FI58495B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-(3-(4-m-klorfenyl-1-piperazinyl)-propyl)-3,4-dietyl- 2-1,2,4-triazolin-5-on och farmaceutiskt godtagbara salter daerav - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-(3-(4-m-klorfenyl-1-piperazinyl)-propyl)-3,4-dietyl- 2-1,2,4-triazolin-5-on och farmaceutiskt godtagbara salter daerav Download PDF

Info

Publication number
FI58495B
FI58495B FI3188/73A FI318873A FI58495B FI 58495 B FI58495 B FI 58495B FI 3188/73 A FI3188/73 A FI 3188/73A FI 318873 A FI318873 A FI 318873A FI 58495 B FI58495 B FI 58495B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
triazolin
diethyl
treated
chloro
phenyl
Prior art date
Application number
FI3188/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI58495C (fi
Inventor
Giuseppe Palazzo
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of FI58495B publication Critical patent/FI58495B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI58495C publication Critical patent/FI58495C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Description

|-_tipr^"'l ΓβΙ rt1vlCUULUTUSJULKAISU CQAQC
JETa LB] <11) UTLÄGGNINOSSKRIFT b C (45) :1 ^---^ (51) K*Ak?pr*.a) C 07 D 249/12 // C 07 D 403/06 SUOMI —FINLAND (21) Hwott»hdwiwi«-P«t.nti»»ekmnf 3108/73 (22) HakwnXp«M—Aiwdknlnpdii 15-10.73 ^ ^ (23) Ailwpaiv·—Gikifhttsdif 15.10.73 (41) Tvllut |ulklMk*t — Blhrtt effwtllg 17.04.74
Patentti- )· rekisterihallitut (44) Nthttvtkslpwmn j* kuuLjulluHun pvm.—
Patent· och reglsterstyrelsen ' AraMon uttagd eeh «i.»krlfUn pubiinrad 31.10.60 (32)(33)(31) ^*«y etuelkeis -h|lrd prlerkac 16.10.72
Italia-Italien(lT) 53380 A/72 Toteennäytetty-Styrkt (71) Sigma-Tau S.p.A. Ind. Farmaceutiche Riunite, Viale Shakespeare 47, 00144 Roma, Italia-Italien(lT) (72) Giuseppe Palazzo, Roma, Italia-Italien(lT) (74) Berggren Oy Ab (54) Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisen 1-/3-(4-m-kloorifenyyli-1-piperatsinyyli)-propyyliJ-3,4-dietyyli-/}2~l ,2,4-triatsolin-5~onin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi - Analogiför-farande för framställning av terapeutiskt aktiv 1-/3-(4-m-klorfeny1-1-piperazinyl)-propyl7~3,4*-dietyl-^-l,2,4-triazolin-5~on och farmaceutiskt godtagbara salter därav Tämä keksintö koskee terapeuttisesti aktiivisen 1-/3-( JJ-m-kloorifenyyli-l-piperatsinyylO-propyyliy^^-dietyyli-A^l^jA-triatsolin-5-onin, jolla on seuraava rakennekaava (I): c2h5 h5C^nAn ! I /“Λ r-\ (I) CO -N- CH2CH2CH2-^_N - Λ y
Cl ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusmenetelmää .
Yhdiste (I), jota voidaan käyttää suolana, jonka se muodostaa mineraalihappojen esim. kloorivetyhapon, rikkihapon, fosforiha-pon jne. kanssa tai alifaattisten mono- tai polykarboksyylihappo-jen, kuten muurahais-, etikka-, maito-, meripihka-, maloni-, glu-taari-, adipiini-, viini-, sitruuna-, maleiini-, fumaarihapon jne. kanssa tai aromaattisten happojen, kuten bensoe-, salisyyli-, pamo-iinihapon jne. kanssa tai mantelihapon, difenyylietikkahapon, ben-syylihapon jne. kanssa tai sulfonihappojen, kuten metaanisulfoni-, 2 58495 benseenisulfoni-, tolueenisulfonihapon jne. kanssa tai sulfamiini-happojen, kuten syklamiinihapon jne. kanssa, osoittaa mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Ennen kaikkea se osoittaa käyttäytymiseen vaikuttavaa aktiivisuutta, joka on tyypillinen rau-hoituslääkkeille, sekä rauhoittavaa vaikutusta, alhaista reaktiokykyä kokeen suorittajaan nähden ja motorisen aktiivisuuden alenemista. Tämän lisäksi se osoittaa verenpainetta alentavaa ja kivuntunnotto-muutta aiheuttavaa aktiivisuutta, ensin mainittu osoitettuna joko normaalilla rotalla tai korkean verenpaineen omaavalla koerotalla, viimemainittu fenyylikinoni- tai häntäpinsettikokeella.
Yhdisteellä on todettu olevan seuraavanlainen terapeuttinen aktiivisuus: 1. Rauhoittava vaikutus.
a) sedätiivinen vaikutus seuraavilla annoksilla: 6 mg/kg (os) (suun kautta), 3 mg/kg i.p. (vatsaontelon sisäisesti), 1,5 mg/kg i.v. (laskimon sisäisesti) hiirillä; 3 mg/kg (os),' 1,5 mg/kg i.p. rotilla; b) aktiivisuuden aleneminen, kokeellinen aktiivisuus ja emotio naalinen käyttäytyminen annoksilla 1-5-10 mg/kg i.p. rotilla; c) spontaanin motorisen aktiviteetin aleneminen annoksilla 2,5-5-10 mg/kg (os)hiirillä.
2. Kuntoa alentava aktiivisuus. DD50 rotilla on 15,50 (suosi-tusrajat 8,50-26,50) mg/kg os.
DD50 = kunnon alenemisannos 50 = määritetty loppupisteenä niiden rottien määrälle kussakin koeryhmässä, joiden torjuntare-aktiot Shuttlen laatikossa ovat vähentyneet 50 %:lla ja jolloin kussakin kokeessa on 80-90 % onnistuneita estoreaktioita.
3. Antiaggressioaktiivisuus: eristetyillä hiirillä on AD50 11,2 (suositusrajat 7,2-18,4) mg/kg os.
AD50 = antiaggressioannos 50 = määritetään loppupisteenä niiden hiirien lukumäärälle kussakin ryhmässä, jotka eivät ole aggressiivisia 5 minuutin periodin kuluessa.
4. Puuduttava vaikutus.
Fenyylikinoni-vääntymissyndtf.oomassa hiirillä on AD50 22 (suositusrajat 13-36) mg/kg (os).
AD50 = puuduttava annos 50 = määritetty loppupisteenä niiden hiirien lukumäärälle kussakin tutkimusryhmässä, jotka eivät osoita kipua 5 minuutin kuluessa.
3 58495
Hiirillä suoritetussa kuumalevykokeessa on AD50 7 (suositus-rajat 3,4-14,5) mg/kg os.
AD50 = puuduttava annos 50 = määritetty loppupisteenä niiden hiirien lukumäärälle kussakin koeryhmässä, joiden reaktioaika vertailuryhmään verrattuna on kasvanut kahden standardipoikkeaman verran. Hypotensiivinen aktiivisuus.
Kissoilla suoritetuissa kokeissa, annosteltaessa 300-600-1200 mg/kg i.v., huomattiin verenpaineen alenevan vastaavasti 20-30-50 mm Hg.
Yhdisteellä on suhteellisen alhainen myrkyllisyys. LD 50 on 518 mg/kg oraalisessa, 140 mg/kg i.p. ja 72 mg/kg i.v. annostuksessa hiirillä, 868 mg/kg oraalisessa, 120 mg/kg i.p·, 68 mg/kg i.v. ja 525 mg/kg s.c. annostuksessa rotilla.
Rotilla voidaan päivittäistä annostusta jatkaa 15-50-150 mg/kg oraalisesti annettuna 6 kuukauden ajan huomaamatta mitään myrkyllistä systeemistä vaikutusta.
Koirilla voidaan oraalista annostusta jatkaa 6 kuukauden ajan 5-15-25 mg/kg ilman, että ilmenisi mitään maininnan arvoisia myrkyllisiä vaikutuksia.
Mitä synteesimenetelmään tulee hyvin tunnettu, 3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-oni reagoi sopivan l-m-kloorifenyyli-4-(3-halogeenipropyyli)-piperatsiinin kanssa seuraavan kaavion mukaisesti: C2h5
H5C2"N N /-\ /-V
I I + X(CHp),-N N - V / CO _NH J \_/ \=/ (II) (III) Cl jossa X on halogeeniatomi.
Tätä reaktiota varten 3,4-dietyyli-A2_l,2,4-triatsolin-5-onista muodostetaan ensin suola alkaalisen alkoholaatin tai natriumamidin tai natriumhydridin kanssa, minkä jälkeen sitä lämmitetään dioksaa-nissa, benseenissä, alkoholissa, tetraliinissa, dimetyylisulfoksi-dissa tai dimetyyliformamidissa useita tunteja. Myös seuraavia hahmoteltuja menetelmiä voidaan pitää vaihtoehtoisina ja osina yhdestä yleiskaaviosta, kun yhdistettä (III) ei käytetä sellaisenaan, vaan hajotetaan osiin: 58495 « C2H5
H5c^ A
ClCH9CH5CH0Br N
A) (H) --- -> I I
CO N-CH2CH2CH2-C1
hO ~(S
-> (D
C2H5 h-c JL > ch5ch2oh B) 5 2\ AV „„A 2 2
N N HN
I 1 ^ch2ch2oh co —n-ch2ch2ch2ci * ?2H5 v N N CH?CH„OH * (I) II /
CO -N-CH2CH2CH2N
\ ch2ch2oh C r nh2 ci
Kaaviossa A) N-m-kloorifenyyli-N’-halopropyylipiperatsiini saadaan N-m-kloorifenyylipiperatsiinista lisäämällä l-bromi-3-kloori-propaania; tämän jälkeen käsitellään 3,^-dietyyli-Ä^l,2,4-triatsolin-5-onin alkalisuolaa l-bromi-3-klooripropaariilla sopivassa liuottimes-sa, kuten alkoholissa. l-(3-klooripropyyli)-3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-onia lämmitetään tämän jälkeen useita tunteja N-m-kloori-fenyylipiperatsiinin kanssa inertissä liuottimessa ja HCl-akseptorin läsnäollessa.
5 58495
Kaaviossa B) N-m-kloorifenyylipiperatsiinipropyyliketju liitetään 3,4-dietyyli-A2~l,2,4-triatsolin-5-oniin seuraavalla kolmella vaiheella. Ensimmäinen, myös yhteinen vaihe kaavion A kanssa on 1-( 3-klooripropyyli )-3,4-dietyyli-A2-l ,2, 4-triatsolin-5_ onin valmistus. Tämän jälkeen tätä tuotetta kuumennetaan ylimäärin olevan dietanoliamiinin kanssa ja l-(3-bis-hydroksi-etyyliaminopropyy-li)-3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-onia otetaan talteen. Lopuksi tähän yhdisteeseen muodostetaan m-kloorifenyylipiperatsiinirengas ensin tionyylikloridin avulla ja sitten edelleen eristämättä reaktio-tuotetta, kloorianiliinin avulla. Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:
Esimerkki 1
Liuota 62 g 3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-onia n. 500 ml:an vedetöntä dioksaania. Lisää 21 g NaH:ä 50 %:sena öljysuspen-siona. Refluksoi 30 min. ja lisää sitten 119 g N-m-kloori- fenyyli-N’-(3-klooripropyyli)-piperatsiinia sekoittaen.
Refluksoi 20 tuntia. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös otetaan talteen 2-N HCl-liuoksella.
Pese etyylieetterillä hydridi-öljysuspension poistamiseksi ja tee alkaaliseksi 50 %:sella KjCO^-liuoksella. Uuta tuote etyylieetterillä.
Eetteriliuos kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja tuote tislataan tyhjössä.
Saadaan 115 g tuotetta (I), kp. 230°C (0,5 mm Hg) hydroklo-ridina isopropyylialkoholista, sp. 197-198°C. Sulfaatin sp. 178-l80°C, fosfaatin sp. 164-166°C, maleaatin sp. 122-123°C, bensylaatin sp.
132-133°C, p-tolueenisuIfonaatin sp. 127-129°C.
Esimerkki 2
Lisää 6 g 3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-onia ja 6,6 g 3“bromiklooripropaania 0,98 g:an Na liuotettuna 20 ml:an metyyli-alkoholiliuosta.
Refluksoi neutraaliin pH-arvoon saakka, liuota veteen, uuta etyylieetterillä, haihduta liuotin ja tislaa öljymäinen jäännös.
l-(3-klooripropyyli)-3,4-dietyyli-A2-i,2,4-triatsolin-5-onin kiehumispiste on 121°C 0,05 mm Hg:n paineessa.
Esimerkki 3
Refluksoi 12 tuntia 1 g l-(3-klooripropyyli)-3»4-dietyyli-Δ2~1,2,M-triatsolin-5-onia, 0,9 g m-kloorifenyylipiperatsiinia ja 0,46 g trietyyliamiinia 25 ml:ssa tolueenia.
6 58495 Käsittele liuosta 5~N NaOH-liuoksella, uuta etyylieetteril-lä ja tislaa höyryvirrassa. Tislausjäännös uutetaan etyylieetteril-lä, eetteriliuosta käsitellään kloorivetyhapon eetteriliuoksella. Isopropyylialkoholista saatu ja kiteytetty hydrokloridisakka on tarkalleen samanlainen kuin esimerkissä 1 syntetisoitu aine.
Esimerkki 4 Lämmitä 1,5 g l-(3~klooripropyyli)-3,4-dietyyli-A2-li2,4-triatsolin-5~onia ja 1,5 g dietanoliamiinia 100uC:ssa 15 tuntia.
Lisää 10 ml CHCl^:a ja käsittele orgaanista liuosta 0,5 g:lla Al^O^ra (II/III). Suodata, haihduta liuotin ja tislaa öljymäinen jäännös. Saadaan 1,4 g 1-(3“bis-hydroksietyyli aminopropyyli)-3,4-dietyyli-Ä2~l»2,4-triatsolin-5“Onia, kp. 205-210°C, 0,1 mm Hg:n paineessa.
Käsittele 1,3 g l-(3-bis-hydroksietyyliaminopropyyli)-3,4-dietyyli-A2_l,2,4-triatsolin-5-onia 1,3 ml :11a tionyylikloridia 30 minuutin ajan 75°C:ssa.
Poista ylimääräinen tionyylikloridi tyhjössä ja liuota jäännös 30 ml:an amyylialkoholilla.
Lisää 0,57 g m-kloorianiliinia ja keitä typpivirrassa 150°C: ssa 8 tuntia.
Uuta emäksinen osa ja tislaa höyryvirrassa. Tislausjäännös uutetaan etyylieetterillä ja käsitellään kloorivetyhapon eetteriliuoksella. Saatu hydrokloridi (sp. 197”198°C isopropyylialkohlista) on täsmälleen samanlaista kuin esimerkissä 1 syntetisoitu aine.
i i f ; | i

Claims (1)

  1. 7 58495 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisen l-/"3-(4-m-kloori-fenyyli-l-piperatsinyyli)-propyyl3J-3,4-dietyyli-A2-l»2,4-triatsolin-5-onin, jonka kaava on (I) J2H5 ySs ( /““N Γ\ CO-N-CH2CH2CH2- jt - \ / (1) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-onia käsitellään 1-m-kloori-fenyyli-4-(3“halqgeenipropyyli)-piperatsiinilla inertissä liuottimessa, tai b) 3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-onia käsitellään l-bromi-3-klooripropaanilla ja saatua tuotetta käsitellään N-m-kloorifenyyli-piperatsiinilla inertissä liuottimessa, tai c) 1-(3-klooripropyyli)- 3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-onia kuumennetaan ylimäärin olevan dietanoliamiinin kanssa ja että saatua yhdistettä käsitellään ensin tionyylikloridilla ja sitten m-kloorianiliinilla, minkä jälkeen saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiv 1-/3- ( 4-m-klorfenyl-l-piperazinyl)-propyl7-3,4-dietyl-A2~1»2>^- triazolin-5-on med formeln (I) °2H5 H5C2-^nAn co — n-ch2ch2ch2- n~~\ _ ^ \ d) A Cl och farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat av att a) 3,4-dietyl-A2~l,2,4-triazolin-5-on behandlas med en 1-m-klor-fenyl-4-(3-halogenpropyl)-piperazin i ett inert lösningsmedel, eller
FI3188/73A 1972-10-16 1973-10-15 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-(3-(4-m-klorfenyl-1-piperazinyl)-propyl)-3,4-dietyl- 2-1,2,4-triazolin-5-on och farmaceutiskt godtagbara salter daerav FI58495C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT5338072 1972-10-16
IT53380/72A IT1052119B (it) 1972-10-16 1972-10-16 Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI58495B true FI58495B (fi) 1980-10-31
FI58495C FI58495C (fi) 1981-02-10

Family

ID=11282276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3188/73A FI58495C (fi) 1972-10-16 1973-10-15 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-(3-(4-m-klorfenyl-1-piperazinyl)-propyl)-3,4-dietyl- 2-1,2,4-triazolin-5-on och farmaceutiskt godtagbara salter daerav

Country Status (19)

Country Link
US (1) US3857845A (fi)
JP (1) JPS5550948B2 (fi)
AR (1) AR204086A1 (fi)
AT (1) AT336021B (fi)
BE (1) BE806146A (fi)
CA (1) CA1013746A (fi)
CH (1) CH589643A5 (fi)
DE (1) DE2351739C3 (fi)
DK (1) DK141750B (fi)
ES (1) ES419687A1 (fi)
FI (1) FI58495C (fi)
FR (1) FR2202702B1 (fi)
GB (1) GB1438337A (fi)
IT (1) IT1052119B (fi)
KE (1) KE2823A (fi)
NL (1) NL184782C (fi)
NO (1) NO138565C (fi)
SE (1) SE390819B (fi)
YU (1) YU39914B (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1047702B (it) * 1975-07-24 1980-10-20 Acraf Nuova sintesi degli psicofarmaci denominati trazodone ed eteroperidone
IT1073639B (it) * 1976-05-05 1985-04-17 Acraf Impiego del trazodone e etoperidone nel morbo di parikinson ed in altre sindromi extrapiramidali caratterizzate da tremori
US4162318A (en) * 1976-05-05 1979-07-24 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Use of trazodone and etoperidone in Parkinsonism and in other extrapyramidal syndromes characterized by tremors
US4465683A (en) * 1979-09-14 1984-08-14 Mead Johnson & Company Anti-psychotic agents
US4254124A (en) * 1979-09-24 1981-03-03 Mead Johnson & Company Antidepressant agent
US4338317A (en) * 1981-03-16 1982-07-06 Mead Johnson & Company Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants
US4487773A (en) * 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
US4386091A (en) * 1982-02-24 1983-05-31 Mead Johnson & Company 2-Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants
US4575555A (en) * 1983-06-29 1986-03-11 Mead Johnson & Company 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative
US4613600A (en) * 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
US4784998A (en) * 1987-04-06 1988-11-15 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds
US4931445A (en) * 1988-10-06 1990-06-05 Irwin Goldstein Agents for treatment of male impotence
US5140036A (en) * 1990-09-19 1992-08-18 G. D. Searle & Co. 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5229406A (en) * 1990-09-19 1993-07-20 G. D. Searle & Co. 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5087634A (en) * 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5238952A (en) * 1990-10-31 1993-08-24 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5196537A (en) * 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
IT1256387B (it) * 1992-11-13 1995-12-04 Acraf Procedimento per preparare triazoloni
CA2182241C (en) * 1996-07-29 2002-09-17 Bo Lei Methods for the manufacture of nefazodone
ES2152860B1 (es) * 1998-10-23 2001-08-16 Finaf 92 Sa Forma cristalina de la nefazodona y procedimiento para su preparacion.
WO2012072665A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmaneuroboost N.V. Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IT1052119B (it) 1981-06-20
YU263473A (en) 1983-02-28
AT336021B (de) 1977-04-12
DK141750C (fi) 1980-11-03
DE2351739B2 (de) 1980-01-10
GB1438337A (fi) 1976-06-03
FR2202702A1 (fi) 1974-05-10
AR204086A1 (es) 1975-11-20
CH589643A5 (fi) 1977-07-15
YU39914B (en) 1985-06-30
KE2823A (en) 1978-03-31
SE390819B (sv) 1977-01-24
NL184782C (nl) 1989-11-01
JPS4993381A (fi) 1974-09-05
ATA871173A (de) 1976-08-15
NL7314204A (fi) 1974-04-18
US3857845A (en) 1974-12-31
CA1013746A (en) 1977-07-12
DE2351739A1 (de) 1974-04-18
DE2351739C3 (de) 1980-09-04
FR2202702B1 (fi) 1976-07-02
ES419687A1 (es) 1976-10-16
DK141750B (da) 1980-06-09
FI58495C (fi) 1981-02-10
JPS5550948B2 (fi) 1980-12-20
NO138565B (no) 1978-06-19
BE806146A (fr) 1974-02-15
NO138565C (no) 1978-09-27
NL184782B (nl) 1989-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI58495B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-(3-(4-m-klorfenyl-1-piperazinyl)-propyl)-3,4-dietyl- 2-1,2,4-triazolin-5-on och farmaceutiskt godtagbara salter daerav
FI70709C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-substituerade imidazolderivat
NO155805B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
HU192439B (en) Process for producing n,n&#39;-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK151009B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzhydrylsulfinylforbindelser og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK167973B1 (da) Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
IE45051B1 (en) 2-substituted-4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolines
US5171752A (en) Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties
HU182070B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives
US3989722A (en) 1-Aminomethyl-2,2-diaryl-cyclopropane carboxamides
FI85138C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat.
IE921319A1 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their application in therapy
IE52345B1 (en) Alkanolamine derivatives
NZ206833A (en) Bicyclo(4,2,0)1,3,5-octatrienes
US4479952A (en) Monosubstituted piperazines
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
DK169328B1 (da) Indolcarboxamidderivater, deres fremstilling samt farmaceutiske præparater med indhold deraf
CA2306428C (fr) Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4 - triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a
DK170043B1 (da) 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutisk middel indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af et farmaceutisk middel
US4101660A (en) 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
FI60863B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt
FR2757158A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acide 4-(1-piperazinyl) benzoique, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
FI69074C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som psykotropiskt medel anvaendbar karbazolderivat
Ratouis et al. Synthesis and pharmacological study of new piperazine derivatives. III. Phenoxyalkylpiperazines
FI57403C (fi) Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande 2-substituerade-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner