CN111808122A - 一种舒巴坦酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种舒巴坦酸的合成方法，属于β‑内酰胺酶抑制剂合成领域。本发明所述的一种舒巴坦酸的合成方法，包括以6‑氨基青霉烷酸(6‑APA)为原料，溶于有机溶剂后与溴素在强酸条件下作底物，采取滴加亚硝酸钠溶液的方式经重氮化溴化形成6，6‑二溴青霉烷酸，然后经过一步氧化反应、还原反应得到舒巴坦酸。本发明采用双氧水一步氧化的方式，在源头上杜绝了高锰酸钾的使用，从而减少了废盐的产生，同时也避开了乙酸乙酯的大量使用。不仅在源头上减少了三废的排放，大幅减少了原工艺中有机物、废盐的排放，而且还大幅降低副反应的发生和原料成本。
Description
技术领域：
本发明涉及β-内酰胺酶抑制剂合成领域，具体涉及一种舒巴坦酸的合成方法。
背景技术：
舒巴坦酸(舒巴坦)，化学名称为(2S-5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物，是一种半合成的广谱β-内酰胺酶抑制剂,它是一种人工合成的不可逆性竞争型的β-内酰胺酶抑制剂，通常与青霉素类及头抱菌素类药物合用,使其避免被β-内酰胺酶破坏,加强了抗菌活力,适用于呼吸系统、泌尿系统、皮肤软组织等感染，近年来在医药上已得到广泛的应用。舒巴坦的结构如下：
舒巴坦酸的传统合成工艺是以6-氨基青霉烷酸为起始原料，经与亚硝酸钠在酸性条件下进行重氮化反应，然后与溴素进行双溴化反应，再经过高锰酸钾氧化，最后用金属粉末锌粉、镁粉或催化氢化还原制得所需化合物舒巴坦酸，反应式如下：
有专利文献公开了一种舒巴坦制备方法，以6-APA为原料，在硫酸或氢溴酸存在条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴化反应，然后经高锰酸钾氧化、再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴，三步法制取舒巴坦酸。氧化阶段除二氧化锰工序中采取50％硫酸和20～28％双氧水交替投加法；还原阶段调值工序中用投加碳酸氢钠来调整pH值还原阶段分层萃取工序中，在有机层先用高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。
在工业化生产过程中，上述文献提供的方法均存在如下问题：(1)6-氨基青霉烷酸加入均是采用固体方式加入，此步操作容易发生副反应、加料操作繁琐、粉尘污染严重，且存在一定危险性；(2)氧化过程需使用过量高锰酸钾，淬灭时得到的产物颜色较深，需要脱色多次，步骤繁琐；并且将高锰酸钾的副产物二氧化锰进行酸性还原为硫酸锰产生了大量的废盐和废水，增加了三废的排放，不符合绿色生产的要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种舒巴坦酸合成方法，其氧化过程操作简单，反应步骤少，副产物少，避免繁琐的氧化过程，大大减少了废盐和废水的产生量，符合绿色化学的要求。
为了实现上述目的，本申请采取以下技术方案实现：
一种舒巴坦酸合成方法，是以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料，将亚硝酸钠溶液、6-APA与水打浆而成的浆料先后滴加至强酸和溴素组成的底物中，经重氮化溴化形成6，6-二溴青霉烷酸，经过一步氧化反应、还原反应得到目标产物舒巴坦酸。
所述的舒巴坦酸的合成方法，包括以下步骤：
1)利用水、强酸和溴素配制底物，保持温度在-5℃，将亚硝酸钠溶液、6-APA与水打浆而成的浆料先后滴加至强酸和溴素组成的底物中，控温在0-5℃反应30min-40min，然后滴加亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，-5～5℃反应3～5h，静置分层，水层用有机溶剂萃取，取有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，脱水得6，6-二溴青霉烷酸有机相溶液；
2)将步骤1)所得的6，6-二溴青霉烷酸有机相溶液降温至0-30℃，加入催化剂，并滴加双氧水，滴加完毕，控温在10-30℃条件下保温反应1～2h，静置分液，用有机相萃取水相，取有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，脱水即得6，6-二溴青霉烷砜有机相溶液；
3)在步骤2)所得的6，6-二溴青霉烷砜有机相溶液，加入水，降温至-5℃，分批加入锌粉，利用盐酸调节pH在3.8-4.0，控温在-1～-3℃，锌粉加入完毕后，0～5℃保温反应30min，过滤，稀硫酸调节滤液pH值至2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层，水层用有机相萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，脱水脱色，过滤，滤液减压蒸馏，真空干燥得白色舒巴坦酸粉末。
所述的有机相选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的任一种。
步骤1)中所述的6-APA与水的质量比为1：1.0-1.2；
步骤1)所述强酸为浓硫酸或者浓盐酸，6-APA与强酸的物质的量的比为1:1.8-2.0；
所述的强酸与溴素的物质的量之比为1：1.4-1.6；
步骤2)中所述的催化剂选自路易斯酸，其用量为6，6-二溴青霉烷酸与催化剂的当量比为1：0.02-0.03；
所述的路易斯酸为四氯化锆、氯化钽、硼酸中的一种；
步骤2)中所述的双氧水的浓度为30％，且30％的双氧水与6，6-二溴青霉烷酸的当量比为4.5-5.5：1；
步骤3)中所述的还原剂为锌粉、镁粉或铁粉，还原剂与6，6-二溴青霉烷酸的当量比为0.8-1.2：1；
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明在第一步重氮化溴化步骤中采用了滴加亚硝酸钠溶液和6-APA水浆料的方式，并且按照先滴加亚硝酸钠溶液后滴加6-APA水浆料的前后顺序进行。此步骤将6-APA配制成水浆料进行滴加可以避免直接投入固体时粉尘大、污染严重、操作危险性大等缺陷，前后的滴加顺序可以有效的消除滴加过程容易产生大量气泡的安全隐患。
(2)在第二步中采用一步氧化的方式，仅仅使用双氧水做氧化剂，在有催化剂的参与下进行氧化反应，从源头避免了高锰酸钾的使用，避免繁琐的氧化过程，大大减少了废盐和废水的产生量，大幅降低了副反应的发生和原料成本，并可维持较高的产品质量和收率，总收率达92.5％以上，符合绿色化学要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述，但其并不限制本发明的实施。
实施例1
(1)在500mL四口瓶中加入纯水21.6g，98％浓硫酸18.0g、溴素(40.3g，0.25mol)，-5℃下搅拌，按照前后顺序分别将亚硝酸钠(13.8g，0.2mol)饱和溶液和6-APA与水打浆形成的浆料(21.6g，0.1mol的6-APA与64.8g的纯水打浆)加入到强酸和溴素组成的底物中，1.0h滴完后，0℃反应30min，然后滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，-5℃反应3h，静置分层，水层用乙酸乙酯(33mL)萃取3次，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，过滤脱硫酸镁，得6，6-二溴青霉烷酸乙酸乙酯溶液。
(2)将(1)所得6，6-二溴青霉烷酸乙酸乙酯溶液降温至0℃，加入氯化钽0.72g，并缓慢滴加30％的双氧水51g，滴加0.5h，滴加完在10℃下保温1h，静置分液，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，过滤脱硫酸镁，得6，6-二溴青霉烷砜乙酸乙酯溶液。
(3)向(2)所得6，6-二溴青霉烷砜溶液乙酸乙酯溶液，加入150mL纯水，降温至-5℃，分三次加入锌粉5.2g(0.08mol)，用2mol/L盐酸维持pH＝3.8，锌粉加入完毕后0℃保温反应30min，过滤，稀硫酸调节pH＝2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，除去硫酸镁后，过滤，合并有机相，滤液减压蒸馏，真空干燥得白色舒巴坦酸粉末21.6g，收率为92.6％，HPLC外标含量99.7％。
实施例2
(1)在500mL四口瓶中加入纯水25.9g，31％浓盐酸23.5g、溴素51.1g，-5℃下搅拌，按照先后顺序分别将亚硝酸钠13.8g饱和溶液和6-APA与水打浆形成的浆料21.6g(0.1mol的6-APA与64.8g的纯水打浆)加入到强酸和溴素组成的底物中，1.0h滴完后，5℃反应30min，然后滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，5℃反应4h，静置分层，水层用二氯甲烷(33mL)萃取3次，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，过滤脱硫酸镁，得6，6-二溴青霉烷酸二氯甲烷溶液。
(2)将(1)所得6，6-二溴青霉烷酸乙酸乙酯溶液降温至15℃，加入四氯化锆0.58g，并缓慢滴加30％的双氧水62.3g，滴加0.5h，滴加完在30℃下保温1.5h，静置分液，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，过滤脱硫酸镁，得6，6-二溴青霉烷砜二氯甲烷溶液。
(3)向(2)所得6，6-二溴青霉烷砜溶液二氯甲烷溶液，加入150mL纯水，降温至-5℃，分三次加入镁粉2.9g，用2mol/L盐酸维持pH＝3.9，镁粉加入完毕后3℃保温反应30min，过滤，稀硫酸调节pH＝2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，除去硫酸镁后，过滤，合并有机相，滤液减压蒸馏，真空干燥得白色舒巴坦酸粉末21.7g，收率为93.1％，HPLC外标含量99.7％。
实施例3
(1)在500mL四口瓶中加入纯水23.8g，98％浓硫酸19g、溴素45.5g，-5℃下搅拌，按照前后顺序分别将亚硝酸钠13.8g饱和溶液和6-APA与水打浆形成的浆料(21.6g，0.1mol的6-APA与64.8g的纯水打浆)加入到强酸和溴素组成的底物中，1.0h滴完后，3℃反应35min，然后滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，0℃反应5h，静置分层，水层用氯仿(33mL)萃取3次，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，过滤脱硫酸镁，得6，6-二溴青霉烷酸氯仿溶液。
(2)将(1)所得6，6-二溴青霉烷酸乙酸乙酯溶液降温至30℃，加入硼酸0.19g，并缓慢滴加30％的双氧水55g，滴加0.5h，滴加完在15℃下保温2h，静置分液，用氯仿萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，过滤脱硫酸镁，得6，6-二溴青霉烷砜氯仿溶液。
(3)向(2)所得6，6-二溴青霉烷砜溶液乙酸乙酯溶液，加入150mL纯水，降温至-5℃，分三次加入铁粉6.2g，用2mol/L盐酸维持pH＝4.0，铁粉加入完毕后5℃保温反应30min，过滤，稀硫酸调节pH＝2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层，水层用氯仿萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁脱水，除去硫酸镁后，过滤，合并有机相，滤液减压蒸馏，真空干燥得白色舒巴坦酸粉末21.6g，收率为92.6％，HPLC外标含量99.8％。
Claims (10)
1.一种舒巴坦酸合成方法，是以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料，将亚硝酸钠溶液、6-APA与水打浆而成的浆料先后滴加至强酸和溴素组成的底物中，经重氮化溴化形成6，6-二溴青霉烷酸，经过一步氧化反应、还原反应得到目标产物舒巴坦酸。
2.如权利要求1所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，所述的舒巴坦酸的合成方法，包括以下步骤：
1)利用水、强酸和溴素配制底物，保持温度在-5℃，将亚硝酸钠溶液、6-APA与水打浆而成的浆料先后滴加至强酸和溴素组成的底物中，控温在0-5℃反应30min-40min，滴加亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，-5～5℃反应3～5h，静置分层，水层用有机溶剂萃取，取有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，脱水得6，6-二溴青霉烷酸有机相溶液；
2)将步骤1)所得的6，6-二溴青霉烷酸有机相溶液降温至0-30℃，加入催化剂，并滴加双氧水，滴加完毕，控温在10-30℃条件下保温反应1～2h，静置分液，用有机相萃取水相，取有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，脱水即得6，6-二溴青霉烷砜有机相溶液；
3)在步骤2)所得的6，6-二溴青霉烷砜有机相溶液，加入水，降温至-5℃，分批加入锌粉，利用盐酸调节pH在3.8-4.0，控温在-1～-3℃，锌粉加入完毕后，0～5℃保温反应30min，过滤，稀硫酸调节滤液pH值至2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层，水层用有机相萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，脱水脱色，过滤，滤液减压蒸馏，真空干燥得白色舒巴坦酸粉末。
3.如权利要求2所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，步骤1)中所述的6-APA与水的质量比为1：1.0-1.2。
4.如权利要求2所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，所述强酸为浓硫酸或者浓盐酸，6-APA与强酸的物质的量的比为1:1.8-2.0。
5.如权利要求2所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，步骤2)中所述的催化剂选自路易斯酸，其用量为6，6-二溴青霉烷酸与催化剂的当量比为1：0.02-0.03。
6.如权利要求5所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，所述的路易斯酸为四氯化锆、氯化钽、硼酸中的一种。
7.如权利要求2所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，步骤2)中所述的双氧水的浓度为30％，且30％的双氧水与6，6-二溴青霉烷酸的当量比为4.5-5.5：1。
8.如权利要求2所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，步骤3)中所述的还原剂与6，6-二溴青霉烷酸的当量比为0.8-1.2：1。
9.如权利要求8所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，所述的还原剂选自锌粉、镁粉或铁粉。
10.如权利要求2所述的舒巴坦酸合成方法，其特征在于，所述的有机相选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种。
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