DE2351739B2 - 1- [3-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-propyl] -3,4diäthyl- A2 -1,2,4- triazolin-5-on - Google Patents

1- [3-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-propyl] -3,4diäthyl- A2 -1,2,4- triazolin-5-on

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Description

Cl
mäßen Verbindung stellt eine Reaktion zwischen dem bekannten 3,4-Diäthyl-42-l,2,4-triazolin-5-on und einem
und seine pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze.
H5C, C2H5
NÄN
C-NH
(II)
+ X—(CHj)3-N/~^N-^/~\ (III)
20
Die Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung, die hypotensive und analgetische Wirkung bei geringer Toxizität aufweist.
Die erfindungsgemäße Verbindung stellt l-[3-(4-m- r> Ch'orpheny3-piperazino)-propyl]-3,4-diäthyl-id2-1,2,4-triazolin-5-on der folgenden Formel (I)
C2H5
C-N-CHjCH7CH,
JO dar, worin X Halogen oder eine andere geeignete austretende Gruppe, wie OSO2CH3, OSO2C6H4CH3, OC6H4NO2, bedeutet
Zur Durchführung dieser Reaktion ist es primär erforderlich, das S^-Diäthyl-^-l^-triazolin-S-on, beispielsweise mit einem Alkalialkoholat oder mit Natriumamid oder mit Natriumhydrid, in das Salz überzuführen, wonach dann das Reaktionsgemisch während einigen wenigen Stunden in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, Benzol, Alkohol, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, erhitzt wird.
Variationen des vorstehend erläuterten Verfahrens sind in den folgenden Schemata A und B gezeigt:
1-CH2CH2CH2-Br
Die Erfindung bezieht sich auch auf deren pharmazeutisch geeignete Salze, z. B. mit Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, mit aliphatischen Mono- oder Poly-Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, 4-, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Fumarsäure, mit aromatischen Säuren, wie Benzoesäure, Salicylsäure, Pamosäure, Mandelsäure, Diphenylessigsäure oder Benzylsäure, mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, ίο oder mit Sulfamsäuren, wie Cyclaminsäure, angewandt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung weist interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Hierbei interessiert vor allem eine Veränderung des tierischen -,-, Verhaltens, die für beruhigende Mittel typisch ist und durch eine Beruhigung, eine verringerte Aktivität gegenüber dem Experimentator und eine geringere motorische Aktivität gekennzeichnet ist. Darüber hinaus wird eine hypotensive und analgetische Wirkung wi festgestellt. Die erste tritt sowohl bei der normalen als auch bei der hypertensiven Ratte hervor, während die zweite beim Phenylchinontest und dem Schwanzkrümmungstest hervortritt. Da sie sowohl bei akuten wie chronischen Versuchen nur wenig toxisch ist, könnte es <,-> in der Humantherapie als angstlösendes und allgemein als beruhigendes Mittel von Interesse sein.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsge-H5C, C2H5
\ I
ΝΛΝ
C- Ν —CH2CH2CH, Cl
(M)
Cl
HN N -<
I5C2 C2H5
ΝΑ·Ν
I I
y N-(H2CH2CH2 Π
HN
CiI2CH, OH
CH2CH, Oll
ΝΛΝ
ΝΛΝ
C-N-CH2CH2CH2-N
/■ \
O CH2CH2-OH
SOCl2
Wirkungen auf die bedingten Reflexe bei Mäusen;
CH2CH2-OH Bovet, D.; Gatti, G. L und Frank, M. - Sei. Reps.
/ Ist Super. Sanita., 1961,1,127.
Wirkungen auf durch Serotonin (50 mg/kg) und durch Histamin (16ug/kg) in Meerschweinchen hervorgerufene Spasmen:
Konzett, H. und Rössler R. — Arch. Exp. Path. PharmakoL, 1940, 195, 71.
NH2
In Schema (A) wird die Reaktion zwischen einem Alkalisalz von S^Di-Äthyl-.dM^^triazolin-S-on und l-Brom-3-chlorpropan in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohol, durchgefühlt Sodann wird l-(3-ChIorpropyl)-3,4-diäthyI-4M,2,4-triazolin-5-on während einigen wenigen Stunden mit ni-Chlorphenyl-pip«-azin in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines HCl-Akzeptors erhitzt
In Schema (B) wird die N-m-Chlorphenyl-piperazinopropylkette in 3 nachfolgenden Vorgängen an 3,4-Diäthyl-i42-l,2,4-triazolin-5-on angebaut Der erste, der mit Schema (A) gemeinsam ist, stellt die Herstellung von l-(3-Chlor-propyI)-3,4-diäthjrl-42-1,2,4-triazolin-5-on dar. Das Produkt wird sodann mit einem Oberschuß von Diäthanolamin erhitzt und l-[3-Bis-(2-hydroxy-äthyl)-aminopropyl]-3,4-diäthyl-42-l^,4-tnazolin-5-on wird isoliert Der m-Chlorphenyl-piperazinrest wird sodam. dadurch gebildet daß man das Produkt zuerst mit Thionylchlorid und sodann mit ni-Chloranilin, selbst ohne Isolierung des Reaktionsproduktes, behandelt
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgumäßen Verbindung wurde nach den folgenden bekannten Verfahren bestimmt:
Wirkungen auf das Verhalten (Ratten und Mäuse):
Irwin S. »Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation« — Year Book Medical Publishers, Chicago, 1964, S. 36.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann entweder allein oder im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und der üblichen pharmazeutischen Methodik in bekannter Weise ausgewählt ist Die Verbindung kann oral in Form von Tabletten, die Hilfsstoffe, wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Hilfsstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Farbstoffe enthalten, verabreicht werden.
Sie kann parenteral, beispielsweise
intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Bei parenteraler Verabreichung kann sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung angewandt werden, die
jo andere gelöste Stoffe, beispielsweise genügend Salze oder Gluccose zur Herstellung der isotonischen Lösung, enthalten kann. Sie kann allein oder im Gemisch mit anderen Wirkstoffen verwendet werden.
Bezüglich der Dosishöhen ist der Arzt in jedem Fall
j-, 'eicht in der Lage, die tatsächliche Dosis zu bestimmen, die für jeglichen Einzelpatienten am besten geeignet ist und mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten variiert. Irr. allgemeinen beträgt die Tagesdosis von 50 bis 300 mg entsprechend den behandelten Fällen, wobei eine individuelle Dosis etwa 25 mg des Wirkstoffs enthält.
Akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung bei Mäusen und Ratten
Tierspecies Verab
reichungs-
weg 		Zahl
der Tien:		 LD 50
mg/kg		 Vertrauens
grenze		 S
Mäuse i.V. 36(5
■522		 72 68-76 1,16
i.p. -JL· +
353
35?		 123 114-132 1,15
S.C.·) 16c?
12?		 225 197-258 1,20
p.o. 36 cj
12?		 545 440-676 1.51
Ratten Lv. 26 c?
28?		 62 58-66 1,11
i.p. 32c?
32?		 120 107-135 1,16
S.C.·) J* +
46c?
472		 525 456-604 1,41
p.o. ^' +
26c?
28?		 720 630-822 1,23
*) 20 ml/kg der Lösung.
Beispiel 1
3,4Diäthyl-<!l2-J^,4-tri8zolin-5-oo (62 g) wird in wasserfreiem Dioxan (etwa 500 ml) aufgelöst und NaH (21 g) wird in einer 50%igen öligen Suspension hinzugefügt. Die Lösung wird während 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und N-m-Chlorphenyl-N'-(3-chlor-n-propyl)-piperazin (119 g) unter Rührung hinzugefügt Die Lösung wird während 20 Stunden am Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel wird sodann unter verringertem Druck abgezogen und der Rückstand mit 2n HCl behandelt Die Lösung wird mit Äther zur Eliminierung des in der Hydridlösung vorliegenden Öles gewaschen und mit 5O°/oigem K2CO3 alkalisch gemacht Es wird mit Äther extrahiert und getrocknet, das Lösungsmittel eliminiert und der Rückstand unter verringertem Druck destilliert Es werden 115 g einer Substanz erhalten. Kochpunkt 230° bei 0,5 mm. Die Salze wurden durch übliche Verfahren erzeugt Das Hydrochlorid, das aus Isopropanol kristallisiert, zeigt einen Schmelzpunkt von 197 bis 198° C. Das Sulfat schmilzt bei 178 bis 1800C, das Phosphat bei 164 bis 1660C, das Maleat bei 122 bis 123°C, das Benzilat bei 132 bis 133°C und das p-ToluoI-sulfonat bei 127 bis 129° C.
Beispiel 2
a) 3,4-Diäthyl-/d2-l,2,4-triazoIin-5-on (6 g) und 3-Brom-l-chlorpropan (6,6 g) werden zu einer Lösung von Na (0,98 g) in Methanol (20 ml) hinzugefügt. Die Lösung wird bis zu ein?m neutralen pH am Rückfluß erhitzt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wird eliminiert und das Rückstandsöl destilliert. 1 -(3-Chlorpropyl)-3,4-diäthyl-/d2-1,2,4-triazolin-5-on siedet bei 121°C bei 0,067 mbar (0,05 mm Hg).
b) HppJy
5-an (1 g), m-Chlorphenyl-piperazin (0,9 g) und Triäthylamin (0,46 g) in Toluol (25 ml) werden während 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit 5 η NaOH behandelt, mit Äther extrahiert und dampfdestilliert Der Destillation.irückstand wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Ätherischer HCl behandelt. Das ausfallende Hydrochlorid, welches aus ίο Isopropanol kristallisiert wird, ist mit dem in dem Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.
Beispiel 3
1 -(3-Chlorpropyl)-3,4-diäthy]-i42-1,2,4-riazo!in-5-on (1,5 g) und Diäthanolamin (1,5 g) werden auf 100°C während 15 Stunden erhitzt Die Lösung wird mit CHCl3 (10 ml) behandelt und mit Al2O3 (II/III) (0,5 g) geschüttelt. Die Lösung wird filtriert und nach dem Vertreiben des Lösungsmiteis wird das rückständige Öl destilliert. Es werden 1,4 g 1 LJ-Bis(2-hydroxy-äthylaminopropyl]-3,4-diäthyl-42-l,2,4-trLzoIin-5-on erhalten. Kochpunkt 205 bis 210° bei 0,13 mbar (0,1 mm Hg). l-[3-Bis(2-hydroxy-äthyI-aminopropyl]-3,4-di?thyl-zl2-l,2,4-triazoIin-5-on (1,3 g) wird mit Thionylchlorid (I,.'' ml) während 30 Minuten bei 75°C behandelt. Der Überschuß an Thionylchlorid wird in einem Rotationsverdampfer vertrieben und der Rückstand in Amylalkohol (30 ml) aufgelöst. Es wird m-Chloranilin (0,57 g) zu der Lösung hinzugefügt die bei 150°C während 8
so Stunden in einem Stickstoffbrom am Sieden gehalten wird. Der basische Teil wird extrahiert und die Lösung dampfdestilliert. Der Rückstand der Destillation wird mit Äther extrahiert und mit ätherischer Salzsäure behandelt; 1 -[3-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-propyi]-
r, 3,4-diäthyl-zl2-l,2,4-triazolin-5-on hydrochlorid
(Schmelzpunkt 197 bis 198°C aus Isopropanol), das mit dem gemäß Beispiel 1 identisch ist, wird erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    l-[3-(4-m-Chlorphenyl-piperazinol)-propyI]-3,4-diäthyll2-I,2,4-triazolin-5-on der Formel
    H5C, C2H5
    XT /is XJ
    C-N -CH2CH1CH, -N N-
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