FI58495C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-(3-(4-m-klorfenyl-1-piperazinyl)-propyl)-3,4-dietyl- 2-1,2,4-triazolin-5-on och farmaceutiskt godtagbara salter daerav - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-(3-(4-m-klorfenyl-1-piperazinyl)-propyl)-3,4-dietyl- 2-1,2,4-triazolin-5-on och farmaceutiskt godtagbara salter daerav Download PDFInfo
- Publication number
- FI58495C FI58495C FI3188/73A FI318873A FI58495C FI 58495 C FI58495 C FI 58495C FI 3188/73 A FI3188/73 A FI 3188/73A FI 318873 A FI318873 A FI 318873A FI 58495 C FI58495 C FI 58495C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- triazolin
- diethyl
- treated
- therapeutic activities
- chloro
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 4
- -1 4-m-chloro-phenyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000234282 Allium Species 0.000 claims 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NDQKGEFMUGSRNS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-4-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCCCl)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 NDQKGEFMUGSRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZHZYGIQVBQWOJJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound O=C1NCN=N1 ZHZYGIQVBQWOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
|-_tipr^"'l ΓβΙ rt1vlCUULUTUSJULKAISU CQAQC
JETa LB] <11) UTLÄGGNINOSSKRIFT b C (45) :1 ^---^ (51) K*Ak?pr*.a) C 07 D 249/12 // C 07 D 403/06 SUOMI —FINLAND (21) Hwott»hdwiwi«-P«t.nti»»ekmnf 3108/73 (22) HakwnXp«M—Aiwdknlnpdii 15-10.73 ^ ^ (23) Ailwpaiv·—Gikifhttsdif 15.10.73 (41) Tvllut |ulklMk*t — Blhrtt effwtllg 17.04.74
Patentti- )· rekisterihallitut (44) Nthttvtkslpwmn j* kuuLjulluHun pvm.—
Patent· och reglsterstyrelsen ' AraMon uttagd eeh «i.»krlfUn pubiinrad 31.10.60 (32)(33)(31) ^*«y etuelkeis -h|lrd prlerkac 16.10.72
Italia-Italien(lT) 53380 A/72 Toteennäytetty-Styrkt (71) Sigma-Tau S.p.A. Ind. Farmaceutiche Riunite, Viale Shakespeare 47, 00144 Roma, Italia-Italien(lT) (72) Giuseppe Palazzo, Roma, Italia-Italien(lT) (74) Berggren Oy Ab (54) Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisen 1-/3-(4-m-kloorifenyyli-1-piperatsinyyli)-propyyliJ-3,4-dietyyli-/}2~l ,2,4-triatsolin-5~onin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi - Analogiför-farande för framställning av terapeutiskt aktiv 1-/3-(4-m-klorfeny1-1-piperazinyl)-propyl7~3,4*-dietyl-^-l,2,4-triazolin-5~on och farmaceutiskt godtagbara salter därav Tämä keksintö koskee terapeuttisesti aktiivisen 1-/3-( JJ-m-kloorifenyyli-l-piperatsinyylO-propyyliy^^-dietyyli-A^l^jA-triatsolin-5-onin, jolla on seuraava rakennekaava (I): c2K5 v^nAn I I f-\ (i) CO -N- CH2CH2CH2-^_N - Λ y
Cl ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusmenetelmää .
Yhdiste (I), jota voidaan käyttää suolana, jonka se muodostaa mineraalihappojen esim. kloorivetyhapon, rikkihapon, fosforiha-pon jne. kanssa tai alifaattisten mono- tai polykarboksyylihappo-jen, kuten muurahais-, etikka-, maito-, meripihka-, maloni-, glu-taari-, adipiini-, viini-, sitruuna-, maleiini-, fumaarihapon jne. kanssa tai aromaattisten happojen, kuten bensoe-, salisyyli-, pamo-iinihapon jne. kanssa tai mantelihapon, difenyylietikkahapon, ben-syylihapon jne. kanssa tai sulfonihappojen, kuten metaanisulfoni-, 2 58495 benseenisulfoni-, tolueenisulfonihapon jne. kanssa tai sulfamiini-happojen, kuten syklamiinihapon jne. kanssa, osoittaa mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Ennen kaikkea se osoittaa käyttäytymiseen vaikuttavaa aktiivisuutta, joka on tyypillinen rau-hoituslääkkeille, sekä rauhoittavaa vaikutusta, alhaista reaktiokykyä kokeen suorittajaan nähden ja motorisen aktiivisuuden alenemista. Tämän lisäksi se osoittaa verenpainetta alentavaa ja kivuntunnotto-muutta aiheuttavaa aktiivisuutta, ensin mainittu osoitettuna joko normaalilla rotalla tai korkean verenpaineen omaavalla koerotalla, viimemainittu fenyylikinoni- tai häntäpinsettikokeella.
Yhdisteellä on todettu olevan seuraavanlainen terapeuttinen aktiivisuus: 1. Rauhoittava vaikutus.
a) sedätiivinen vaikutus seuraavilla annoksilla: 6 mg/kg (os) (suun kautta), 3 mg/kg i.p. (vatsaontelon sisäisesti), 1,5 mg/kg i.v. (laskimon sisäisesti) hiirillä; 3 mg/kg (os),' 1,5 mg/kg i.p. rotilla; b) aktiivisuuden aleneminen, kokeellinen aktiivisuus ja emotio naalinen käyttäytyminen annoksilla 1-5-10 mg/kg i.p. rotilla; c) spontaanin motorisen aktiviteetin aleneminen annoksilla 2,5-5-10 mg/kg (os)hiirillä.
2. Kuntoa alentava aktiivisuus. DD50 rotilla on 15,50 (suosi-tusrajat 8,50-26,50) mg/kg os.
DD50 = kunnon alenemisannos 50 = määritetty loppupisteenä niiden rottien määrälle kussakin koeryhmässä, joiden torjuntare-aktiot Shuttlen laatikossa ovat vähentyneet 50 %:lla ja jolloin kussakin kokeessa on 80-90 % onnistuneita estoreaktioita.
3. Antiaggressioaktiivisuus: eristetyillä hiirillä on AD50 11,2 (suositusrajat 7,2-18,4) mg/kg os.
AD50 = antiaggressioannos 50 = määritetään loppupisteenä niiden hiirien lukumäärälle kussakin ryhmässä, jotka eivät ole aggressiivisia 5 minuutin periodin kuluessa.
4. Puuduttava vaikutus.
Fenyylikinoni-vääntymissyndtf.oomassa hiirillä on AD50 22 (suositusrajat 13-36) mg/kg (os).
AD50 = puuduttava annos 50 = määritetty loppupisteenä niiden hiirien lukumäärälle kussakin tutkimusryhmässä, jotka eivät osoita kipua 5 minuutin kuluessa.
3 58495
Hiirillä suoritetussa kuumalevykokeessa on AD50 7 (suositus-rajat 3,4-14,5) mg/kg os.
AD50 = puuduttava annos 50 = määritetty loppupisteenä niiden hiirien lukumäärälle kussakin koeryhmässä, joiden reaktioaika vertailuryhmään verrattuna on kasvanut kahden standardipoikkeaman verran. Hypotensiivinen aktiivisuus.
Kissoilla suoritetuissa kokeissa, annosteltaessa 300-600-1200 mg/kg i.v., huomattiin verenpaineen alenevan vastaavasti 20-30-50 mm Hg.
Yhdisteellä on suhteellisen alhainen myrkyllisyys. LD 50 on 518 mg/kg oraalisessa, 140 mg/kg i.p. ja 72 mg/kg i.v. annostuksessa hiirillä, 868 mg/kg oraalisessa, 120 mg/kg i.p·, 68 mg/kg i.v. ja 525 mg/kg s.c. annostuksessa rotilla.
Rotilla voidaan päivittäistä annostusta jatkaa 15-50-150 mg/kg oraalisesti annettuna 6 kuukauden ajan huomaamatta mitään myrkyllistä systeemistä vaikutusta.
Koirilla voidaan oraalista annostusta jatkaa 6 kuukauden ajan 5-15-25 mg/kg ilman, että ilmenisi mitään maininnan arvoisia myrkyllisiä vaikutuksia.
Mitä synteesimenetelmään tulee hyvin tunnettu, 3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-oni reagoi sopivan l-m-kloorifenyyli-4-(3-halogeenipropyyli)-piperatsiinin kanssa seuraavan kaavion mukaisesti: C2h5
H5C2"N N /-\ /-V
I I + X(CHp),-N N - V / CO _NH J \_/ \=/ (II) (III) Cl jossa X on halogeeniatomi.
Tätä reaktiota varten 3,4-dietyyli-A2_l,2,4-triatsolin-5-onista muodostetaan ensin suola alkaalisen alkoholaatin tai natriumamidin tai natriumhydridin kanssa, minkä jälkeen sitä lämmitetään dioksaa-nissa, benseenissä, alkoholissa, tetraliinissa, dimetyylisulfoksi-dissa tai dimetyyliformamidissa useita tunteja. Myös seuraavia hahmoteltuja menetelmiä voidaan pitää vaihtoehtoisina ja osina yhdestä yleiskaaviosta, kun yhdistettä (III) ei käytetä sellaisenaan, vaan hajotetaan osiin: 1| 58495 o2h5
H5c^ X
ClCH9CH5CH0Br N
A) (II) --- -> I I
CO - N-CH2CH2CH2-C1 hO -<c5
-> (D
C2H5 h-c JL > ch5ch2oh B) 5 2\ AV „„A 2 2
N N HN
I 1 ^ch2ch2oh co —n-ch2ch2ch2ci * ?2»5
haA
N N CH?CH„OH * (I) II /
CO -N-CH2CH2CH2N
\ /“V
ch2ch2oh C r nh2 ci
Kaaviossa A) N-m-kloorifenyyli-N’-halopropyylipiperatsiini saadaan N-m-kloorifenyylipiperatsiinista lisäämällä l-bromi-3-kloori-propaania; tämän jälkeen käsitellään 3,^-dietyyli-Ä^l,2,4-triatsolin-5-onin alkalisuolaa l-bromi-3-klooripropaariilla sopivassa liuottimes-sa, kuten alkoholissa. l-(3-klooripropyyli)-3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-onia lämmitetään tämän jälkeen useita tunteja N-m-kloori-fenyylipiperatsiinin kanssa inertissä liuottimessa ja HCl-akseptorin läsnäollessa.
5 58495
Kaaviossa B) N-m-kloorifenyylipiperatsiinipropyyliketju liitetään 3,4-dietyyli-A2~l,2,4-triatsolin-5-oniin seuraavalla kolmella vaiheella. Ensimmäinen, myös yhteinen vaihe kaavion A kanssa on 1-( 3-klooripropyyli )-3,4-dietyyli-A2-l ,2, 4-triatsolin-5_ onin valmistus. Tämän jälkeen tätä tuotetta kuumennetaan ylimäärin olevan dietanoliamiinin kanssa ja l-(3-bis-hydroksi-etyyliaminopropyy-li)-3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-onia otetaan talteen. Lopuksi tähän yhdisteeseen muodostetaan m-kloorifenyylipiperatsiinirengas ensin tionyylikloridin avulla ja sitten edelleen eristämättä reaktio-tuotetta, kloorianiliinin avulla. Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:
Esimerkki 1
Liuota 62 g 3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-onia n. 500 ml:an vedetöntä dioksaania. Lisää 21 g NaH:ä 50 %:sena öljysuspen-siona. Refluksoi 30 min. ja lisää sitten 119 g N-m-kloori- fenyyli-N’-(3-klooripropyyli)-piperatsiinia sekoittaen.
Refluksoi 20 tuntia. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös otetaan talteen 2-N HCl-liuoksella.
Pese etyylieetterillä hydridi-öljysuspension poistamiseksi ja tee alkaaliseksi 50 %:sella KjCO^-liuoksella. Uuta tuote etyylieetterillä.
Eetteriliuos kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja tuote tislataan tyhjössä.
Saadaan 115 g tuotetta (I), kp. 230°C (0,5 mm Hg) hydroklo-ridina isopropyylialkoholista, sp. 197-198°C. Sulfaatin sp. 178-l80°C, fosfaatin sp. 164-166°C, maleaatin sp. 122-123°C, bensylaatin sp. 132-133°C, p-tolueenisuIfonaatin sp. 127-129°C.
Esimerkki 2
Lisää 6 g 3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-onia ja 6,6 g 3“bromiklooripropaania 0,98 g:an Na liuotettuna 20 ml:an metyyli-alkoholiliuosta.
Refluksoi neutraaliin pH-arvoon saakka, liuota veteen, uuta etyylieetterillä, haihduta liuotin ja tislaa öljymäinen jäännös.
l-(3-klooripropyyli)-3,4-dietyyli-A2-i,2,4-triatsolin-5-onin kiehumispiste on 121°C 0,05 mm Hg:n paineessa.
Esimerkki 3
Refluksoi 12 tuntia 1 g l-(3-klooripropyyli)-3»4-dietyyli-Δ2~1,2,M-triatsolin-5-onia, 0,9 g m-kloorifenyylipiperatsiinia ja 0,46 g trietyyliamiinia 25 ml:ssa tolueenia.
6 58495 Käsittele liuosta 5~N NaOH-liuoksella, uuta etyylieetteril-lä ja tislaa höyryvirrassa. Tislausjäännös uutetaan etyylieetteril-lä, eetteriliuosta käsitellään kloorivetyhapon eetteriliuoksella. Isopropyylialkoholista saatu ja kiteytetty hydrokloridisakka on tarkalleen samanlainen kuin esimerkissä 1 syntetisoitu aine.
Esimerkki 4 Lämmitä 1,5 g l-(3~klooripropyyli)-3,4-dietyyli-A2-li2,4-triatsolin-5~onia ja 1,5 g dietanoliamiinia 100uC:ssa 15 tuntia.
Lisää 10 ml CHCl^:a ja käsittele orgaanista liuosta 0,5 g:lla Al^O^ra (II/III). Suodata, haihduta liuotin ja tislaa öljymäinen jäännös. Saadaan 1,4 g 1-(3“bis-hydroksietyyli aminopropyyli)-3,4-dietyyli-Ä2~l»2,4-triatsolin-5“Onia, kp. 205-210°C, 0,1 mm Hg:n paineessa.
Käsittele 1,3 g l-(3-bis-hydroksietyyliaminopropyyli)-3,4-dietyyli-A2_l,2,4-triatsolin-5-onia 1,3 ml :11a tionyylikloridia 30 minuutin ajan 75°C:ssa.
Poista ylimääräinen tionyylikloridi tyhjössä ja liuota jäännös 30 ml:an amyylialkoholilla.
Lisää 0,57 g m-kloorianiliinia ja keitä typpivirrassa 150°C: ssa 8 tuntia.
Uuta emäksinen osa ja tislaa höyryvirrassa. Tislausjäännös uutetaan etyylieetterillä ja käsitellään kloorivetyhapon eetteriliuoksella. Saatu hydrokloridi (sp. 197”198°C isopropyylialkohlista) on täsmälleen samanlaista kuin esimerkissä 1 syntetisoitu aine.
i i f ; | i
Claims (1)
- 7 58495 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisen l-/"3-(4-m-kloori-fenyyli-l-piperatsinyyli)-propyyl3J-3,4-dietyyli-A2-l»2,4-triatsolin-5-onin, jonka kaava on (I) J2H5 ySs ( /““N Γ\ CO-N-CH2CH2CH2- _jt - \ / (1) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-onia käsitellään 1-m-kloori-fenyyli-4-(3“halqgeenipropyyli)-piperatsiinilla inertissä liuottimessa, tai b) 3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-onia käsitellään l-bromi-3-klooripropaanilla ja saatua tuotetta käsitellään N-m-kloorifenyyli-piperatsiinilla inertissä liuottimessa, tai c) 1-(3-klooripropyyli)- 3,4-dietyyli-A2-l,2,4-triatsolin-5-onia kuumennetaan ylimäärin olevan dietanoliamiinin kanssa ja että saatua yhdistettä käsitellään ensin tionyylikloridilla ja sitten m-kloorianiliinilla, minkä jälkeen saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiv 1-/3- ( 4-m-klorfenyl-l-piperazinyl)-propyl7-3,4-dietyl-A2~1»2>^- triazolin-5-on med formeln (I) |2H5 h5c2^nAn co — n-ch2ch2ch2- n~~\ _ ^ \ d) ^ Cl och farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat av att a) 3,4-dietyl-A2~l,2,4-triazolin-5-on behandlas med en 1-m-klor-fenyl-4-(3-halogenpropyl)-piperazin i ett inert lösningsmedel, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT5338072 | 1972-10-16 | ||
| IT53380/72A IT1052119B (it) | 1972-10-16 | 1972-10-16 | Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI58495B FI58495B (fi) | 1980-10-31 |
| FI58495C true FI58495C (fi) | 1981-02-10 |
Family
ID=11282276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3188/73A FI58495C (fi) | 1972-10-16 | 1973-10-15 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-(3-(4-m-klorfenyl-1-piperazinyl)-propyl)-3,4-dietyl- 2-1,2,4-triazolin-5-on och farmaceutiskt godtagbara salter daerav |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3857845A (fi) |
| JP (1) | JPS5550948B2 (fi) |
| AR (1) | AR204086A1 (fi) |
| AT (1) | AT336021B (fi) |
| BE (1) | BE806146A (fi) |
| CA (1) | CA1013746A (fi) |
| CH (1) | CH589643A5 (fi) |
| DE (1) | DE2351739C3 (fi) |
| DK (1) | DK141750B (fi) |
| ES (1) | ES419687A1 (fi) |
| FI (1) | FI58495C (fi) |
| FR (1) | FR2202702B1 (fi) |
| GB (1) | GB1438337A (fi) |
| IT (1) | IT1052119B (fi) |
| KE (1) | KE2823A (fi) |
| NL (1) | NL184782C (fi) |
| NO (1) | NO138565C (fi) |
| SE (1) | SE390819B (fi) |
| YU (1) | YU39914B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1047702B (it) * | 1975-07-24 | 1980-10-20 | Acraf | Nuova sintesi degli psicofarmaci denominati trazodone ed eteroperidone |
| US4162318A (en) * | 1976-05-05 | 1979-07-24 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Use of trazodone and etoperidone in Parkinsonism and in other extrapyramidal syndromes characterized by tremors |
| IT1073639B (it) * | 1976-05-05 | 1985-04-17 | Acraf | Impiego del trazodone e etoperidone nel morbo di parikinson ed in altre sindromi extrapiramidali caratterizzate da tremori |
| US4465683A (en) * | 1979-09-14 | 1984-08-14 | Mead Johnson & Company | Anti-psychotic agents |
| US4254124A (en) * | 1979-09-24 | 1981-03-03 | Mead Johnson & Company | Antidepressant agent |
| US4338317A (en) * | 1981-03-16 | 1982-07-06 | Mead Johnson & Company | Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants |
| US4487773A (en) * | 1981-03-16 | 1984-12-11 | Mead Johnson & Company | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants |
| US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
| US4386091A (en) * | 1982-02-24 | 1983-05-31 | Mead Johnson & Company | 2-Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants |
| US4575555A (en) * | 1983-06-29 | 1986-03-11 | Mead Johnson & Company | 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative |
| US4613600A (en) * | 1983-09-30 | 1986-09-23 | Mead Johnson & Company | Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds |
| US4784998A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds |
| US4931445A (en) * | 1988-10-06 | 1990-06-05 | Irwin Goldstein | Agents for treatment of male impotence |
| US5229406A (en) * | 1990-09-19 | 1993-07-20 | G. D. Searle & Co. | 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
| US5140036A (en) * | 1990-09-19 | 1992-08-18 | G. D. Searle & Co. | 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
| US5238952A (en) * | 1990-10-31 | 1993-08-24 | G. D. Searle & Co. | N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
| US5087634A (en) * | 1990-10-31 | 1992-02-11 | G. D. Searle & Co. | N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
| US5196537A (en) * | 1991-03-21 | 1993-03-23 | G. D. Searle & Co. | 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
| US5164403A (en) * | 1991-04-05 | 1992-11-17 | G. D. Searle & Co. | N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
| IT1256387B (it) * | 1992-11-13 | 1995-12-04 | Acraf | Procedimento per preparare triazoloni |
| CA2182241C (en) * | 1996-07-29 | 2002-09-17 | Bo Lei | Methods for the manufacture of nefazodone |
| ES2152860B1 (es) * | 1998-10-23 | 2001-08-16 | Finaf 92 Sa | Forma cristalina de la nefazodona y procedimiento para su preparacion. |
| WO2012072665A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmaneuroboost N.V. | Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors |
-
1972
- 1972-10-16 IT IT53380/72A patent/IT1052119B/it active
-
1973
- 1973-01-01 AR AR250515A patent/AR204086A1/es active
- 1973-10-02 DK DK535473AA patent/DK141750B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-10-03 CH CH1412473A patent/CH589643A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-10-04 SE SE7313538A patent/SE390819B/xx unknown
- 1973-10-05 GB GB4654073A patent/GB1438337A/en not_active Expired
- 1973-10-08 YU YU2634/73A patent/YU39914B/xx unknown
- 1973-10-12 AT AT871173A patent/AT336021B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-10-15 CA CA183,407A patent/CA1013746A/en not_active Expired
- 1973-10-15 US US00406432A patent/US3857845A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-10-15 JP JP11565973A patent/JPS5550948B2/ja not_active Expired
- 1973-10-15 FI FI3188/73A patent/FI58495C/fi active
- 1973-10-15 DE DE2351739A patent/DE2351739C3/de not_active Expired
- 1973-10-15 NO NO3987/73A patent/NO138565C/no unknown
- 1973-10-16 ES ES419687A patent/ES419687A1/es not_active Expired
- 1973-10-16 NL NLAANVRAGE7314204,A patent/NL184782C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-10-16 FR FR7336853A patent/FR2202702B1/fr not_active Expired
- 1973-10-16 BE BE136751A patent/BE806146A/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-03-08 KE KE2823A patent/KE2823A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2202702A1 (fi) | 1974-05-10 |
| AR204086A1 (es) | 1975-11-20 |
| DK141750B (da) | 1980-06-09 |
| CA1013746A (en) | 1977-07-12 |
| AT336021B (de) | 1977-04-12 |
| NL184782C (nl) | 1989-11-01 |
| DK141750C (fi) | 1980-11-03 |
| SE390819B (sv) | 1977-01-24 |
| NO138565B (no) | 1978-06-19 |
| GB1438337A (fi) | 1976-06-03 |
| NL184782B (nl) | 1989-06-01 |
| DE2351739C3 (de) | 1980-09-04 |
| NO138565C (no) | 1978-09-27 |
| DE2351739A1 (de) | 1974-04-18 |
| JPS5550948B2 (fi) | 1980-12-20 |
| FR2202702B1 (fi) | 1976-07-02 |
| NL7314204A (fi) | 1974-04-18 |
| IT1052119B (it) | 1981-06-20 |
| JPS4993381A (fi) | 1974-09-05 |
| ATA871173A (de) | 1976-08-15 |
| CH589643A5 (fi) | 1977-07-15 |
| YU39914B (en) | 1985-06-30 |
| FI58495B (fi) | 1980-10-31 |
| US3857845A (en) | 1974-12-31 |
| DE2351739B2 (de) | 1980-01-10 |
| KE2823A (en) | 1978-03-31 |
| YU263473A (en) | 1983-02-28 |
| ES419687A1 (es) | 1976-10-16 |
| BE806146A (fr) | 1974-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58495C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-(3-(4-m-klorfenyl-1-piperazinyl)-propyl)-3,4-dietyl- 2-1,2,4-triazolin-5-on och farmaceutiskt godtagbara salter daerav | |
| FI70709C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-substituerade imidazolderivat | |
| NO155805B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. | |
| SU1597096A3 (ru) | Способ получени производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей | |
| FI92053C (fi) | Analogiamenetelmä uuden lääkkeen valmistamiseksi | |
| DK167973B1 (da) | Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf | |
| US4064245A (en) | N-Phenoxyphenyl-piperazines | |
| US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| US3989722A (en) | 1-Aminomethyl-2,2-diaryl-cyclopropane carboxamides | |
| FI85138B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat. | |
| IE43222B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| IE52345B1 (en) | Alkanolamine derivatives | |
| NZ206833A (en) | Bicyclo(4,2,0)1,3,5-octatrienes | |
| US4479952A (en) | Monosubstituted piperazines | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| DK169328B1 (da) | Indolcarboxamidderivater, deres fremstilling samt farmaceutiske præparater med indhold deraf | |
| DK170043B1 (da) | 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutisk middel indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af et farmaceutisk middel | |
| FI60863B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt | |
| SU1736337A3 (ru) | Способ получени [ @ -(трет-бутиламинометил)-3,4-дихлорбензил]-тиоацетамида или его солей | |
| JPS584026B2 (ja) | ピラジンユウドウタイ オヨビ セイホウ | |
| FI69074C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som psykotropiskt medel anvaendbar karbazolderivat | |
| FI57403C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande 2-substituerade-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner | |
| US3096335A (en) | Lower alkyl 1-(phenylaminoalkyl)-4-phenyl-4-piperidyl ketones | |
| SU1042614A3 (ru) | Способ получени 2-бензил-3-(3-диметиламинопропилтио)-2 @ -индазола | |
| CN107043361B (zh) | 治疗心绞痛的化合物、制备方法及用途 |