FI70709B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-substituerade imidazolderivat - Google Patents

Description

I - -.«fr·,— J ,, KUULUTUSJULKAISU

B (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 7 0 709 C (45) Patentti myönnetty (51) Kv.lk//lnt.CI.* C 07 D 233/6^4 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansdkning 802404 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 01.08.8 0 iFh * ' (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 01.08.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentllg 08.02.8 1

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm.- ,, n,

Patent- och registerstyrelsen ' ’ Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad ΔΟ ·UD ·°° (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 07· 08.79 USA(US) 064575 (71) Farmos-Yhtymä Oy, PL 425, 20101 Turku, Suomi-Finland(Fl) (72) Arto Johannes Karjalainen, Oulu, Kauko Oiva Antero Kurkela, Oulu, Suomi-Finland(FI) (54) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 4(5)-substituoitujen imidatsoli-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeu-tiskt aktiva 4(5)-substituerade imidazolderivat

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 4(5)-bentsyyli-ja 4(5)-bentsoyyli-imidat9olijohdannaisten, sekä niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Näillä uusilla imidatsolijohdannaisil la on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia; erityisesti niillä on substituenttivalinnoista riippuen verenpainetta alentavia vaikutuksia, mahahaavanestovaikutuksia ja sedatiivisia vaikutuksia.

2 70709

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla imidatsolijohdannaisil la on yleinen kaava ,, *4 \ r2 (i) H R3 jossa Rj , R2 ia R3 , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, kloori, bromi, fluori, metyyli, etyyli, metoksi, amino, hydroksi tai nitro, R^ On vety tai 1-7 hiiliatomia sisältävä

O OH

J1 · 1 alkyyliryhmä ja X on -CH2-, ~C- tai -CH-.

Lukuisia antihypertensiivisiä vaikutuksia omaavia aineita tunnetaan ennestään. Farmakologisen mekanismin mukaan ne voidaan jakaa seuraaviin ryhmiin: 1. Diureetit, esim. tieniilihappo (U.S.-patentti 3,758,606), metolatsoni (U.S.-patentti 3,360,518) ja bumetaniidi (U.S.-patentti 3,634,583); 2. Sentraalien ^^--adrenergisten reseptorien stimulantit, esim.

klonidiini (U.S.-patentti 3,202,660), imidatsolijohdannaiset (Jen et ai., J.Med.Chem. (1975) 90), guanabents (saksal. OLS 1 802 364), BS 100-141 (ranskal. patentti 1 584 670), tiamenidiini (saksal. OLS 1 941 761), guanatsodiini (brit- til. patentti 1 216 096) ja guanetidiini (U.S.-patentti 2,928,829); 3. 0&·-adrenergisiä reseptoreita salpaavat aineet, esim. pratso-siini (U.S.-patentti 3,511,836); 4. |3-adrenergisiä reseptoreita salpaavat aineet, esim. proprano-loli (TJ .S.-patentti 3,337,628) ja metoprololi (saksal. patentti 2 106 209);

II

3 70709 5. Dopamiini-ft-hydroksylaasi-inhibiittorit, esim. bupikomiidi (saksal. OLS 2 217 084); 6. Noradrenaliinia depletoivat aineet, esim. MJ 10459-2 (Mathier et ai., J.Med.Chem. _1£ (1973) 901); 7. Reniini-angiotensiini systeemin inhibiittorit, esim. sarala-siini (saksal. patentti 2 127 393); 8. Perifeeriset vasodilaattorit, esim. minoksidiili (U.S.-patentti 3,644,364).

Monet mahahaavalääkkeet ovat myös tunnettuja, esimerkiksi sime-tidiini (U.S.-patentti 3,876,647), timopratsoli (U.S.-patentti 4,045,563) ja CP-26154 (U.S.-patentti 3,922,345), karbenoksolo-ninatrium, jotkut antikolinergiset yhdisteet ja prostaglandiini-johdannaiset (Langman, Drugs _1Λ (1977), 105-11^).

Joitakin bentsyyli-imidatsolijohdannaisia on aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa, esimerkiksi 4(5)-bentsyyli-5(4)metyyli-imidatsoli ja 5(4)etyyli-4(5)-bentsyyli-imidatsoli. Nämä kaksi )rtidis-tettä sisältyvät ranskalaiseen patenttiin 2122395.

Yhdisteellä 4-bentsyyli-5-metyyli-imidatsoli ei ole esillä olevan hakemuksen keksijän suorittamissa rottakokeissa havaittu olevan verenpainetta laskevaa vaikutusta millään annoksella. Sen sijaan annoksella 1 mg/kg i.v. rotalla yhdiste alkoi nostaa verenpainetta. 4(5)-metyyli-5(4)-(2,5-dimetyviibentsyyli)-imidät-soli on kuvattu Chemical Abstracts:ssa 58 (1963) 13935g, mutta yhdisteellä ei ole kuvattu olevan farmakologisia vaikutuksia.

Keksintö koskee tarkemmin sanoen menetelmiä valmistaa myrkyttömiä 4(5)-bentsyyli- ja 4(5)-bentsoyyliimidatsolijohdannaisia, joilla on yleiset kaavat (la) ja (Ib): .— ------ — ΤΓ” 70709 H R3 H \ R3 (Ia) (Ib) jossa Rj, R3, R3 ja P4 merkitsevät samaa kuin edellä ja P^ merkitsee H tai OH, sekä niiden myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyt täviä happoaddit iosuoloja.

Yhdisteet, joilla on kaavat (la) ja (ib) ovat emäksiä, jotka muodostavat happoadditiosuoloja sekä orgaanisten, että epäorgaanisten happojen kanssa. Ne muodostavat siten monia farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja, kuten esimerkiksi klorideja, bromideja, sulfaatteja, nitraatteja, fosfaatteja, sulfonaatteja, formaatteja, tartraatteja, maleaatteja, sitraat-teja, bentsoaatteja, salisylaatteja, askorbaatteja ym.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetaan esimerkiksi seu-raavia yhdisteitä, joilla on kaava (la), jossa P5 on vetyatomi: 4-(2'-metyylibentsyyli)-imidät soli 4-(3'-metyylibentsyyli)-imidatsoli 4-(4'-metyylibentsyyli)-imidatsoli 4-(2'-metoksibentsyyli)-imidatsoli 4-(3'-metoksibentsyyli)-imidatsoli 4-(4'-metoksibentsyyli)-imidatso li 4-(2'-etyylibentsyyli)-imidat soli 4-(4'-etyylibentsyyli)-imidatsoli 4-(2'-klooribentsyyli)-imidatsoli 4-(4'-klooribentsyyli)-imidatsoli 4-(2' ,6'-dibromibentsyyli)-imidatsoii 4-(2'-bromibentsyyli)-imidatsoli 4-(2'-fluoribentsyyli)-imidatsoli 4—(2' ,6'-diklooribentsyyli)-imidatsoii 5 70709 4-(2 ' ,6'-difluoribentsyyli)-imidatsoli 4-(2' ,6'-dimetyylibentsyyli)-imidatsoli 4—(2’,3'-dimetyylibentsyyli)-imidatsoli 4-(2',4'-dimetyylibentsyyli)-imidatsoli 4-(31,4'-dimetyylibentsyyli)-imidatsoli 4-(3' ,5'-dimetyylibentsyyli)-imidatsoli 4-(2',6'-dietyylibentsyyli)-imidatsoli 4-(21,4',6'-trimetyylibentsyyli)-imidatsoli 4-(4'-amino-3',5'-diklooribentsyyli)-imidatsoli 4- (3'-amino-2',6'-dimetyylibentsyyli)-imidatsoli 5- metyyli-4-(2',3'-dimetyylibentsyyli)-imidatsoli 5-metyyli-4-(2'-metyylibentsyyli)-imidatsoli 4-(2',6'-dimetyylibentsyyli)-5-metyyli-imidatsoli 4- (4'-amino-3',5'-d imetyylibentsyyli)-5-metyyli-imidatsoli

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetaan myös esimerkiksi seuraavia yhdisteitä, joilla on kaava (la), jossa R5 on hydrok-si: 5- metyyl i-4-(<*.- fenyyl i)-hydr oks imetyyl i- imidat soi i 5-metyyli-4-[i?^-(2 '-me tyyli fenyyli)]-hydroks ime tyyli-imidat so li 5-metyyli-4-[ (5^-(2' ,6'-dimetyylifenyyli)]-hydroksimetyyli-imidatsol i 5-metyyli-4-[<?^.-(2' ,3 '-dimetyyli fenyyl i) ]-hydroks imetyyl i-imidatsol i 4-(<?<- fenyyl i) ] -hydroks imetyyl i- imidat soli 4-[ o<^-(2 ' -me tyyli fenyyli)]-hydroks imetyyli- imidat soli 4- pC-(3'-metyyli fenyyli)]-hydroks imetyyli-imidatsoii 4-[<?<*-(4 '-metyylifenyyli)]-hydroksimetyyli-imidat soli 4- [<?<-( 2 '-me toksi fenyyl i) ]-hydroks imetyyl i-imidat soi i 4-[<?£-(3 '-me toksi fenyyli)]-hydroks ime tyyli-imidat so li 4- (4' -me toks i fenyyli) ] -hydroks imetyyl i- imidat soli 4-[c*C-( 2 '-etyyl i fenyyl i) ] -hydroks imetyyl i- imidat so li 4-[<i\-(4 '-etyyli fenyyli) ]-hydroks imetyyl i-imidatsol i 4-l<?<-(2 ' , 6'-d ime tyy 1 i fenyv li) ]-hydroks ime tyyli-imidat so li 4-[ <*».-(2' ,3 '-d imetyyli fenyyl i)]-hydroks imetyyl i-im idät soli 4-f c<.-(2 ' ,4 '-dime tyy li fenyyli)] -hydroks imetyyli- imidat so li 4-^^-(3' ,4 '-dimetyyl if enyyli)]-hydroks imetyyli- im Idat soli 6 70709 4-[<X-(3 ' ,5 '-dimetyylifenyyli)]-hydroksimetyyli-imidatsoli 4-[Κ-(2' ,6'-d ietyylifenyyli)]-hydroksimetyyli-imidatsoii 4-[<?^-(3 '-amino-2' ,6'-dimetyylifenvyli)]-hydroksimetyyli-imidatsoli 4-[p(- (4 '-kloor ifenyyli)] -hydroks ime tyyli- imidat so li 4— [CX.—( 2' ,4' ,6 '-tr imetyyli fenyyli) ]-hydroks imetyyl i-imidat soi i

Seuraavat yhdisteet ovat esimerkkeinä kaavan (ib) mukaisista 4(5 )-bentsoyylijohdannaisista, joita valmistetaan keksinnön mukaisesti: 4-(2'-metyylibentsoyyli)-imidatsoii 4-(3'-metyylibentsoyyli)-imidatsoli 4-(41-metyylibentsoyyli)-imidatsoli 4-(2'-metoksibentsoyyli)-imidatsoli 4-(3'-metoksibentsoyyli)-imidatsoii 4-(4'-metoks ibentsoyyli)-imidatsoli 4-(2'-etyylibentsoyyli)-imidat soii 4-(4'-kloor ibentsoyyli)-imidatsoli 4-(2',6'-dimetyylibentsoyyli)-imidatsoli 4-(2',3'-dimetyylibentsoyyli)-imidatsoli 4-(2',4'-dimetyylibentsoyyli)-imidatsoli 4-(3',4'-dimetyylibentsoyyli)-imidatsoli 4-(3',5'-dimetyylibentsoyyli)-imidatsoli 4-(2',6'-dietyvlibentsoyyli)-imidatso li 4- (2',4',6'-trimetyylibentsoyyli)-imidatsoli 5- metyyli-4-(2'-metyylibentsoyyli)-imidatsoli 4-(2' ,6'-d imetyylibent soyyli)-5-metyyli-imidat soii 4-(2',6'-dimetyvli-3'-nitrobentsoyyli)-imidatsoli

Kuten yllä on esitetty, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet omaavat erinomaisia farmakologisia ominaisuuksia, kuten verenpainettava alentavia, mahahaavaa estäviä, diureettisia, sedatiivisia, analgeettisia, anti-inflammatorisia ja trankviloi-via ominaisuuksia. On todettu, että substituentit vaikuttavat merkittävästi yhdisteiden farmakologisiin ominaisuuksiin.

Vaikka kaikilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on pääasiassa tyydyttävä teho, muutamat aineryhmät ovat muita parempia.

Il 7 70709

Erästä sellaista ryhmää voidaan kuvata rakennekaavalla: 1Ϊ 'R '3 (II) jossa X' on -CH2“, -1h- tai -1-; R' j, R'2 ja R' 3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, kloori, bromi, fluori, hydroksi, metyyli, etyyli tai netoksi; ja R’^ on vety tai metyyli.

Keksinnön kohteena ovat useat erilaiset menetelmät yllä mainittujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Eräässä erikoisen edullisessa menetelmässä käytetään hyväksi Grignard-reaktiota, jonka mukaan imidatsolijohdannainen, jonka kaava on: (Τ’

H

jossa R^ merkitsee samaa kuin aikaisemmin, ja Z on -CHO tai -COOR, saatetaan reagoimaan fenyylimagnesiumhalidijohdannaisen kanssa, jonka kaava on:

Ri—~y=—\ R2.-V-MgHal r3 jossa Rj, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, ja Hai on halogeeniatomi.

8 70709

Imidatsolilähtöaineessa Z:n ollessa -COOR radikaali, R voi olla esimerkiksi substituoitu tai substituoitumaton alkyyli-, aralkyyli- tai aryvliryhmä. Kun lähtöaineen Z on -CHO, muodostuu vastaava kaavan (i) mukainen aine, jossa X on CH-OH; kun Z on

... . J I

-COOR, saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on C=0. Vedytettäessä katalyyttisesti näistä muodostuu kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa X on -CH2-.

Fenyylimagnesiumhalidijohdannainen voi olla esimerkiksi fenyvli-magnesiumbromidijohdannainen, joka valmistetaan vastaavan bromi-bentseenin reaktiolla magnesiumin kanssa. Sopivia liuottimia reaktiossa ovat erilaiset eetterit, edullisesti tetrahydrofuraa-ni. Fenyylimagnesiumhalidijohdannainen valmistetaan tavanomaisella tavalla tiputtamalla bromibentseenijohdannainen sopivassa 1iuottimessa, esim. tetrahydrofuräänissä, tetrahydrofuraanilla peitettyjen magnesiumlastujen päälle, reaktioseoksen kiehumispisteessä. Kun magnesiumlastut ovat reagoineet, seosta jäähdytetään jonkun verran ja 4-imidatsoiijohdannainen lisätään kiinteässä muodossa pienissä erissä. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta keitetään palautuksella, kunnes 4-imidatsolijohdannainen on reagoinut. Reaktioaika vaihtelee yhden ja viiden tunnin välillä. Reaktiossa käytetään vähintään kahta ekvivalenttia fenyylimag-nesiumhalid ia yhtä 4-imidatsolialdehydiekvivalenttia kohti, koska viimeksi mainittu yhdiste sitoo osan Grignard-reagenssista.

Katalyyttinen vedytys suoritetaan edullisesti happamissa olosuhteissa, kuten suolahappo-vesi-liuoksessa, tai etikkahapossa. Sopivia katalyyttejä ovat esim. platinaoksidi, palladium-hiili tai Raney-nikkel i, edullisesti palladium-hiili. Lämpötila on 25-70 eC.

9 70709

Edellä kuvattu Grignard-reaktio, jossa lähtöaineena käytetään 4-imidatsolialdehydiä, on yllättävä ja uusi menetelmä imidatso-lijohdannaisten syntetisoinnissa. Menetelmä on yllättävä tekniikan tasoon nähden. Siten esim. Deulofeu et ai., J.Org.Chem. 14, 1949, 915, mukaan 4-imidatsolialdehydi ei reagoi metyylimagnesi-umjodidin kanssa, siis Grignard-reaktiossa.

Toisessa keksinnönmukaisessa menetelmässä vedytetään katalyytti-sesti yhdiste, jonka kaava on: -«4 jossa Ri, Ro, Ro ja R/, merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja X' ' I . .1 on CH-ORg, jossa R^ merkitsee alempaa aikyyliryhmää, tai CH-Ry, jossa Ry on vedyttyvä ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonaat-tiradikaali, kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on -Cl^-.

Katalyyttinen vedytys suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, kuten etikkahapossa tai alkoholissa. Sopivia katalyyttejä ovat esim. platinaoksidi, palladium-hiili tai Raney-nikkeli, edullisesti palladium-hiili. Reaktio suoritetaan 25-70eC:n lämpötilassa hyvin sekoittaen olosuhteiden vaihdellessa toivotun johdannaisen ominaisuuksista riippuen.

Kaavan (l) mukaiset yhdisteet, joissa X on -CHOH-, voidaan edelleen valmistaa pelkistämällä kaavan (l) mukaisia yhdisteitä, joissa X on ^=0. Pelkistys tapahtuu edullisesti natriumboorihyd-ridillä alkoholissa tai vedessä alhaisessa lämpötilassa.

10 7 0 7 0 9

. . . I

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on ^=0 voidaan valmistaa myös hapettamalla vastaavia kaavan (i) mukaisia yhdisteitä, joissa X on <^H-0H. Hapetus suoritetaan sopivasti käyttäen typpihappoa hapettimena, vaikka muutkin tavalliset hapettunet voivat tulla kysymykseen. Tyypillisessä esimerkissä imidatsolilähtöaine liuotetaan typpihappoon ja reaktioseosta pidetään korotetussa lämpötilassa, kunnes reaktio on lopussa. Jos typpihappokäsittely on pitkäaikainen ja käytetään isoja happoylimääriä, voi aromaattinen rengas nitraantua samanaikaisesti.

Vaihtoehtoinen menetelmä kaavan (i) mukaisten yhdisteiden, joissa X on -CH2~, valmistuksessa on 4-halogeenimetyylimidatsolin, jonka kaava on

AT—, CHoHaI

<X

H

jossa fy, merkitsee samaa kuin yllä ja Hai on halogeeniatomi, reaktio bentseenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on jossa R^, R2 ja R3 ovat samaa kuin ennen.

Alkylointi tapahtuu yhdistämällä imidatsoiijohdannainen, esim. 4-kloorimetyyliimidatsoli ja bentseenijohdannainen, sekoittaen korotetussa lämpötilassa. Sopivia liuottimia tässä prosessissa ovat alkoholit ja aromaattiset hiilivedyt, esim. ksyleeni. Imidat soi ijohdannainen voidaan lisätä happoadditiosuolana, esim. hydrokloridina, jolloin ekvivalentti määrä sopivaa emästä, kuten natriumkarbonaattia, on lisättävä. Jos bentseenijohdannainen on emäs, esim. 2,6-dikloorianiliini, tätä lisätään kaksi ekvivalenttia yhtä imidatsoiiekvivalenttia kohti.

Il 70709 π

Edelleen eräs menetelmä kaavan (i) mukaisten aineiden, joissa X on -CH2-, valmistamiseksi käsittää bentseenijohdannaisen, jonka kaava on

r2^2Q

jossa Rj, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä ja Q on Λ -CH-C-Ra

Hai jossa R^ ja Hai merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, reaktion formamidin kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti keittämällä voimakkaasti bentseenijohdannaista formamidissa.

Edelleen voidaan kaavan (i) mukaiset yhdisteet, joissa X on -CH2~ valmistaa hydrolysoimalla yhdiste, jonka kaava on Γ° R6 jossa R^, R2, R3, R^ ja R6 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin. Hydrolyysi tapahtuu edullisesti keittämällä lähtöainetta, N-asvloitua imidatsolijohdannaista, epäorgaanisen hapon vesiliuoksessa, kunnes reaktio on mennyt loppuun.

Vielä yksi menetelmä kaavan (i) mukaisten yhdisteiden, joissa X on -CH2-, valmistamiseksi käsittää seuraavien aineiden hydrauk- R4 ^R3 |h2

Rl2 12 7 0 7 0 9 ja CH2"r12 y-v jossa Rx, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin ennen ja R12 on aryyliryhmä. Hvdraus suoritetaan sopivan katalyytin läsnäollessa vetyatmosfäärissä sekoittaen. Sopivia katalyyttejä ovat platina-oksidi, palladium-hiili Ja Raney-nikkeli. Lämpötila vaihtelee lähtöaineen mukaan ja on 25 - 70 C.

Tietyt uudet yhdisteet valmistetaan antamalla yhdisteen, jonka kaava on

Rl·—yC-V f8 ?9 r2-^Q /—cH2"V " Y_H (III) r3 ^-' R10 Rn jossa Rj, R2 ja R3 ovat samat kuin ennen; ja jossa Rg, Rg, R10 ja Rjj, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, hydroksi, halogeeni, tai -O-alkyyli; tai jossa Rg ja R10 yhdessä muodostavat ketoryhmän tai Rg ja Rjj muodostavat yhdessä keto-ryhmän, tai sekä Rg ja Rjq» että Rg ja Rjj voivat samanaikaisesti muodostaa ketoryhmät; reagoida sellaisen reagenssin kanssa, että reaktiotuotteena syntyy imidatsolijohdannainen, jonka kaava on .N < v^Ri jossa Rj, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin. Sopivia reagensseja, jotka reaktiossa kuvatun lähtöaineen (lii) kanssa antavat yllä mainittua imidatsolijohdannaista, ovat NH^ + CH20 (tai ammoniakki ja formaldehydilähde); H-C -<^NH4©; ja form amidi .

Il 70709 13

Sopivan reagenssin valitseminen riippuu käytetystä lähtöaineesta. Jos esimerkiksi lähtöaine on halogeeniketoni tai halogeeni-aldehydi, kuten esim. jos Rg ja R^q yhdessä muodostavat ketorvh-män, Rg on bromi ja R^ on vety, tai jos Rg ja R^j muodostavat ketoryhmän, Rg on bromi ja Rjq on vety> niin silloin on edullista antaa lähtöaineen reagoida formamidin kanssa 4-bentsyyli-imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi. Samaten on sopivinta käyttää formamidia reagenssina sellaisissa tapauksissa, joissa bromin asemasta lähtöaineessa on hydroksyyli-, amino- tai ase-tyyliryhmä. Näissä tapauksissa formamidia käytetään ylimäärin ja se toimii osittain liuottimena. Yleensä reaktio suoritetaan formamidin kiehumispisteessä reaktioajan vaihdellessa noin yhdestä viiteen tuntiin.

Jos lähtöaine on glyoksaalijohdannainen, esim. bentsyvliglyok-saali tai joku seuraavan tyyppinen johdannainen:

Rl'Vr^w jt»

R2._L {_) >-CH2C-C-H

r3-^—/ niin imidatsolirenkaan synteesiin tarvittava ammoniakki otetaan sopivasti ammoniumasetaatista ja tarvittava formaliini heksame-tyleenitetramiinista.

Näitä aineita käytetään kaksi ekvivalenttia yhtä ekvivalenttia glyoksaalijohdannaista kohti. Esimerkiksi dimetyyliformamidi ja formamidi ovat sopivia liuottimia. Reaktion lämpötila on yleensä reaktioseoksen kiehumispiste, ja reaktioaika on yleensä 1-3 tuntia. Vaihtoehtoisesti glyoksaalijohdannainen voidaan saattaa reagoimaan suoraan ammoniakin ja formaldehydin tai formamidin kanssa, mutta silloin saannot yleensä ovat alhaisemmat.

14 70709

Yllättävä piirre yllä mainitussa reaktiossa on se, että hydrok-siasetaalilähtöaineet, esim. yhdisteet, joitten kaava on ·—· r ~v OH O-alkyl r2 —(O)—ch2ch-c-h - O-alkyl reagoivat hyvin helposti formamidin kanssa vastaaviksi imidatso-leiksi.

Yllä kuvatun menetelmän muunnelmana kaavan (lii) mukainen lähtöaine voidaan käsitellä sopivalla reagenssilla, erikoisesti for-mamidilla, lievemmissä olosuhteissa kuin yllä. Tällöin voidaan eristää oksatsolivälituote, joka sitten voidaan edelleen käsitellä formamidilla kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Tässä muunnelmassa ensimmäinen formamidikäsittely suoritetaan alhaisessa lämpötilassa (80-120*C, lähtöaineesta riippuen), jolloin muodostuu oksatsoli, jonka kaava on joka sitten helposti voidaan käsitellä formamidin kanssa, yleensä noin 180eC:ssa noin 4 tunnin aikana, toivotun yhdisteen saamiseksi.

Kaavan (lii) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Esimerkeissä 41 a), b) ja c) ja 42 a) kuvataan menetelmiä kaavan (III) mukaisten lähtöaineiden valmistamiseksi. Nämä esimerkit ainoastaan valaisevat menetelmiä, joita voidaan käyttää haluttujen lähtöaineiden valmistamiseksi.

Kuten edellä on esitetty, yleisen kaavan (l) mukaisilla yhdisteillä ja niiden myrkyttömillä farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on havaittu olevan erinomaisia verenpainetta alentavia ja mahahaavaa estäviä vaikutuksia imettäväisillä. Tämän lisäksi on havaittu diureettisia, sedatiivisia, analgeettisia, anti-inflammatorisia ja trankviloivia vaikutuksia.

70709 15

Kaavan (i) mukaiset isomeeriset yhdisteet, niiden myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat tai niiden seokset voidaan antaa parenteraalisesti, intravenöösisesti tai oraalisesti. Vaikuttava määrä johdannaista on yleensä yhdistetty sopivaan farmaseuttiseen kantaja-aineeseen. Tässä käytetty termi "vaikuttava määrä" tarkoittaa sellaisia määriä, joilla saavutetaan toivottu vaikutus ilman sivuvaikutuksia. Tarkka määrä tietyssä tilanteessa riippuu monesta seikasta, kuten esim. annostustavasta, imettäväistyypistä, sairaudesta, johon ainetta annetaan, jne., sekä tietenkin johdannaisen rakenteesta. Yksi vai-kuttavimmista verenpainetta alentavista yhdisteistä on 4-(21,6'-dimetyylibentsyyli)-imidatsoli, jonka päivittäinen annos yleensä vaihtelee 0,01 - 0,05 mg/kg imettäväistä.

Käytettävä farmaseuttinen kantaja-aine voi olla kiinteä tai nestemäinen, ja se voidaan valita annostusmuodosta riippuen. Siten kiinteänä kantaja-aineena voidaan käyttää esimerkiksi laktoosia, sukroosia, gelatiinia ja agaria, ja nestemäisenä esimerkiksi vettä, siirappia, maapähkinäöljyä ja oliiviöljyä. .Johdannaisen ja kantaja-aineen yhdistäminen voi tapahtua monessa muodossa, kuten tabletti-, kapseli-, suppositor io-, liuos-, emulsio- ja pulverimuodos sa.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen iraidatsolijohdannaisten verenpainetta alentava vaikutus on osoitettu käyttämällä nukutettuja, normaalipainoisia Sprague-Dawley rottia. Koe-eläimet nukutettiin ensin uretaanilla. Tämän jälkeen reisivaltimo yhdistettiin polyetyleeniletkulla verenpaineanturiin. Tutkittavaa ainetta injisoitiin reisilaskimoon, ja verenpaine ja sydämen lyöntitiheys rekisteröitiin piirturin avulla.

Toisessa kokeessa käytettiin nukuttamattornia Okamoto-Aoki spon-taanihypertoniarottia (SHR). Tutkittavaa yhdistettä annettiin oraalisesti muoviletkun avulla mahaan. Verenpaine mitattiin hännästä epäsuoraa veretöntä menetelmää käyttäen.

70709

Mahahaavan estovaikutus kokeiltiin kaavan (i) mukaisilla yhdis-teillä Sprague-Dawley-kantaa olevia naarasrottia käyttäen, joiden ikä oli noin 10 viikkoa ja paino 200 - 250 g. Ennen koetta rotat, jotka oli jaettu kahteen ryhmään, olivat olleet yli yön paastolla. Toiselle osalle rotista annettiin yksinomaan 20 mg/kg p.o. indoraetasiinia, ja toiselle osalle indometasiinia 20 mg/kg p.o sekä samanaikaisesti tutkittavaa ainetta i.p. annostuksella. Rotat tapettiin 4 tunnin kuluttua, ja mahahaavareaktio laskettiin haavalöydöksinä indometasiinin aiheuttamiin haavalöydök-siin verrattuna.

Diureettinen vaikutus tutkittiin rotilla keräämällä niiden virt-samäärä 0-5 tunnin aikana yhdisteiden i.p. injisoimisen jälkeen. Ennen koetta rotat olivat olleet yli yön paastolla. Välittömästi ennen injektiota annettiin niille 10 ml vettä p.o.

Yhdisteiden sedatiivinen vaikutus tutkittiin seuraavasti: 1) 1-5 päivän ikäisten kukkopoikien nukkumisaika tutkittiin koe-aineiden intramuskulaarisen annostelun jälkeen. Käytettiin kahta eläintä annostasoa kohti. (Delbarre & Schmitt, Eur.J. Pharmacol. 22:355, 1973).

2) Barbituraatin potentiaatiovaikutus mitattiin hiirillä. Tutkittu yhdiste annettiin i.p. 30 min. ennen pentobarbitaalia. (60 mg/kg i.p.).

3) Spontaanimotiliteetti hiirillä ja rotilla mitattiin Animex-mittaria käyttämällä. Tutkittavat yhdisteet annettiin i.p. 30 min. ennen kahden minuutin mittausjaksoa.

Analgeettinen vaikutus tutkittiin seuraavasti:

II

70709 17 1) Writhing test

Tutkittavat yhdisteet ja käytetty kontrolliliuotin annettiin p.o. rotille ja 45 min. myöhemmin 1 ml l%:sta etikkahappoa i.p. Kouristusten lukumäärä mitattiin seuraavan 25 min. jaksona. (Koster et ai.: Fed.Proc. 18:412, 1959).

2) Kuumalevykoe

Tutkittavat yhdisteet ja käytetty kontrolliliuotin annettiin i.p. koirashiiril le ja 30 min. sen jälkeen mitattiin siedetty oleskeluaika levyllä, jonka lämpötila oli 55eC.

Anti-inflammatorinen vaikutus määritettiin seuraamalla yhdisteiden aiheuttamaa karrageeni-indusoidun ödeeman inhibitiota rotilla (Winter C.A. et ai., Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 111:544, 1962).

Trankviloiva vaikutus tutkittin seuraavasti: 1) Irwin skriinaus rotilla (Irwin S., Psychopharmacologia 13; 222, 1968): Seurattiin varsinkin sedatiivista ja katalepsista vaikutusta sekä vaikutusta lihasjänteyteen.

2) Trankviloiva ja kesyttävä vaikutus nautakarjalla:

Tutkittavat yhdisteet annettiin i.m. nautakarjalle, etupäässä hiehoille, joiden paino oli 150-200 kg. Eläimiä tarkkailtiin 3 tunnin ajan. Erityisesti seurattiin niiden vitaalisia toimintoja, reaktiota kipuun ja käsittelyyn, lihasjänteyttä, mahdollista nukkumista, jne.

Eläinten optimaalinen trankviloitu tilanne on saavutettu silloin, kun eläin pysyy pystyssä ja samalla osoittaa minimaalista vastustusta kivullista käsittelyä vastaan.

Akuuttia toksisuutta tutkittiin käyttäen iJMRI-kantaa olevia naaraspuolisia hiiriä, joiden ikä oli n. 7 kuukautta ja paino 30 -40 g. Annostus oli i.v.

70709 18

Seuraavassa esitetään eräitä esimerkkejä yhdisteiden farmakologisista ominaisuuksista.

Kun 4-(2',6'-dimetyylibentsyyli)-imidatsoli, jolla on LD^Q-arvo 40 mg/kg i.v. hiirillä, saatettiin edellä kuvatulla tavalla nukutetuilla normaalipainoisilla rotilla verenpainetutkimuksiin, havaittiin, että yhdiste aiheuttaa rekisteröitävän verenpaineen alenemisen jo annoksella 1 yg/kg i.v. Annoksella 3 yg/kg i.v. verenpaineen aleneminen oli jo selvä, ja annoksella 10 yg/kg i.v. verenpaineen aleneminen oli keskimäärin 30 %, pulssin alenemisen ollessa keskimäärin 12 %. Vaikutusaika oli vähintään 50 min. (jonka jälkeen mittaus keskeytettiin).

Koska LD^q hiirillä on 40 mg/kg i.v., voidaan päätellä, että terapeuttinen alue on hyvin leveä. Kun yhdisteen verenpainevai-kutus tutkittiin valveilla olevilla SHR-rotilla, havaittiin, että yhdisteen aiheuttaman verenpaineen aleneminen oli noin 20 % annoksella 100 yg/kg p.o. ja 25 % annoksella 300 yg/kg p.o., mitattuna 4 tuntia annostuksesta.

Tutkittaessa yhdisteen kokeellisen mahahaavan estovaikutusta edellä kerrotulla tavalla voitiin havaita, että annoksella 5 yg/kg i.p. yhdiste esti täysin kokeellisen mahahaavan syntymisen.

Kun 4-(2'-metyylibentsyyli)-imidatsoli, jonka LD^q on 25 mg/kg i.v. hiirillä, saatettiin edellä kuvattuihin kokeisiin, saatiin seuraavat tulokset: verenpaineen aleneminen annoksella 0,5 mg/kg i.v. oli 10 % 30 minuuttia annostuksesta; annoksella 5 yg/kg i.p. yhdiste estää täysin kokeellisen mahahaavan syntymisen.

70709 19

Yhdiste 4-[<^,-(2' ,6'-dimetyylifenyyli)]-hydroksimetyyli-imidatsoli, jonka LD^q on 125 mg/kg i.v. hiirillä, antoi seuraa-vat tulokset yllä mainituissa kokeissa: verenpaineen aleneminen annoksella 300 yg/kg i.v. oli jo havaittavissa oleva; annoksella 3 mg/kg p.o. valveilla olevilla SHR-rotilla aleneminen oli 20 % 3 tuntia annostuksesta. Annoksella 5 mg/kg yhdiste estää täysin kokeellisen mahahaavan syntymisen, annoksella 0,5 mg/kg osittain.

Kun 4-[0C(2'-metyylifenyyli)]-hydroksimetyyli-imidatsoli, jonka LDijq on 160 mg/kg i.v. hiirillä, saatettiin edellä kuvattuihin kokeisiin, ei verenpainevaikutuksia saatu yhdisteellä esille. Sen sijaan annoksella 5 mg/kg yhdiste esti täysin kokeellisen mahahaavan syntymisen, annoksella 0,5 mg/kg osittain.

Kun 5-metyyli-4-(2',6’-dimetyylibentsyyli)-imidatsoli, jonka LD50 on 27 mg/kg i.v. hiirillä, saatettiin edellä kuvattuihin kokeisiin, ei verenpainevaikutuksia saatu yhdisteellä esille. Annoksella 0,5 mg/kg yhdiste esti kokeellisen mahahaavan syntymisen osittain, annoksella 5 mg/kg täysin.

Kun 4-(21,6'-dimetyylibentsoyyli)-imidatsoli, jonka LD^q on 45 mg/kg i.v. hiirillä, saatettiin edellä kuvattuihin kokeisiin, saatiin yhdisteellä esille vain hyvin heikko verenpainetta alentava vaikutus. Yhdiste estää annoksella 20 mg/kg täysin kokeellisen mahahaavan syntymisen, annoksella 10 mg/kg osittain.

Yhteenveto keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologisista ominaisuuksista annetaan seuraavissa taulukoissa.

Esimerkkejä yhdisteistä, joilla on verenpainetta alentava vaiku tus 20 70709

Verenpainetta I Pulssi I

alentava vaikutus I

Annos mg/kg i.v. Annos mg/kg i.v.

I III

lasku nousu -1-1-1-1

I III

4-(2',6'-dimetyyli- l 0,003-0,1 I 0,003 I - I

bentsvyli)-imidatsoli

I III

4-(2',3'-dimetyyli- I 0,01-0,1 I 0,01-1 I 3-10 I

bentsyyli)-imidatsoli

I III

4-(2’-metyylibentsyvli)- I 0,01-0,1 I 0,1-1 I - I

imidatsoli

I III

4—(2 * ,6'-dikloori- | 0,03-0,1 I 0,03-0, li - l bentsyyli)-imidatsoli

I III

4-KX-(2' ,6'-dimetyyli- j 0,1,-3 ^ 0,1 j - j fenyyli)]-hydroksimetyyli- imidatsoli

I III

4-[o4-(2'-metoksi- l 0,3-1 11 I - I

fenyyli)]-hydroksimetyyli- imidatsoli 21 70709

Esimerkkejä yhdisteistä, joilla on korkea terapeuttinen indeksi vatsahaavan hoidossa

Annos mg/kg

I I

| ID50 ( ei>50 I TI I

I I I I

-1-1-1-1

! I I I

4-(2',6'-dimetyylibentsyyli)- I 40 1 0,005 I 8000 1

imidatsoli II I I

I I I I

4-(21,3'-dimetyylibentsyvli)- I 35 I 0,005 I 7000 I

imidatsoli 11 1 I

I I I I

4-(2',4'-dimetyylibentsyyli)- l 65 I 0,03 I 2167 I

imidatsoli 1 I

I I I I

4 — (2’-etyylibentsyyli)- 1 34 I 0,005 I 6800 I

imidatsoli II I 1

I I I I

4-(2'-metyylibentsyyli)- l 25 I 0,005 I 5000 I

imidatsoli l

I I I I

4-(3'-metyylibentsyyli)- l 38 I 0,02 I 1900 I

imidatsoli l

I I I I

4 —(2',4',6'-trimetyylibentsyyli)- I 63 j 0,03 I 2100 I

imidatsoli

I I I I

4 — (2’-klooribentsyyli)- l 65 I 0,03 I 2167 I

imidatsoli

I I I I

4 — (2',6’-diklooribenteyyli)- I 48 I 0,03 I 1600 I

imidatsoli 22 70709

Esimerkkejä yhdisteistä, joilla on diureettinen vaikutus

Annos Diureettinen teho % I ) mg/kg | | I I 2,5 h | 5 h | -1-1-1-1

I I I I

4-{X~(2',3'-dimetyylifenyyli)]- I 10,0 I 411 I 280 1

hvdroksimetyyli-imidatsoli 0,6 I 160 I I

I °’15 I 145 I I

I I I I

4-[<K-(2 ' ,6'-dimetyylifenyyli)]- I 30,0 1 121 I 66 | hydroksimetyyli-imidatsoli 0,5 I 150 I l

I I I I

4-[ού-(2 '-etyylifenyyli) ]- l 30,0 I 234 I 211 I

hydroksimetyy1i-imidatso 1i

III I

4-6?<r(2 '-metoksifenyyli) ]- | 30,0 I 158 I 68 I

hydroksimetyyli-imidatsoli

I I I I

4 — (21,4'-dimetyylibentsyyli)- l 30,0 I 228 I 181 I

imidatsoli

I I I I

4-(2',3’-dimetyylibentsyyli)- I 0,05 j 150 I I

imidatsoli I

I I I I

4-(2*,6'-dimetyylibentsyyli)- I 0,05 I 150 I I

imidatsoli

I I I I

4-(2'-metyylibentsyyli)- | 30,0 I 128 I 49 I

imidatsoli | 0,05^ 100 j

I I I I

70709 23

Esimerkkejä yhdisteistä, joilla on sedatiivinen vaikutus | Annos (mg/kg) j

| 0,3-1,0| 3-10 I 30-60I

-1--1—I—h 4-(2' ,4 '-dimetyylibent8yvli)-imidatsoli | + + j j j

I III

4-(2' ,3 '-dimetyylibentsyylO-imidatsoli | + + j | j 4—(3'-metyylibentsyyli)-imidatsoli | j + I j 4-(21,4',6'-trimetyylibentsyyli)- | + + I I | imidatsoli j lii

4—(2'-etyylibentsyyli)-imidatsoli | + + I I I

I III

4-(3'-metoksibentsyyli)-imidatsoli j j + I |

I III

4-(2'-klooribentsyyli)-imidatsoli j + + I J |

I I I I

4-&»<-(21 ,3 '-dimetyylifenyyli) ]- | + + I I I

hvdroksimetyyli-imidatsoli | III

4- iC^-(2'-metoksifenyyli) ]- | I I + + I

hydroksimetyyli-imidatsoli | I

I III

5- metyyli-4-(2',6'-dimetyylibentsyyli)- j j | + |

imidatsoli | | | J

Esimerkkejä yhdisteistä, joilla on analgeettinen vaikutus 24 70709

Analgeettinen teho x) HP-ajan |mene- annosjpidennys(%)|vaikutus | |telmä mg/kg|w-luku | j

4-(3'-metyylibentsvyli)- | W 30 I 0 j + + I

imidatsoli j III

4-(2',3'-dimetvyli- | HP 0,6 I 200 J + |

bentsyyli)-imidatsoli | III

I I I I

4-(2' ,4 '-dimetyyli- l| W 100 | 0 j + + 1 bentsyyli)-imidatsoli | HP 1,5 | 200 | + |

I I I I

4-(2'-metyylibentsyyli)- j HP 1,5 j 200 j + j

imidatsoli | III

I I I I

4-(2'-klooribentsyyli)- J HP 1,5 j 200 | + j imidatsoli j j | |

I I I I

4-[0<-(2',4'-dimetyyli- j W 100 I 1,3 | + j fenyyli)]-hydroksimetyyli- J HP 1,5 | - j j

imidatsoli | III

4-[£*-(2' ,3'-dimetyyli- | W 100 | 0 | ++ |

fenyyli)]-hydroksimetyyli- | HP 1,5 I 400 | + + I

imidatsoli | III

4-[0(,-(2 '-metvylifenyyli)]- | W 100 | 0 j + + j

hydroksimetyyli-imidatsoli j III

I III

x) HP = hot plate test (= kuumalevykoe) W = writhing test 25 70709

Analgeettinen teho x) HP-ajan jmene- annosjpidennys(%)I vaikutus I Itelmä mg/kgjw-luku j j -1- —I-1-1 4-[<X.-(3 '-metyylifenyyli) ]- j W 100 | 0 j + + j

hvdroksimetyyli-imidatsoli I III

I I I I

4-[^-(4'-metyylifenyyli) ]- 1 W 100 I 0,6 1 ++ I

hydroksimetyyli-imidatsoli

I I I I

4-[^<-(2'-etyylifenyvli)]- I W 100 | 0 I + + I

hydroksimetyyli-imidatsoli | HP 1,5 | 300 ^ + J

I I I I

4-[*?<-(2,-metoksifenyyli)]- I W 100 I 2,5 I + I

hydroksimetyyli-imidatsoli

I I I I

4_[^X_(3'-metoksifenyyli)]- | W 100 I 0 j + + I

hydroksimetyyli-imidatsoli III!

4- [©(.-(4 '-metoks ifenyyli) ]- I W 100 1 1,9 I + I

hydroksimetyyli-imidatsoli HP 1,5 I

I I I I

5- metyyli-4-(2 '-metyy 1 i- I W 30 1 43 1 + I

bentsvyli)-imidatsoli

I I I I

5-metyyli-4-j^-(2',6'- I W 100 I 13 I + I

d ime tyyli fenyyli) ]-hydroks i-metyyli-imidatsoli x) HP = hot plate test (= kuumalevykoe) W = writhing test

Esimerkkejä yhdisteistä, joilla on anti-inflammatorinen vaikutus 70709

Anti-inflammatorinen teho (annos 100 mg/kg p.o.) karrageeni-indusoidun vaiku-ödeeman tus

I inhibitio (%) I

-:—:-———1-1— 4-(2',4'-dimetyvlibentsyyli)-imidatsoli 1 76 1 + 4-(3'-metyylibentsyyli)-imidatsoli 61 +

I I

4-[o<-(2' ,3'-dimetyylifenyyli)]-hydroksi- I 52 | +

metyyli-imidatsoli I

4-[σ{-(2'-metyylifenyyli)]-hydroksimetyyli-1 41 j + imidatsoli 4_[o<.“(3 '-metyylifenyyli) ]-hydroksimetyyli-1 34 I + imidatsoli 4-[(X,-(4'-metyylifenyyli)]-hydroksimetyyli- 38 + imidatsoli l 4-[iX-(2'-etyylifenyyli)]-hydroksimetyyli- 1 73 I + + imidatsoli 4-[<^.-(2 '-metoksifenyyli) ]-hydroksimetyyli-1 69 + + imidatsoli 4-[oC-(3'-metoksifenyyli)]-hydroksimetyyli-l 71 l + + imidatsoli 4- (4,-metyylibenteoyyli)-imidatsoli 40 +

I I

5- metyyli-4-(2'-metyylibentsyyli)- L 44 + imidatsoli 5-metyyli-4-[o4-(2 ' ,6'-dimetyylifenyyli) ]- I 52 j + hydroksimetyyli-imidatsoli 5-metyyli-4-[0<-(2 '-metyylifenyyli)]- I 67 I + hydroksimetyyli-imidatsoli 1 5-metyyli-4-(2’-metyylibentsoyyli)- I 44 + imidatsoli 7070 9 c Γ” C 0> OJ c τ: · h

«0 I >s E I I + + I

ι-t w οι ;<g r—( tO U ·Μ «3 JZ C >

«I—j *H JOfl JtO

U ·—* ·*“! pC

to -----------——-------- c cd I <u c 4J >.(0 0) a r-t x e <o <u 3 ·η + + c μ u ε -1-13:(0 + + + + +

CO ·Η μ *H

3 co to > μ :<s ce :n) 3 Jd > -c X --------------------

•H co ÖC cA

CO (0 O —H I—( f-4 O —H

3 > C --, « μ c 01 ooooo

3 « E

------------------------

•H CD

co L ,H

> «to I + + I I

μ (X

CO « 0) > X fi W - ---— — — — - . I 1 -.. — — — —— - — ' * — 1 “

O CO C

.-4 *—I CO)

H ,Η 0) C

> -r-1 Xi -H

x μ i ►> ε

C ο «ο οι :<o + I I + I

¢0 t-l 10 u Ή μ X c > μ co -.-4 :cfl ;co

3 t-i X

C 4-1---------------------

O 3 I

X ·Η c CO ·γ4 ,-4 ·Η 3 + +

r—I CO -r4 4J X

l-l > 4-J (D CO + + + + +

• rl O 0) CO

O E 4J

• r—i ----------------------

·> CO M LA

;C0 O X OcsOOO

4-4 C »«"·>♦.

¢0 CÖC ^-i o >-( •h co ε 0, ------------------------- 4-J ·γ4 co I .-1

•H O

Ό *H co

X r-l U

ΪΑ I I <0 /*-*v >“·, Ό J(0 ·Η ¢0 ·Η ·Η f—< ε 0) >-> C ·Η

X <U ►. I

CO I -O CO

μ 4J ^ ·Η 4-1 ·Η 1) C "H r-4 c 1-4 g 0) t-l fA 0) >.

•H ,Ο fA >, +0 > CO ·Η >% 4J ·γ4 »

[-1 .-4 CO 0) t-l 4J

ΪΑ -U B ►* C

>·. a ·η >-.a> 4-1 0) U 4-J X! O) jO 4J 0) ·γ4 e ·η I ε ^ •r4 μ -Η ΪΑ •σ ·μ ο -η νο ·η ό -π >-> I ?—I Ο »—4 — r“4 I τ—4 4-4 -ο <-40 - Ο - Ο 0)

m to ,y co co νο to E

-μ I u «μ -μ | -co -to - to - co -

N Ο N O N Ό N O CA

w -H -μ w -H w -H -—'

ε IB IE IB I

4 «H <4· «H 4 ·*-! 4 *H 4* 28 70709

Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavissa esimerkeissä.

Esimerkeissä, joissa on esitetty 1H-NMR-spektrometriset siirtymät, NMR-spektrit on otettu Perkin Elmer R24-laitteella ulkoista tetrametyylisilaanistandardia käyttäen, josta esitetyt kemialliset siirtymät (S , ppm) on taulukoitu. Kirjaimin s, d, t ja m on ilmoitettu, onko kysymyksessä singletti, dubletti, tripletti, vai multipletti. Samaan yhteyteen on niin ikään merkitty vety-atomien lukumäärä. Emäksenä esiintyvät yhdisteet on ajettu deuteriummetanolissa, deuteriumasetonissa tai deuteriumklorofor-missa; hydrokloridina esiintyvät yhdisteet taas deuteriumoksi-disea.

Massaspektrit on otettu Perkin Elmer RMU-7 E-laitteella "direct inlet"-systeemiä käyttäen. Lämpötila on ollut alhaisin yhdisteen haihduttamiseksi tarvittava lämpötila. Esimerkkien yhteyteen on otettu voimakkaimmat ja rakenteen kannalta oleellisimmat fragmentti-ionit m/e-arvoina. Suluissa on esitetty fragmentti-ionin intensiteetti pääpiikkiin nähden.

Esimerkki 1 4-[«<-(2'-Metyyli fenyyli)]-hydroksimetyyli-imidatsoli

Peitetään kuivat Mg-lastut (4,8 g) 100 ml :11a kuivaa tetrahydro-furaania. Seos lämmitetään kiehuvaksi ja siihen tiputetaan 2-bromitolueeni 50 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania sellaisella nopeudella, että kiehuminen on tasaista. Lisäyksen jälkeen reak-tioseosta keitetään vielä £ tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ensin 50eC:een, ja siihen lisätään vähitellen pienissä erissä 9,6 g 4-imidatsolialdehydiä. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta keitetään vielä 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, ja se kaadetaan kylmään veteen (100 ml), johon on lisätty 20 ml väkevää suolahappoa. Seos haihdutetaan pienempään tilavuuteen, ja haihdutettu tetrahydrofuraani korvataan vedellä. Seos pestään sitten 2 x 50 ml :11a kloroformia. Vesikerros tehdään emäksiseksi natri-umhydroksidilla (pH n. 8).

29 70709

Muodostunut sakka pestään vedellä ja kuivataan. Saatu raakatuote kiteytetään vesietanolin seoksesta, jolloin saadaan tuote, jonka sulamispiste on 163 - 164°C.

NMR: 1.9 (s, 3 H), 4.85 (s, 2 H), 5.7 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.85 (m, 3 H), 7.3 (m, 2 H) MS: 188 (37 X) , 171 (14 X) , 170 (98 %), 169 (100 %), 155 (12 X) , 143 (28 %), 142 (19 X), 116 (19 X) , 115 (29 %), 97 (21 X), 95 (27 %), 91 (21 %), 69 (26 %)

Esimerkki 2 4-[0^. (2 ' ,6 1 -Dimetyylifenyyli) ]-hydroksimetyyli-imidatsol i

Suoritetaan, kuten esimerkki 1, paitsi että 2-bromitolueenin sijasta käytetään 2,6-dimetyylibromibentseeniä. Tuote kiteytetään etanolista, sp. 166-167eC.

NMR: 2.0 (s, 6 H), 4.7 (s, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 6.3 (s, 1 H), 6.7 (s, 3 H), 7.25 (s, 1 H).

MS: 202 (60 X), 187 (14 X), 184 (100 %), 183 (96 X), 169 (38 X), 157 (18 X), 156 (25 X), 134 (16 X), 133 (20 X), 115 (18 X), 105 (18 X), 97 (32 X), 95 (40 X), 91 (24 X), 77 (16 X), 69 (50 X).

Esimerkki 3 4-(CK -Fe nyy1i)-h ydroks ime tyyli-imid at so1i

Suoritetaan, kuten esimerkki 1, paitsi että 2-bromitolueenin sijasta käytetään bromibentseeniä. Tuotteesta on valmistettu hydrokloridi isopropanolissa. Isopropanolista uudelleen kiteytetyn yhdisteen hydrokloridin sp. on 130-132"C.

NMR: (HCl-suola) 4.9 (s, 3 H), 5.95 (s, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.4 (s, 5 H), 8.4 (s, 1 H).

7 0 7 0 9 30 MS: 174 (100 %) , 137 (22 %) , 156 (17 Z) , 130 (23 Z) , 129 (43 7,), 104 (17 %), 103 (14 Z), 102 (20 Z) , 97 (86 %) , 96 (82 Z) , 93 (89 %), 91 (93 7,), 78 (26 Z) , 77 (37 Z) , 69 (86 %) , 68 (78 Z) .

Esimerkki 4 4-!c< -(3'-Metyyli fenyvli)1-hydroksimetvvl i-imidat soli

Suoritetaan, kuten esimerkki 1, paitsi että 2-bromitolueenin sijasta käytetään 3-bromitolueenia. Tuotteen s.p. on I20-122°C.

NMR: 1.83 (s, 3 H), 4.13 (s, 2 H), 5.3 (s, 1 }}) , 6.35 (s, 1 H), 6.75 (m, 4 H), 7.2 (s, 1 H).

MS: 188 (100 Z), 187 (29 Z), 171 (21 Z), 170 (30 Z), 144 (17 %), 143 (40 %), 115 (16 %) , 97 (63 %) , 96 (67 %) , 95 (73 Z) , 91 (33 Z) , 69 (49 Z), 68 (51 Z) .

Esimerkki 5 4-[&(-(4'-Metyvii fenvyl i)1-hydroks imetvvli-imidatsoii

Suoritetaan, kuten esimerkki 1, paitsi että 2-bromitolueenin sijasta käytetään 4-bromitolueenia. Tuote kiteytetään vesi-etanoliseoksesta, s.p. 116—119eC.

NMR: 2.25 (s, 3 H), 5.6 (s, 2 H) , 5.75 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.2 (m, 5 H).

MS: 188 (100 %) , 171 (36 %) , 170 (50 %) , 155 (14 %), 143 (48 %) , 97 (49 %), 96 (88 %) , 95 (98 %) , 91 (43 Z) , 69 (56 %) , 68 (68 Z).

Esimerkki 6 4- [cM(-(2 ' ,4 ' -Dimetyyl i fenyyl i) |-hydroks iinetvyl i- imidat soi i 11 70709

Suoritetaan, kuten esimerkki 1, paitsi että 2-broraitolueenin sijasta käytetään l-bromi-2,4-dimetyylibentseeniä. Tuote voidaan kiteyttää vesi-etanolista, s.p. 115-120eC.

NMR: 2.0 (s, 3 H), 2.1 (s, 3 H), A.95 (s, 2 H), 5.8 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.8 (m, 2 H), 7.2 (m, 1 H), 7.4 (s, 1 H).

MS: 202 (62 %) , 185 (25 %), 184 (100 %), 183 (73 X) , 169 (39 %), 157 (23 %), 156 (24 %), 133 (13 %), 130 (13 X), 115 (15 t), 105 (11 %), 97 (12 %), 95 (44 %) , 91 (26 %) , 77 (14 %), 69 (33 %).

Esimerkki 7 4-[¢¢-(2',31-Dimetyylifenyyli)]-hydroksimetyyli-imidatsoii

Suoritetaan, kuten esimerkki 1, paitsi että 2-bromitolueenin sijasta käytetään l-bromi-2,3-dimetvylibentseeniä. Uudelleenki-teyttämisen jälkeen vesi-etanolista s.p. on 140-142*C.

NMR: 1.75 (s, 3 H), 1.85 (s, 3 H), 4.75(s, 2 H), 5.65 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 6.85 (m, 3 R) , 7.2 (s, 1 H).

Esimerkki 8 4-(^ (31,4'-Dimetyyli fenyyli)]-hydroksimetyyli- imidatsoli

Suoritetaan, kuten esimerkki 1, paitsi että 2-bromitolueenin sijasta käytetään l-bromi-3,4-dimetyylibentseeniä.

NMR: 1.85 (s, 6 H), 4.8 (s, 2 H), 5.4 (s, 1 H), 6.6 (m, 4 H), 7.2 (s, 1 H).

Esimerkki 9 4-[^(-(2 '-Me toksi fenyyl i) ] -hydroks ime tyyli- imidatsoli

Suoritetaan, kuten esimerkki 1, paitsi että 2-bromitolueenin sijasta käytetään l-brorai-2-metoksibentseeniä.

32 70709

Tuote muutetaan hydrokloridiksi isopropanolissa, s.p. 166-168eC.

NMR (HCl-suola): 3.65 (s, 3 H), 4.7 (s, 3 H), 6.1 (1 p) , 7.1 (m, 5 H), 8.5 (s, 1 H).

Esimerkki 10 4- [£><-( 3' -Me t oks i f enyyl i) ] -hydr oks ime tyyl i- imidat soli

Suoritetaan, kuten esimerkki 1, paitsi että 2-bromitolueenin sijasta käytetään l-bromi-3-metoksibentseeniä. Uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen vesi-etanoliseoksesta tuote sulaa 96-97°C:ssa.

NMR: 3.75 (s, 3 H), 5.1 (s, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 7.0 (m, 5 H), 7.55 (s, 1 H).

Esimerkki 11 4-[^-(4 '-Me toks ifenyyli) ]-hydroksimetyyli-imidatsoli

Suoritetaan, kuten esimerkki 1, paitsi että 2-bromitolueenin sijasta käytetään l-bromi-4-metoksibentseeniä. Tuotteen s.p. on 127-129eC.

NMR: 3.7 (s, 3 H), 5.25 (s, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 7.1 (m, 5 H), 7.55 (s, 1 H).

Esimerkki 12 (4'-Kloori fenyyli)]-hydroks imetyyli-imidat soii

Suoritetaan, kuten esimerkki 1, paitsi että 2-bromitolueenin sijasta käytetään l-bromi-4-klooribentseeniä. Vesi-etanolista kiteytetyn tuotteen s.p. on 159-160*C.

li 3.3 70709 NMR: 4.75 (s, 2 H), 5.45 (s, 1 H), 6.5 (s, 1 H), 7.0 (s, 4 H), 7.25 (s, 1 H).

Esimerkki 13 4- kX- (2' -Etyyl ifenyyl i) ]-hydroks imetyyl i- imidat soi i

Suoritetaan, kuten esimerkki 1, paitsi että 2-bromitolueenin sijasta käytetään l-bromi-2-etyylibentseeniä. Vesi-etanolista kiteytetyn tuotteen s.p. on 139-142eC.

NMR: 1.1 (t, 3 H), 2.65 (q, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 17.3 (m, 4 H), 7.55 (s, 1 H).

Esimerkki 14 4- [ο4~(2' ,4' ,6'-Tr imetyylifenyyli) ]-hydroksimetyyli-imidatsoli

Suoritetaan, kuten esimerkki 1, paitsi että Käytetään bromimesi-tyleeniä. Vesi-etanolista kiteytetyn tuotteen s.p. on 186-188°C.

NMR: 1.95 (s, 9 H), 4.6 (s, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 6.3 (s, 1 H), 6.5 (s, 2 H), 7.25 (s, 1 H)

Esimerkki 15 5- Me ty y1i-4-[o^-(2’,6'-dime tyyli fenyy1i)]-hydroks ime tyy1i-imidatsoli.

Suoritetaan, kuten esimerkki 1, paitsi että 2-bromitolueenin sijasta käytetään l-bromi-2,6-dimetyylibentseeniä ja 4-imidatso-lialdehydin sijasta käytetään 5-metyyli-4-imidatsolialdehydiä. Vesietanolista kiteytetyn emäksen s.p. on 277-278eC. Hydroklori-din s.p. on 300*C.

34 70709 NMR: (HCl-suola) 1.7 (s, 3 H), 2.2 (s, 6 H), 4.75 (s, 3 H), 6.4 (s, 1 H), 7.1 (s, 3 H), 8.65 (s, 1 H).

Esimerkki 16 5-Metyyli-4-(ö<-fenyyli)-hydroksimetyyli-imidatsoii

Suoritetaan, kuten esimerkki 15, paitsi että l-bromi-2,6-dimetyylibentseenin siiasta käytetään bromibentseeniä. Vesieta-nolikiteytyksen jälkeen tuote sulaa 140-143eC:ssa.

NMR: 1.75 (s, 3 H), 4.9 (s, 2 H), 5.55 (s, 1 H), 7.0 (m, 6 H)

Esimerkki 17 4-(2'-Metyylibentsyyli)-imidatsoli

Liuo tetaan 4-[ -(2'-metyyli fenyyli)]-hydroks imetyyli-imidat so lia (5,9 g) 40 mlraan 4-N:sta HCl-liuosta. Joukkoon lisätään noin 60 mg 10 %:sta palladium-hiiltä (Pd/C), ja reaktioseosta sekoitetaan tehokkaasti vetyatmosfäärissä noin 60*C:ssa, kunnes vedyn kulutus lakkaa (n. 4 tuntia). Reaktioseos suodatetaan ja pestään 2 x 10 ml :11a kloroformia. Vesikerros tehdään sitten emäksiseksi (pH n. 9) natriumhydroksidilla, ja tuote uutetaan siitä kloroformiin (3 x 10 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä (1 x 10 ml), kuivataan Na2SO^:llä ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu raakatuote puhdistetaan edelleen tekemällä siitä hydrokloridi asetonissa. Tuotteen hydrokloridisuolan s.p. on 133-135*0.

NMR (HCl-suola): 2.1 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 6.9 (s, 1 H), 7.1 (s, 4 H), 8.5 (s, 1 H).

MS: 172 (100 %) , 171 (40 %) , 157 (30 %) , 144 (21 %) , 130 (17 %) , 128 (14 %), 115 (13 %), 104 (33 %), 81 (17 %).

II

4-(2 1 ,6 '-DimetyylibentsvylO-imidatsoli 35

Esimerkki 18 70709

Liuotetaan 10 g 4-[ 0<-(2',6'-dimetyylifenyyli)]-hydroksimetyyli-imidatsolia 100 ml:aan etikkahappoa. Lisätään 100 mg 10 %:sta Pd/C:tä, ja reaktioseosta sekoitetaan voimakkaasti noin 60eC:ssa vetyatmosfäärissä, kunnes reaktio on mennyt loppuun. Suodatetaan ja haihdutetaan pienempään tilavuuteen. Lisätään 70 ml vettä, ja pestään 2 x 20 ml :11a kloroformia. Vesikerros tehdään sitten emäksiseksi natriumhydroksidilla ja tuote uutetetaan kloroformiin (3 x 40 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä (1 x 10 ml) ja kuivataan llä. Haihdutetaan kuiviin. Saa tava reaktiotuote voidaan kiteyttää etyyliasetaatista, jolloin sulamispisteeksi saadaan 126-128eC. Yhdisteestä voidaan valmistaa hydrokloridi etyyliasetaatissa, s.p. on 207-210*0.

NMR (HCl-suola): 1.95 (s, 6 H), 3.8 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 6.8 (s, 3 H), 8.55 (s, 1 H).

MS: 186 (100 %), 185 (37 %) , 171 (41 %) , 158 (12 %), 144 (15 %), 143 (11 %), 142 (18 %) 118 (42 %) , 91 (11 %) , 81 (21 %).

Esimerkki 19 4-(31-Metyylibentsyyli)-imidatsoli

Suoritetaan kuten esimerkki 17 paitsi, että 4-[<^-(2'-metyyli-fenyyli)]-hydroksimetyyli-imidatsolin sijasta käytetään 4-[(ο<,,-3'-metyylifenyyli)]hydroksimetyyli-imidatsolia. Vastaava hydrokloridi valmistetaan etyyliasetaatissa, s.p. 127-130*0.

NMR (HCl-suola): 2.25 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.15 (m, 5H), 8.55 (s, 1H) _______ I: 36 70709

Esimerkki 20 4-(41-Me tyylibentsyyli)-imidatsoii

Suoritetaan kuten esimerkki 18 paitsi, että 4-[ dmetyylifenyyli)]-hydrokeimetyyli-imidätsolin sijasta käytetään 4-[ oC-(4 '-metyylifenyyli)]-hydroksimetyyli-iraidatsolia. Hydro-kloridisuolan s.p. on 161-164*C.

NMR (HCl-suola): 2.1 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 4.8 (s, 2H) , 7.0 (s, 5H), 8.45 (s, 1H)

Esimerkki 21 4-(2',4'-Dimetyylibentsyyli)-iraidatsoli

Suoritetaan kuten esimerkki 17 paitsi, että käytetään 4-[öt-(2',4'-dimetyylifenyyli)]-hydrok8imetyyli-imidateolia. Tuote kiteytetään etyyliasetaatti-isopropanolista, jonka jälkeen vastaava hydrokloridi valmistetaan etyyliasetaatissa. Hydrokloridin s.p. on 151-153eC.

NMR (HCl-suola): 2.25 (s, 6H), 4.05 (s, 2H), 4.9 (s, 2H), 7.0 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).

Esimerkki 22 4-(2*,3’-Dimetyylibentsyyli)-imidatsoli

Suoritetaan kuten esimerkki 17 paitsi, että käytetään 4-fcX-(21,3'-ditnetyylifenyyli)]-hydroksimetyyli-imidatsolia. Asetonista kiteytettynä tuotteen s.p. on 114-116*C.

NMR: 1.6 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 4.1 (s, 1H) , 6.0 (s, 1H), 6.4 (m, 3H), 7.0 (s, 1H).

4-(3' ,4'-Dimetyylibentsyyli)-imidatsoli 37

Esimerkki 23 70709

Suoritetaan kuten esimerkki 17 paitsi, että käytetään 4—[^¢-(3 *,4' - d ime tyyli fenyyli)]-hydroks ime tyyli-imidatsolia. Hydr oklo-ridin s.p. on 158-163eC.

NMR (HCl-suola): 1.95 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.85 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).

Esimerkki 24 4-(2'-Etyy1ibent syyli)-imidat soli

Suoritetaan kuten esimerkki 17 paitsi, että käytetään 4-bC"(2'-etyylifenyyli)]hydroksimetyyli-imidatsoiia. n-butyyliaeetaatista kiteytettynä tuotteen s.p. on 104-106“C.

NMR (HCl-suola): 1.3 (t, 3H), 2.83 (q, 2H), 4.3 (s, 2H), 5.5 (s, 2H), 7.35 (s, 5H), 9.05 (s, 1H).

Esimerkki 25 4-(2 ' ,4 ' ,6 '-TrimetyylibentsyylO-imidatsoli

Suoritetaan kuten esimerkki 17 paitsi, että käytetään 4-(2',4',6'-trimetyylifenyyli)-hydroksimetyyli-iraidatsolia. Hydro-kloridin s.p. on 167-170*C.

NMR (HCl-suola): 1.95 (s, 9H), 3.85 (s, 2H), 4.85 (s, 2H) , 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 8.6 (s, 1H).

4-(2 '-MetoksibentsyylO-imidateoli 38

Esimerkki 26 70709

Suoritetaan kuten esimerkki 17 paitsi, että käytetään 4-fX-(2'-metoksifenyyli)]-hydroksimetyyli-imidatsolia.

»IR (HCl-suola): 3.55 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.65 (s, 1H) , 6.8 (s, 5H), 8.3 (s, 1H) .

Esimerkki 27 4-(3 '-MetoksibentsyylO-imidateoli

Suoritetaan kuten esimerkki 17 paitsi, että käytetään 4-[0<-(3'-metoksi fenyyli)]-hydroks imetyyli-imidat solia. Hydroklor idin s.p. on 151-153eC.

NMR (HCl-suola): 3.55 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.6 (m, 2H), 6.65 (m, 3H), 6.95 (s, 1H) , 7.1 (s, 1H), 8.4 (s, 1H).

Esimerkki 28 4-(4'-Me toksibentsyyli)-imidatsoli

Suoritetaan kuten esimerkki 17 paitsi, että käytetään 4-[o4-(4'-metoksifenyyli)]-hydroksimetyyli-imidatsolia.

NMR: 3.5 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.85 (m, 5H), 7.3 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)

Esimerkki 29 5-Metyyli-4-(2' ,6'-dimetyylibentsyyli)-imidatsoli 39 70709

Liuotetaan 5-metyyli-4-[ ^ -(2 1 ,6'--diinetyylifenyyli)]-etokei-metyyli-imidatsoli (6,0 g) 50 ml:aan etikkahappoa. Lisäthän joukkoon noin 60 mg 10 %:sta palladiumhiiltä ja reaktioseosta sekoitetaan voimakkaasti vetyatmosfäärissä noin 60° C:ssa niin kauan kuin vetyä kuluu (n. 6 tuntia). Jäähdytetään ja suodatetaan. Haihdutetaan pienempään tilavuuteen. Lisätään 50 ml vettä. Tehdään jäähdyttäen emäksiseksi natriumhydroksidilla. Muodostunut sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Kain saadun tuotteen s.p. on 142-145*C.

NMR: 1.5 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 3.6 (s, 2H), 4.1 (s, 1H), 6.7 (s, 3H) , 7.0 (s, 1H) MS: 200 (99 %), 199 (12 %), 185 (44 %), 172 (6 %) , 118 (100 %) , 95 (19 %)

Esimerkki 30 5-Metyyli-4-(2'-metyylibentsoyyli)-imidatsoli

Peitetään kuivat Hg-lastut (4,9 g) 50 ml :11a kuivaa tetrahydro-furaania. Lämmitetään seos kiehuvaksi ja tiputetaan 34 g 2-bromitolueenia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania sellaisella nopeudella, että reaktio on tasainen ja hallittavissa. Lisäyksen jälkeen keitetään vielä noin i tuntia, kunnes Mg-lastut ovat reagoineet. Jäähdytetään noin 50*C:een, ja reaktioseokseen lisätään sitten 20 g 5-metyyli-4-imidatsolikarboksyylihapon etyyli-esteriä pienissä erissä. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta keitetään vielä 2 tuntia. Lopuksi tislataan noin puoleen alkuperäisestä tilavuudesta. Jäähdytetään ja kaadetaan sekoittaen 300 ml:aan kylmää vettä, johon on lisätty 15 ml väkevää rikkihappoa.

70709 40

Sekoitetaan noin 15 min. ja suodatetaan. Säädetään pH arvoon 7-11 ja uutetaan 3 x 30 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt klorofor-miuutteet pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutus-jäännöksestä tehdään hydrokloridi etanolissa. Uudelleen etanolista kiteytetyn tuotteen hydrokloridin s.p. on 289-291°C. Hyd-rokloridista vedessä natriumhydroksidilla vapautetun 5-metyyli- 4- (2'-metyylibentsoyyli)-imidatsolin sulamispiste on 165-166eC.

NMR (HCl-suola): 2.0 (s, 3H), 2.15 (s. 3H), 4.75 (s, 2H), 7.3 (s, 4H), 8.8 (s, 1H).

MS: 200 (33 %) , 185 (100 %) , 172 (15 7.), 171 (14 %) , 119 (14 %) , 110 (11 X), 91 (25 %).

Esimerkki 31 5- Metyyli-4-(2',6'-dimetyylibentsoyyli)-imidatsoli

Suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkki 30 paitsi, että 2-bromitolueenin sijasta käytetään l-bromi-2,6-dimetyylibentsee-niä. Hydrokloridin s.p. on 268-271 eC. Vedessä hydroklor idistä vapautetun emäksen s.p. on 179-181*C.

NMR (HCl-suola): 1.9 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 7.15 (m, 3H), 8.9 (s, 1H).

Esimerkki 32 5 -Me tyvii-4-[ Oi-(21-me tyyli fenyyli)]-hydroks imetyyli-imid at soii

Liuotetaan 5,1 g 5-metyyli-4-(2'-metyylibenteoyylij-imidatsolia 25 ml:aan etanolia. Lisätään huoneenlämpötilassa sekoittaen 0,9 g natriumboorihydridiä. Sekoitetaan lisäyksen jälkeen edelleen huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Haihdutetaan kuiviin. Lisätään 30 ml vettä, sekoitetaan ja jäähdytetään. Muodostunut sakka suodatetaan ja pestään hyvin vedellä. Vesi-etanolista kiteytetyn tuotteen s.p. 148-150eC.

70709 41 NMR: 1.65 (s, 3H), 1.8 (s, 3H), 4.7 (s, 2R), 5.65 (s, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.1 (s, 1H).

MS: 202 (75 X), 185 (24 X), 184 ( 68 X), 183 (35 X), 168 (100 %) , 157 (16 X), 156 (13 X) , 120 (11 X), 119 (15 X), 115 (19 %), 111 (48 %), 109 (27 X), 91 (26 X), 89 (55 X).

Esimerkki 33 5-Metyyli-4-(2'-metyylibentsyyli)-imidatsoli

Liuotetaan 2,1 g 5-metyyli-4-(2'-metyylibentsoyyli)-imidatsolia 10 ml:aan etikkahappoa. Lisätään 0,2 g 10 %:sta palladium-hiiltä, ja reaktioseosta sekoitetaan tehokkaasti noin 60°C:ssa vetyatmosfäärissä niin kauan kuin vetyä kuluu. Jäähdytetään ja suodatetaan. Haihdutetaan kuiviin. Lisätään 20 ml vettä, ja haihdutusjäännös liuotetaan sekoittaen. Tehdään emäksiseksi (pH noin 10) natriumhydroksidillä. Sakka, joka on tuotetta, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Tuotteesta voidaan valmistaa hydrokloridisuola isopropanolissa, s.p. on 266-268*0 (kiteytetty ‘ vesietanolista). Hydrokloridista vedessä natriumhydroksid illa vapautetun 5-metyyli-4-(2'-metyylibentsyyli)-imidatsolin sulamispiste on 138-140*0.

NMR (HCl-suola): 1.95 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 4.6 (s, 2H), 7.05 (s, 4H), 8.35 (d, 1H).

MS: 186 (100 X), 185 (26 X), 158 (7 X), 144 (9 X), 115 (8 %) , 104 (53 X), 95 (18 X).

_ - ΊΓ --- 42 70709

Esimerkki 34 4-(2'-Metyylibentsoyyli)-imidatsoli 4-[ Oi,-(2' -metyylifenyyli)]-hydroksimetyyli- imidatso li (5,0 r) lisätään pienissä erissä 60*C:een lämmitettyyn 65 X:een typpihappoon (12,5 ml). Sekoitetaan sitten noin 100°C:ssa 2 tuntia.

Haihdutetaan pienempään tilavuuteen. Lisätään 50 ml vettä ja tehdään jäähdyttäen emäksiseksi natriumhydroksidilla (pH noin 12). Suodatetaan ja emäliuos neutraloidaan laimealla suolahapolla (pH = 7). Jäähdytetään ja suodatetaan. Sakka pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan raakaa 4-(2’-metyylibensoyyli)-imidatsol ia.

Esimerkki 35 4 — (2 ' ,6,-I)imetyylibentsoyyli)-imidatsoli

Suoritetaan kuten esimerkki 34, mutta imidatsolilähtoaineena käytetään 4-[ -(2',6'-dimetyylifenyyli)]-hydroksimetyyli- imidatsolia. Tuotteen s.p. on 131-133*C.

NMR: 1.75 (s, 6H), 4.8 (s, 1H) , 6,7 (m, 3H), 7.0 (s, 1H), 7.55 (s, 1H).

Esimerkki 36 4-(4'-Metyylibentsoyyli)-imidatsoli

Suoritetaan kuten esimerkki 34, mutta imidatsolilähtoaineena käytetään 4-f &<* -(4'-metyylifenyyli)]-hydroksimetyyli-imidatso-lia. Isopropanolissa tehdyn hydrokloridin s.p. on 205-210eC.

NMR: 2.55 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 7.85 (m, 4H) , 8.35 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H).

43 70709 MS: 186 (100 Z) , 171 (37 Z) , 159 (33 Z) , 119 (87 Z) , 95 (48 Z) , 91 (52 %).

Esimerkki 37 4-(21,6 ’-Dimetyyli-3'-nitrobentsoyyli)-imidatsoli 10 g 4- [<?C-(2 1 ,6 ' -dimetyylifenyyl i) ]-hydroks imetyyli- imidat solia liuotetaan 30 ml:aan väkevää typpihappoa, ja liuos kuumennetaan 100eC:ssa 10 tuntia. Sen jälkeen lisätään 150 ml vettä, ja liuos haihdutetaan pienempään tilavuuteen typpihappoylimäärän poistamiseksi. Lisätään vettä ja reaktioseos neutraloidaan natriumhyd-roksidilla jäähdyttäen. Muodostunut sakka suodatetaan ja pestään vedellä ja etanolilla. Tuotteen s.p. on 210-215*C. Isopropano-lissa tehdyn hydrokloridin s.p. on 245-249eC.

NMR: 2.4 (s, 6H), 5.15 (s, 2H), 7.85 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 9.45 (s, 1H).

MS: 245 (100 %), 244 (7 Z) , 230 (8 %), 228 (18 Z) , 217 (65 Z) , 200 (15 %), 199 (11 Z), 198 (18 Z), 171 (19 %), 95 (71 Z).

Esimerkki 38 4-(4 '-Amino-3 1 ,5 '-diklooribentsyyli)-5-metyyli-imidatsoli

Yhdistetään 6,0 g 5-metyyli-4-kloorimetyyli-imidatsolin hydro-kloridia, 9,0 g 2,6-dikloorianiliinia ja 40 ml ksyleenia, ja reaktioseosta keitetään hyvin sekoittaen 3 tuntia. Suodatetaan ja sakka pestään hyvin ksyleenillä. Sakka liuotetaan sitten 50 ml:aan vettä ja liuoksen pH säädetään arvoon 8. Uutetaan 3 x 30 ml :11a tolueenia. Yhdistetyt tolueeniuutteet pestään 1 x 10 ml:11a vettä ja haihdutetaan kuiviin.

44 70709

Haihdutusjäännöksestä, joka on raakaa 5-metyyli-4-(4'-amino-3',5'-diklooribentsyyli)-imidatsolia, valmistetaan yhdisteen hydrokloridi. Hvdrokloridista vedessä natriumhvdroksid il la vapautetun emäksen s.p. on 172-175’C.

NMR (HCl-suola): 2.0 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 4.8 (s, 4H) , 7.23 (s, 2H) , 8.53 (s, 1H).

MS: 254 (2 X) , 220 (15 %) , 189 (6 JK), 134 (8 %) , 163 (43 %) , 162 (5 %) , 161 (67 Z) , 95 (100 %).

Esimerkki 39 4-(4'-Amino-3',5'-diklooribentsyyli)-imidatsoli

Suoritetaan kuten esimerkki 38 paitsi, että 4-kloorimetvvli-5-metvyli-imidatsolin sijasta käytetään 4-kloorimetvyli-imidat solia. Tuotteen s.p. on 178-181*0.

Esimerkki 40 4-(2',4',6'-Trimetyylibentsyyli)-imidatsoli 3,0 g 4-kloorimetyyli-imidatsoiihydrokloridia suspendoidaan 20 mlraan mesityleeniä. Lisätään 5 ml dimetyyliformamidia, ja seos keitetään palautuksella 12 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytetään. Lisätään 30 ml vettä, kerrokset erotetaan ja vesifaasi pestään kloroformilla. Vesiliuos tehdään sitten alkaaliseksi natriumkarbonaattiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, joka on raakaa 4—(21,4’,6’-trimetyvlibentsyvli)-imidat-solia, muutetaan hydrokloridiksi käsittelemällä sitä väkevällä suolahapolla. Hvdrokloridin s.p. on 166-169°C.

li 45

Esimerkki 41 70709 (a) 2,6-Oiklooribentsyyliglyoksaalidietyyliasetaali 2,4 g magnesiumlastuja peitetään 100 ml :11a kuivaa dietyylieetteriä. Seokseen tiputetaan liuos, joka sisältää 24 g 2,6-diklooribentsyylibromidia 50 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä, sellaisella nopeudella, että kiehuminen on tasaista. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta keitetään vielä tunnin ajan ja sitten se jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Reaktioseos tiputetaan sen jälkeen 2 tunnin aikana jäähdytettyyn (0-5eC) liuokseen, joka sisältää dietoksietikkahapon piperidinyyliamidia (21,5 g) 100 ml:ssa dietyylieetteriä. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan 5eC:ssa. Seos kaadetaan kylmään rikkihappoon (400 ml vettä, joka sisältää 30 ml väkevää rikkihappoa). Eetterikerros erotetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, joka on raakaa 2,6-diklooribentsyyliglyoksaalidietyyliasetaalia, tislataan alennetussa paineessa (130-140*0/1 mm Hg) ja käytetään esimerkissä 49 (h).

(b) 1,l-Dietoksi-2-hydroksi-3-(2',6'-dikloorifenyyli)propaani 29,1 g 2,6-diklooribentsyyliglyoksaalidietyyliasetaalia liuotetaan 200 raitaan etanolia ja liuokseen lisätään pienissä erissä huoneenlämpötilassa 1,9 g natriumboorihydridiä. Lisäyksen jälkeen seos sekoitetaan huoneenlämpötilassa 4 tuntia. 200 ml vettä lisätään ja liuos uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyli-asetaattiuutteet pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, joka on raakaa 1 ,l-dietoksi-2-hydroksi-3-(2' ,6'-dikloori-fenyyli)propaania, käytetään tämän esimerkin vaiheissa (c) ja (e).

7 0 7 0 9 46 (c) 1-(2',6'-Dikloorifenyyli)-3-hydroksi-2-propanoni in g 1,1—dietoksi—2—hydroksi— 3 — (2 *,6'—d ikloorifenvyli)propaania liuotetaan 40 ml:aan etanolia, 20 ml väkevää suolahappoa lisätään, ja seosta keitetään 4 tuntia ia haihdutetaan sitten kuiviin. 10 ml tolueenia lisätään ja liuos haihdutetaan taas kuiviin veden poistamiseksi. Jäännös, raakaa 1—(2' ,6'-dikloori-fenyyli)-3-hydroksi-2-propanonia, käytetään vaiheessa (d). Di-isopropvylieetteristä kiteytetyn aineen s.p. on lll-114eC.

(d) 4-(2',6'-Diklooribentsyyli)-imidatsoli

Yhdistetään 9,0 g 1—(2',6'-dikloorifenyyli)-3-hydroksi-2-propanonia ja 20 ml formamidia. Seosta kuumennetaan 4 tuntia 180eC:ssa, jäähdytetään ja laimennetaan 30 ml :11a vettä. pH säädetään suolahapolla 3-4 tään ja reaktioseos pestään kolmesti 30 ml:lla kloroformia. Vesikerros tehdään alkaaliseksi natriumhvd-roksidilla (pH = 8-9) ja seos uutetaan kolme kertaa 50 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiutitteet pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, joka on raakaa tuotetta, muutetaan hydrokloridiksi etyyliasetaatti-isopropanolissa. Hydroklo-ridin s.p. on 244-248°C. Vedessä hydrokloridistä natriumhydrok-sidilla vapautettu emäs sulaa 142-145“C:ssa.

NMR (HC1-suola): 4.15 (s, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 7.0 (s, 1H) , 7.2 (m, 3H) , 8.55 (s , lii) .

MS: 228 (10 %) , 226 (16 %) , 193 (30 %) , 192 (13 %), 191 (100 %) , 166 (12 %), 164 (37 %), 156 (15 %), 81 (15 %).

(e) 4-(2',6'-Diklooribentsvyli)-imidatsoli 47 70709 ^ >0 g 1,l-dietoksi-2-hvdroksi-3-(2',6'-dikloorifenyyli)-propaa-nia ja 15 ml formamidia yhdistetään ja seosta kuumennetaan sekoittaen 180“C:ssa 4 tuntia. Formamidiylimäärä tislataan pois ja reaktioseos laimennetaan vedellä. pH säädetään suolahapolla 3-4 :ään, jonka jälkeen jatketaan kuin vaiheessa (d). Hydroklorigin s.p. on 244-248eC.

Esimerkki 42 (a) 2,6-Diklooribentsyyliglyoksaali 10 g 2,6-diklooribentsyyliglyoksaalidietyyliasetaalia, 40 ml etanolia ja 20 ml väkevää suolahappoa keitetään palautuksella 4 tuntia ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, kellertävä öljy, on raakaa 2,6-diklooribentsyyliglyoksaalia, joka käytetään vaiheessa (b).

(h) 4-(2',6'-Diklooribentsyyli)-oksatsoli 21,7 g raakaa 2,6-diklooribentsyyliglyoksaalia liuotetaan 50 mlraan formamidia. 7,0 g heksametyleenitetramiinia ja 30,8 g ammoniumasetaattia lisätään ja reaktioseosta sekoitetaan 100*C:ssa 2 tuntia ja haihdutetaan sen jälkeen kuiviin vakuumis-sa. 200 ml vettä lisätään ja vesifaasin pH säädetään sekoittaen 2-3:ksi väkevällä suolahapolla. Liuos pestään tolueenilla (3 x 50 ml). Vesiliuos tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidilla (pH = 8-9) ja uutetaan kloroformilla (1 x 100 ml ja 2 x 50 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, joka on raakaa tuotetta, käytetään vaiheessa (c).

(c) 4-(21,6'-Diklooribentsyvli)-imidatsoli 48 70709 10 g 4-(2 ' ,6'-diklooribentsyyli) oksatsolia ja 80 ml formamidia sekoitetaan 180°C:ssa 4 tuntia. Seos jäähdytetään ja laimennetaan vedellä. Reaktiotuote eristetään tämän jälkeen samalla tavalla kuin esimerkissä 41 (d).

Esimerkki 43 4-(2'-Klooribentsvyli)-imidatsoli

Suoritetaan kuten esimerkki 41 (e) paitsi, että 1,l-dietoksi-2-hydroks i-3- (2 ' , 6d iki oor i fenyyl i)-propaan in sijasta käyt e tään 1,1-dietoksi-2-hydroksi-3-(2'-kloori fenvvli)-propaania. Tuot teen s.p. on 188-171®C.

NMR (HC1-suola) : 4.05 (s, 211), 4.65 (s, 2H) , 7.05 (s, 1H) , 7.25 ( s , 4lt) , 8.55 (s , lii) .

Esimerkki 44 4-(2'-Metyviibentsyyli)-imidät soii 1,7 g l-(2'-metyvlifenyyli)-3-kloori-2,3-epoksipropaania ja 10 ml formamidia keitetään palautuksella 22 tuntia. Formamid iyli-määrä tislataan pois, ja 20 ml vettä lisätään. Seos uutetaan kloroformilla (3 x 10 ml) ja vesi faasi tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidilla. Alkaalinen liuos uutetaan sitten kolme kertaa 10 ml:lla kloroformia ja yhdistetvt kl oroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, joka on raakaa 4-(2'-metyylibentsyvli)-imidatsolia, muutetaan hydrokloridiksi asetonissa lisäämällä kuivaa kloorivetyä sisältävää etyyliasetaattiliuosta. Hvdroklo-ridin s.p. on 131-134eC.

NMR (HCl-suola): 2.1 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H>, 4.75 (s, 2H) , 6.9 (s, lii) , 7.1 (s, 4H) , 8.5 (s, 1H) .

4-(2',3'-Dimetyvlibentsyyli)-imidatsoli 49

Esimerkki 45 70709 7,6 g 4-(2',3'-dimetyylibentsvyli)-N-asetyvyli-imidatsolia ia 30 ml 6 N suolahappoa keitetään palautuksella 4 tuntia. Seos tislataan pienempään tilavuuteen, ja 50 ml vettä lisätään, ph säädetään natriumhydroksidilla 8-9:ään. Seos jäähdytetään ja suodatetaan ja sakka pestään vedellä ja kuivataan. Tuotteen s.p. on 110-115*C.

NMR: 1.6 (s, 3H) , 1.65 (s, 3H) , 3.35 (s, 211), 4.1 (s, 1H) , 6.0 (s, 1H), 6.4 (m, 3H), 7.0 (s, 1H) .

Esimerkki 46 4-(21-Metyvlibentsyyli)-imidatsoli 10 g 4-[oC-(2'-metyvlifenyyli) 1-kloorimetvvli-imidatsoi ia liuotetaan 50 ml:aan etanolia. Lisätään 0,1 g 10 % palladium-hiiltä, ja reaktioseos sekoitetaan huoneenlämmössä vetyatmosfäärissä, kunnes vedynkulutus on loppunut. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä ja liuos tehdään alkaaliseksi (pH = 8-9) natriumhydroksidilla. Liuos uutetaan kloroformilla, kloroformiuutteet pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan asetoniin. HC1 ja etyyliasetaattia lisätään hydrokloridin valmistamiseksi. Hydroklori-din s.p. on 132-133eC.

Esimerkki 47 4-(2'-Metyylibentsyyli)-imidätsoli 12,0 g N-bentsyyli-4-(2 '-metyylibentsyyli)-imidatsolia liuotetaan 100 ml:aan etanolia. 0,3 g 10 %:sta palladium-hiiltä lisätään, ja seosta ravistetaan voimakkaasti 70°C:ssa vetyätmosfää-rissä, kunnes vedvn kulutus lakkaa. Seos jäähdytetään ja suodatetaan. Jatkokäsittely on sama kuin esimerkissä 46.

Esimerkki 48 4-(3',5'-Dimetyyli-4'-hydroksibentsvvli)imidatsoli 50 70709

Liuokseen, joka sisältää 12,2 e; 2,6-dimetyylifenolia metanolis-sa, lisätään 20 ml 30 %:sta natriummetoksidiliuosta ja saatu seos kuumennetaan 50°C:een. Seos pidetään tässä Lämpötilassa lisättäessä sekoittaen 5,8 g 4-kloorimetyyli-imidatsoi ia metano-lissa. Lisäyksen jälkeen reaktioseos sekoitetaan 50-60°C:ssa noin 4 tuntia. Sitten jäähdytetään ja kaadetaan kylmään veteen. Saatu seos tehdään happamaksi suolahapolla ja pestään etyyliasetaatilla. Vesiliuoksen pH säädetään 7-8:aan ja tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Toivottua 4-(3',5'-dimetyyli-4'-hvdroksi-bentsyyli)imidatsolia saadaan 54 % saannolla. Vapaa emäs muutetaan vastaavaksi hvdrokloridisuolaksi käsittelemällä kloorivedyn etyvliasetaatti-isopropanoliliuoksella. Hydrokloridin s.p. on 210-214°C.

NMR (HCl-suola): 2.31 (s, 6H) , 3.97 (s, 2H), 4.91 (s, 3H), 6.99 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 8.70 (s, 1H) 13C-NMR (HCl-suola): 18.345 (q), 31.816 (t), 118.244 (d), 128.173 (s), 131.261 (s), 131.261 (d), 135.620 (d) , 136.165 (s), 153.390 (s)

Esimerkki 49 4-(2',3'-dimetyylibentsyyli)imidatsoli

Yhdistetään 24,1 g l-bromi-3-(2,3-dimetyylifenyyli)~2-propanonia ja 100 ml formamidia. Seosta keitetään sekoittaen 5 tuntia. Jäähdytetään ja lisätään 300 ml vettä.

70709 51

Tehdään harpamaksi suolahapolla ja lisätään 200 ml etyyliasetaattia. Suodatetaan ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesifaasi pestään vielä 100 ml:lla etyyliasetaattia. Vesifaasin pH säädetään sitten emäksiseksi natriumhydroksidilla (pH n. 10). Tuote uutetaan metvleenikloridiin, joka pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös, ioka on raakatuote emäksenä, liuotetaan pieneen määrään isopropanolia. Lisätään HCl-etyvliasetaattia ja jäähdytetään. Suodatetaan. 4-(2',3,-dimetyylihentsyyli)-imidatsolin hvdrokloridia saadaan näin 7,4 g; s.p. 154-158*C.

Claims (2)

1. 70709 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti arvokkaiden imidatsolijohdan-naisten valmistamiseksi, joiden kaava on r3 H il . V . . „ jossa X on -Cl^-, -C- tai -CH-; R^, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, kloori, bromi, fluori, metyyli, etyyli, metoksi, amino, hydroksi tai nitro; R4 on vety tai 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi sillä rajoituksella, että kun , ϊ?2 ia R^ samanaikaisesti ovat vetyatomeja, niin X ei voi olla -Cl^- tai^C = 0 sekä jos R^ on 2-metyyli, R2 on 5-metvvli, R3 on vety ja P^ on metyvli, niin X ei voi olla -C^-, tunnettu siitä, että a) imidatsolijohdannainen, jonka kaava on or V ' jossa R^ merkitsee samaa kuin aikaisemmin ja Z on -CHO tai -COOR, jossa -C00R on esteriryhmä, saatetaan reagoimaan fenyylimagnesiumhalogenidin kanssa, jonka kaava on Rl__ R2-2q\-MgHal >3 70709 jossa Rj , R2 Ja % merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja Hai on halogeeniniomi, jolloin muodostuu kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa X on^CH-OH, kun Z on -CHO, tai * O, kun Z on -COOR, joka yhdiste hvdra-taan katalyyttisesti kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on -CH2”, b) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on 'N—" R4 A jossa Rj, R2, R3 ia R4 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on^,CH-OH, c) hydrataan katalyyttisesti yhdiste, jonka kaava on \ϊ·---i—R4 ^\r3 li jossa R^ , R2, R3 i a R4 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja X' on^XH-ORg, iossa Rg on 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyvliryhmä, tai^CH-R^, jossa Ry on halogeeniatomi, sulfonaattiradikaali tai hydroksiryhmä, jolloin muodostuu kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa X on -CH^-, 54 70709 d) hapetetaan yhdiste, jonka kaava on /ηρθ£:ΐ: ^----- H jossa R|, 1*2, R3 ia R^ merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on > = 0, e) saatetaan halogeenimetyyli-imidatsolijohdannainen, jonka kaava on H jossa R^ merkitsee samaa kuin aikaisemmin ja Hai on haiogeeniatomi, reagoimaan bentseenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on XX r3 jossa Rj, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on -CHj-, f) saatetaan formamidi reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on *2 55 70709 jossa Rj , R2 ia merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja Q on Λ -<5h-c-r4, Hai jossa Hai on halogeeniatomi ja on sama kuin aikaisemmin, jolloin muodostuu kaavan (l) mukainen yhdiste, jossa X on -CHj-, g) hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava on γ-"—R4 "*3 r° r6 jossa Rj, R2» r3 Ja r4 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja R5 on alempi alkyyli, jollon muodostuu kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa X on -Cl^-, h) hydrataan katalyyttisesti yhdiste, jonka kaava on /ητ“Κ^; f----^R4 r3 {12 tai <j:H2-Rl 2 . 07¾ jossa , R2» R3 ie R4 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja Rj2 on aryyliryhmä, jolloin muodostuu kaavan (7.) mukainen yhdiste, jossa X on -C^-, 56 70709 i) saatetaan yhdiste, jonka kaava on R1----\ |8 f9 r2 —~xC) /—CH2f “ P H r3-^—f r10rh jossa , R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin; Rg, R9» Rl0 ja Ri1, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vety, hydroksi, halogeeni tai 1-7 hiiliatomia sisältävä -O-alkyyli; tai jossa Rg ja R^ yhdessä muodostavat ketoryhmän, tai Rg ja Rll muodostavat yhdessä ketoryhmän, tai sekä Rg ja Riq että Rg ja Rh muodostavat samanaikaisesti ketoryhmiä, reagoimaan ammoniakin ja formaldehydin (tai ammoniakki- ja formaldehvdilahteen), ammoniumforraiaatin tai formamidin kanssa, jossa menetelmässä edullisesti saatetaan yhdiste, jossa Rg on OH, Rio on H ja Rg ia Rjj ovat -O-alkyyli, reagoimaan formamidin kanssa, jolloin muodostuu kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa X on -CH2-ja on vety tai j) saatetaan formamidi reagoimaan oksatsolijohdannaisen kanssa, jonka kaava on Nesai jossa Ri , R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, jolloin muodostuu kaavan (l) mukainen yhdiste, jossa X on -CH2~ ja on vety, ja haluttaessa näin saatu lopputuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 70709 57 Analogiforfarande for framstäl lning av teraneutiskt värdefulla imidazolderivat med formeln I I a) H

   0 OH där X är -CH2-, -H- eller -CH-; R], R2 °ch R3, som kan vara likadana eller olika, är väte, klor, brom, fluor, metyl, etyl, metoxi, amino, bydroxi eller nitro; R4 är v'ate eller en alkylgrupp med 1-7 kolatomer; eller deras farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter, med den begräns-ningen, att när R^ , R2 och R3 samtidigt är väte, sa kan X inte vara -CHj- eller = 0 saint on Rj är 2-metyl, R2 är 5-metyl, R3 är väte och R^ är metyl, sä kan X inte vara -C^-, kännetecknat därav, att a) man omsätter ett imidazolder ivat med formeln cx η—*— r4 H där R4 betyder detsamma som tidigare och Z är -CHO eller -COOR, där -COOR är en estergrupp, med en fenylmagnesiumhalogenid med formeln
2. «2 — MgHa 1 70709 58 där Ri, R2 °ch R3 betyder detsamma som tidigare och Hai är en halogenatom, varvid bildas en förening med forraeln (i), där X är ^CH-OH da Z är CHO eller = O da Z är -COOR, vilken förening hvdreras katalytiskt till en förening med fortneln (l), där X är -CH2-, b) man reducerar en förening med formeln —1¾ H där R^ , R2 , R3 och betyder detsamma som tidigare, varvid erhälles en förening med formeln (I), där X är CH-OH, c) man hydrerar katalytiskt en förening med formeln XN-^- R4 ^ R3 H där Rj , R2, R3 och betyder detsamma som tidigare och X’ är ^CH-ORg, där Rg är en alkylgrupp med 1-7 kolatomer eller^CH-Ry, där Rη är en halogenatom, sulfonatradikal eller en hydroxigrupp, varvid bildas en förening med formeln (I), där X är -CH2~, d) man oxiderar en förening med formeln ^-R4 H där Rl, R2, R3 och RA betyder detsamma som tidigare, 59 70 70 9 varvid bildas en förening med formeln (I), där X är^C = O, e) man omsätter ett haiogenmetylimidazolderivat med formeln CH2”al <r^ där betyder detsamma som tidigare och Hai är en halogenatom, med ett bensenderivat med formeln där Rj, R2 och R3 betyder detsamma som tidigare, varvid bildas en förening med formeln (t), där X är -CH2~, f) man omsätter formamid med en förening med formeln R2 där Rp R2 och R3 betyder detsamma som tidigare och Q är 0 -dH-(j:-R4, Hai där Hai är en halogenatom och R4 är detsamma som tidigare, varvid bildas en förening med formeln (l), där X är -CH2-, 60 70709 g) man hvdrolvserar en förening med farmein Γ där Rj, R2, R3 °ch R^ betyder detsamma som tidigare och R^ är en lägre alkylgrupp, varvid bildas en förening med farmein (I), där X är -CH2-, h) man hydrerar katalytiskt en förening med farmein ^tjU^^R4 R3 ch2 Rl 2 eller 9^2-Rl 2 /-V yN'—jr— ch2-/O R1 \JL ^ ^r3 där Rj, R2, R3 och R^ betyder detsamma som tidigare och Ri 2 är en arylgrupp, varvid bildas en förening med farmein (I), där X är -CH2~, i) man omsätter en förening med farmein -----/TT\ f8 f9 R2 - v_Cy \r...... CHgC “ C ™ H R3" '-' R10 R11 11