色30min，然后进行过滤，取滤液转移至3000L的9号结晶釜中。

控制釜内温度为25℃，控制压力为-0.085MPa，对9号结晶釜中的滤液进行减压蒸馏操作，蒸馏至滤液析出结晶。并注意观察滤液的状态，当蒸馏浓缩溶液逐渐开始发白时，注意观察固体物料的状态，当固体物料比较黏稠，流动性比较顺畅时，停止浓缩蒸馏。

将蒸馏所得的固体物料放入离心机中离心甩干，然后用160kg乙酸乙酯泡洗再甩干。

将离心物料投入1000L的双锥干燥器中，先室温干燥1小时，再打开热水系统，升温至44℃，待温度稳定后，再恒温干燥5小时。

关掉热水，再抽真空0.5小时，并取样送化验测水分含量，当水分含量不大于0.5％时，即可出料分装,得到成品331kg，总收率95％。

实施例5

一种舒巴坦酸的制备方法，包括以下步骤：

S1、重氮化及溴化反应，具体如下：

在2000L的1号反应釜中加入乙酸乙酯540kg，降温至3℃,以50r/min的转速进行搅拌，边搅拌边滴加溴素153kg,再调整搅拌速度为200r/min，边搅拌边泵入纯水269kg，控制温度为12℃，再滴加157kg以低氘水作为溶剂的54％的稀硫酸。

控制温度为11℃，以250r/min的转速进行搅拌，边搅拌边加入亚硝酸钠固体66.2kg，加入时间为30min。

将160kg的6-氨基青霉烷酸用真空上料机从投料口加入1号反应釜中，控制温度为15℃，保温60min，反应结束。

再向1号反应釜中滴加亚硫酸氢钠溶液(600kg水+300kg亚硫酸氢钠)，控制温度为22℃，使物料颜色褪色。物料为淡黄色，用淀粉-碘化钾指示剂检测，当滴加至淀粉-碘化钾指示剂5秒内不变蓝时，停止滴加。

静置分层，将水相转移至2000L的2号萃取釜中，采用288kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次用96kg。萃取完成后再将2号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加112kg纯水进行洗涤，洗涤完成后再加纯水500kg，最后用稀碱液(500kg水+150kg氢氧化钠)调节pH至6.2，并控制温度为10℃，得到第一中间体。

S2、氧化反应，具体如下：

配制氧化液：在真空条件下往3号反应釜中加入纯水576kg、以低氘水为溶剂的54％的稀硫酸溶液37.5kg，再通过投料口投入高锰酸钾118kg，并搅拌溶解以形成氧化液。

将1号反应釜中的第一中间体冷却至14℃,在18℃的温度条件下向1号反应釜中滴加氧化液,滴加时间为1小时。加完在16℃的温度条件下反应30min。

再将1号反应釜中的温度降至11℃，并向1号反应釜中滴加双氧水，直至物料褪色。

静置分层，将水层转移至2000L的4号萃取釜中，采用288kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次用96kg。萃取完后再将4号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加112kg的纯水进行洗涤，得到第二中间体。

S3、氢化反应，具体如下：

在3000L的5号还原釜中加入纯水697kg，再将1号反应釜中的物料加入5号还原釜中。控制温度为11℃，加入锶粉0.4kg，搅拌5min。

再在真空条件下慢慢抽入以低氘水为溶剂的54％的稀硫酸溶液340kg，然后在12℃的温度条件下慢慢加入60.4kg锶粉，加锶粉的时间控制为45min，锶粉加完后，搅拌反应30min，得到产物舒巴坦酸。

S4、萃取并干燥，具体如下：

反应结束后，过滤反应所得的产物舒巴坦酸，取滤液转移至6号还原釜中，静置分层。将水相转移至7号萃取釜中，采用288kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次96kg，萃取完后再将7号萃取釜中的有机相以及5号还原釜中剩余的有机相合并至3000L的8号脱色釜中，加入活性炭5kg，在室温下脱色30min，然后进行过滤，取滤液转移至3000L的9号结晶釜中。

控制釜内温度为23℃，控制压力为-0.075MPa，对9号结晶釜中的滤液进行减压蒸馏操作，蒸馏至滤液析出结晶。并注意观察滤液的状态，当蒸馏浓缩溶液逐渐开始发白时，注意观察固体物料的状态，当固体物料比较黏稠，流动性比较顺畅时，停止浓缩蒸馏。

将蒸馏所得的固体物料放入离心机中离心甩干，然后用80kg乙酸乙酯泡洗再甩干。

将离心物料投入1000L的双锥干燥器中，先室温干燥1小时，再打开热水系统，升温至44℃，待温度稳定后，再恒温干燥5小时。

关掉热水，再抽真空0.5小时，并取样送化验测水分含量，当水分含量不大于0.5％时，即可出料分装,得到成品168kg，总收率96％。

比较例1

本实施例参见公开号为CN102952147B，专利名称为一种舒巴坦酸的合成方法的专利文件中的合成方法。具体合成方法如下：

S1：在1500L反应锅中加入1000kg乙酸乙酯，然后搅拌冷至0℃，吸入溴素150kg，滴加硫酸水溶液(硫酸取43.2kg+水200kg)，控制温度不超过5℃，冷至4℃，分数次加入57.6kg亚硝酸钠，控制温度不超过5℃，保温30分钟，然后于10℃分次慢慢加入6-氨基青霉烷酸90kg，加完再于10℃反应0.4小时，保温结束后在14℃滴加10％亚硫酸氢钠水溶液至溴色消失，反应液呈浅黄色，待无黄色气体逸出即可停止搅拌，静置分层，下层水层用乙酸乙酯提取二次(400kg×2)，提取后的水层回收溴素，合并乙酸乙酯层至中和锅搅拌冷却，用氢氧化钠液调pH为7，静止分层，乙酸乙酯用水提取两次(200kg×2)，溴化水层抽入氧化锅中，乙酸乙酯下批套用。

S2：将氧化反应锅的溴化水层冷至10℃以下，滴加先配好的高锰酸钾酸性水溶液，温度控制在10℃，加完后再于10℃反应30分钟，加入500kg乙酸乙酯降温至5℃，用30％盐酸调pH至1.25，于5℃滴加10％亚硫酸氢钠水溶液，滴至高锰酸钾色消失，而反应液呈浅黄色为终点复测pH，如pH值高于1.25，再用30％盐酸调pH至1.25，加入50kg精盐搅拌20分钟，使其饱和(如不饱和可补加些)，静置分层，水层用乙酸乙酯提取两次(250kg×2)，水层抽入处理水缸，合并乙酸乙酯层。得到第一中间产物。

S3：将第一中间产物抽到3000L还原锅中，冷却到0℃以下开始加入乙酸乙酯(上述步骤中所回收)和水。打开放空阀门，开搅拌降温。待内温达至0℃开始分次加入镁粉，并同时滴加硫酸保持pH不超过5，待温度不明显上升且pH值下降时，保温15分钟，然后冷却10℃，调pH至1.25，过滤分层，水层用乙酸乙酯(500kg)提取一次，水层抽处理池处理，合并乙酸乙酯，并抽入一批待套用的母液，用100kg饱和盐水洗涤一次，分净后加活性炭脱色，脱色完成后过滤，然后抽滤到蒸馏锅蒸馏到液料基本干时，将结晶物放至离心机甩滤，甩干后用约50kg的醋酸乙酯淋洗，甩干后出料。并在真空度≤-0.085Mpa，水浴温度在28-35℃的双锥中干燥3小时，烘干。总收率77％。

比较例2

本实施例参见公开号为CN104262359B，专利名称为一种舒巴坦酸的合成方法的专利文件中的合成方法。具体合成方法如下：

S1：将乙酸乙酯200mL加入四口瓶中，降温至0℃，加入溴素(40.0g，0.235mol)，搅拌，同时加入亚硝酸钠(12.5g，0.14mol)的饱和水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液(将20.0g6-氨基青霉烷酸溶于20mL5％的硫酸溶液中)，0-5℃滴加到反应液中，约1.0-1.5h滴完，反应过程中检测无6-氨基青霉烷酸分解产物。10-15℃反应30min后滴加1moL/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，静置分层，水层用乙酸乙酯(30mL)萃取1次，合并有机相。有机相用10％NaOH提取两次，有机相套用，合并后得第一中间体，HPLC检测第一中间体含量99.0％以上，直接投入下步反应。

S2：将第一中间体钠盐的水溶液加入四口瓶中，再加入乙酸乙酯(200mL)，水150mL，稀硫酸10.0g(质量百分比浓度为11％)和四丁基溴化铵(1.0g)，搅拌冷却至5℃以下，控温5-10℃分批加入高锰酸钾(19g，0.12mol)，10-15℃保温反应2h。控温10℃，边搅拌边向上述液体中滴加5％稀硫酸和30％双氧水溶液至反应液呈无色且pH值在1.5-2.0，静置，分层，水层各用40mL的乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗涤，得到第二中间体的有机溶液，HPLC含量99.0％以上，直接应用于下一步反应。

S3：在第二中间体的有机溶液中加去离子水150mL，降温至0℃，加入NaHCO3固体10.0g，用稀硫酸控制溶液pH值为3.8-4.0，1h内分次加入锌粉共计14g，注意控制温度为0-5℃，pH值基本不变。锌粉加入完毕后，0-5℃保温搅拌30min，过滤，滤饼用适量水和乙酸乙酯分别洗涤一次，滤液和洗液合并，稀硫酸调节pH至1.5-2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层。水层用100mL*2乙酸乙酯提取，合并后的有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入0.6g活性炭脱色，过滤，滤渣用适量乙酸乙酯洗涤，滤液再加入无水氯化钙干燥，过滤后将滤液置于旋转蒸发仪中，控制真空度在-0.095MPa以下，内温25℃以下直至结晶析出，停止蒸发，降温至0-5℃，搅拌1小时，抽滤，得白色结晶性粉末舒巴坦酸15.4g，总收率为71.4％。

比较例3

一种舒巴坦酸的制备方法，包括以下步骤：

S1、重氮化及溴化反应，具体如下：

在2000L的1号反应釜中加入乙酸乙酯675kg，降温至10℃,以50r/min的转速进行搅拌，边搅拌边滴加溴素192kg,再调整搅拌速度为200r/min，边搅拌边泵入纯水336kg，控制温度为10℃，再滴加196kg以纯水作为溶剂的54％的稀硫酸。

控制温度为12℃，以250r/min的转速进行搅拌，边搅拌边加入亚硝酸钠固体82.8kg，加入时间为30min。

将200kg的6-氨基青霉烷酸用真空上料机从投料口加入1号反应釜中，控制温度为12℃，保温60min，反应结束。

再向1号反应釜中滴加亚硫酸氢钠溶液(600kg水+300kg亚硫酸氢钠)，控制温度为20℃，使物料颜色褪色。物料为淡黄色，用淀粉-碘化钾指示剂检测，当滴加至淀粉-碘化钾指示剂5秒内不变蓝时，停止滴加。

静置分层，将水相转移至2000L的2号萃取釜中，采用360kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次用120kg。萃取完成后再将2号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加140kg纯水进行洗涤，洗涤完成后再加纯水625kg，最后用稀碱液(500kg水+150kg氢氧化钠)调节pH至6.0，并控制温度为14℃，得到第一中间体。

S2、氧化反应，具体如下：

配制氧化液：在真空条件下往3号反应釜中加入纯水720kg、以纯水为溶剂的54％的稀硫酸溶液46.8kg，再通过投料口投入高锰酸钾148kg，并搅拌溶解以形成氧化液。

将1号反应釜中的第一中间体冷却至10℃,在10℃的温度条件下向1号反应釜中滴加氧化液,滴加时间为1小时。加完在15℃的温度条件下反应30min。

再将1号反应釜中的温度降至10℃，并向1号反应釜中滴加双氧水，直至物料褪色。

静置分层，将水层转移至2000L的4号萃取釜中，采用360kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次用120kg。萃取完后再将4号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加140kg的纯水进行洗涤，得到第二中间体。

S3、氢化反应，具体如下：

在3000L的5号还原釜中加入纯水872kg，再将1号反应釜中的物料加入5号还原釜中。控制温度为10℃，加入锌粉3kg，搅拌15min。

再在真空条件下慢慢抽入以纯水为溶剂的54％的稀硫酸溶液425kg，然后在10℃的温度条件下慢慢加入147kg锌粉，加锌粉的时间控制为30min，锌粉加完后，搅拌反应90min，得到产物舒巴坦酸。

S4、萃取并干燥，具体如下：

反应结束后，过滤反应所得的产物舒巴坦酸，取滤液转移至6号还原釜中，静置分层。将水相转移至7号萃取釜中，采用360kg的乙酸乙酯分三次萃取，每次120kg，萃取完后再将7号萃取釜中的有机相以及5号还原釜中剩余的有机相合并至3000L的8号脱色釜中，加入活性炭6kg，在室温下脱色30min，然后进行过滤，取滤液转移至3000L的9号结晶釜中。

控制釜内温度为32℃，控制压力为-0.09MPa，对9号结晶釜中的滤液进行减压蒸馏操作，蒸馏至滤液析出结晶。并注意观察滤液的状态，当蒸馏浓缩溶液逐渐开始发白时，注意观察固体物料的状态，当固体物料比较黏稠，流动性比较顺畅时，停止浓缩蒸馏。

将蒸馏所得的固体物料放入离心机中离心甩干，然后用100kg乙酸乙酯泡洗再甩干。

将离心物料投入1000L的双锥干燥器中，先室温干燥1小时，再打开热水系统，升温至42℃，待温度稳定后，再恒温干燥5小时。

关掉热水，再抽真空0.5小时，并取样送化验测水分含量，当水分含量不大于0.5％时，即可出料分装,得到成品170kg，总收率79％。

根据实施例1-5与比较例1-2的总收率的数据对比可得，比较例1以及比较例2采用传统的制备方法制得的舒巴坦酸的总收率分别为77％和71.4％，而实施例1-5中通过采用低氘水作为稀硫酸溶液的溶剂，通过采用锶粉作为催化剂，制备所得的舒巴坦酸的总收率均大于90％，由此可得，通过采用低氘水作为稀硫酸溶液的溶剂以及采用锶粉作为催化剂，有利于提高反应的转化率，使得反应的总收率提高。

根据实施例1-5与比较例3的总收率的数据对比可得，比较例3中采用纯水作为稀硫酸溶液的溶剂以及采用锌粉作为催化剂，制备所得的舒巴坦酸的总收率为79％，而实施例1-5中采用低氘水作为稀硫酸溶液的溶剂，并采用锶粉作为催化剂，制备所得的舒巴坦酸的总收率上升至90％以上，由此可得，通过采用低氘水作为稀硫酸溶液的溶剂以及采用锶粉作为催化剂，有利于提高稀硫酸溶液的反应活性，使得反应的转化率提高，从而有利于提高反应的收率，同时使得反应速率加快，有利于缩短反应时间，使得反应的总收率大于90％。

本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种舒巴坦酸的制备方法，其特征是：包括以下步骤：

S1、重氮化及溴化反应：向6-氨基青霉烷酸中加入溴素、稀硫酸溶液以及亚硝酸钠固体，所述稀硫酸溶液采用低氘水作为溶剂，发生重氮化反应以及溴化反应，得到第一中间体；

S2、氧化反应：在10℃-20℃的温度条件下向第一中间体滴加高锰酸钾以及稀硫酸溶液，所述稀硫酸溶液采用低氘水作为溶剂，发生氧化反应，得到第二中间体；

S3、氢化反应：在10℃-12℃的温度条件下向第二中间体中加入锶粉以及稀硫酸溶液，所述稀硫酸溶液采用低氘水作为溶剂，发生氢化反应，得到产物舒巴坦酸。

2.根据权利要求1所述的舒巴坦酸的制备方法，其特征是：还包括以下步骤：

S4、萃取、干燥：过滤反应后的反应产物，取滤液静置分层，萃取水相后合并至有机相中，脱色，离心脱水，最后放入烘干箱中干燥，得成品。

3.根据权利要求2所述的舒巴坦酸的制备方法，其特征是：所述步骤S4中，在脱色后，离心脱水之前，先对产物进行减压蒸馏。

4.根据权利要求1-3任一所述的舒巴坦酸的制备方法，其特征是：所述步骤S1、步骤S2以及步骤S3中的稀硫酸的浓度均为54%。

5.根据权利要求1-3任一所述的舒巴坦酸的制备方法，其特征是：所述步骤S1中，重氮化以及溴化反应的反应温度控制在12℃-16℃。

6.根据权利要求1-3任一所述的舒巴坦酸的制备方法，其特征是：所述步骤S1中，先将溴素、稀硫酸溶液以及亚硝酸钠混合均匀形成反应液后，再加入至6-氨基青霉烷酸中进行反应。

7.根据权利要求1-3任一所述的舒巴坦酸的制备方法，其特征是：所述步骤S2中，在进行氧化反应之前，先调节第一中间体的pH至6.0-6.2。

8.根据权利要求1-3任一所述的舒巴坦酸的制备方法，其特征是：所述步骤S2中，先将稀硫酸溶液以及高锰酸钾溶液混合均匀以形成氧化液后，再将氧化液滴加至第一中间体中反应。

9.根据权利要求1-3任一所述的舒巴坦酸的制备方法，其特征是：所述步骤S2中，氧化反应的温度条件控制在15℃-17℃。