CN110003049A - 一种制备4-氰基-1-茚酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备4‑氰基‑1‑茚酮的方法，包括以下步骤：将4‑溴‑1‑茚酮（化合物‑I）加入反应溶剂中，反应浓度为0.5 mol/L，加入铁氰化钾（化合物‑II），催化剂，碱性条件，氮气置换，反应温度为100‑150oC，液相监控反应进程，反应完成后，冷却至室温，过滤，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，过快速柱。本发明一种制备4‑氰基‑1‑茚酮的方法，利用铁氰化钾为氰基来源，由于它的氰基多，需要的当量数很少，利用最简单的钯催化剂，即可高效制备4‑氰基‑1‑茚酮，且后处理简单，总收率高，为新的工业化生产提供重要参考。

Description

一种制备4-氰基-1-茚酮的方法
技术领域
本发明涉及一种制备4-氰基-1-茚酮的方法。
背景技术
4-氰基-1-茚酮是合成ozanimod的关键中间体，该药由美国生物制药巨头新基提交新药申请（NDA），用于复发型多发性硬化症（RMS）成人患者的治疗。现阶段，关于4-氰基-1-茚酮的合成在专利中已经报道，大致方法有2种：1、利用剧毒的氰化锌为氰基来源，四三苯基膦钯为催化剂，该方法对无氧要求高，且试剂为剧毒，对环境不友好；2、利用同样剧毒的氰化亚铜为氰基来源，直接在溶剂中加热，但是氰化亚铜当量数要求多，产生的铜残留，使得产品很难分离纯化，同样对环境不友好。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，该方法利用铁氰化钾为氰基来源，由于它的氰基多，需要的当量数很少，利用最简单的钯催化剂，即可高效制备4-氰基-1-茚酮，且后处理简单，总收率高，为新的工业化生产提供重要参考。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，包括以下步骤：将4-溴-1-茚酮（化合物-I）加入反应溶剂中，反应浓度为0.5 mol/L，加入铁氰化钾（化合物-II），催化剂，碱性条件，氮气置换，反应温度为100-150oC，液相监控反应进程，反应完成后，冷却至室温，过滤，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，过快速柱。
进一步的，所述反应溶剂为DMF、DNP、DMSO、MeCN中的一种或多种。
进一步的，所述催化剂为醋酸钯、氯化钯、Pd/C、四三苯基膦钯中的一种或多种。
进一步的，所述碱性条件采用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或多种。
优选的，所述反应溶剂为DMF。
优选的，所述催化剂为醋酸钯。
优选的，所述碱性条件采用的碱为碳酸钠。
进一步的，所述4-溴-1-茚酮（化合物-I）：铁氰化钾（化合物-II）: 醋酸钯: 碳酸钠的摩尔比为1：0.2~1：0.001~0.05：1~2。
优选的，所述4-溴-1-茚酮（化合物-I）：铁氰化钾（化合物-II）: 醋酸钯: 碳酸钠的摩尔比为1:0.4：0.0015：1。
优选的，所述反应温度为120oC，反应时间为12小时。
本发明的优点和有益效果在于：本发明一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，利用铁氰化钾为氰基来源，由于它的氰基多，需要的当量数很少，利用最简单的钯催化剂，即可高效制备4-氰基-1-茚酮，且后处理简单，总收率高，为新的工业化生产提供重要参考。
附图说明
图1为本发明的反应式。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例：
室温下，250ml圆底烧瓶中，加入4-溴-1-茚酮（10g，47.38mmol），DMF( 100ml)，加入醋酸钯（16mg，0.07mmol），铁氰化钾（6.24g，18.95mmol），碳酸钠（5.02g，47.38mmol），氮气置换3次。加热至120℃，搅拌12h，液相检测靛原料小于2%，降温至室温。抽滤，加入水（500ml），乙酸乙酯萃取2次，干燥过滤，旋干，过快速柱得到淡黄色固体，7.78g，收率为77%，液相检测纯度为98.3%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：将4-溴-1-茚酮（化合物-I）加入反应溶剂中，反应浓度为0.5 mol/L，加入铁氰化钾（化合物-II），催化剂，碱性条件，氮气置换，反应温度为100-150oC，液相监控反应进程，反应完成后，冷却至室温，过滤，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，过快速柱。
2.根据权利要求1所述的一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，其特征在于：所述反应溶剂为DMF、DNP、DMSO、MeCN中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，其特征在于：所述催化剂为醋酸钯、氯化钯、Pd/C、四三苯基膦钯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，其特征在于：所述碱性条件采用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，其特征在于：所述反应溶剂为DMF。
6.根据权利要求3所述的一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，其特征在于：所述催化剂为醋酸钯。
7.根据权利要求4所述的一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，其特征在于：所述碱性条件采用的碱为碳酸钠。
8.根据权利要求1~7所述的一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，其特征在于：所述4-溴-1-茚酮（化合物-I）：铁氰化钾（化合物-II）: 醋酸钯: 碳酸钠的摩尔比为1：0.2~1：0.001~0.05：1~2。
9.根据权利要求8所述的一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，其特征在于：所述4-溴-1-茚酮（化合物-I）：铁氰化钾（化合物-II）: 醋酸钯: 碳酸钠的摩尔比为1:0.4：0.0015：1。
10.根据权利要求1所述的一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，其特征在于：所述反应温度为120oC，反应时间为12小时。
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