CN110872242B - 塞来昔布中间体对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种塞来昔布中间体对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：1)准备磺胺的盐酸水溶液，准备亚硝酸钠的水溶液；2)使磺胺水溶液和亚硝酸钠水溶液进行重氮化反应，反应时间不超过1分钟；3)将所得反应液转入亚硫酸钠水溶液中，还原过量的亚硝酸，还原温度为5‑10℃；4)将还原后的反应液酸化，并用Fe粉、活性炭除杂；5)将除杂后溶液析晶。本发明通过多方面的改进可以提高中间体的收率和纯度。

Description

塞来昔布中间体对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及小分子化合物的制备方法。

背景技术

Blankenbuehler M,Parkin S等在文献中描述了制备塞来昔布苯肼盐酸盐中间体的方法：采用对氯苯磺酰胺和水合肼通过亲核取代反应制得。这种方法反应时间较长(24h)，产率较低(55％)，且反应条件苛刻，并使用到毒性较大的水合肼。

王新荣，黄海亭，孙振芳等在文献中描述了制备塞来昔布苯肼盐酸盐中间体的方法：对氯苯基苯磺酰胺、盐酸在0℃反应，滴加亚硝酸钠溶液，控制反应温度0～3℃，制备得重氮盐低温保存；亚硫酸钠溶液冷却至0℃，将重氮盐溶液慢慢转入，自然升温至室温，加热升温至95℃保温1小时，加入浓盐酸，继续加热95℃保温3小时，加入浓盐酸，停止搅拌，放置过夜析出片状晶体，过滤，95％乙醇淋洗，烘干得苯肼盐酸盐。要求温度较低(0℃以下)，在工业生产中存在耗能较大、不易操作等问题。

专利CN105130901A描述了制备塞来昔布苯肼盐酸盐中间体的方法：将对胺基苯磺酰胺溶于盐酸水溶液中，降温至-4～-10℃，滴加亚硝酸钠水溶液，控制体系温度-4～-10℃，滴毕后，搅拌10分钟。将上述反应液与-5℃的亚硫酸钠水溶液混合，搅拌10分钟。升温至75～80℃，加入浓盐酸，保温搅拌60分钟，过滤，静置、自然降温至室温，析晶2～3小时，过滤，用冷的无水乙醇洗涤，70～75℃真空干燥12小时，收率78.16％，纯度98.4％。，其反应温度低(-4～-10℃)，工业生产中十分耗能，且对重氮盐转入的操作要求较高，工业生产中不便于人员操作，从而影响塞来昔布苯肼盐酸盐中间体的收率。

重氮化反应非常是快速放热反应，很容易进行。但是中间产物重氮盐不稳定，容易分解，而且容易与反应原料——对氨基苯磺酰胺发生自耦合反应。传统的间歇式生产中，当将亚硝酸钠缓慢加入对氨基苯磺酰胺中，生成的重氮盐与氨基苯磺酰共存，会自耦合。将对氨基本磺酰胺的酸溶液加入亚硝酸钠溶液也不可行，因为这种反式加料会导致亚硝酸在体系中过剩，使得重氮盐会分解。因此，传统的反应模式导致产物的收率较低。为了尽量降低副反应的发生，现有技术尽量降低反应体系的温度，这会导致高能耗；再就是尽量控制亚硝酸钠的加入速度，但是速度控制不能完全消除副反应。

以上，自2015年以来虽有国内多个专利申请公开，据称可以获得理想纯度的中间体，但是发明人经过尝试，没有获得所披露的结果。

发明内容

本发明对塞来昔布中间体对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成中进行诸多改进，以尽量降低副反应发生，并且尽可能避免将杂质带入产品中。

根据本发明，提供一种塞来昔布中间体对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：

1)准备磺胺的盐酸水溶液，准备亚硝酸钠的水溶液；

2)使磺胺水溶液和亚硝酸钠水溶液进行重氮化反应，反应时间不超过1分钟；

3)将所得反应液转入亚硫酸钠水溶液中，还原过量的亚硝酸，还原温度为0-10℃；

4)将还原后的反应液酸化，并用Fe粉、活性炭除杂；

5)将除杂后溶液析晶。

在一种优选的实施方式中，以磺胺、32％浓盐酸和纯化水按质量比1：(3～3.5)：(2.5～3)，更优选1:3.2:2.7的配比配备磺胺溶液。

在一个实施例中，步骤2)中，将磺胺溶液与亚硝酸钠溶液同步缓慢加到一个尖底容器中，反应液在尖底容器中保持25-35秒即被转移至0-10℃的容器中保存。

更优选方式是，步骤2)中，重氮化反应温度控制在0-15℃之间。

进一步优选方式是，步骤2)中，磺胺与亚硝酸钠的摩尔比在1：1-1.1之间之间，优选1：1-1.05之间。

另一优选方式是，步骤4)中，Fe粉与磺胺的质量比为1：2-2.5，在80～90℃下进行。

更优选地，步骤4)中，在所述温度搅拌30-60分钟后，热过滤，浓缩滤液至原重量的50％，降温至15-25℃。

本专利通过控制加料方式，重氮化反应温度要求相对温和，便于人员操作，同时避免了反应温度难以控制、转移操作时间过长导致重氮盐分解的问题，提高了塞来昔布苯肼盐酸盐中间体的收率，降低了重氮化反应的安全风险。

重氮盐与亚硫酸钠溶液反应完毕时，加入Fe粉、活性炭，起到吸附脱色及除杂作用，提高了得到塞来昔布苯肼盐酸盐中间体的纯度。

现有专利/文献在析晶步骤，均在常温下采用加入浓盐酸，提高Cl-离子的浓度，在盐析效应的影响下使塞来昔布苯肼盐酸盐中间体析晶，但必然导致析出的塞来昔布苯肼盐酸盐中间体中含一定量的无机盐，从而影响其含量和收率。针对此问题，本专利在传统后处理方法中，加入了反应液浓缩的步骤，通过严格控制反应液剩余重量，不仅减少无机盐析出量，更高收率的得到高含量塞来昔布苯肼盐酸盐中间体。

具体实施方式

本发明合成对肼基苯磺酰胺盐酸盐的方法，包括以下步骤：

1)准备磺胺的盐酸水溶液，准备亚硝酸钠的水溶液；

2)使磺胺水溶液和亚硝酸钠水溶液进行重氮化反应，反应时间不超过60秒；

3)将所得反应液转入亚硫酸钠水溶液中，还原过量的亚硝酸；

4)将还原后的反应液酸化，并用Fe粉、活性炭除杂；

5)将除杂后溶液析晶。

本发明的一个特征是，控制重氮化反应的加料方式，使得反应以有效浓度在短时间内完成。在本发明的一个典型实施方式中，将磺胺溶液与亚硝酸钠溶液同步缓慢加到一个尖底容器中，反应液在尖底容器中的保留时间不超过60秒，优选25-40秒，即被转移至0-10℃的容器中保存。本发明中，同步加料是关键因素，这使得两种反应物以匹配的摩尔比相遇，并在短时间内完成反应。重氮化反应是比较活跃的反应，如果保持反应物在体系中的有效浓度，可以在短时间内完成反应。本发明通过这种加料方式，使得磺胺和亚硝酸钠以高浓度相遇，在短时间内即被消耗，尽量避免反应体系中磺胺与重氮盐的共存。采用尖底容器，是为了在转移最底部的反应液时，避免扰动上部刚刚加入的反应物，使得后者完成反应。更优选的实施方式是，在尖底容器底部设置一个排料管，排液阀设置在抛料管较低的位置。这样，如果反应物没有反应完全即进入排料管，也有充分的混合和反应时间。在这种情况下，作为更佳方式，可以在反应容器中添加搅拌装置，反应物在进入排料管之前被充分混合而反应，在经过排料管过程中完成最后的转化。

本发明中，作为进一步的优选，以磺胺、32％浓盐酸和纯化水按质量比1：(3～3.5)：(2.5～3)，优选1:3.2:2.7的配比配备磺胺溶液。将盐酸用量提高了1-1.5倍，与磺胺的摩尔比为4-5：1之间。这种做法提高了磺胺和重氮盐的稳定性，使得在反应容器中的磺胺不会与生成的重氮盐反应。即使从反应器被转移出去而低温保存时，残存的磺胺发生反应的可能性也大大降低。

本发明中，反应容器不需要被特别降温，可以将体系温度保持在0-10℃。由于盐酸显著过量，在15-20℃的温度下，反应物和产物也比较稳定，短时间内在反应器发生副反应的可能性被显著降低。

本发明中，作为优选方式，磺胺与亚硝酸钠的摩尔比在1：1-1.1之间，优选1：1-1.05之间。鉴于本发明的上述特征，亚硝酸钠不需要显著过量，在较高的温度、较高的反应浓度下，较短的反应时间，磺胺较容易地充分转化成期望的重氮盐。

重氮化反应之后，用少量的还原剂处理反应液，可以用的还原剂是氯化亚锡、亚硫酸钠、尿素。本发明的典型实施例使用亚硫酸钠，将反应液分批加到装有亚硫酸钠的容器中，控制体系温度0～10℃，搅拌0.5～1h即可完成。本发明中，由于亚硝酸钠微弱过量，使用的还原剂可以是少量，例如投入亚硝酸钠摩尔量的0.5-0.15倍即可，优选不超过0.1倍。

接下来，需要将反应液酸化，以获得稳定的苯肼盐酸盐。为此，向前述体系中加入浓盐酸，盐酸的用量是磺胺质量的3-4.5倍，优选3.5-4.0倍。优选将还原后的溶液升到预定温度后，加入浓盐酸，搅拌不超过1小时。

本发明中，作为优选方式，向上面的溶液加入适量的Fe粉和活性炭，以除去体系中产生的杂质，发明人发现，Fe粉可以显著降低体系中残存磺胺类杂质，活性炭可以吸附体系中的其他有机杂质。为此，将体系温度保持在80-90℃0.5-1小时即可，然后趁热过滤，然后浓缩、析晶。

在浓缩环节，浓缩比对产物的纯度有影响。发明人发现，浓缩剩余量为50％为最佳，这时候，浓缩液中苯肼中间体的含量最高，析晶后得到的中间体纯度也最高。

实施例1

在500ml反应瓶中加入61.3g纯化水，搅拌加入71.3g 32％浓盐酸、22.7g磺胺。配置45.0g纯化水、9.38g亚硝酸钠的溶液于1000ml反应瓶，是两种同步加入到尖底容器中，反应温度控制在5～15℃，并在其中停留40-60秒即从底部排出，转入另一反应瓶，后者在0-10℃保存。重氮化反应后，向体系中加入20％的亚硫酸钠水溶液10g，温度0～10℃，搅拌0.5～1h。缓慢升温至80～90℃，加入87.1g 32％浓盐酸，保温反应0.5～1h，降温至60℃，加入9.08g Fe粉、9.08g活性炭，继续升温至80～90℃，搅拌0.5～1h，趁热过滤，滤液浓缩至原滤液重量的50％，降温至15～25℃析晶0.5～1h，离心过滤，干燥，得到25.9g类白色固体，摩尔收率87.9％，纯度99.8％，最大单杂＜0.1％。

实施例2

在500ml反应瓶中加入61.3g纯化水，搅拌加入71.3g 32％浓盐酸、22.7g磺胺。配置45.0g纯化水、9.38g亚硝酸钠的溶液于1000ml反应瓶，搅拌降温至0～10℃，将磺胺磺胺溶液缓慢加到亚硝酸钠溶液中，控制体系温度为0～10℃，继续搅拌0.5～1h，得重氮盐溶液。向体系中加入20％的亚硫酸钠水溶液17g，控制体系温度0～10℃，搅拌0.5～1h。缓慢升温至80～90℃，加入87.1g 32％浓盐酸，保温反应0.5～1h，降温至60℃，加入9.08g Fe粉、9.08g活性炭，继续升温至80～90℃，搅拌0.5～1h，趁热过滤，滤液浓缩至原滤液重量的50％，降温至15～25℃析晶0.5～1h，离心过滤，干燥，得到24.3g类白色固体，摩尔收率82.5％，纯度98.22％。

实施例3和4

重复实施例2的操作，区别在于，实施例3只加铁粉，实施例4只加入活性炭。将滤液浓缩至50％后分析，可以从中间体(对肼基苯磺酰胺盐酸盐)中检测出磺胺类物质。结果见表1。

表1.实施例2至4所得中间体纯度表

Claims (6)

1.一种塞来昔布中间体对肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：

1）准备磺胺的盐酸水溶液，准备亚硝酸钠的水溶液；

2）使磺胺水溶液和亚硝酸钠水溶液同步缓慢加到一个尖底容器中，进行重氮化反应，反应时间不超过60秒即被转移至0-10℃的容器中，重氮化反应温度控制在5-15℃之间；

3）将所得反应液转入亚硫酸钠水溶液中，投入亚硫酸钠的量为亚硝酸钠摩尔量的0.5-0.15倍，还原过量的亚硝酸；

4）将还原后的反应液酸化，并用Fe粉、活性炭除杂，Fe粉与磺胺的质量比为1：2-2.5，在80～90℃下进行；

5）将除杂后溶液析晶。

2.权利要求1所述的方法，其中，步骤1）中，以磺胺、32%浓盐酸和纯化水按质量比1：（3～3.5）：（2.5～3）的配比配备磺胺溶液。

3.权利要求1所述的方法，其中，步骤2）中，磺胺与亚硝酸钠的摩尔比在1：1-1.1之间。

4.权利要求1所述的方法，其中，还原温度为5-10℃。

5.权利要求1所述的方法，其中，步骤4）中，在所述温度搅拌30-60分钟后，热过滤，浓缩滤液至原重量的50%，降温至15-25℃。

6.权利要求3所述的方法，其中，步骤2）中，磺胺与亚硝酸钠的摩尔比在1：1-1.05之间。