CN101891689A - 盐酸γ-羟基苯达莫司汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸γ-羟基苯达莫司汀的制备方法，通过该方法制得的产品可在临床实验中用于对照品。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的代谢产物的制备方法，具体来说是一种具有良好抗肿瘤活性药物盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride)的代谢产物盐酸γ-羟基苯达莫司汀的制备方法。
技术背景
盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride)是一种双功能基烷化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用。盐酸苯达莫司汀作为新一代抗癌药物，对多种癌症具有明显的治疗作用。临床应用表明，本品单独治疗或联合用药治疗非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、CLL和乳腺癌等，疗效确切，明显降低复发率与死亡率，而且不良反应小，安全性好。注射用盐酸苯达莫司汀安全有效，用药方便，起效迅速，作用持久，而且能减少成本，降低药价，将有很好的市场前景及利润空间。
盐酸苯达莫司汀
苯达莫司汀主要有四种代谢产物：羟基苯达莫司汀、二羟基苯达莫司汀、γ-羟基苯达莫司汀和N-去甲基苯达莫司汀。其中羟基苯达莫司汀和二羟基苯达莫司汀没有活性，但在代谢产物中比重较大，也相对比较容易合成，γ-羟基苯达莫司汀与原型药活性相似，N-去甲基苯达莫司汀含量极低且活性较低，γ-羟基苯达莫司汀是最重要的代谢产物，由于其活性与原型药活性相似，在临床实验中需要用作对照品。目前国内外并没有其合成方法的相关报道。
羟基苯达莫司汀 二羟基苯达莫司汀
γ-羟基苯达莫司汀 N-去甲基苯达莫司汀
发明内容
本发明提供了一种制备盐酸γ-羟基苯达莫司汀的方法，包括步骤如下：
(1)将N-甲基-4-硝基邻苯二胺和5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氯反应制得式1的N-(2-(甲胺基)-5-硝基苯基)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2)将得到的N-(2-(甲胺基)-5-硝基苯基)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰胺以醇未溶剂在酸的催化下反应制得式2的4-羟基-4-[1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基]-丁酸酯；
其中，R为C1-6烷基；
(3)将得到的4-羟基-4-[1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基]-丁酸酯在碱的作用下关环制得式3的5-(1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮；
(4)将得到的5-(1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮的硝基还原为氨基制得式4的5-(1-甲基-5-氨基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮；
(5)将得到的5-(1-甲基-5-氨基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮与环氧乙烷反应制得式5的5-(1-甲基-5-双-(2-羟乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮；
(6)将得到的5-(1-甲基-5-双-(2-羟乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮先与二氯亚砜反应，再在盐酸的条件下水解制得式6的盐酸γ-羟基苯达莫司汀4-羟基-4-(1-甲基-5-双-(2-氯乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)丁酸盐酸盐。
上述制备方法中，步骤(1)所述制备式1化合物所用的反应试剂选自Et3N、iPr2EtN、DMAP(4-二甲胺基吡啶)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)；步骤(2)所述的催化反应制备式2化合物的酸选自浓硫酸、浓盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸；步骤(3)所述的关环制备式3化合物的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠，氢化钾、LDA(二异丙基胺锂)、正丁基锂、叔丁基锂、氧化镁、氧化银、碳酸银、碳酸钾或碳酸铯；步骤(4)所述的制备式4化合物的还原剂选自二氯化锡、四氯化锡、还原铁粉、锌粉、保险粉、钯碳或镍。
上述制备方法中，步骤(1)所述的制备式1化合物的反应溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、甲苯中的一种或几种的混合物；步骤(2)所述的制备式2化合物所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、新戊醇或己醇；步骤(3)所述的碱作用下关环所用到的溶剂是四氢呋喃、二氧六环、DMF、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种的混合物；步骤(4)所述的还原硝基用到的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水中的一种或几种的混合物；步骤(5)所述的与环氧乙烷的反应溶剂是乙酸和水的混合物，比例从1∶3到3∶1；步骤(6)所述的与二氯亚砜反应的溶剂是二氯甲烷或三氯甲烷。
上述制备方法中，步骤(1)所述的制备式1化合物的反应温度是0℃-溶剂的回流温度；步骤(2)所述的制备式2化合物的反应温度是0℃-溶剂的回流温度；步骤(3)所述的碱作用下关环反应的温度是0℃-溶剂的回流温度；步骤(4)所述的还原硝基的反应温度是0℃-溶剂的回流温度；步骤(5)所述的与环氧乙烷反应的温度是-10℃-溶剂的回流温度；步骤(6)所述的与二氯亚砜反应的温度是-10℃-溶剂的回流温度，盐酸水解的温度是室温-溶剂的回流温度。
上述制备方法中，步骤(1)所述的制备式1化合物的反应温度是溶剂的回流温度；步骤(2)所述的制备式2化合物的反应温度是溶剂的回流温度；步骤(3)所述的碱作用下关环反应的温度是室温；步骤(4)所述的还原硝基的反应温度是溶剂的回流温度；步骤(5)所述的与环氧乙烷反应的温度是-10℃-室温；。
本发明为盐酸γ-羟基苯达莫司汀提供了一种有效的制备方法。
下面再以实施例的方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。
具体实施例方式
实施例1：
(1)N-(2-(甲胺基)-5-硝基苯基)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入N-甲基-4-硝基邻苯二胺10.0g(60mmol)、三乙胺13.3g(132mmol)和二氯甲烷200mL，加热至回流，滴加5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氯10.7g(72mmol)的50mL二氯甲烷溶液，滴加完毕后再回流1h，停止加热，冷却到室温，过滤，干燥，得到棕色固体25.2g，不加处理直接用于下一步反应。
MS-ESI(M+1)：280
(2)4-羟基-4-[1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基]-丁酸乙酯的制备
在反应瓶中加入步骤1中得到的固体25.0g、无水乙醇250mL和浓硫酸5.0mL，加热回流3h。蒸干乙醇，加入冰水200mL，用1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8，用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠干燥。旋干后，过硅胶柱得到黄色固体10.1g，两步总收率为55％。
MS-ESI(M+1)：308
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.9Hz，1H)，5.09(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，4.46(br，s，1H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.71-2.65(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.35-2.23(m，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)
(3)5-(1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮
把4-羟基-4-[1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基]-丁酸乙酯10.0g(32.5mmol)溶于200mL无水四氢呋喃中，加入乙醇钠2.4g(35mmol)，搅拌反应3h。旋蒸除去四氢呋喃，加入200mL二氯甲烷和100mL水，分液，二氯甲烷层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后，过硅胶柱得到淡黄色固体4.8g，收率57％。
MS-ESI(M+1)：262
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.70(d，J＝2.1Hz，1H)，8.29(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，5.77(dd，J＝7.5，5.8Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.38-3.34(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.75-2.70(m，2H)
(4)5-(1-甲基-5-氨基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮的制备
将氯化亚锡19.4g(86mmol)、无水乙醇60mL加入反应瓶中，搅拌升温到55℃，保持中度回流下分批加入5-(1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮4.5g(17mmol)，0.5小时加完，继续回流反应2.5小时，减压蒸干无水乙醇，残余物加入150mL冰水，搅拌下用饱和K2CO3水溶液调pH至8，加入二氯甲烷200mL充分搅拌后静置分层，分出有机层，水洗到中性，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后，过硅胶柱得到淡黄色固体2.5g，收率63％。
MS-ESI(M+1)：232
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，6.77(d，J＝1.8Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，5.91(dd，J＝7.4，6.5Hz，1H)，4.78(br，s，2H)，3.74(s，3H)，2.89-2.84(m，1H)，2.71-2.67(m，2H)，2.58-2.52(m，1H)
(5)5-(1-甲基-5-双-(2-羟乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)四氧呋喃-2-酮的制备
将5-(1-甲基-5-氨基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮5.0g(21.6mmol)、醋酸22mL、水17mL加入反应瓶中，搅拌溶清，降温到0℃以下滴加冷藏的环氧乙烷18mL，逐渐升到室温反应，TLC检测原料反应完全后，将反应液降温到0℃以下，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调pH至7-8，二氯甲烷提取(80mL×3)，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后，过硅胶柱得到类白色固体4.5g，收率65％。
MS-ESI(M+1)：320
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.36(d，J＝8.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.3Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，5.94(dd，J＝7.4，6.0Hz，1H)，4.68(t，J＝5.4Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.55(dt，J＝6.4，5.7Hz，4H)，3.42(t，J＝6.4Hz，4H)，2.91-2.84(m，1H)，2.76-2.64(m，2H)，2.60-2.53(m，1H)
(6)盐酸γ-羟基苯达莫司汀4-羟基-4-(1-甲基-5-双-(2-氯乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)丁酸盐酸盐的制备
将5-(1-甲基-5-双-(2-羟乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮3.0g(9.4mmol)、三氯甲烷250mL加入带干燥管的反应瓶中，通氮、搅拌溶解，降温到10℃，滴加氯化亚砜6.0mL和三氯甲烷20mL的溶液，30分钟加完，于15℃左右保温30分钟后，升温回流1.5小时，TLC检测原料反应完全后，冷却到20℃时滴加37％盐酸150mL，加完升温回流，蒸出三氯甲烷，90～95℃保温3.5-4小时，TLC检测反应完后冷却到60℃加入活性碳0.3g，60℃保温30分钟，抽滤，滤液减压浓缩到约1/2体积，冰水浴冷却1～2小时，抽滤，冰冷纯净水洗，60℃减压干燥得盐酸γ-羟基苯达莫司汀1.6g，收率42％。
MS-ESI(M+1)：374
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.69(d，J＝9.3Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，6.94(d，J＝2.3Hz，1H)，5.34(dd，J＝8.1，3.9Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.88(t，J＝6.5Hz，4H)，3.75(t，J＝6.5Hz，4H)，2.64-2.56(m，2H)，2.31-2.21(m，1H)，2.18-2.06(m，1H)
实施例2：
(1)N-(2-(甲胺基)-5-硝基苯基)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入N-甲基-4-硝基邻苯二胺10.0g(60mmol)、二异丙基乙基胺17.0g(132mmol)和四氢呋喃200mL，加热至回流，滴加5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氯10.7g(72mmol)的50mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后再回流1h，停止加热，冷却到室温，过滤，干燥，得到棕色固体24.6g，不加处理直接用于下一步反应。
(2)4-羟基-4-[1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基]-丁酸甲酯的制备
在反应瓶中加入步骤1中得到的固体24.0g、无水甲醇250mL和浓盐酸5.0mL，加热回流5h。蒸干甲醇，加入冰水200mL，用1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8，用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠干燥。旋干后，过硅胶柱得到黄色固体9.6g，两步总收率为55％。
(3)5-(1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮
把4-羟基-4-[1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基]-丁酸甲酯9.0g(30.7mmol)溶于200mL无水四氢呋喃中，加入叔丁醇钾3.8g(33.9mmol)，搅拌反应3h。旋蒸除去四氢呋喃，加入200mL二氯甲烷和100mL水，分液，二氯甲烷层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后，过硅胶柱得到淡黄色固体4.1g，收率51％。
(4)5-(1-甲基-5-氨基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮的制备
将还原铁粉3.4g(61.2mmol)、水20mL、95％乙醇50mL、浓盐酸0.5mL(6.0mmol)依次投入反应瓶，70℃活化30min。加入5-(1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮4.0g(15.3mmol)，回流反应2.5h。冷却至室温，过滤，旋蒸除去乙醇，残余物加入100mL冰水，加入二氯甲烷200mL充分搅拌后静置分层，分出有机层，水洗到中性，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后，过硅胶柱得到淡黄色固体2.1g，收率59％。
(5)5-(1-甲基-5-双-(2-羟乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮的制备
将5-(1-甲基-5-氨基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮5.0g(21.6mmol)、醋酸25mL、水15mL加入反应瓶中，搅拌溶清，降温到0℃以下滴加冷藏的环氧乙烷18mL，逐渐升到室温反应，TLC检测原料反应完全后，将反应液降温到0℃以下，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调pH至7-8，二氯甲烷提取(80mL×3)，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后，过硅胶柱得到类白色固体4.1g，收率59％。
(6)盐酸-羟基苯达莫司汀4-羟基-4-(1-甲基-5-双-(2-氯乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)丁酸盐酸盐的制备
将5-(1-甲基-5-双-(2-羟乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮3.0g(9.4mmol)、二氯甲烷250mL加入带干燥管的反应瓶中，通氮、搅拌溶解，降温到10℃，滴加氯化亚砜6.0mL和二氯甲烷20mL的溶液，30分钟加完，于15℃左右保温30分钟后，升温回流6小时，TLC检测原料反应完全后，冷却到20℃时滴加37％盐酸150mL，加完升温回流，蒸出二氯甲烷，90～95℃保温3.5-4小时，TLC检测反应完后冷却到60℃加入活性碳0.3g，60℃保温30分钟，抽滤，滤液减压浓缩到约1/2体积，冰水浴冷却1～2小时，抽滤，冰冷纯净水洗，60℃减压干燥得盐酸-羟基苯达莫司汀1.3g，收率34％。
Claims (10)
1.一种制备4-羟基-4-(1-甲基-5-双-(2-氯乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)丁酸盐酸盐的方法，其特征在于包括步骤如下：
(1)将N-甲基-4-硝基邻苯二胺和5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氯反应制得式1的N-(2-(甲胺基)-5-硝基苯基)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2)将得到的N-(2-(甲胺基)-5-硝基苯基)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰胺以C1-6的醇为溶剂在酸的催化下反应制得式2的4-羟基-4-[1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基]-丁酸酯；
其中，R为C1-6烷基；
(3)将得到的4-羟基-4-[1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基]-丁酸酯在碱的作用下关环制得式3的5-(1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮；
(4)将得到的5-(1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮的硝基还原为氨基制得式4的5-(1-甲基-5-氨基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮；
(5)将得到的5-(1-甲基-5-氨基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮与环氧乙烷反应制得式5的5-(1-甲基-5-双-(2-羟乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮；
(6)将得到的5-(1-甲基-5-双-(2-羟乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)四氢呋喃-2-酮先与二氯亚砜反应，再在盐酸的条件下水解制得式6的盐酸γ-羟基苯达莫司汀4-羟基-4-(1-甲基-5-双-(2-氯乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)丁酸盐酸盐。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述制备式1化合物所用的反应试剂选自Et3N、iPr2EtN、4-二甲胺基吡啶、吡啶、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯；步骤(2)所述的催化反应制备式2化合物的酸选自浓硫酸、浓盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸；步骤(3)所述的关环制备式3化合物的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠，氢化钾、二异丙基胺锂、正丁基锂、叔丁基锂、氧化镁、氧化银、碳酸银、碳酸钾或碳酸铯；步骤(4)所述的制备式4化合物的还原剂选自二氯化锡、四氯化锡、还原铁粉、锌粉、保险粉、钯碳或镍。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的制备式1化合物的反应溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、甲苯中的一种或几种的混合物；步骤(2)所述的制备式2化合物所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、新戊醇或己醇；步骤(3)所述的碱作用下关环所用到的溶剂是四氢呋喃、二氧六环、DMF、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种的混合物；步骤(4)所述的还原硝基用到的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水中的一种或几种的混合物；步骤(5)所述的与环氧乙烷的反应溶剂是乙酸和水的混合物，比例从1∶3到3∶1；步骤(6)所述的与二氯亚砜反应的溶剂是二氯甲烷或三氯甲烷。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的制备式1化合物的反应温度是0℃-溶剂的回流温度；步骤(2)所述的制备式2化合物的反应温度是0℃-溶剂的回流温度；步骤(3)所述的碱作用下关环反应的温度是0℃-溶剂的回流温度；步骤(4)所述的还原硝基的反应温度是0℃-溶剂的回流温度；步骤(5)所述的与环氧乙烷反应的温度是-10℃-溶剂的回流温度；步骤(6)所述的与二氯亚砜反应的温度是-10℃-溶剂的回流温度，盐酸水解的温度是室温-溶剂的回流温度。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的制备式1化合物的反应温度是溶剂的回流温度；步骤(2)所述的制备式2化合物的反应温度是溶剂的回流温度；步骤(3)所述的碱作用下关环反应的温度是室温；步骤(4)所述的还原硝基的反应温度是溶剂的回流温度；步骤(5)所述的与环氧乙烷反应的温度是-10C-室温。
6.中间体式1化合物：
7.中间体式2化合物：
其中，R为C1-6烷基。
8.中间体式3化合物：
9.中间体式4化合物：
10.中间体式5化合物：
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