CN111808122A - 一种舒巴坦酸的合成方法 - Google Patents
一种舒巴坦酸的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111808122A CN111808122A CN202010696050.3A CN202010696050A CN111808122A CN 111808122 A CN111808122 A CN 111808122A CN 202010696050 A CN202010696050 A CN 202010696050A CN 111808122 A CN111808122 A CN 111808122A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- sulbactam
- organic phase
- synthesis
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims abstract description 26
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 22
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 3
- OEIMLTQPLAGXMX-UHFFFAOYSA-I tantalum(v) chloride Chemical compound Cl[Ta](Cl)(Cl)(Cl)Cl OEIMLTQPLAGXMX-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 3
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000010009 beating Methods 0.000 claims description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 8
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 abstract description 7
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 3
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 3
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 3
- -1 (2S-5R) -3, 3-dimethyl-7-oxo-4-sulfo-1-azabicyclo [3,2,0] heptane-2-carboxylic Chemical compound 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000012840 feeding operation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种舒巴坦酸的合成方法，属于β‑内酰胺酶抑制剂合成领域。本发明所述的一种舒巴坦酸的合成方法，包括以6‑氨基青霉烷酸(6‑APA)为原料，溶于有机溶剂后与溴素在强酸条件下作底物，采取滴加亚硝酸钠溶液的方式经重氮化溴化形成6，6‑二溴青霉烷酸，然后经过一步氧化反应、还原反应得到舒巴坦酸。本发明采用双氧水一步氧化的方式，在源头上杜绝了高锰酸钾的使用，从而减少了废盐的产生，同时也避开了乙酸乙酯的大量使用。不仅在源头上减少了三废的排放，大幅减少了原工艺中有机物、废盐的排放，而且还大幅降低副反应的发生和原料成本。
Description
技术领域：
本发明涉及β-内酰胺酶抑制剂合成领域，具体涉及一种舒巴坦酸的合成方法。
背景技术：
舒巴坦酸(舒巴坦)，化学名称为(2S-5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物，是一种半合成的广谱β-内酰胺酶抑制剂,它是一种人工合成的不可逆性竞争型的β-内酰胺酶抑制剂，通常与青霉素类及头抱菌素类药物合用,使其避免被β-内酰胺酶破坏,加强了抗菌活力,适用于呼吸系统、泌尿系统、皮肤软组织等感染，近年来在医药上已得到广泛的应用。舒巴坦的结构如下：
舒巴坦酸的传统合成工艺是以6-氨基青霉烷酸为起始原料，经与亚硝酸钠在酸性条件下进行重氮化反应，然后与溴素进行双溴化反应，再经过高锰酸钾氧化，最后用金属粉末锌粉、镁粉或催化氢化还原制得所需化合物舒巴坦酸，反应式如下：
有专利文献公开了一种舒巴坦制备方法，以6-APA为原料，在硫酸或氢溴酸存在条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴化反应，然后经高锰酸钾氧化、再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴，三步法制取舒巴坦酸。氧化阶段除二氧化锰工序中采取50％硫酸和20～28％双氧水交替投加法；还原阶段调值工序中用投加碳酸氢钠来调整pH值还原阶段分层萃取工序中，在有机层先用高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。
在工业化生产过程中，上述文献提供的方法均存在如下问题：(1)6-氨基青霉烷酸加入均是采用固体方式加入，此步操作容易发生副反应、加料操作繁琐、粉尘污染严重，且存在一定危险性；(2)氧化过程需使用过量高锰酸钾，淬灭时得到的产物颜色较深，需要脱色多次，步骤繁琐；并且将高锰酸钾的副产物二氧化锰进行酸性还原为硫酸锰产生了大量的废盐和废水，增加了三废的排放，不符合绿色生产的要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种舒巴坦酸合成方法，其氧化过程操作简单，反应步骤少，副产物少，避免繁琐的氧化过程，大大减少了废盐和废水的产生量，符合绿色化学的要求。
为了实现上述目的，本申请采取以下技术方案实现：
一种舒巴坦酸合成方法，是以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料，将亚硝酸钠溶液、6-APA与水打浆而成的浆料先后滴加至强酸和溴素组成的底物中，经重氮化溴化形成6，6-二溴青霉烷酸，经过一步氧化反应、还原反应得到目标产物舒巴坦酸。
所述的舒巴坦酸的合成方法，包括以下步骤：
1)利用水、强酸和溴素配制底物，保持温度在-5℃，将亚硝酸钠溶液、6-APA与水打浆而成的浆料先后滴加至强酸和溴素组成的底物中，控温在0-5℃反应30min-40min，然后滴加亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，-5～5℃反应3～5h，静置分层，水层用有机溶剂萃取，取有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，脱水得6，6-二溴青霉烷酸有机相溶液；
2)将步骤1)所得的6，6-二溴青霉烷酸有机相溶液降温至0-30℃，加入催化剂，并滴加双氧水，滴加完毕，控温在10-30℃条件下保温反应1～2h，静置分液，用有机相萃取水相，取有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，脱水即得6，6-二溴青霉烷砜有机相溶液；
3)在步骤2)所得的6，6-二溴青霉烷砜有机相溶液，加入水，降温至-5℃，分批加入锌粉，利用盐酸调节pH在3.8-4.0，控温在-1～-3℃，锌粉加入完毕后，0～5℃保温反应30min，过滤，稀硫酸调节滤液pH值至2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层，水层用有机相萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，脱水脱色，过滤，滤液减压蒸馏，真空干燥得白色舒巴坦酸粉末。
所述的有机相选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的任一种。
步骤1)中所述的6-APA与水的质量比为1：1.0-1.2；
步骤1)所述强酸为浓硫酸或者浓盐酸，6-APA与强酸的物质的量的比为1:1.8-2.0；
所述的强酸与溴素的物质的量之比为1：1.4-1.6；
步骤2)中所述的催化剂选自路易斯酸，其用量为6，6-二溴青霉烷酸与催化剂的当量比为1：0.02-0.03；
所述的路易斯酸为四氯化锆、氯化钽、硼酸中的一种；
步骤2)中所述的双氧水的浓度为30％，且30％的双氧水与6，6-二溴青霉烷酸的当量比为4.5-5.5：1；
步骤3)中所述的还原剂为锌粉、镁粉或铁粉，还原剂与6，6-二溴青霉烷酸的当量比为0.8-1.2：1；
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明在第一步重氮化溴化步骤中采用了滴加亚硝酸钠溶液和6-APA水浆料的方式，并且按照先滴加亚硝酸钠溶液后滴加6-APA水浆料的前后顺序进行。此步骤将6-APA配制成水浆料进行滴加可以避免直接投入固体时粉尘大、污染严重、操作危险性大等缺陷，前后的滴加顺序可以有效的消除滴加过程容易产生大量气泡的安全隐患。
(2)在第二步中采用一步氧化的方式，仅仅使用双氧水做氧化剂，在有催化剂的参与下进行氧化反应，从源头避免了高锰酸钾的使用，避免繁琐的氧化过程，大大减少了废盐和废水的产生量，大幅降低了副反应的发生和原料成本，并可维持较高的产品质量和收率，总收率达92.5％以上，符合绿色化学要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述，但其并不限制本发明的实施。
实施例1
(1)在500mL四口瓶中加入纯水21.6g，98％浓硫酸18.0g、溴素(40.3g，0.25mol)，-5℃下搅拌，按照前后顺序分别将亚硝酸钠(13.8g，0.2mol)饱和溶液和6-APA与水打浆形成的浆料(21.6g，0.1mol的6-APA与64.8g的纯水打浆)加入到强酸和溴素组成的底物中，1.0h滴完后，0℃反应30min，然后滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，-5℃反应3h，静置分层，水层用乙酸乙酯(33mL)萃取3次，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，过滤脱硫酸镁，得6，6-二溴青霉烷酸乙酸乙酯溶液。
(2)将(1)所得6，6-二溴青霉烷酸乙酸乙酯溶液降温至0℃，加入氯化钽0.72g，并缓慢滴加30％的双氧水51g，滴加0.5h，滴加完在10℃下保温1h，静置分液，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，过滤脱硫酸镁，得6，6-二溴青霉烷砜乙酸乙酯溶液。
(3)向(2)所得6，6-二溴青霉烷砜溶液乙酸乙酯溶液，加入150mL纯水，降温至-5℃，分三次加入锌粉5.2g(0.08mol)，用2mol/L盐酸维持pH＝3.8，锌粉加入完毕后0℃保温反应30min，过滤，稀硫酸调节pH＝2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，除去硫酸镁后，过滤，合并有机相，滤液减压蒸馏，真空干燥得白色舒巴坦酸粉末21.6g，收率为92.6％，HPLC外标含量99.7％。
实施例2
(1)在500mL四口瓶中加入纯水25.9g，31％浓盐酸23.5g、溴素51.1g，-5℃下搅拌，按照先后顺序分别将亚硝酸钠13.8g饱和溶液和6-APA与水打浆形成的浆料21.6g(0.1mol的6-APA与64.8g的纯水打浆)加入到强酸和溴素组成的底物中，1.0h滴完后，5℃反应30min，然后滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，5℃反应4h，静置分层，水层用二氯甲烷(33mL)萃取3次，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，过滤脱硫酸镁，得6，6-二溴青霉烷酸二氯甲烷溶液。
(2)将(1)所得6，6-二溴青霉烷酸乙酸乙酯溶液降温至15℃，加入四氯化锆0.58g，并缓慢滴加30％的双氧水62.3g，滴加0.5h，滴加完在30℃下保温1.5h，静置分液，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，过滤脱硫酸镁，得6，6-二溴青霉烷砜二氯甲烷溶液。
(3)向(2)所得6，6-二溴青霉烷砜溶液二氯甲烷溶液，加入150mL纯水，降温至-5℃，分三次加入镁粉2.9g，用2mol/L盐酸维持pH＝3.9，镁粉加入完毕后3℃保温反应30min，过滤，稀硫酸调节pH＝2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，除去硫酸镁后，过滤，合并有机相，滤液减压蒸馏，真空干燥得白色舒巴坦酸粉末21.7g，收率为93.1％，HPLC外标含量99.7％。
实施例3
(1)在500mL四口瓶中加入纯水23.8g，98％浓硫酸19g、溴素45.5g，-5℃下搅拌，按照前后顺序分别将亚硝酸钠13.8g饱和溶液和6-APA与水打浆形成的浆料(21.6g，0.1mol的6-APA与64.8g的纯水打浆)加入到强酸和溴素组成的底物中，1.0h滴完后，3℃反应35min，然后滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，0℃反应5h，静置分层，水层用氯仿(33mL)萃取3次，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，过滤脱硫酸镁，得6，6-二溴青霉烷酸氯仿溶液。
(2)将(1)所得6，6-二溴青霉烷酸乙酸乙酯溶液降温至30℃，加入硼酸0.19g，并缓慢滴加30％的双氧水55g，滴加0.5h，滴加完在15℃下保温2h，静置分液，用氯仿萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，过滤脱硫酸镁，得6，6-二溴青霉烷砜氯仿溶液。
(3)向(2)所得6，6-二溴青霉烷砜溶液乙酸乙酯溶液，加入150mL纯水，降温至-5℃，分三次加入铁粉6.2g，用2mol/L盐酸维持pH＝4.0，铁粉加入完毕后5℃保温反应30min，过滤，稀硫酸调节pH＝2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层，水层用氯仿萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，除去硫酸镁后，过滤，合并有机相，滤液减压蒸馏，真空干燥得白色舒巴坦酸粉末21.6g，收率为92.6％，HPLC外标含量99.8％。
Claims (10)
1.一种舒巴坦酸合成方法，是以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料，将亚硝酸钠溶液、6-APA与水打浆而成的浆料先后滴加至强酸和溴素组成的底物中，经重氮化溴化形成6，6-二溴青霉烷酸，经过一步氧化反应、还原反应得到目标产物舒巴坦酸。
2.如权利要求1所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，所述的舒巴坦酸的合成方法，包括以下步骤：
1)利用水、强酸和溴素配制底物，保持温度在-5℃，将亚硝酸钠溶液、6-APA与水打浆而成的浆料先后滴加至强酸和溴素组成的底物中，控温在0-5℃反应30min-40min，滴加亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，-5～5℃反应3～5h，静置分层，水层用有机溶剂萃取，取有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，脱水得6，6-二溴青霉烷酸有机相溶液；
2)将步骤1)所得的6，6-二溴青霉烷酸有机相溶液降温至0-30℃，加入催化剂，并滴加双氧水，滴加完毕，控温在10-30℃条件下保温反应1～2h，静置分液，用有机相萃取水相，取有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，脱水即得6，6-二溴青霉烷砜有机相溶液；
3)在步骤2)所得的6，6-二溴青霉烷砜有机相溶液，加入水，降温至-5℃，分批加入锌粉，利用盐酸调节pH在3.8-4.0，控温在-1～-3℃，锌粉加入完毕后，0～5℃保温反应30min，过滤，稀硫酸调节滤液pH值至2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层，水层用有机相萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，脱水脱色，过滤，滤液减压蒸馏，真空干燥得白色舒巴坦酸粉末。
3.如权利要求2所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，步骤1)中所述的6-APA与水的质量比为1：1.0-1.2。
4.如权利要求2所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，所述强酸为浓硫酸或者浓盐酸，6-APA与强酸的物质的量的比为1:1.8-2.0。
5.如权利要求2所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，步骤2)中所述的催化剂选自路易斯酸，其用量为6，6-二溴青霉烷酸与催化剂的当量比为1：0.02-0.03。
6.如权利要求5所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，所述的路易斯酸为四氯化锆、氯化钽、硼酸中的一种。
7.如权利要求2所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，步骤2)中所述的双氧水的浓度为30％，且30％的双氧水与6，6-二溴青霉烷酸的当量比为4.5-5.5：1。
8.如权利要求2所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，步骤3)中所述的还原剂与6，6-二溴青霉烷酸的当量比为0.8-1.2：1。
9.如权利要求8所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，所述的还原剂选自锌粉、镁粉或铁粉。
10.如权利要求2所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，所述的有机相选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010696050.3A CN111808122A (zh) | 2020-07-20 | 2020-07-20 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010696050.3A CN111808122A (zh) | 2020-07-20 | 2020-07-20 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111808122A true CN111808122A (zh) | 2020-10-23 |
Family
ID=72866083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010696050.3A Pending CN111808122A (zh) | 2020-07-20 | 2020-07-20 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111808122A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112429867A (zh) * | 2020-10-27 | 2021-03-02 | 山东鑫泉医药有限公司 | 舒巴坦酸废水的处理方法 |
| CN115197241A (zh) * | 2021-04-08 | 2022-10-18 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102702228A (zh) * | 2012-06-26 | 2012-10-03 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种舒巴坦制备方法 |
| CN104262359A (zh) * | 2014-09-29 | 2015-01-07 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
-
2020
- 2020-07-20 CN CN202010696050.3A patent/CN111808122A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102702228A (zh) * | 2012-06-26 | 2012-10-03 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种舒巴坦制备方法 |
| CN104262359A (zh) * | 2014-09-29 | 2015-01-07 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SHOJI IKEDA，等: "Studies on Prodrugs. VIII. : Preparation and Characterization of (5-Methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl)methyl Esters of Sulbactam and Its Analogs" * |
| 陈兴娟，等: "舒巴坦前体溴代青霉烷酸的工艺研究" * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112429867A (zh) * | 2020-10-27 | 2021-03-02 | 山东鑫泉医药有限公司 | 舒巴坦酸废水的处理方法 |
| CN112429867B (zh) * | 2020-10-27 | 2022-09-23 | 山东鑫泉医药有限公司 | 舒巴坦酸废水的处理方法 |
| CN115197241A (zh) * | 2021-04-08 | 2022-10-18 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法 |
| CN115197241B (zh) * | 2021-04-08 | 2023-11-17 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111808122A (zh) | 一种舒巴坦酸的合成方法 | |
| CN105399754B (zh) | 一种头孢孟多酯钠的制备方法 | |
| CN108264519B (zh) | 一种6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法及其应用 | |
| CN106967089B (zh) | 他唑巴坦前体青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法 | |
| CN1863808B (zh) | 青霉烷晶体及其制备方法 | |
| CN101070268A (zh) | 一种2,7－二溴芴的制备方法 | |
| CN106279206A (zh) | 一种舒巴坦酸的合成新方法 | |
| CN108689952B (zh) | 一种丙硫菌唑的制备方法 | |
| CN104262359B (zh) | 一种舒巴坦酸的合成方法 | |
| US20030013897A1 (en) | Process for preparing piperonal | |
| CN101967155B (zh) | 一种舒巴坦制备方法 | |
| CN114349768A (zh) | 一种头孢噻肟酸的制备方法 | |
| CN103819489B (zh) | 一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法 | |
| CN113874351A (zh) | 一种氟苯尼考的合成方法 | |
| CN113816431B (zh) | 一种高铁酸钾的制备方法 | |
| CN107382885B (zh) | 1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 | |
| CN117510367B (zh) | 头孢克肟侧链开环酸的制备方法 | |
| CN112661719B (zh) | 一种氨噻肟酸的清洁制备工艺 | |
| CN115073340B (zh) | 一种角黄素的合成方法 | |
| CN112429867B (zh) | 舒巴坦酸废水的处理方法 | |
| CN111620892A (zh) | 一种舒巴坦酸的合成方法 | |
| CN103254214B (zh) | 一种2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备方法 | |
| CN103420909A (zh) | 一种液相催化氧化制备二氯喹啉酸的方法 | |
| CN114262108B (zh) | 一种含盐酸和醋酸的废水的处理方法 | |
| SU695550A3 (ru) | Способ очистки сточных вод от органических соединений |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |