CN103880775B - 化合物2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及非布索坦的制备方法 - Google Patents

化合物2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及非布索坦的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法，其以4-异丁氧基苯腈为起始原料通过一系列的反应得到。本发明还提供了一种非布索坦的制备方法：将2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺在催化剂作用下反应，得到具有式（VIII）结构的化合物；具有式（VIII）结构的化合物在碱性条件下水解，酸化后得到非布索坦。本发明所述的制备方法在不使用氰化物的条件下制备得到了非布索坦，安全性高。其次，本发明操作简单，收率高，实验结果表明，步骤(A)收率达到90%，步骤(B)收率达到85%，步骤(C)收率达到90%，步骤(D)收率达到90%，步骤(E)收率达到97%。

Description

化合物2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及非布索坦的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，特别涉及化合物2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及非布索坦的制备方法。
背景技术
非布索坦化学名为2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，其化学结构式如式（Ⅸ）所示：
非布索坦是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，用于治疗痛风病人的高尿酸血症。非布索坦通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黄嘌呤或黄嘌呤合成尿酸，从而达到降低血尿酸的目的。与别嘌呤类治疗痛风的药物相比，非布索坦具有明显的优势：第一，对黄嘌呤氧化酶具有显著的抑制作用，降低尿酸的作用更强大，更持久；第二，不会影响嘌呤及吡啶代谢中的各种酶活性，安全性高。
制备非布索坦的工艺很多，但是均不尽理想。日本专利JP10139770公开了一种非布索坦的合成方法，反应式如下：
该方法以对羟基苯甲腈为起始原料制备得到非布索坦。在该合成方法中，使用了价格昂贵且腐蚀性强的Br2进行溴代反应，条件不易控制，副产物多，为终产物的纯化带来困难，而且该方法使用了氰化物，毒性较大，安全性低。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种化合物2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯化合物及非布索坦的制备方法，避免使用毒性大的氰化物，安全性高。
本发明公开了一种2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
（A）4-异丁氧基苯腈与氯甲基化试剂在催化剂作用下反应，得到具有式（III）结构的化合物；
（B）具有式（III）结构的化合物与水在催化剂作用下反应，得到具有式（IV）结构的化合物；
（C）具有式（IV）结构的化合物在氧化剂作用下，发生氧化反应，得到具有式（V）结构的化合物；
（D）具有式（V）结构的化合物与硫氢化钠反应，得到具有式（VI）结构的化合物；
（E）具有式（VI）结构的化合物与氯代乙酰乙酸乙酯反应，得到具有式（VII）结构的2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
优选的，所述步骤（A）中，所述4-异丁氧基苯腈按照以下方法制备：
对羟基苯腈与溴代异丁烷在碱性条件下反应，得到4-异丁氧基苯腈。
优选的，所述步骤（A）中，所述氯甲基化试剂为甲氧基乙酰氯、多聚甲醛或氯甲醚。
优选的，所述步骤（B）中，所述催化剂为三氯化铝、氯化锌、四氯化锡。
优选的，所述步骤（C）中，所述催化剂为硫酸铁、氢氧化钠、氢氧化钾、氧化钙、碳酸钙、碳酸钠、碳酸钡或氧化铅。
优选的，所述步骤（D）中，所述反应的催化剂为氯化镁。
本发明公开了一种具有式（III）结构的化合物：
本发明公开了一种具有式（IV）结构的化合物：
本发明还公开了一种非布索坦的制备方法，包括以下步骤：
将权利要求1所述方法制备的2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺在催化剂作用下反应，得到具有式（VIII）结构的化合物；
将具有式（VIII）结构的化合物在碱性条件下水解，酸化后得到非布索坦。
优选的，其特征在于，所述催化剂为甲酸和甲酸钠。
与现有技术相比，本发明将具有式（VII）结构的化合物与盐酸羟胺在催化剂作用下反应，得到具有式（VIII）结构的化合物；具有式（VIII）结构的化合物在碱性条件下水解，酸化后得到非布索坦。所述具有式（VII）结构的化合物以廉价易得的4-异丁氧基苯腈为起始原料，首先发生氯甲基化反应得到具有式（III）结构的化合物，然后具有式（III）结构的化合物与水作用得到具有式（IV）结构的化合物；具有式（IV）结构的化合物在次氯酸钠作用下，发生氧化反应，得到具有式（V）结构的化合物；具有式（V）结构的化合物与硫氢化钠反应，得到具有式（VI）结构的化合物；具有式（VI）结构的化合物与氯代乙酰乙酸乙酯反应，得到具有式（VII）结构的化合物。
本发明所述的制备方法在不使用氰化物的条件下制备得到非布索坦，安全性高。其次，本发明操作简单，收率高，实验结果表明，步骤(A)收率达到90%，步骤(B)收率达到85%，步骤(C)收率达到90%，步骤(D)收率达到90%，步骤(E)收率达到97%。
附图说明
图1为具有式（III）结构的化合物的核磁共振图谱；
图2为具有式（IV）结构的化合物的核磁共振图谱。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明实施例公开了2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
（A）4-异丁氧基苯腈与氯甲基化试剂在催化剂作用下反应，得到具有式（III）结构的化合物；
（B）具有式（III）结构的化合物与水在催化剂作用下反应，得到具有式（IV）结构的化合物；
（C）具有式（IV）结构的化合物在氧化剂作用下，发生氧化反应，得到具有式（V）结构的化合物；
（D）具有式（V）结构的化合物与硫氢化钠反应，得到具有式（VI）结构的化合物；
（E）具有式（VI）结构的化合物与氯代乙酰乙酸乙酯反应，得到具有式（VII）结构的2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
本发明首先以4-异丁氧基苯腈与氯甲基化试剂为原料，在催化剂作用下反应得到具有式（III）结构的化合物。所述4-异丁氧基苯腈具有式（II）结构。本发明对4-异丁氧基苯腈的来源没有特殊限制，优选按照以下方法制备：
对羟基苯腈与溴代异丁烷在碱性条件下反应，得到4-异丁氧基苯腈。
所述羟基苯腈具有式（I）结构，本发明对其来源没有特殊限制，由市场购买获得即可。所述对羟基苯腈与溴代异丁烷的摩尔比优选为1：（3~8），更优选为1：（4~5）。所述反应在碱性条件下反应，优选在碘化钾和碳酸钾存在下反应，本发明对所述碘化钾和碳酸钾的添加量没有特殊限制，按照本领域技术人员熟知的用量进行添加即可。所述反应的温度优选为75~85℃，更优选为80~84℃；所述反应的时间优选为5~8小时，更优选为6~7小时。所述反应优选利用薄层色谱TLC对产物进行分析，直至原料完全反应，即为反应完毕。所述反应完毕后，优选经过后处理，得到异丁氧基苯腈。所述后处理优选为：将反应后的混合液进行抽滤，得到的滤饼用N,N-二甲基甲酰胺淋洗，合并滤液加入水，用甲基叔丁基醚提取；滤液用无水硫酸钠进行干燥，过滤、减压浓缩、去溶剂用5-7％的乙酸乙酯/正己烷精制，得到4-异丁氧基苯腈。
按照本发明，步骤（A）中，以4-异丁氧基苯腈与氯甲基化试剂为原料，在催化剂作用下反应得到具有式（III）结构的化合物。所述氯甲基化试剂优选为甲氧基乙酰氯、甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛、或氯甲醚，更优选为甲氧基乙酰氯。本发明对氯甲基化试剂的来源没有特殊限制，由市场购买即可。所述催化剂优选的为三氯化铝、氯化锌、四氯化锡，更优选的为三氯化铝。所述4-异丁氧基苯腈与氯甲基化试剂的摩尔比优选为1：（2~5），更优选为1:3。所述反应为氯甲基化反应。本发明对所述4-异丁氧基苯腈与催化剂的质量比没有特殊限制，优选为1：（2~5），更优选为1:3。所述反应的溶剂优选为硝基甲烷，所述溶剂中优选的还包括相转移剂，所述相转移剂优选为四丁基溴化铵。所述反应的温度优选为0~5℃，更优选为2~4℃；所述反应的时间优选为4~8小时，更优选为5~7小时。所述反应完成后，优选经过冷却，过滤洗涤，得到具有式（III）结构的化合物。
本发明在得到具有式（III）结构的化合物后，将其与水在催化剂作用下反应，得到具有式（IV）结构的化合物。所述催化剂优选为硫酸铁、碳酸钙、碳酸钠、碳酸钡，更优选的为硫酸铁。所述反应的溶剂优选为甲苯。所述溶剂中优选的还包括相转移剂，所述相转移剂优选为聚乙二醇型双离子液体，所述聚乙二醇型双离子液体优选为PEG1000-DAIL[BF4]。所述反应的温度优选为100~120℃，更优选为105~110℃。所述反应的时间优选为0.5~1小时，更优选为0.6~0.8小时。本发明对所述反应的硫酸铁用量没有特殊限制，按照本领域技术人员熟知的催化剂用量进行添加即可。所述反应结束后优选将有机相分离后用无水硫酸钠进行干燥，然后用硅胶层析柱进行分离，得到具有式（IV）结构的化合物。
按照本发明，得到具有式（IV）结构的化合物后，使其在氧化剂作用下，发生氧化反应，得到具有式（V）结构的化合物。所述反应的作用是将具有式（IV）结构的化合物中的羟基氧化为醛基。所述氧化剂优选为次氯酸钠，所述次氯酸钠优选为浓度为8%~15%的次氯酸钠溶液。所述反应的溶剂优选为乙酸乙酯、水和四丁基溴化铵。所述反应的温度优选为0~5℃。利用薄层色谱对反应进行监测，当反应物完全转化为产物后即可停止反应。所述反应结束后，优选分离出有机相，将有机相洗涤浓缩后，得到具有式（V）结构的化合物。对所述反应的收率进行检测，实验结果表明，所述反应的收率为80%~85%。
按照本发明，得到具有式（V）结构的化合物，将其与硫氢化钠反应，得到具有式（VI）结构的化合物。所述具有式（V）结构的化合物与硫氢化钠的摩尔比优选为1：（1.1~1.5），更优选为1：（1.2~1.4）。所述反应的催化剂优选为氯化镁，所述反应的溶剂优选为DMF。所述反应的温度优选为70~90℃，更优选为80~85℃。所述反应时间优选为3~6小时，优选为4~5小时。所述反应结束后，优选将反应后的混合物加水搅拌，乙酸乙酯萃取，得到有机层；将有机层依次利用饱和氯化钠，1N盐酸洗涤后，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得到具有式（VI）结构的化合物。对所述反应的收率进行检测，实验结果表明，所述反应的收率为90%。
按照本发明，得到具有式（VI）结构的化合物，将与氯代乙酰乙酸乙酯反应，得到具有式（VII）结构的2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。所述具有式（VI）结构的化合物与氯代乙酰乙酸乙酯的质量比优选为1:（0.8~1.5），所述反应的溶剂优选为DMF。所述反应的温度优选为50~80℃，更优选为60~70℃。所述反应的时间优选为3~7小时，优选为4~6小时。所述反应结束后，优选经过滤，得到的固体即为具有式（VII）结构的2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。对所述反应的收率进行监测，所述反应的收率为97%。
本发明保护了一种具有式（III）结构的化合物：
本发明保护了一种具有式（IV）结构的化合物：
本发明还保护了一种非布索坦的制备方法，包括以下步骤：
将上述技术方案所述方法制备的2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺在催化剂作用下反应，得到具有式（VIII）结构的化合物；
将具有式（VIII）结构的化合物在碱性条件下水解，酸化后得到非布索坦。
按照本发明，在制备非布索坦的过程中，首先将2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺在催化剂作用下反应，得到具有式（VIII）结构的化合物。2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应时，2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯中的醛基先生成肟，肟在催化剂作用下脱水，生成氰基。所述2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯按照上述技术方案上述的方法制备。所述2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺的质量比优选为(4~7)：1，更优选为（5~6）：1。所述催化剂优选为甲酸和甲酸钠。所述反应优选在90~110℃进行3~8小时后，再在20~25℃回流8~12小时；更优选为在95~105℃进行4~5小时后，于22~25℃回流9~10小时。所述反应结束后，优选经过滤洗涤，得到具有式（VIII）结构的化合物。为了使得到的具有式（VIII）结构的化合物更纯净，优选将所述化合物与乙酸乙酯混合，加热至回流温度，混合搅拌30~40分钟，冷却过滤，干燥后得到纯化的具有式（VIII）结构的化合物。
按照本发明，得到具有式（VIII）结构的化合物后，将其在碱性条件下水解，酸化后得到非布索坦。所述碱优选为氢氧化钠的水溶液，所述氢氧化钠水溶液的浓度优选为1N。所述水解的溶剂优选为甲醇和四氢呋喃的混合液。所述水解温度优选为60~80℃，更优选为70~75℃。所述水解的时间优选为2~5小时。水解完成后即可进行酸化，所述酸化使用的酸优选为浓度为1N的盐酸，调节至混合溶液pH值为1~2即可。所述酸化后，优选用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即可得到非布索坦，所述非布索坦具有式（Ⅸ）结构。
本发明的非布索坦制备方法优选按照以下流程制备：
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的非布索坦的制备方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
在3000mL四颈圆底烧瓶中依次加入59.6g（0.5mol）对羟基苯腈和1000mLDMF，在20℃下加入276.4g（2.0mol）无水碳酸钾、33.2g（0.2mol）碘化钾及274.0g（2.0mol）溴代异丁烷，缓慢升温至80℃，搅拌6小时，在此温度下稳定反应，反应期间以TLC跟踪，直至原料完全转化，反应完毕后，抽滤，滤饼用30mLN，N-二甲基甲酰胺淋洗，合并滤液加入400mL水，用甲基叔丁基醚提取。滤液用无水硫酸钠进行干燥，过滤、减压浓缩、去溶剂用5-7％的乙酸乙酯/正己烷精制，得到84.6g4-异丁氧基苯腈，收率为98.5％，HPLC纯度为98.87％。
在四口反应瓶中依次加入13.9g4-异丁氧基苯腈、9.45g甲氧基乙酰氯和200mL硝基甲烷；在30分钟内分三批加入13.3g无水氯化铝于0℃下反应5h。然后过滤、用水洗涤，得到16.5g具有式（III）结构的化合物。对得到的化合物进行核磁共振分析，参见图1，图1为具有式（III）结构的化合物的核磁共振图谱，图1中，H-NMR(CDCl3，δ(ppm))：1.09(6H)，2.32(1H)，3.98(2H)，4.62(2H)，7.03(1H)，7.42(1H)，7.53(1H)；结果表明，得到的化合物为具有式（III）结构。
在四口反应瓶中加入2mmol具有式（III）结构的化合物，2mLH2O以及2mLPEG1000-DAIL[BF4]和2mL甲苯，同时加入0.05mol硫酸铁；在110℃下搅拌0.7h，反应进程用HPLC进行检测，反应完成后，冷却混合物至室温，分离有机相并用无水硫酸钠进行干燥，粗品混合物用硅胶层析柱进行干燥，获得一种油状物，即为具有式（IV）结构的化合物。对得到的油状物进行核磁共振分析，参见图2，图2为具有式（IV）结构的化合物的核磁共振图谱，图2中，H-NMR(CDCl3，δ(ppm))：1.09(6H)，2.32(1H)，3.98(2H)，4.62(2H)，7.03(1H)，7.42(1H)，7.53(1H)；结果表明，油状物为具有式（IV）结构的化合物。
在2L的反应瓶中，先加入82g具有式（IV）结构的化合物、507g乙酸乙酯（EtOAc）、188gH2O、6.26g四丁基溴化铵（Bu4NBr），冰水浴下加入563g10%NaClO溶液，再于0-5℃反应。乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：3，薄层色谱检测（TLC）检测反应终点，反应完毕，停止搅拌。分层，用水洗涤有机层一次，浓缩有机层。析晶得黄色固体，即为具有式（V）结构的化合物，收率为92%。
将2.5g硫氢化钠，4.2g六水合氯化镁溶于DMF中，滴加溶于10mLDMF的具有式（V）结构的化合物4g，80℃反应4小时，加水搅拌，乙酸乙酯萃取，分别使用饱和氯化钠溶液、1N盐酸洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除滤液中溶剂得产物3-甲酰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺4.3g，即为具有式（VI）结构的化合物，收率为90％。
将4.1g具有式（VI）结构的化合物溶解于80mLDMF中，加入3.89g氯代乙酰乙酸乙酯，60℃反应4小时，停止反应，反应液冷却后过滤得到固体，用乙酸乙酯重结晶得到4.5g白色固体2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，即为具有式（VII）结构的化合物，收率为97％。
实施例2
在3000mL四颈圆底烧瓶中依次加入59.6g（0.5mol）对羟基苯腈和1000mLDMF，在20℃下加入276.4g（2.0mol）无水碳酸钾、33.2g（0.2mol）碘化钾及274.0g（2.0mol）溴代异丁烷，缓慢升温至80℃，搅拌6小时，在此温度下稳定反应，反应期间以TLC跟踪，直至原料完全转化，反应完毕后，抽滤，滤饼用30mLN，N-二甲基甲酰胺淋洗，合并滤液加入400mL水，用甲基叔丁基醚提取。滤液用无水硫酸钠进行干燥，过滤、减压浓缩、去溶剂用5-7％的乙酸乙酯/正己烷精制，得到84.6g4-异丁氧基苯腈，收率为98.5％，HPLC纯度为98.87％。
在100mL三口反应瓶中依次加入13.9g4-异丁氧基苯腈、3.0g多聚甲醛和50mL硝基甲烷；在30分钟内分三批加入26g无水氯化铝于0℃下反应5h。然后过滤、用水洗涤，得到14g具有式（III）结构的化合物，收率为91％。
在四口反应瓶中加入2mmol具有式（III）结构的化合物，2mLH2O以及2mLPEG1000-DAIL[BF4]和2mL甲苯，同时加入0.05mol硫酸铁；在110℃下搅拌0.7h，反应进程用HPLC进行检测，反应完成后，冷却混合物至室温，分离有机相并用无水硫酸钠进行干燥，粗品混合物用硅胶层析柱进行干燥，获得一种油状物，即为具有式（IV）结构的化合物。
在2L的反应瓶中，先加入82g上步中间体、507g乙酸乙酯（EtOAc）、188gH2O、6.26g四丁基溴化铵（Bu4NBr），冰水浴下加入563g10%NaClO溶液，再于0-5℃反应。乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：3，薄层色谱检测（TLC）检测反应终点，反应完毕，停止搅拌。分层，用水洗涤有机层一次，浓缩有机层。析晶得黄色固体，即为具有式（V）结构的化合物，收率为90%。
将2.5g硫氢化钠，4.2g六水合氯化镁溶于DMF中，滴加溶于10mLDMF的具有式（V）结构的化合物4g，80℃反应4小时，加水搅拌，乙酸乙酯萃取，分别使用饱和氯化钠溶液、1N盐酸洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除滤液中溶剂得产物3-甲酰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺4.3g，即为具有式（VI）结构的化合物，收率为90％。
将4.1g具有式（VI）结构的化合物溶解于80mLDMF中，加入3.89g氯代乙酰乙酸乙酯，60℃反应4小时，停止反应，反应液冷却后过滤得到固体，用乙酸乙酯重结晶得到4.5g白色固体2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，即为具有式（VII）结构的化合物，收率为97％。
实施例3
在3000mL四颈圆底烧瓶中依次加入59.6g（0.5mol）对羟基苯腈和1000mLDMF，在20℃下加入276.4g（2.0mol）无水碳酸钾、33.2g（0.2mol）碘化钾及274.0g（2.0mol）溴代异丁烷，缓慢升温至80℃，搅拌6小时，在此温度下稳定反应，反应期间以TLC跟踪，直至原料完全转化，反应完毕后，抽滤，滤饼用30mLN，N-二甲基甲酰胺淋洗，合并滤液加入400mL水，用甲基叔丁基醚提取。滤液用无水硫酸钠进行干燥，过滤、减压浓缩、去溶剂用5-7％的乙酸乙酯/正己烷精制，得到84.6g4-异丁氧基苯腈，收率为98.5％，HPLC纯度为98.87％。
在100mL三口反应瓶中依次加入0.097mol(13.48g)4-异丁氧基苯腈、0.093mol多聚甲醛和50mL硝基甲烷；在30分钟内分三批加入0.15mol(39.08g)四氯化锡于0℃下反应5h。然后过滤、用水洗涤，得到13g具有式（III）结构的化合物，收率为91％。
将0.1mol式III结构的化合物、25.5g(0.24mol)Na2CO3、250mLH2O和PEG1000-DAIL[BF4]加入500mL三口圆底烧瓶中，温度控制在约70℃，反应3h，GC监控反应进程。反应完毕，冷却，有大量黄色固体析出。过滤，弃去水相，对所得固体进行重结晶，干燥，得14.6g油状物，收率87%。
在2L的反应瓶中，先加入82g具有式（IV）结构的化合物、507g乙酸乙酯（EtOAc）、188gH2O、6.26g四丁基溴化铵（Bu4NBr），冰水浴下加入563g10%NaClO溶液，再于0-5℃反应。乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：3，薄层色谱检测（TLC）检测反应终点，反应完毕，停止搅拌。分层，用水洗涤有机层一次，浓缩有机层。析晶得黄色固体，即为具有式（V）结构的化合物，收率为92%。
将2.5g硫氢化钠，4.2g六水合氯化镁溶于DMF中，滴加溶于10mLDMF的具有式（V）结构的化合物4g，80℃反应4小时，加水搅拌，乙酸乙酯萃取，分别使用饱和氯化钠溶液、1N盐酸洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除滤液中溶剂得产物3-甲酰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺4.3g，即为具有式（VI）结构的化合物，收率为90％。
将4.1g具有式（VI）结构的化合物溶解于80mLDMF中，加入3.89g氯代乙酰乙酸乙酯，60℃反应4小时，停止反应，反应液冷却后过滤得到固体，用乙酸乙酯重结晶得到4.5g白色固体2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，即为具有式（VII）结构的化合物，收率为97％。
实施例4
在3000mL四颈圆底烧瓶中依次加入59.6g（0.5mol）对羟基苯腈和1000mLDMF，在20℃下加入276.4g（2.0mol）无水碳酸钾、33.2g（0.2mol）碘化钾及274.0g（2.0mol）溴代异丁烷，缓慢升温至80℃，搅拌6小时，在此温度下稳定反应，反应期间以TLC跟踪，直至原料完全转化，反应完毕后，抽滤，滤饼用30mLN，N-二甲基甲酰胺淋洗，合并滤液加入400mL水，用甲基叔丁基醚提取。滤液用无水硫酸钠进行干燥，过滤、减压浓缩、去溶剂用5-7％的乙酸乙酯/正己烷精制，得到84.6g4-异丁氧基苯腈，收率为98.5％，HPLC纯度为98.87％。
在100mL三口反应瓶中依次加入0.099mol(13.76g)4-异丁氧基苯腈、0.1mol（10.85g）甲氧基乙酰氯和50mL硝基甲烷；在30分钟内分三批加入0.189mol(20.51g)氯化锌于0℃下反应5h。然后过滤、用水洗涤，得到13.37g具有式（III）结构的化合物，收率为92％。
在四口反应瓶中加入2mmol具有式（III）结构的化合物，2mLH2O以及2mLPEG1000-DAIL[BF4]和2mL甲苯，同时加入0.05mol硫酸铁；在110℃下搅拌0.7h，反应进程用HPLC进行检测，反应完成后，冷却混合物至室温，分离有机相并用无水硫酸钠进行干燥，粗品混合物用硅胶层析柱进行干燥，获得一种油状物，即为具有式（IV）结构的化合物。
在2L的反应瓶中，先加入82g具有式（IV）结构的化合物、507g乙酸乙酯（EtOAc）、188gH2O、6.26g四丁基溴化铵（Bu4NBr），冰水浴下加入563g10%NaClO溶液，再于0-5℃反应。乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：3，薄层色谱检测（TLC）检测反应终点，反应完毕，停止搅拌。分层，用水洗涤有机层一次，浓缩有机层。析晶得黄色固体，即为具有式（V）结构的化合物，收率为85%。
将2.5g硫氢化钠，4.2g六水合氯化镁溶于DMF中，滴加溶于10mLDMF的具有式（V）结构的化合物4g，80℃反应4小时，加水搅拌，乙酸乙酯萃取，分别使用饱和氯化钠溶液、1N盐酸洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除滤液中溶剂得产物3-甲酰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺4.3g，即为具有式（VI）结构的化合物，收率为90％。
将4.1g具有式（VI）结构的化合物溶解于80mLDMF中，加入3.89g氯代乙酰乙酸乙酯，60℃反应4小时，停止反应，反应液冷却后过滤得到固体，用乙酸乙酯重结晶得到4.5g白色固体2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，即为具有式（VII）结构的化合物，收率为97％。
实施例5
在50mL甲酸中溶解10g实施例1制备的具有式（VII）结构的化合物，加入2.38g盐酸羟胺和2.35g甲酸钠，搅拌反应混合物10分钟，加热该反应混合物至100℃，在该温度下搅拌4小时，用水冷却至25℃，搅拌该反应混合物10小时，过滤固体沉淀物，并用水进行洗涤，干燥该物质，即得到具有式（VIII）结构的化合物，产量为10g。向该已干燥物质中加入30mL乙酸乙酯，同时加热至回流温度，在回流温度下，搅拌反应混合物35分钟，冷却反应混合物到25℃，并过滤沉淀固体，干燥该物质，获得8.6g该化合物的纯化物。
将100mg（0.29mmol）具有式（VIII）结构的化合物溶于甲醇和四氢呋喃的混合液中，加入0.6mL,1NNaOH(0.58mmol),加热到70℃，搅拌3小时。浓缩该混合液至干燥，加入10mL水,用20mL二氯甲烷萃取三次，有机相弃之，水相用1N盐酸调节pH至1-2，用20mL二氯甲烷萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到85mg白色固体，即为非布索坦，收率为93％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
(A)4-异丁氧基苯腈与氯甲基化试剂在催化剂作用下反应，得到具有式(III)结构的化合物；
(B)具有式(III)结构的化合物与水在催化剂作用下反应，得到具有式(IV)结构的化合物；
(C)具有式(IV)结构的化合物在氧化剂作用下，发生氧化反应，得到具有式(V)结构的化合物；
(D)具有式(V)结构的化合物与硫氢化钠反应，得到具有式(VI)结构的化合物；
(E)具有式(VI)结构的化合物与氯代乙酰乙酸乙酯反应，得到具有式(VII)结构的2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述4-异丁氧基苯腈按照以下方法制备：
对羟基苯腈与溴代异丁烷在碱性条件下反应，得到4-异丁氧基苯腈。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述氯甲基化试剂为甲氧基乙酰氯、甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛、或氯甲醚。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所述催化剂为三氯化铝、氯化锌、四氯化锡。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所述催化剂为硫酸铁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸钡。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(D)中，所述反应的催化剂为氯化镁。
7.一种具有式(III)结构的化合物：
8.一种具有式(IV)结构的化合物：
9.一种非布索坦的制备方法，包括以下步骤：
按照权利要求1所述的制备方法制备得到2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
将所述2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺在催化剂作用下反应，得到具有式(VIII)结构的化合物；
将具有式(VIII)结构的化合物在碱性条件下水解，酸化后得到非布索坦。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为甲酸和甲酸钠。
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