JPH11100376A - ２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン誘導体および医薬品の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬品として有用な２−（３−シアノフェニ
ル）チアゾール誘導体の工業的に有利な製造法、および
それに用いる合成中間体を提供する。 【解決手段】 １．下記式（Ｉ） で表される化合物。 ２．下記式（II） で表される化合物を電解ハロゲン化するか、または下記
式（III） で表される化合物を電解アルコキシ化することにより化
合物（Ｉ）を製造する方法。 ３．化合物（Ｉ）から下記式（IV）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２，３−ジヒドロ
ベンゾ（ｂ）フラン誘導体に関する。さらに詳細には、
本発明は、例えば、痛風、高尿酸血症治療剤等のキサン
チンオキシダーゼ（以下「ＸＯＤ」という）阻害剤とし
て有用な２−（３−シアノフェニル）チアゾール誘導体
の重要合成中間体である２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）
フラン誘導体、および、その２，３−ジヒドロベンゾ
（ｂ）フラン誘導体の製造法、さらに、２，３−ジヒド
ロベンゾ（ｂ）フラン誘導体から２−（３−シアノフェ
ニル）チアゾール誘導体を製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】痛風は高尿酸血症を基礎疾患とし、発作
の寛解後は高尿酸血症の改善療法が行われる。高尿酸血
症の治療薬は大別して尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤
（ＸＯＤ阻害剤）に分けられ、疾患の態様や程度に応じ
て適宜選択される。

【０００３】ＸＯＤ阻害剤として、２−フェニルチアゾ
ール誘導体が知られている（参考文献：国際公開ＷＯ９
２／０９２７９号パンフレット）。２−（４−アルコキ
シ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の合成法に
関しては、例えば、ホルミル化反応を使って、フェノー
ル誘導体の２位にホルミル基を導入し、そのホルミル基
をシアノ基へ変換する方法が取られている（参考文献：
特開平６−３２９６４７号公報）。この方法は、２置換
ベンゼン化合物に新たな置換基（ホルミル基）を導入
し、３置換ベンゼン化合物にする方法である。そのた
め、純粋な目的物を得るには、新たに導入される置換基
の位置や導入される置換基の個数を高度に制御する必要
がある。

【０００４】一方、２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラ
ン誘導体を開裂する方法を採る場合には、開裂でサリチ
ルアルデヒドが生成する。そのため、反応基質としてベ
ンゼン環上にはじめから１つの置換基がある２，３−ジ
ヒドロベンゾ（ｂ）フラン誘導体を使って開裂反応をさ
せれば、３置換ベンゼン化合物が制御した形で得られる
ことになる。

【０００５】ところで、２，３−ジヒドロ−２，３−ジ
アルコキシベンゾ（ｂ）フランの合成法としては、既に
電気化学的酸化法（Synthesis 1975, 717-718）や、化
学試薬を使った酸化法（J. Am. Chem. Soc. 1973, 95,
3635-3640）が知られている。しかし、２，３−ベンゾ
フランのベンゼン環上にハロゲン原子、水酸基、シアノ
基などの置換基を有する２，３−ベンゾフランに適用し
た例はない。

【０００６】また、電子供与基をもった芳香族化合物を
電解酸化反応でハロゲン化させるとハロゲン化体が生成
することが知られており、例えば、インドリン誘導体の
電解臭素化は位置選択的に進み、５−ブロモインドリン
誘導体が得られる（第四版実験化学講座２３、有機合成
Ｖ、酸化反応 p543）。しかし、２，３−ジヒドロ−
２，３−ジアルコキシベンゾ（ｂ）フランで実施した例
はない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、上述し
た従来技術に鑑み、ＸＯＤ阻害剤の製造法の開発を指向
して、２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン誘導体を重
要合成中間体とする２−（３−ハロゲン化フェニル）チ
アゾール誘導体の工業的製造法を見出すことを課題とし
て鋭意研究した結果、本発明に到達したものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は第一
に、下記式（Ｉ）

【０００９】

【化９】

【００１０】［式中、ふたつのＲ¹は同一または異なっ
て、水素原子または炭素数５以下のアルキル基を表し、
Ｘはハロゲン原子、水酸基、炭素数７以下のアルカンス
ルホニルオキシ基、またはシアノ基を表す。］で表され
る２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン誘導体である。

【００１１】本発明は第二に、下記式（II）

【００１２】

【化１０】

【００１３】［式中、Ｒ¹は上記式（Ｉ）における定義
と同じ。］で表されるジヒドロベンゾ（ｂ）フラン誘導
体を電解ハロゲン化することを特徴とする、上記式
（Ｉ）で表される２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン
誘導体の製造方法である。

【００１４】本発明は第三に、下記式（III）

【００１５】

【化１１】

【００１６】［式中、Ｘは上記式（Ｉ）における定義と
同じ。］で表されるベンゾ（ｂ）フラン誘導体を電解ア
ルコキシ化することを特徴とする、上記式（Ｉ）で表さ
れる２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン誘導体の製造
方法である。

【００１７】本発明は第四に、上記式（Ｉ）で表される
２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン誘導体を出発物質
として、下記工程１、工程２、工程３、および工程４を
順次実施することを特徴とする、下記式（IV）

【００１８】

【化１２】

【００１９】［式中、Ｒ²は水素原子、または、無置換
もしくは置換された炭素数１０以下の鎖状もしくは環状
のアルキル基を表す。Ｒ³は無置換もしくは置換された
炭素数６以下のアルキル基、または、無置換もしくは置
換されたフェニル基を表す。Ｒ⁴は炭素数６以下のアル
コキシ基を表す。］で表される２−（３−シアノフェニ
ル）チアゾール誘導体の製造方法。

【００２０】ここにおいて、 Ａ．工程１は上記式（Ｉ）で表される２，３−ジヒドロ
ベンゾ（ｂ）フラン誘導体を出発物質とし、置換基Ｘの
種類に応じて下記工程１−１、工程１−２、工程１−
３、または工程１−４のいずれかを実施することによ
り、下記式（Ｖ）

【００２１】

【化１３】

【００２２】［式中、Ｘ’はハロゲン原子またはシアノ
基を表す。］で表されるサリチルアルデヒド誘導体を製
造する工程である。

【００２３】工程１−１：上記式（Ｉ）で表される化合
物において、Ｘがハロゲン原子の場合２，３−ジヒドロ
ベンゾ（ｂ）フラン環を酸化開裂させ、上記式（Ｖ）で
表されるサリチルアルデヒド誘導体（Ｘ’がハロゲン原
子であるもの）を得る工程。

【００２４】工程１−２：上記式（Ｉ）で表される化合
物において、Ｘが水酸基の場合 該水酸基をアルカンスルホニルオキシに変換した後、金
属シアニドと反応させてシアノ基へ変換し、Ｘがシアノ
基である上記式（Ｉ）で表される化合物を得る。次に、
２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン環を酸化開裂さ
せ、上記式（Ｖ）で表されるサリチルアルデヒド誘導体
（Ｘ’がシアノ基であるもの）を得る工程。

【００２５】工程１−３：上記式（Ｉ）で表される化合
物において、Ｘがアルカンスルホニルオキシ基の場合 該アルカンスルホニルオキシを金属シアニドと反応させ
てシアノ基へ変換し、Ｘがシアノ基である上記式（Ｉ）
で表される化合物を得る。次に、２，３−ジヒドロベン
ゾ（ｂ）フラン環を酸化開裂させ、上記式（Ｖ）で表さ
れるサリチルアルデヒド誘導体（Ｘ’がシアノ基である
もの）を得る工程。

【００２６】工程１−４：上記式（Ｉ）で表される化合
物において、Ｘがシアノ基の場合 ２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン環を酸化開裂さ
せ、上記式（Ｖ）で表されるサリチルアルデヒド誘導体
（Ｘ’がシアノ基であるもの）を得る工程。

【００２７】Ｂ．工程２は工程１で得られた上記式
（Ｖ）で表されるサリチルアルデヒド誘導体を出発物質
とし、置換基Ｘ’の種類に応じて下記工程２−１または
工程２−２のいずれかを実施することにより、下記式
（VI）

【００２８】

【化１４】

【００２９】［式中、Ｒ²は水素原子、または、無置換
もしくは置換された炭素数１０以下の鎖状もしくは環状
のアルキル基を表す。］で表されるサリチルアルデヒド
誘導体を製造する工程である。

【００３０】工程２−１：化合物ＶのＸ’がハロゲン原
子の場合 工程１における２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン環
の酸化開裂反応で新たに生成した水酸基を、無置換また
は置換された炭素数１０以下の鎖状もしくは環状のアル
キルハライドと反応させる。次に、これを金属シアニド
と反応させ、上記式（VI）で表されるサリチルアルデヒ
ド誘導体（Ｒ²が無置換もしくは置換された炭素数１０
以下の鎖状もしくは環状のアルキル基であるもの）を得
る工程。

【００３１】工程２−２：化合物ＶのＸ’がシアノ基の
場合 工程１における２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン環
の酸化開裂反応で新たに生成した水酸基を、無置換また
は置換された炭素数１０以下の鎖状もしくは環状のアル
キルハライドと反応させることにより、上記式（VI）で
表されるサリチルアルデヒド誘導体（Ｒ²が無置換もし
くは置換された炭素数１０以下の鎖状もしくは環状のア
ルキル基であるもの）を得る工程、あるいはＸ’がシア
ノ基である上記式（Ｖ）で表される化合物自体を上記式
（VI）で表されるサリチルアルデヒド誘導体（Ｒ²が水
素原子であるもの）として工程３に進む。

【００３２】Ｃ．工程３は、工程２で得られた上記式
（VI）で表されるサリチルアルデヒド誘導体とチオアセ
トアミドを反応させることにより、下記式（VII）

【００３３】

【化１５】

【００３４】［式中、Ｒ²は上記式（VI）におけるＲ²の
定義と同じ。］で表されるチオベンズアミド誘導体を製
造する工程である。

【００３５】Ｄ．工程４は工程３で得られた上記式（VI
I）で表されるチオベンズアミド誘導体と、下記式（VII
I）

【００３６】

【化１６】

【００３７】［式中、Ｒ³は無置換もしくは置換された
炭素数６以下のアルキル基、または、無置換もしくは置
換されたフェニル基を表す。Ｒ⁴は炭素数６以下のアル
コキシ基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。］で表され
る２−ハロゲン化−β−ケトエステル誘導体とを反応さ
せることにより、上記式（IV）で表される２−（３−シ
アノフェニル）チアゾール誘導体を製造する工程であ
る。

【００３８】

【発明の実施の形態】上記式（Ｉ）および上記式（II）
で表される化合物において、ふたつのＲ¹は同一または
異なって、水素原子または炭素数５以下のアルキル基を
表す。そのような炭素数５以下のアルキル基としては、
鎖状（直鎖もしくは分岐状）または環状のアルキル基を
意味し、その好適な具体例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ネ
オペンチル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチ
ルプロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基な
どが挙げられる。これらのなかでもＲ¹としては、水素
原子、メチル基、エチル基が好ましい。

【００３９】上記式（IV）、（VI）、および（VII）で
表される化合物において、Ｒ²は水素原子、または、無
置換もしくは置換された炭素数１０以下の鎖状もしくは
環状のアルキル基を表す。そのような炭素数１０以下の
アルキル基としては、鎖状（直鎖もしくは分岐状）また
は環状のアルキル基を意味し、その好適な具体例として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブ
チル基、ペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロ
ピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、２
−エチルブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基などが挙げられる。

【００４０】さらに、置換された炭素数１０以下のアル
キル基の置換基としては、本発明の製造方法において用
いられる電解酸化反応やシアノ化反応に支障のあるもの
でない限り、特に限定されないが、例えばハロゲン原
子、水酸基、アルコキシ基、ピペリジノ基、モルホリノ
基などを挙げることができる。そのような置換された炭
素数１０以下のアルキル基としては、例えば１，１−ジ
フルオロエチル基、トリフルオロメチル基、２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピル基、エトキシエチル基、メト
キシエトキシエチル基、ピペリジノエチル基、モルホリ
ノエチル基などが挙げられる。これらのなかでも、Ｒ²
が水素原子または炭素数５以下のアルキル基であるもの
が好ましく、なかでもイソブチル基が好ましい。

【００４１】上記式（IV）および上記式（VIII）で表さ
れる化合物において、Ｒ³は無置換もしくは置換された
炭素数６以下のアルキル基、または、無置換もしくは置
換されたフェニル基を表す。そのような炭素数６以下の
アルキル基としては、鎖状（直鎖もしくは分岐状）また
は環状のアルキル基を意味し、その具体例としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、
ペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、
２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、２−エチル
ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基などが挙げられる。これらの中でも、メチ
ル基が好ましい。

【００４２】上記式（IV）および上記式（VIII）で表さ
れる化合物において、Ｒ⁴は炭素数６以下のアルコキシ
基を表す。このような炭素数６以下のアルコキシ基とし
ては、炭素数６以下の鎖状（直鎖もしくは分岐状）のア
ルキル基を有するものを意味し、その好適な具体例とし
ては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキ
シ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシル
オキシ基などを挙げることができる。これらの中でも、
エトキシ基が好ましい。

【００４３】上記式（Ｉ）および上記式（III）で表さ
れる化合物において、Ｘはハロゲン原子、水酸基、炭素
数７以下のアルカンスルホニルオキシ基、またはシアノ
基を表す。また、上記式（Ｖ）で表される化合物におい
て、Ｘ’はハロゲン原子またはシアノ基を表す。このよ
うなハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原
子、またはヨウ素原子を挙げることができる。また、Ｘ
が炭素数７以下のアルカンスルホニルオキシ基である場
合としては、例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホ
ニルオキシ基などが挙げられる。これらの中でも、Ｘと
しては、臭素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基、およびシアノ基が好適なものとして挙げられる。

【００４４】上記式（VIII）で表される化合物におい
て、Ｙはハロゲン原子を表す。このようなハロゲン原子
としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を
表すが、なかでも塩素原子が好ましい。

【００４５】本発明の製造方法において、上記式（II）
で表される化合物から上記式（Ｉ）で表される化合物へ
の電解ハロゲン化反応は、原則的には公知の電解ハロゲ
ン化反応により実施できる。かかる電解ハロゲン化に用
いられる有機溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリルが好ましい。特に、
アセトニトリルが好ましい。さらに、この溶媒に水、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert
-ブチルアルコール、フェノールを添加してもよく、特
に、水の添加は反応の進行が円滑になるため好ましい。

【００４６】電解ハロゲン化反応に用いられる電解槽と
しては、陽陰極分離型セルでも単一型セルでもよい。陽
陰極分離型セルの場合に使用する隔膜としては、公知の
イオン交換膜、無機材質の多孔性膜等を例示できる。好
ましい電解槽としては単一型セルである。

【００４７】電解ハロゲン化反応に用いられる支持電解
質としては、ハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化カリウ
ムなどのハロゲン化物が使用される。特に、臭化ナトリ
ウムが好ましい。さらに、この支持塩の他に、過塩素酸
塩、ホウ酸塩、リン酸塩などを添加してもよく、添加物
としては、リン酸塩が好ましい。特に、リン酸一ナトリ
ウムは、反応の進行が円滑になるため好ましい。支持電
解質の濃度としては、０．０１〜１０ｍｏｌ／リットル
が好ましい。

【００４８】電解ハロゲン化反応に用いられる陽極、陰
極の電極材料としては、特に限定されず、従来公知の材
料を使用することができる。特に好ましいものとして
は、白金が挙げられる。

【００４９】電解ハロゲン化反応での電流密度として
は、１〜１０００ｍＡ／ｃｍ²が好ましい。通電量は理
論的には、２Ｆ／ｍｏｌであるが、過剰に通電しても差
し支えない。通常２〜４０Ｆ／ｍｏｌで実施される。

【００５０】電解ハロゲン化反応を実施する反応温度は
０〜１００℃の範囲であり、好ましくは、１０〜５０℃
である。

【００５１】反応終了後、抽出やシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーなどの通常の後処理により、上記式
（Ｉ）で表される２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン
誘導体が得られる。

【００５２】本発明の製造方法うち、上記式（III）で
表される化合物から上記式（Ｉ）で表される２，３−ジ
ヒドロベンゾ（ｂ）フラン誘導体への電解アルコキシ化
反応は、原則的には従来公知のジアルコキシ化反応によ
り実施できる。かかる電解ジアルコキシ化反応に用いら
れる有機溶媒としては、アルコキシ化の素となるアルコ
ール溶媒（Ｒ¹ＯＨ）を使用する。特にメタノール、エ
タノールが好ましい。さらに、この溶媒に水、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、あるいはテトラヒドロ
フランを添加してもよい。

【００５３】電解ジアルコキシ化反応に用いられる電解
槽としては、陽陰極分離型セルでも単一型セルでも使用
できる。陽陰極分離型セルの場合に使用する隔膜として
は、公知のイオン交換膜、無機材質の多孔性膜等を例示
できる。好ましい電解槽としては単一型セルである。

【００５４】電解ジアルコキシ化反応に用いられる支持
電解質としては、硫酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、ナトリウムアルコキシド（ＮａＯＲ¹）、過塩素
酸ナトリウム、過塩素酸テトラエチルアンモニウムなど
が好ましい。特に、硫酸と水酸化ナトリウムが好まし
い。支持電解質の濃度としては、０．０１〜１０ｍｏｌ
／リットルが好ましい。

【００５５】電解ジアルコキシ化反応に用いられる陽極
の電極材料としては、特に限定されず、従来公知の材料
を使用できる。特に好ましいものとしては、白金、炭素
が挙げられる。電解ジアルコキシ化反応に用いられる陰
極の電極材料も、特に限定されず、従来公知の材料を使
用できる。特に好ましいものとしては、白金、ニッケル
が挙げられる。

【００５６】電解ジハロゲン化反応での電流密度として
は、１〜１０００ｍＡ／ｃｍ²が好ましい。通電量は理
論的には、２Ｆ／ｍｏｌであるが、過剰に通電しても差
し支えない。通常２〜４０Ｆ／ｍｏｌで実施される。

【００５７】電解ジハロゲン化反応を実施する反応温度
は−５０〜５０℃の範囲であり、好ましくは、−２０〜
１０℃である。

【００５８】反応終了後、抽出やシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーなどの通常の後処理により、上記式
（Ｉ）で表される２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン
誘導体が得られる。

【００５９】本発明の製造方法において、上記式（Ｉ）
で表される化合物から上記式（Ｖ）で表される化合物へ
の酸化的開裂反応は、ビス（トリフルオロアセトキシ）
ヨードベンゼン、ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン、
ヨードキシルベンゼンなどの有機過ヨウ化物や、四酢酸
鉛などの金属酸化剤、あるいは電気化学的な酸化反応を
使って実施される。なお、開裂反応を円滑に行わせるた
めには、予めエーテルの開裂（ジアセトキシ基をジオー
ルへ変換）をしてから、骨格の開裂反応を実施する。

【００６０】酸化開裂反応の溶媒としては、ベンゼン、
アセトン、酢酸、トリフロロ酢酸などを使うことができ
る。さらに、ピリジンなどの塩基、水、メタノール、あ
るいは、酸を添加してもよい。

【００６１】酸化開裂反応での反応温度は０〜１００℃
の範囲であり、好ましくは、１０〜５０℃である。

【００６２】反応終了後、抽出やシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーなどの通常の後処理により、上記式
（Ｖ）で表される化合物が得られる。

【００６３】本発明の製造方法において、上記式（Ｖ）
で表される化合物から上記式（VI）で表される化合物へ
のシアノ化反応に用いられる有機溶媒としては、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキ
サン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ベンゼン、
１−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホリックトリアミドが好ましく、それらを２
種以上混合して用いてもよい。特に溶媒として、ジメチ
ルホルムアミドが好ましい。さらにこれらの溶媒に、
水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、tert-ブチルアルコール、フェノールを添加しても
よい。有機溶媒の使用量は反応を円滑に進行させるのに
十分であればよいが、通常は原料の1〜100倍容量、好ま
しくは1〜20倍容量が用いられる。

【００６４】このシアノ化反応には遷移金属触媒が用い
られるが、使用される遷移金属触媒としては、０価また
はII価のニッケル錯体またはパラジウム錯体が挙げられ
る（パラジウム錯体はＸが塩素原子や臭素原子のときは
反応性が低く使用できないことがある）。０価の錯体は
そのまま触媒反応に用い、II価の錯体は反応系内で０価
の錯体に還元して使用する。

【００６５】かかるニッケル錯体としては、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ビス（シ
クロオクタジエン）ニッケル（０）、ニッケル（II）ク
ロライド、ニッケル（II）ブロマイド、ビス（トリフェ
ニルホスフィン）ニッケル（II）クロライド、ビス（ト
リフェニルホスフィン）ニッケル（II）ブロマイド、
[１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン]ニッケ
ル（II）クロライド、[１，３−ビス（ジフェニルホス
フィノ）プロパン]ニッケル（II）クロライド、[１，４
−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン]ニッケル（I
I）クロライド、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン]ニッケル（II）クロライド、[（Ｒ）−
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−
ビナフチル]ニッケル（II）クロライド、[(Ｓ)−２，
２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナ
フチル]ニッケル（II）クロライド、ニッケル（II）シ
アニド、ニッケル（II）アセチルアセトネートなどを挙
げることができる。

【００６６】また、パラジウム錯体としては、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリ
ス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス
（ベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、パラジウ
ム（II）アセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（II）クロライド、ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（II）アセテートなどをあげること
ができる。

【００６７】反応を完結させるのに必要な金属錯体の量
を減らすために、反応系中に、ホスフィンなどの配位子
を添加する方がよい場合がある。特に、ニッケル（II）
クロライドやトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（０）などのように金属錯体にホスフィン配位子
が存在しない場合には、反応系内に配位子を添加して反
応を行った方がよいことが多い。添加する配位子として
は、トリフェニルホスフィン、１，２−（ジフェニルホ
スフィノ）エタン、１，３−（ジフェニルホスフィノ）
プロパン、１，４−（ジフェニルホスフィノ）ブタン、
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、
（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
１、１’−ビナフチル、（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル、トリブチ
ルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリエチルホス
ファイトなどを挙げることができる。

【００６８】II価の金属錯体を０価の錯体に還元するの
には、金属亜鉛や、エチルマグネシウムブロマイドなど
のグリニア試薬、ブチルリチウムなどのアルキルリチウ
ム試薬、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化金属試
薬、あるいは電解還元を使うことができる。

【００６９】かかる反応に使用する遷移金属錯体の量
は、基質化合物に対して０．０１〜１００ｍｏｌ％であ
る。配位子を添加する場合の添加量は、遷移金属に対し
て、０．２〜８当量程度である。還元剤を添加する場合
の添加量は、遷移金属に対して、０．１〜１０当量程度
である。

【００７０】このシアノ化反応に使用される金属シアニ
ドとしては、トリメチルシリルサイアナイド、青酸カリ
ウム、青酸ナトリウムなどが挙げられる。使用される金
属シアニドの量は、原料と同じ当量数以上あればよい
が、好ましくは１〜１０当量程度である。

【００７１】このシアノ化反応を実施する反応温度は０
〜１５０℃の範囲であり、好ましくは２０〜１００℃で
ある。その場合、１０分〜３日間程度で反応が完結す
る。

【００７２】反応終了後、必要に応じてフロリジルやセ
ライトろ過による金属錯体の除去、抽出、洗浄、再結
晶、カラムクロマトグラフィーなどの操作により反応溶
液から分離、精製される。

【００７３】上記のようにしてシアノ化反応は実施され
るが、シアノ化反応に先だって、または、シアノ化反応
後に、必要に応じて、アルキルハライドを用いて、酸化
開裂反応で生成した水酸基をアルコキシ基へ変換され
る。

【００７４】本発明の製造方法において、上記式（VI）
で表される化合物から上記式（VII）で表される化合物
へのチオアミド化反応は、硫化水素、または、硫化水素
源として酸性条件下でチオアセトアミドを使用する方法
で行うことができる。上記式（VI）で表される化合物と
硫化水素（または硫化水素源の化合物）は等モル反応で
あるが、通常、硫化水素（または硫化水素源の化合物）
は、上記式（VI）で表される化合物に対して、０．５〜
２０倍、好ましくは、１〜５倍使用して行う。

【００７５】このチオアミド化反応は、一般に有機溶媒
存在下で行われ、特に、溶媒としてジメチルホルムアミ
ド、または酸としての役目も持つポリリン酸を使うとよ
い。

【００７６】かかるチオアミド化反応を実施する反応温
度は、溶液が液状である範囲であればよいが、８０〜１
６０℃程度で行う。反応時間は、反応温度や硫化水素
（または硫化水素源の化合物）の当量で異なるが、１０
分〜２４時間程度である。

【００７７】反応後、得られた生成物は、通常の手段に
より、反応液から分離・精製される。例えば、抽出、洗
浄、クロマトグラフィー、再結晶、あるいは、これらの
組み合わせにより行われる。

【００７８】本発明の製造方法において、上記式（VI
I）で表される化合物から上記式（IV）で表される化合
物へのチアゾール環化反応は、チオアミドからチアゾー
ルを合成する一般的方法で行うことができる。化学量論
的には、上記式（VII）で表される化合物と上記式（VII
I）で表される化合物との等モル反応であるが、通常、
後者を前者に対して、０．１〜１０倍、好ましくは、
０．５〜２倍使用して行う。

【００７９】このチアゾール環化反応は、通常、有機溶
媒存在下で行われる。好ましい溶媒としては、エタノー
ル、ベンゼンなどを挙げることができる。

【００８０】このチアゾール環化反応を実施する反応温
度は、溶液が液状である範囲内であればよいが、通常、
２０〜１００℃程度で行う。反応時間は反応温度より異
なるが、１０分〜２４時間程度である。

【００８１】反応後、得られた生成物は、通常の手段に
より、反応液から分離・精製される。例えば、抽出、洗
浄、クロマトグラフィー、再結晶、あるいは、これらの
組み合わせにより行われる。

【００８２】

【実施例】

［実施例１]２，３−ジメトキシ−５−ブロモ−２，３−ジヒドロベ
ンゾ（ｂ）フランの合成 ２，３−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
（メトキシ基のシス・トランス混合物）２９８ｍｇ、臭
素化ナトリウム７６０ｍｇ、リン酸１ナトリウム１０２
ｍｇを単一型電解セルに入れ、アセトニトリル９ｍＬと
水１ｍＬの混合溶媒に溶解した。そのセルに陽極・陰極
として２枚の白金電極設置し、定電流（２０ｍＡ／ｃｍ
²）で４．３Ｆ／ｍｏｌ通電した。

【００８３】溶媒のアセトニトリルを減圧下留去した
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製を実施し、２，３−ジメトキシ
−５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フランを
得た。トランス体は１１１ｍｇ（２６％）、シス体は８
９ｍｇ（２１％）であった。¹ H-NMR(δppm, 200 MHz, CDCl₃) ［トランス体］ 3.43 (s, 3H) 3.55 (s, 3H) 4.62 (s, 1H) 5.42 (s, 1H) 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.39 (d, J = 6.7 Hz, 1H) 7.49 (s, 1H) ［シス体］ 3.54 (s, 3H) 3.63 (s, 3H) 4.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H) 5.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H) 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 7.45 (s, 1H)

【００８４】［実施例２]５−ブロモ−２−イソブチロキシベンズアルデヒドの合
成 ５−ブロモサリチルアルデヒド４．０２ｇ、炭酸カリウ
ム１３．８ｇ、ヨウ化カリウム１．６６ｇをジメチルホ
ルムアミド５０ｍｌで懸濁液とし、７０℃に加熱した
後、１−ブロモ−２−メチルプロパン１０．９ｍｌを滴
下した。滴下後、反応溶液を、７０℃のまま４時間攪拌
した。

【００８５】反応溶液を熱いまま、ガラスフィルターで
ろ過し、不溶物を除いた後、溶媒を留去した。その濃縮
液に水３０ｍｌを加えた後、tert-ブチルエーテルで抽
出した。その抽出液は飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。その後、減圧濃縮したものを、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製を実施し、５−
ブロモ−２−イソブチロキシベンズアルデヒドを３．７
３ｇ（７３％）得た。¹ H-NMR(δppm, 200 MHz, CDCl₃) 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H) 2.0 - 2.3 (m, 1H) 3.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H) 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 7.61 (dd, J = 2.7 & 9.0 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 10.45 (s, 1H)

【００８６】［実施例３]５−シアノ−２−イソブチロキシベンズアルデヒドの合
成 青酸カリウム１．３０ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン］ニッケル（II）クロライド
６８４ｍｇ、亜鉛（粉末）１９６ｍｇをＤＭＦ４０ｍｌ
に溶解して室温で３０分間攪拌した。そこに、５−ブロ
モ−２−イソブチロキシベンズアルデヒド２．５７ｇの
ＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液を加えた。その反応溶液を８０
℃に加熱して、１６時間攪拌した。

【００８７】反応液を室温まで冷却した後、反応液にメ
チルtert-ブチルエーテルと水を加え分液した。水層は
メチルtert-ブチルエーテルで抽出し、有機層と合わせ
た。その有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。その後、減圧濃縮したものを、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製を実施し、５−シ
アノ−２−イソブチロキシベンズアルデヒドを０．５０
ｇ（３７％）得た。¹ H-NMR(δppm, 200 MHz, CDCl₃) 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 2.1 - 2.3 (m, 1H) 3.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H) 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.79 (dd, J = 2.2 & 8.8 Hz, 1H) 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H) 10.48 (s, 1H)

【００８８】［実施例４]３−ホルミル−４−イソブチロキシチオベンズアミドの
合成 １０５％ポリリン酸２．２ｇ、チオアセトアミド３７０
ｍｇを９０℃に加熱し、内容物を溶解させた。そこに５
−シアノ−２−イソブチロキシベンズアルデヒド５００
ｍｇを入れた。そのままの温度で、４時間攪拌をした。
反応液を少し冷やした（内温が５０〜７０℃）後、フラ
スコに酢酸エチルと水を加えた。さらに、その混合溶液
を水冷して室温まで冷やし、酢酸エチルと水を追加し、
その懸濁液を室温で２０分攪拌した。

【００８９】不溶物を濾紙でろ別した後、ろ液を分液ロ
ートに移し、分液し水層を除いた。有機層は水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。そして減圧濃縮した
ものを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、３−ホルミル−４−イソブチロキシチオベンズアミ
ドを１４０ｍｇ（２４％）得た。¹ H-NMR(δppm, 200 MHz, CDCl₃) 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 6H) 2.0 - 2.4 (m, 1H) 3.93 (d, J = 6.5 Hz, 2H) 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 8.43 (d, J = 2.6 & 8.9 Hz, 1H) 10.51 (s, 1H)

【００９０】［実施例５]２−（３−ホルミル−４−イソブチロキシフェニル）−
５−メチルチアゾールカルボン酸エチルの合成 ３−ホルミル−４−イソブチロキシチオベンズアミド１
４０ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、その溶液に２
−クロロアセト酢酸エチル１８０μｌを入れ、６時間還
流させた。反応液が室温になるまで冷やした後、濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２
−（３−ホルミル−４−イソブチロキシフェニル）−５
−メチルチアゾールカルボン酸エチルを１４３ｍｇ（７
０％）得た。¹ H-NMR(δｐｐｍ， ２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ） １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ２．０ − ２．４ （ｍ， １Ｈ） ２．７８ （ｓ， ３Ｈ） ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ） ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５ ＆ ８．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ） ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．５４ （ｓ， １Ｈ）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ふたつのＲ¹は同一または異なって、水素原子
   または炭素数５以下のアルキル基を表し、Ｘはハロゲン
   原子、水酸基、炭素数７以下のアルカンスルホニルオキ
   シ基、またはシアノ基を表す。］で表される２，３−ジ
   ヒドロベンゾ（ｂ）フラン誘導体。
2. 【請求項２】 下記式（II） 【化２】 ［式中、Ｒ¹は上記式（Ｉ）における定義と同じ。］で
   表されるジヒドロベンゾ（ｂ）フラン誘導体を電解ハロ
   ゲン化することを特徴とする、上記式（Ｉ）で表される
   ２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン誘導体の製造方
   法。
3. 【請求項３】 下記式（III） 【化３】 ［式中、Ｘは上記式（Ｉ）における定義と同じ。］で表
   されるベンゾ（ｂ）フラン誘導体を電解アルコキシ化す
   ることを特徴とする、上記式（Ｉ）で表される２，３−
   ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】 上記式（Ｉ）で表される２，３−ジヒド
   ロベンゾ（ｂ）フラン誘導体を出発物質として、下記工
   程１、工程２、工程３、および工程４を順次実施するこ
   とを特徴とする、下記式（IV） 【化４】 ［式中、Ｒ²は水素原子、または、無置換もしくは置換
   された炭素数１０以下の鎖状もしくは環状のアルキル基
   を表す。Ｒ³は無置換もしくは置換された炭素数６以下
   のアルキル基、または、無置換もしくは置換されたフェ
   ニル基を表す。Ｒ⁴は炭素数６以下のアルコキシ基を表
   す。］で表される２−（３−シアノフェニル）チアゾー
   ル誘導体の製造方法。 Ａ．工程１ 上記式（Ｉ）で表される２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）
   フラン誘導体を出発物質とし、置換基Ｘの種類に応じて
   下記工程１−１、工程１−２、工程１−３、または工程
   １−４のいずれかを実施することにより、下記式（Ｖ） 【化５】 ［式中、Ｘ’はハロゲン原子またはシアノ基を表す。］
   で表されるサリチルアルデヒド誘導体を製造する工程。工程１−１：上記式（Ｉ）で表される化合物において、
   Ｘがハロゲン原子の場合 ２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）
   フラン環を酸化開裂させ、上記式（Ｖ）で表されるサリ
   チルアルデヒド誘導体（Ｘ’がハロゲン原子であるも
   の）を得る工程。工程１−２：上記式（Ｉ）で表される化合物において、
   Ｘが水酸基の場合 該水酸基をアルカンスルホニルオキシに変換した後、金
   属シアニドと反応させてシアノ基へ変換し、Ｘがシアノ
   基である上記式（Ｉ）で表される化合物を得る。次に、
   ２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン環を酸化開裂さ
   せ、上記式（Ｖ）で表されるサリチルアルデヒド誘導体
   （Ｘ’がシアノ基であるもの）を得る工程。工程１−３：上記式（Ｉ）で表される化合物において、
   Ｘがアルカンスルホニルオキシ基の場合 該アルカンスルホニルオキシを金属シアニドと反応させ
   てシアノ基へ変換し、Ｘがシアノ基である上記式（Ｉ）
   で表される化合物を得る。次に、２，３−ジヒドロベン
   ゾ（ｂ）フラン環を酸化開裂させ、上記式（Ｖ）で表さ
   れるサリチルアルデヒド誘導体（Ｘ’がシアノ基である
   もの）を得る工程。工程１−４：上記式（Ｉ）で表される化合物において、
   Ｘがシアノ基の場合 ２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン環を酸化開裂さ
   せ、上記式（Ｖ）で表されるサリチルアルデヒド誘導体
   （Ｘ’がシアノ基であるもの）を得る工程。 Ｂ．工程２ 工程１で得られた上記式（Ｖ）で表されるサリチルアル
   デヒド誘導体を出発物質とし、置換基Ｘ’の種類に応じ
   て下記工程２−１または工程２−２のいずれかを実施す
   ることにより、下記式（VI） 【化６】 ［式中、Ｒ²は水素原子、または、無置換もしくは置換
   された炭素数１０以下の鎖状もしくは環状のアルキル基
   を表す。］で表されるサリチルアルデヒド誘導体を製造
   する工程。工程２−１：化合物ＶのＸ’がハロゲン原子の場合 工程１における２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン環
   の酸化開裂反応で新たに生成した水酸基を、無置換また
   は置換された炭素数１０以下の鎖状もしくは環状のアル
   キルハライドと反応させる。次に、これを金属シアニド
   と反応させ、上記式（VI）で表されるサリチルアルデヒ
   ド誘導体（Ｒ²が無置換もしくは置換された炭素数１０
   以下の鎖状もしくは環状のアルキル基であるもの）を得
   る工程。工程２−２：化合物ＶのＸ’がシアノ基の場合 工程１における２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン環
   の酸化開裂反応で新たに生成した水酸基を、無置換また
   は置換された炭素数１０以下の鎖状もしくは環状のアル
   キルハライドと反応させることにより、上記式（VI）で
   表されるサリチルアルデヒド誘導体（Ｒ²が無置換もし
   くは置換された炭素数１０以下の鎖状もしくは環状のア
   ルキル基であるもの）を得る工程、あるいはＸ’がシア
   ノ基である上記式（Ｖ）で表される化合物自体を上記式
   （VI）で表されるサリチルアルデヒド誘導体（Ｒ²が水
   素原子であるもの）として工程３に進む。 Ｃ．工程３ 工程２で得られた上記式（VI）で表されるサリチルアル
   デヒド誘導体とチオアセトアミドを反応させることによ
   り、下記式（VII） 【化７】 ［式中、Ｒ²は上記式（VI）におけるＲ²の定義と同
   じ。］で表されるチオベンズアミド誘導体を製造する工
   程。 Ｄ．工程４ 工程３で得られた上記式（VII）で表されるチオベンズ
   アミド誘導体と、下記式（VIII） 【化８】 ［式中、Ｒ³は無置換もしくは置換された炭素数６以下
   のアルキル基、または、無置換もしくは置換されたフェ
   ニル基を表す。Ｒ⁴は炭素数６以下のアルコキシ基を表
   し、Ｙはハロゲン原子を表す。］で表される２−ハロゲ
   ン化−β−ケトエステル誘導体とを反応させることによ
   り、上記式（IV）で表される２−（３−シアノフェニ
   ル）チアゾール誘導体を製造する工程。
5. 【請求項５】 上記式（Ｉ）において、Ｘが臭素原子で
   ある請求項１記載の２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラ
   ン誘導体。
6. 【請求項６】 上記式（Ｉ）において、Ｘがシアノ基で
   ある請求項１記載の２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラ
   ン誘導体。
7. 【請求項７】 電解ハロゲン化が電解臭素化である請求
   項２記載の製造方法。
8. 【請求項８】 上記式（III）において、Ｘがシアノ基
   である請求項３記載の製造方法。
9. 【請求項９】 上記式（Ｉ）においてＸが臭素原子であ
   る２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン誘導体を出発物
   質とする、請求項４記載の製造方法。
10. 【請求項１０】 上記式（Ｉ）においてＸがシアノ基で
    ある２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン誘導体を出発
    物質とする、請求項４記載の製造方法。