JPS6018654B2 - イミダゾ−ル誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、 一般式１： 〔式中Ｚは直接結合または基 （式中ｎは０，１また２を表わし、かつＲ，は水素原子
、Ｃ原子数１〜６を有するアルキル基または、場合によ
りハロゲン原子、Ｃ原子数１〜６を有するアルキル基、
Ｃ原子数１〜６を有するアルコキシ基またはニトロ基で
置換されていることができるフェニル基を表わす）を表
わし、Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異なっていて、水
素原子、Ｃ原子数１〜１０を有するアルキル基、Ｃ原子
数１〜６を有するアルコキシ基、Ｃ原子数１〜６を有す
るアルキルメルカプト基、ハロゲン原子またはニトロ基
を表わすかもしくは一緒に１つのＣ４日４基を表わし、
Ｒ４はＣ原子数３〜６を有するアルケニル基、Ｃ原子数
３〜６を有するアルキニル基、場合によりハロゲン原子
、ニトロ基、トリフルオルメチル基、Ｃ原子数１〜６を
有するアルキル基またはＣ原子数１〜６を有するアルコ
キシ基で置換されているフェニル基、またはＣ原子数１
〜４を有するアルキル基を有し、場合によりフェニル環
においてハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオルメチル
基、Ｃ原子数１〜６を有するアルキル基またはＣ原子数
１〜６を有するアルコキシ基で置換されているフェニル
アルキル基、およびＺにおけるｎが０に等しい場合はＣ
原子数１〜６を有するアルキル基をも表わし、かつＸは
○，ＳまたはＮＨを表わす〕の化合物並びにその生理学
的に相客な、酸との塩に関し、かつ該新規化合物を製造
するに当り、ａ 一般式ｎ： 〔式中Ｚ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４および×は前述のものを表
わし、かつＹはハロゲン原子、反応性のェステル基また
は、Ｚにおいてｎが０に等しい場合はヒドロキシ基をも
表わす〕の化合物をィミダゾールまたはィミダゾールの
アルカリ塩と反応させるか、またはｂ 一般式皿： 式中Ｚ、Ｒ２，Ｒ３および×は前述のものと表わす〕の
化合物またはそのアルカリ塩を、一般式Ｎ： Ｑ−Ｒ４ （Ｗ）， 〔式中Ｒ４は前述のものを表わし、かつＱはハロゲン原
子または反応性のェステル基を表わす〕の化合物と反応
させ、引続き場合により、ａおよびｂにより得られた化
合物をその生理学的に相客な塩に変えることを特徴とす
る方法に関する。

アルキル基を表わすＲ，およびＲ４としては、直鎖状お
よび分枝状の低級および中級アルキル基が考慮され、そ
の場合このような残基は、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ィソプロピル基、ｎ−ブチル基、３級ブチル基お
よびｎ−へキシル基のようなＣ原子数１〜６を有するも
のが有利である。アルキル基を表わすＲ２およびＲ３と
しては、直鎖状および分枝状の低級および中級のＣ原子
数１〜１０を有するアルキル基、例えばメチル基、プロ
ピル基、ィソベンチル基、ｎーヘキシル基、ｍーオクチ
ル基、１，１，３，３ーテトラメチルブチル基およびｎ
−デシル基が挙げられる。

このような基はＣ原子数１〜８を有するものが有利であ
る。アルコキシ基およびアルキルメルカプト基における
アルキル基としては、前述に列挙せるＣ原子数１〜６を
有するアルキル基が挙げられる。

ハロゲン原子の中では※素原子および沃素原子、しかし
有利に臭素原子および塩素原子である。Ｃ原子数３〜６
を有するアルケニル基は、直鎖状および分枝状のアルケ
ニル基、有利に例えばアリル基、２ーブテニル基、３ー
ブテニル基、１ーメチルプロベニル基または２−メチル
プロベニル基のようなＣ原子数３〜４を有するものであ
る。

Ｃ原子数３〜６を有するアルキニル基としては、直鎖状
および分枝状のアルキニル基、有利に２−プロピニル基
、２−ブチニル基、３−ブチニル基および１−メチル−
２−プロピニル基のようなＣ原子数３〜４を有するもの
が挙げられる。置換分Ｒ４のフェニルアルキル基中のア
ルキル残基は、直鏡状および分枝状の、Ｃ原子数１〜４
を有するアルキル残基、例えばフェニルアルキル残基：
１−フェニルェチル−、１−フェニルー２−プロピル−
、２ーフエニルー１−プロピルー、２ーフエニルー２ー
プロピル、１ーフエニルー１−ブチル−、１−フエニル
−２ーブチル−、２−フエニル−２−ブチル−、３ーフ
エニルー２−フチル−、４−フエニル−２−ブチル−、
２ーメチル−１−フエニル−１−プロピル−および４ー
フェニル−１−ブチルーにおけるようなアルキル残基で
あればよい。フェニルメチル基、フヱニルェチル基およ
びフェニルプロピル基、およびなかんずくアルキル連鎖
中にＣ原子数１〜２を有するものが有利である。Ｒ，ま
たはＲ４が置換フェニル基を表わすかもしくはＲ４が置
換フェニルアルキル基を表わす場合、フェニル基は１個
、２個または３個の置換分、例えば２−クロル、３−ク
ロル、４ークロル、４−フロム、４−フルオル、４ーメ
チル、４−メトキシ、２−ニトロ、４−ニトロ、３−ト
リフルオルメチル、２，４−ジメチル、３，５ージメチ
ル、２，４−ジメトキシ、２，４ージクロル、３，４ー
ジクロル、２，６−ジクロル、３，５−ジニトｏ及び１
，４，６−トリメチルによって置換されていてもよい。

生理学的に相客な酸としては、無機酸；例えば塩酸、硫
酸、硝酸または燐酸、および有機酸、例えば酢酸、プロ
ピオン酸、乳酸、競王白酸、酒石酸、拘様酸、安息香酸
、サリチル酸、ニコチン酸およびへプタグルコン酸が挙
げられる。

反応性のェステル基としては、有利にスルホニルオーキ
シ酸、例えばメタスルホニルオキシ基、ベンゾールスル
ホニルオキシ基、４ートルオールスルホニルオキシ基お
よびプロムスルホニルオキシ基が挙げられる。

一般式１のィミダゾール誘導体は反応ａによると同じく
反応ｂによっても製造することができる、その場合×＝
ＮＨを有する化合物は有利にｂにより製造される。

反応ａに相応する、一般式ロの化合物とィミダゾールの
反応は、例えばジメチルホルムアミド、へキサメチル燐
酸トリアミドのような溶剤、ベンゾールまたはトルオー
ルのような芳香族炭火水素、ジェチルェーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフランまたは１，２ージメトキシエ
タンのようなエーテル、または低級アルコールの中でま
たは水中で、０℃〜使用せる溶剤の沸点間の温度で、有
利に２０００〜使用せる溶剤の沸点間の温度で、または
溶剤ないこ８０こ○〜２００℃、有利に１００００〜１
８０℃の温度で、有利にｐ−トルオールスルホン酸、銅
末または沃素化アルカリのような適当な触媒の存在にお
いて行なわれる、その際触媒の使用に伴ない、所望の工
程生成物の収量をも改善することができる。

ィミダゾールは遊離状態かまたは、ィミダゾールと水素
化アルカリ、アルカリアミド、アルカリアルコレートま
たは水酸化アルカリから得ることができるアルカリ塩の
形で使用されることができる。

反応ｂに相応する反応は自体公知の方法で行なわれ、そ
の際出発生成物は遊離状態で、または塩として使用され
ることができる。

０またはＳで表わされるＸを有する出発生成物について
は、有利に塩が出発生成物として使用され、その際差当
り一般式ｍの化合物のアルカリ塩は、例えば水素化アル
カリ、アルカリアミド、アルカリアルコレートまたは水
酸化アルカリのようなアルカリ塩基を使用して形成され
る。

次いで、使用せる出発生成物は一般式Ｗの化合物と、前
記溶剤中で、０００〜使用溶剤の沸点間の温度、有利に
２０〜７０００の温度で反応させる。一般式ロおよびｍ
の出発化合物は文献により公知であるか、または類似方
法により公知の化合物から製造することができる。

文献〔フランス化学会報（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ
．Ｆｒａｎｃｓ）１９７３年、１１７９頁〕からは、そ
の薬理学的効力については何ら記述されていないが、ヒ
ドロキシベンジルィミダゾール議導体が公知である。

さらにソビエトにおける研究〔Ｋｈｉｍ．戊ｔｅｒｏｔ
ｓｉｋｌ．Ｓｅｏｄｉｎ．第２巻：２０９〜２１３頁（
１９７０年）；Ｃ．Ａ第６５蓋、１３６８６頁〕には（
１−ィミダゾリル）ーアニソールが記載され、かつオラ
ンダ特許第６７１６７２２号明細書にはこれと共に一般
的なアルキルェーテルも特許請求されている。

１ーフェニルェチルーイミダゾール〔Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．第２２巻、１３２３〜２６頁（１９５７年）〕に
ついてはメチルエーテルが存在する。

前述のエーテルは例えば気管支拡張剤、局部麻酔剤およ
び利尿剤として使用される。ところで、一般式１の新規
化合物は人医学領域に対すると同じく獣医学領域に対し
ても有用な医薬を提供することが判明した、それという
のもこれら化合物はわずかな毒性で、植物性皮膚病源菌
、例えばトリコフィトン、ルフルム属菌およびトリコフ
ィトン・メンタグロフィテス属菌に対する良好な効力と
共に、酵母、例えばカンジダ・アルビカンス属菌に対し
ても作用するからである。

さらにこれら化合物は原虫類に対し、なかんずくトリコ
モナス属菌並びにグラム腸性およびグラム陰性のバクテ
リヤに対し有効である。これら化合物は系統的糸状菌感
染に対しても有効である。以下の第１表において、本発
明による物質の良好な効力を、公知化合物１〜４に対す
る化合物５〜２５の例で示す。比較物質として、１一（
１，２，３，４ーテトラヒドー１ーナフチル）ーイミダ
ゾール−５ーカルボン酸エチルェステル〔ェトナム（Ｅ
のｎａｍ）〕および市販の２ージメチルアミノー６−（
３ージエチルアミノエトキシ）−ペンゾチアゾール・ジ
ヒドロクロリド〔ジマゾール・ジヒドロクロリド（Ｄｉ
ｍａｚｏＩＤｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ）〕並びにＮ
−（２ーヒドロキシベンジル）ーイミダゾールおよびＮ
−（４一ヒドロキシベンゾジル）−イミダゾール（Ｂｕ
ｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ，１９７２王、
１１７９頁）を挙げた。

最小有効濃度（ＭＩＣ）値は試験管テストで調べた。第
１表 第１表から明白なように、比較物質はカンジダ・アルビ
カンス属菌に対し効力を有しない。

このような効力が認められない比較物質と対照的に、本
発明による化合物はさらに系統的効力を有する。適用は
製薬上常用の投与形で行なわれる。

殊に本発明による化合物は、例えば溶液、粉末、クリー
ム、スプレー軟膏等で局所投与に適している。蚤口投与
のために、錠剤、糠衣錠、カプセル、ピルおよび懸濁液
が挙げられる。錠剤は例えば作用物質０．０５〜０．５
雌および薬理学的に不活性な助剤０．１〜雛を含有する
。助剤として、例えば錠剤には：乳糖、澱粉、タルク、
ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム等が使用される。
この新規作用物質は患者一人当り毎日０．１〜４．０ｇ
の量で使用する。

本発明による方法を以下の実施例につき詳述する。

例１ 〔４一（１ーイミダゾリルメチル）−フエニル〕ーベン
ジル−エーテル４一（１−イミダゾリルメチル）−フェ
ノール（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ，
１９７３王、１１７９頁）１．７唆をジメチルホルムア
ミド４０私に溶解し、水素化ナトリウムの油中懸濁液（
８０％）３００の９を混合する。

１．５時間室温で酒拝後、ベンジルクロリド１．２７ｇ
を添加しこれをさらに３時間室温で損拝する。

その後にこの混合物をＩＮ−塩酸１００私に注ぎ、エー
テル抽出しかつ水相を苛性ソーダ溶液でアルカリ性にす
る。メチレンクロリドで抽出し、乾燥しかつ真空中で蒸
発せる後、シクロヘキサン／エーテルから晶出させるこ
とにより〔４一（１−イミダゾリメチル）ーフエニル〕
ーベンジル÷エーテル（融点９４〜９７０）２．３数ミ
得られる。例２〔４−（１ーイミダゾリルメチル）ーフ
エニル〕−（２ーニトロベンジル）ーエーテル・ヒドロ
クロリド４−（１ーイミダゾリルメチル）ーフエノール
１．７蜜、水素化ナトリウム懸濁液３００のとおよび２
ーニトロベンジルクロリド１．７彼から、例１と類似に
粗エーテルを得、これをメタノールに溶解し、過剰量の
塩化水素含有メタノールを酸性反応するまで混合する。

溶剤を真空中で蒸発せる後、残澄をメチレンクロリド‘
こ熔解し、結晶化が始まるまでエーテルを混合する。こ
うして〔４一（１−ィミダゾリルメチル）ーフエニル〕
−（２ーニトロベンジル）−エーテル・ヒドロクロリド
９２鍵が得られる、これはもう１度ィソプロパノールか
ら再結晶させることにより１５６〜１５８℃で融解する
。例３〔４一（１−イミダゾリルメチル）ーフエニル〕
−（ｐートリメチル）ーエーテル製造は、例１と類似に
４−（１ーィミダゾリルメチル）ーフエノールと４−メ
チルーベンジルクロリドから行なう。

収率： 理論量の６６％ 融点：１０７〜１１１００ 例４ 〔４一（１−イミダゾリルメチル）−フヱニル〕一（４
ーメトキシベンジル）ーエーテル製造は、例１と類似に
４−（１−ィミダゾリルメチル）−フェノールと４一（
メトキシベンジルクロリドから行なう。

収率：理論量の８４％ 融点：１１３〜１１が○ 例５ （４ークロルベンジル）一〔４−（１−イミダゾリルメ
チル）ーフエニル〕−エーテル製造は、例１と類似に４
一（１ーィミダゾＩＪルメチル）ーフエノールと４ーク
ロルベンジルクロリドから行なう。

収率：理論量の７４％ 融点：９５〜９７０ 例６ （２，ジクロルベンジル）一〔４−（１−イミダゾリル
メチル）ーフエニル〕ーエーテル製造は、例１と類似に
４−（１一ィミダゾリルーメチル）ーフエノールと２，
４ージクロルベンジルクロリドから行なう。

収率：理論量の８５％ 融点：６２〜６４午○ 例７ ２，６−ジクロルベンジル）−〔４−（１ーイミダゾル
メチル）ーフエニル〕−エーテルジヒドロク。

リド製造は、例２と類似に４−（１ーィミダゾリルメチ
ル）ーフエノールと２，６ージクロルベンジルクロリド
から行なう。

収率：理論量の７５％ 融点：２０６〜２０９００ 例８ （４−フロムベンジル）−〔４−（１−イミダゾリルメ
チル）−フエニル〕−エーテル製造は、例１と類似に４
−（１−ィミダゾリルメチル）−フェノールと４ーフロ
ムベンジルブロミドから行なう。

収率：理論量の９７％ 融点：１０８〜１１０つ○ 例９ 〔４−（１ーイミダゾリルメチル）ーフエニル〕−（２
−プロピニル）−エーテル製造は、例１と類似に４−（
１−ィミダゾリルメチル）−フェノールと１ーブロムー
２ープロピンから行なう。

収率：理論量の９０％融点：１０６〜１０が○ 例 １０ 〔４−（１ーイミダゾリルメチル）−フエニル〕一（２
ープロベニル）−エーテル・ヒドロベルクロレート製造
は、例２と類似に４一（１−イミダゾリルメチル）ーフ
エノールと１ーブロムー２ーブロベンから過塩素酸の使
用下に行なう。

収率：理論量の８５％ 融点：８７〜９０午○ 例 １１ エチル一〔４−（１−イミダゾリルメチル）−フエニル
〕−エーテル・ヒドロベルクレート製造は、例１と類似
に４一（１ーィミダゾリルメチル）−フェノールと沃素
化エチルから行なつｏ融点：１１１〜１１が０（メタノ
ールノェーテルから晶出）例 １２ へキシルー〔４−（１ーイミダゾリルメチル）ーフエニ
ル〕ーエーテル・ヒドロベルクレート製造は、例１と類
似に４−（１ーィミダゾリルメチル）−フェノールと沃
素化へキシルから行なつ。

融点：５６〜５７００（エーテル／ペンタンから晶出）
例 １３〔４一（１ーイミダゾリルメチル）ーフエニル
〕一（３−トリフルオルメチルベンジル）−エーテル・
ヒドロベルクロレート製造は、例１と類似に４一（１−
ィミダゾリルメチル）−フェノールと３−クロルメチル
−ペンゾトリフルオリドから過塩素酸の使用下に行なつ
ｏ収率：５８％ 融点：８７〜８８００ 例 １４ （２，４−ジクロルベンジル）一〔２一（１−イミダゾ
リルメチル）ーフエニル〕−エーテル２一（１−イミダ
ゾリル）ーフエノール（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．
Ｆｒａｎｃｅｌ９７３年、１１７９頁）１．７４夕，水
素化ナトリウム懸濁液３００の夕および２，４−ジクロ
ルベンジルクロリド１４１ｇから、例１と類似に（２，
４−ジクロルベンジル）−〔２一（１−イミダゾリルメ
チル）ーフエニル〕ーエーテル（融点１０８〜１１０ｑ
ｏ）２．２１ｇが得られる。

例 １５（２，４ージクロルベンジル）一〔２一（１ー
イミダゾリルメチル）ーフエニル〕ースルフイド・ヒド
。

ク。リドジメチルホルムアミド５０の【中のイミダゾー
ル２．７衣に水素化ナトリウム懸濁液（８０％）１．格
を混合する。

室温で１．虫時間後に、（２ークロルメチルーフエニル
）一（２，４ージクロルベンジル）−スルフィド（Ｊ．
○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．第３０巻（１９６５年）４０７４頁
と類似に製造）１２．７ｇを添加し、２ｍ時間室温で損
拝する。例２におけるように処理した後、メチレンクロ
リドから再結晶することにより（２，４ージクロルベン
ジル）一〔２−（１ーイミダゾリルメチル）−フエニル
〕ースルフイド・ヒドロクロリド（融点１７１〜１７５
ｏ０）１２．酸が得られる。例１５と類似に下記のもの
を製造する： （３，４ージクロルベンジル）一｛２一〔１ーイミダゾ
リル）−プチル〕−フエニル｝ースルフィド、沸点１５
０〜１７０ｏｏ（ヘクトパスカル）例 １６（２，４ー
ジクロルベンジル）一〔３−（１ーイミダゾＩＪルメチ
ル）−フエニル〕−エーテルジメチルホルムアミド１０
０地中のヒドロキシ安息香酸−メチルェステル１５．衣
に水素化ナトリウム懸濁液（８０％）滋を混合し、２時
間室温で櫨拝せる後２，４ージクロルベンジルクロリド
１９．５ｇを混合する。

４時間室温で境拝せる後、この混合物をＩＮ−硫酸へ入
れ、エーテルで抽出しかつ乾燥せる後に蒸発させる。

３−（２，４−ジクロルベンジルオキシ）−安息香酸メ
チルヱステル（融点１１３〜１１４００）２８．滋を得
、これをエーテル中で水素化リチウムアルミニウム１．
５礎で還元すると３一（２，４−ジクロルベンジルオキ
シ）−ペンジルアルコール（融点９３〜９４℃）２１．
後が生じる。

このアルコール２．８３ｇを、チオニルクロリド１５叫
と一緒に３淵ご間室温で櫨許竿する。チオニルクロリド
を真空中で蒸発させることにより、残澄として（３一ク
ロルメチルフェニル）−（２，４ージクロルベンジル）
ーェーテル（融点４９〜５２℃）２．１６ｇが得られる
。このハロゲン化物１．繋を、ィミダゾール０．４３ｇ
と水素化ナトリウム懸濁液（８０％）２００の９をジメ
チルホルムアミド中で２時間室温で鷹拝した混合物に加
える。３時間室温で櫨拝せる後、例１におけるように処
理し、（２，４−ジクロルベンジル）−〔３−（１ーイ
ミダゾリルメチル）−フヱニル〕ーエーテル（融点７９
〜８２０）１．１礎が得られる。

例 １７ 〔４−フロムー２一（１ーイミダゾリルメチル）−フエ
ニル〕−（２，４ージクロルベンジル）−エーテル・ヒ
ドロクロリド５−フ。

ムサリチル酸をエーテル中水素化リチウムアルミニウム
で還元することにより得られた５ープロムーサリチルア
ルコール３．７４ｇおよびイミ・ダゾール１．３６ｇを
、８時間１６０午０に加熱する。この溶解物を冷却せる
後、メタノール中活性炭で処理する。溶剤を蒸発せる後
、メチレンクロリドノベンテンから晶出させて、４ーフ
ロム−２ーイミダゾリルメチルーフェノール（融点１筋
〜１６９ｑｏ）１．４３ｇを得る。このフェノール５０
６雌を、例２と類似に水素化ナトリウム懸濁液（８０％
）６０の９および（２，４ージクロルベンジルクロリド
３９２倣と反応させると、〔４ーフロム−２−（１−イ
ミダゾリルメチル）ーフエニル〕一（２，４一ジクロル
べンジル）ーェーテル・ヒドロクロリド（融点１８６〜
１９０℃）８３０の９が生じる。例 １８ 〔４−クロル２−２−（１−イミダゾリルメチル）ーフ
エニル〕−（２，４ージクロルベンジル）ーエーテル製
造は、例１７と類似に５−クロルサリチル酸と２，４ー
ジクロルベンジルクロリドから行なう。

収率：７２％（フェノールに対し）融点：１３３〜１３
４℃ 例 １９ 〔４，６−ジブロム−２−（１−イミダゾリルメチル）
ーフエニル〕−（２，４−ジクロルベンジル）ーエーテ
ル・ヒドロクロリド製造は、例１７と類似に３，５−ジ
ブ。

ムサリチル酸と（２，４−ジクロルベンジルクロリドか
ら行なう。収率：３８％（フェノールに対し） 融点：１７８〜１８０℃ 例 ２０ （２，４ージクロルベンジル）一２−（１−イミダゾリ
ルメチル）−４−メチルーフエニル〕一エーテル製造は
、例１７と類似に５−メチルサリチル酸と（２，４−ジ
クロルベンジルクロリドから行なつ。

融点：１０７〜１０９ｑｏ（ベンゾールから晶出）例
２１（２，４−ジクロルベンジル）一〔２一（１−イミ
ダゾリルメチル）４一（１，１，３，３ーテトラメチル
ブチル）−フエニル〕ーエーブル・ヒドロクロリド製造
は、例１７と類似に５一（１，１，３，３ーテトラメチ
ルブチル）ーサリチル酸と２，４ージクロリルベンジル
クロリドから行なう。

融点：１６９〜１７ｙｏ，（メチレンクロリド／エーテ
ルから晶出）例 ２２ （２，４ージクロルベンジル）−〔４一（１ーイミダゾ
リルメチル）−２ーメトキシーフエニル〕ーエーテル製
造は、例１７と類似に４ーヒドロキシ−３ーメトキシー
安息香酸と（２，４ージクロルベンジルクロリドから行
なう。

この生成物はエタノール／水から再結晶させた。収率：
７０％（フェノールに対し） 融点：６８〜６９ｑＯ 例 ２３ （２，４−ジクロルベンジル）−〔２−（１ーイミダゾ
リルメチル）一４一メチルチオーフエニル〕ーエーテル
製造は、例１７と類似に５−メチルチオサリチル酸と２
，４ージクロルベンジルクロリドから行なつ。

融点：９０〜９３ｑｏ（メチレンクロリドノェーテルか
ら晶出）例 ２４ （２，４ージクロルベンジル）一〔３−（１ーイミダゾ
リルメチル）一２ーナフチル〕−エーテル製造は、例１
７と類似に２ーヒドロキシ３−ナフトェ酸と２，４−ジ
クロルベンジルクロリドから行なう。

融点：１６４〜１６５午０（ベンゾール／シクロヘキサ
ンから晶出）例 ２５ 〔４−（１−イミダゾリルメチル）一２ーニトローフエ
ニル〕一（２，４−ジクロルベンジル）ーエーテル４ー
ヒドロキシー３ーニトｏベンズアルデヒド５．５ｇを、
ケミカルアブストラクト（Ｃｈｅｍ．Ａ戊ｔｒ．）第７
１巻（１９６ｇ王）３０２３２と類似に２，４−ジクロ
ルベンジルクロリド６．７ｇと反応させる。

４（２，４−ジクロルベンジルオキシ）−３ーニトロ−
ペンズァルデヒド（融点１７２〜１７４午０）５．彼が
得られる。

そのうちの０．繋をメタノール／ジオキサンに溶解し、
水素化ナトリウム側素５００の夕で環元し、その際に４
（２，４−ジクロルベンジルオキシ）−３−ニトローベ
ンジルアルコール（融点１２６〜１２７０）５８雌が得
られる。そのうちの４５０のｏをチオニルクロリド５の
９と一緒に５分間１００ｑＣに加熱する。残りのチオニ
ルクロリドを真空中で溜去せる後、残存せる残澄をエタ
ノールで吸引炉別すると（４ークロルメチル−２ーニト
ローフェニル）一（２，４−ジクロルベンジル）ーエー
テル（融点１４７〜１４９ｏＣ）４００の９が得られる
。そのうちの３００のｏを、ジメチルホルムアミド３必
中イミダゾール６８の９を水素化ナトリウム懸濁液（８
０％）３０の９の添加下に１時間室温で損封牟した溶液
に加え、さらに１時間室温で櫨拝する。その後にこの混
合物をＩＮ−硫酸へ加え、析出する生成物を吸引炉８Ｕ
し、メタノール／クロロホルムに溶解しかつＩＮ−苛性
ソーダ溶液で抽出する。クロロホルム相を水で洗浄し、
乾燥しかつ蒸発させる。シクロヘキサン／ベンゾールか
ら再結晶することにより、〔４一（１ーイミダゾリルメ
チル）‐２−ニトローフエニル〕一（２，４ージクロル
ベンジル）−エーテル（融点１２０〜１２４ｑｏ）２６
０ｗｃが得られる。例 ２６（２，４ージクロルベンジ
ル）一｛４−〔Ｑ−（１ーイミダゾリル）ーベンジル〕
ーフエニル〕−エーテル，ヒドロベルクロレート４‐ヒ
ドロキシ‐ペンゾフェノン１９．蟹を、ジメチルホルム
アミド１００必中水素化ナトリウム懸濁液（８０％）３
．雌と一緒に渡洋し、その後に（２，４−ジクロルベン
ジルクロリド２０．舷を添加する。

室温で１時間後に、この混合物をＩＮ−塩酸に加え、酢
酸ェステルで抽出し、かつ乾燥および蒸発せる後、そこ
でエタノールから再結晶することにより、４一（２，４
ージクロルベンジルオキシ）ーベンゾフェノン（融点８
７ｑ０）２蟹が得られる。そのうちのｌｏｇを、テトラ
ヒドロフラン５０の【およびメタノール５０の【中に溶
解し、水素化ナトリウム棚素１．５ｇと一緒に１時間漣
拝する。この混合物をＩＮ−硫酸に加え、メチレンクロ
リドで抽出する。有機相を乾燥せる後、真空中で慎重に
溶剤を溜去し、残澄をヱタノールから再結晶する。４一
（２，４ージクロルベンジルオキシル）ーベンズヒドロ
ール（融点８９〜９０午０）腿が得られる。

そのうちの１ｇをイミダゾール５００雌およびｐートル
オールスルホン酸５００の９と一緒に１８０℃に加熱す
る。冷却後クロロホルムに溶解し、炭酸カリウム溶液で
抽出し、２倍容量のエーテルを有機相に加え、洲‐塩酸
で抽出し、水相を苛性ソーダ溶液でアルカリ性となしか
つメチレンクロリドで抽出する。有機相を乾燥および蒸
発せる後に残存する残笹をエーテルに溶解し、メタノー
ル性過塩素酸を弱酸性反応させるまで加える。溶剤の蒸
発後に残存せる油を酢酸ェステル／エーテルから晶出さ
せる。こうして（２，４−ジクロルベンジル）一｛４一
〔Ｑ−（１ーイミダゾリル）ーベンジルーフエニル｝−
エーテル・ヒドロベルクロレート（融点１０６〜１１３
ｑｏ）斑０のｐが得られる。例 ２７（２，４ージクロ
ルベンジル）−｛４−〔１一（１ーイミダゾリル）ーエ
チル〕ーフエニル｝ーエーテル・ヒドロベルクロレート
４ーヒド。

キシアセトフエノン１３６ｇを、ジメチルホルムアミド
５００地中で、水素化ナトリウム−油懸濁液（８０％）
３雌と２，４ージクロルベンジルクロリド１９班を使用
してエーテル化する。こうして得られた４一（２，４−
ジクロルベンジルオキシ）ーアセトフェノン（融点８９
〜９０ｑｏ，２９０ｇ）を、エタノールージオキサン（
２：１）１そ中で、水素化ナトリウム５雌を使用し例２
６と類似に還元しかつ処理する。こうして得られた４一
（２，４ージクロルベンジルオキシ）−Ｑーメチル−ペ
ンジルアルコール１．７ｇを、チオニルクロリド５の‘
と一緒に１時間室温で櫨拝する。チオニルクロリドを慎
重に溜去せる後に残存する生成物を、例１５と類似に、
ィミダゾール３６０のｏと水素化ナトリウム１６０の９
より成るイミダゾールーナトリゥム溶液と反応させかつ
例２６におけるように過塩素酸塩に変える。収量：９４
０の９；融点１０３〜１０６℃（メチレンク。リド／エ
ーテルから晶出）例 ２８ （２，４ージクロルベンジル）一｛２−〔１−イミダゾ
リル）−ブチル〕−フエニル｝ーエーテ′レ製造は、例
３１と類似に２−ヒドロキシープチルロフェノンから行
なう；融点８９〜９０ｑｏ（エーテルから晶出）例２８
と類似に下記のものを製造する： ｛４ークロルー２一〔１一（１−イミダゾリル）−ブチ
ル基ーフェニル｝−（２，４−ジクロルベンジル）ーェ
ーテル，融点１３２〜１３４℃．（２，４−ジクロルベ
ンジル）一｛４，５ージクロルー〔１一（１−イミダゾ
リル）ーブチルーフェニル｝ーェーテル・ヒドロクロリ
ド，融点１９１〜２０１℃例 ２９ ｛４ークロルー２一〔Ｑ一（１ーイミダゾリル）ーベン
ジル〕ーフエニル｝一（２，４ージクロルベンジル）ー
エーテル５−クロル−２ーヒドロキシーベンゾフエノン
２３ｇを、メタノール中過剰量の水素化ナトリウムで還
元する、その際５−クロルー２ーヒドロキシーベンズヒ
ドロール（融点１３２〜１私℃、ベンゾールから晶出）
１０．舷が得らる。

そのうちの２．巡を、イミダゾール６７０Ｍと一緒に２
．虫時間２００ｑＣに加熱する。その後にエタノールに
溶解し、少量の水を添加すると、４ークロル−２一〔Ｑ
−（１ーィミダゾリル）ーベンジル〕−フェノール（融
点滋８〜２３〆０）５００の９が得られる。この生成物
を、水素化ナトリウム懸濁液（８０％）６５のｏを有す
るジメチルホルムァミド７．５の【中で１．５時間室温
で損拝し、その後に２，４ージクロルベンジルクロリド
４４０の９を混合する。例１におけるように処理した後
、ベンゾール／シクロヘキサンから再結晶させ、その際
に｛４ークロルー２−〔Ｑ−（１ーィミダゾリル）ーベ
ンジル〕−フエニル｝−（２，４−ジクロルベンジル）
−エーテル（融点１１５〜１２０ｑｏ）４３０ｍｏが得
られる。例 ３０ ２一（１−イミダゾリルメチル）ージフエニルエーテル
・ヒドロクロリドイミダゾール８１６の９を、水素化ナ
トリウム懸濁液（８０％）３６０のｐを有するジメチル
ホルムァミド８の‘中で１．５時間損拝する。

その後に２ークロルェチルージフヱニルェーテル（Ｃｏ
ｉｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ肌．第３４巻（
１９６１年），２２５８頁）２．６ｇを添加し、２■時
間室温で境拝せる後、この混合物を例１２と類似に処理
する。２一（１−イミダゾリルメチル）ージフエニルェ
ーテル・ヒドロクロリド（融点１４４〜１４５００）３
２０の９が得られる。

例 ３１ ４ークロル−２′−（１ーイミダゾリルメチル）ージフ
エニルエーテル・ヒドロクロリド製造は、例３０と類似
に４ークロル−２′−クロルメチルージフエニルエーテ
ル（Ｃｏｉｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．
第３４萱（１９６乎王），２２５８）頁から行なう。

収率：３４％ 融点：９４〜９６０○ 例 ３２ ４−クロルー２′一（１ーイミダゾリルメチル）−ジフ
エニルクロリド・ヒドロクロリド製造は、例３０と類似
に４ークロル−２′ークロルメチルージフエニルスルフ
イド（Ｃｏｉｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ
．第３９筈（１９総年），１８３１頁）から行なう。

収率：２１％ 融点：９７〜斑℃ 例 ３３ （４−フロムベンジル）一〔４−ブロムー２−（１ーイ
ミダゾＩＪルメチル）ーフエニル〕ーエーテル・ヒドロ
クロリド製造は、例１７と類似に４−プロムベンジルブ
ロミドの使用下に行なう。

融点：２２１〜２２６００（エタノール／エーテルから
晶出）例 ３４ （２，４ージクロルベンジル）一〔４ークロルー２一（
１ーイミダゾリルメチル）−フエニル〕ーエーテル製造
は、例１７と類似に５ークロルサリチル酸から行なう。

融点：１３３〜１３４こ○（ベンゾール／シクロヘキサ
ンから晶出）例 ３５ 〔５ーフロム−２−（１−イミダゾリルメチル）−フエ
ニル〕一（２，４ージクロル−ペンジル）−エーテル製
造は、例１７と類似に４ーフロムーサリチル酸（ケミカ
ル・アブストラクト第５９巻（１９筋年），３９２５ｇ
）から行なう。

融点：１２０〜１２２０（メチレンクロリド／ェー７ル
から晶出）例 ３６ （２，４−ジクロルベンジル）一｛２一〔１ーイミダゾ
ＩＪル）ーブチル〕−フエニル｝−エーテル・ナイトレ
ート製造は、例３２に記載せる化合物から硝酸を使用し
て行なう。

融点：１１１〜１１２０（水から晶出） 例 ３７ （３ークロルベンジル）一｛２一〔１一（１ーイミダゾ
リル）−１−ブチル〕−フエニルーエーテル・ヒドロク
ロリド製造は、例２８と類似に３ークロルーベンジルク
ロリドの使用下に行なう。

融点：１１１〜１１３ｑｏ（酢酸エチルから晶出）例
３８（３，４ージクロルベンジル）一｛２一〔１−（１
ーイミダゾリル）ーブチル〕ーフエニル｝−エーテル・
ヒドロクロリド製造は、例２８と類似に（３，４−ジク
ロルベンジルクロリドの使用下に行なう。

融点：１４９〜１５０『０酢酸エチルから晶出）例 ３
９（４ーブロムベンジル）一｛２一〔１一（１ーイミダ
ゾリル）−ブチル〕ーフエニル｝ーエーテル・ヒドロク
ロリド製造は、例２８と類似に４−フロムベンジルプロ
ミドの使用下に行なう。

融点：１２９〜１３１午○ベンゾールから晶出）例 ４
０（２，４−ジクロルベンジル）−｛２一〔１−（１ー
イミダゾリル）−へプチル〕ーフエニル｝ーエーテル・
ヒドロクロリドサリチルアルデヒドを、２，４ージクロ
ルベンジルクロリドを使用し常法でエーテル化すること
により、２一（２，４ージクロルベンジルオキシ）ーベ
ンズアルデヒドを得、これを沃素化へキシルマグネシゥ
ムで標準法により１一〔２−（２，４ージクロルベンジ
ルオキシ）ーフエニル〕ーヘプタノールに変える。

塩化チオニルで処理し、さらに例１６と類似にィミダゾ
ールナトリウムで処理しかつ塩酸塩に変えることにより
、最終生成物が得られる。融点：１２４〜１２６ｑｏ（
メレンクロリドノェーテルから晶出）例 ４１ （２，４ージクロルベンジル）一｛２一〔１一（１−イ
ミダゾリル）−エチル〕−フエニル｝一エーテル製造は
、例４０と類似にメチルマグネシウムブロミドの使用下
に行なう。

融点：７６〜８０ｑ０（エーテル／シクロヘキサンから
晶出）例 ４２ ペンジルー｛４一〔１−（１ーイミダゾリル）ーブチル
〕−フエニル｝ーエーテル製造は、例２７と類似に４−
ヒドロキシブチルフェノンとペンジルクロリドの使用下
に行なう。

融点：９１〜９が０（エーテルから晶出）例 ４３ （３，４−ジクロルベンジル）−〔４−（１−イミダゾ
リルメチル）−フエニル〕ーエーナル・ヒドロクロリド
製造は、例２と類似に（３，４ージクロルベンジルクロ
リドを使用して行なう。

融点：１１０〜１１ｒｏ（メチレンクロリドノェーテル
から晶出）例 ４４ （２，４ージクロルベンジル）一〔２，６ージクロル４
一（１ーイミダゾリルメチル）−フエニル〕ーエーテル
製造は、例１７と類似に３，５−ジクロルー４−ヒドロ
キシ安息香酸から行なう。

融点：１１０〜１１ｒｏ（ベンゾール／エーテルから晶
出）例 ４５ ペンジル−〔２一（１ーイミダゾリルメチル）ーフエニ
ル〕ースルフイド・ヒドロクロリド製造は、例１５と類
似にペンジルクロリドの使用下に行なう。

融点：１２７〜１２９つ０（アセトニトリルから晶出）
例 ４６（４ークロルベンジル）一〔２−（１ーイミダ
ゾリル）ーフエニル〕−スルフイド・ヒドロクロリド製
造は、例１５と類似に（４ークロルベンジルクロリドの
使用下に行なう）。

融点：１３０〜１３〆○（アセトニトリルから晶出）例
４７（３ークロルベンジル）一〔２一（１ーイミダゾ
リル）ーフエニル〕ースルフイド・ヒドロクロリド製造
は、例１５と類似に３−クロルベンジルークロリドの使
用下に行なう。

融点：１７２〜１７６００（エタノールから晶出）例．
４８（３，４−ジクロルベンジル）一〔２一（１ーイミ
ダゾリルメチル）−フエニル〕ースルフイド・ヒド。

クロリド製造は、例１５と類似に３，４ージクロルベン
ジルクロリドの使用下に行なう。

融点：１３５〜１３８ｑｏ（メチレンクロリドノェーテ
ルから晶出）例 ４９ Ｎ−（２，４−ジクロルベンジル）一２一（１−イミダ
ゾリルメチル）−アニリンイミダゾール６．９ｇをジメ
チルホルムアミド１００の‘に溶解し、水素化ナトリウ
ム−油懸濁液（８０％）滋を混合する。

３び分室温で渡洋せる後、２ーニトロベンジルークロリ
ド１７．１ｇをジメチルホルムアミド５００の‘に溶解
して溶液に加え、１時間室温で横拝する。

その後にこの混合物をＩＮ−塩酸５００の‘に注ぎ、炉
別し、澄明な溶液をエーテルで抽出し、引続き水相を苛
性ソーダ溶液（４０％）でアルカリ性にする。メチレン
クロリドで抽出し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発させる
ことにより粗生成物を得、これを球管中１００〜１１０
ｑｏ（空気俗温度）／０．０３ｒｏｎで２回真空蒸留す
ることにより、精製する。１−（２ーニトロベンジル−
）−ィミダゾールは融点８０〜８２０で、収量は１２．
略である。

この生成物を１０び０で濃塩酸５０の‘に溶解し、その
後に、濃塩酸５０の‘に溶解した塩化第１錫（０）６雌
を混合し、溶液が澄明になるまで１００℃で加熱する。
冷却後に、水５００の上中水酸化ナトリウム２０雌の溶
液中へ注ぎ込み、メチレンクロリドで抽出する。球管（
１２０〜１３０００／０．０虹ｏｎ）中で蒸留すること
により、２一（１−ィミダゾリルメチル）ーアニリン９
ｇが得られる。この生成物をジメチルホルムアミド１０
０叫に溶解し、２，４ージクロルベンジルクロリド１雌
を混合する。２０時間室温で境拝せる後、ＩＮ−塩酸３
００の‘へ注ぎ、エーテルで抽出し、水相を苛性ソーダ
溶液でアルカリ性となし、クロロホルムで抽出する。

有機相を乾燥しかつ蒸発させることにより粗生成物を得
、これをペンゾーから再晶出することによりＮ一（２，
４ージクロルベンジル）一２一（１ーイミダゾリルメチ
ル）ーアニリン（融点１４９〜１５１℃）８．趣が生じ
る。例 ５０ Ｎ−（２，４ージクロルベンジル）一４一（１ーイミダ
ゾリルメチル）−アニリン製造は、例５３と類似に４ー
ニトロベンジルークロリドから行なう。

葛虫点：１１７〜１１８ｑ０（メチレンクロリド／エー
ナルから晶出）例 ５１ （３，４ージクロルーＱーメチルベンジル）一〔２−（
１ーイミダゾリルメチル）ーフエニル〕ーエーテル・ヒ
ドロクロリド製造は、例１４と類似に２一（１−ィミダ
ゾリルメチル）−フェノールおよび、常法で３，４−ジ
クロルァセトフェノンを水素化ナトリウム欄素還元し引
続きチオニルクロリドで処理することにより得られた１
ークロルー１−（３，４−ジクロルフェニル）ーェタン
から行なう。

塩酸塩の形成は例２と類似に行なう。融点：１４０〜１
４筆○ 例 ５２ アリル−〔２−（１ーイミダゾＩＪル）ーフエニル〕ー
エーテル・ヒドロクロリド２−（１−イミダゾリル）−
フェノール 〔Ｋｈｉｍ．Ｇｅにｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｅｏｄｉｎ Ａ
ｋａｐｄＮａ肌 Ｌａｔｉｕ．ＳＳＲＩ９６６王、１４
３頁：ケミカル・アブストラクト第６５萱（１９６６モ
）、１３粥６〕１．館をジメチルホルムアミド２０戒に
溶解し、水素化ナトリウム一滴懸濁液（８０％）３０物
９と混合する。

１時間室温で檀梓し、その後にアリルクロリド７６０ｇ
を添加する。

３時間室温で増枠せる後、この溶液をＩＮ−塩酸１００
奴とに加え、エーテルで抽出する。

水相を苛性ソーダ溶液（４０％）でアルカリ性となし、
メチレソクロリドで抽出する。溶剤を乾燥しかつ蒸発せ
る後、粗生成物を少量のメタノールに溶解し、メタノー
ル性塩酸を弱酸性反応するまで混合する。溶剤を真空中
で蒸発せる後、残澄をメチレンクロリド‘こ溶解し、エ
ーテルを結晶化が始まるまで混合する。収量９４０の９
、融点：１５９〜１６１℃例 ５３ 〔２一（１ーイミダゾリル）−フエニル〕一（２−プロ
ピニル）−エーテル製造は、例５２と類似に３−ブロム
プロピンの使用下に行なう。

但し粗生成物は球管中６０ｏｏ（空気俗温度）および０
．０４Ｔｏｎで蒸留し、その後にエーテルから再結晶す
る。収量２６０雌、融点５９〜６１℃ 例 ５４ 〔２−（１−イミダゾリル）−フエニル〕−４ーメチル
ベンジル）ーヱーテル製造は、例５３と類似に４ーメチ
ルベンジルクロリド１．略の使用下に行なう。

粗生成物をエーテルから再晶出する。

収量１．５後、融点７６〜７７℃。

例 ５５ 〔２一（１ーイミダゾリル）−フエニル）−（４−メト
キシベンジル）ーエーテル製造は、例５４と類似に４−
メトキシベンジルクロリド１．６６ｇの使用下に行なう
。

収量１．槌、融点７４〜７５ｑｏ（シクロヘキサンから
晶出）。

例 ５６ （２，４ージクロルベンジル）一〔２一（１ーイミダゾ
リル）ーフエニル〕−エーテル・ヒド。

ク。リド製造は、例５２と類似に２，４，一ジクロルベ
ンジルクロリド１．９鷺の使用下に行なう。

収量２．腿、融点１７１〜１７９ｑｏ 例 ５７ （２，４−ジクロルベンジル）一〔４一（１−イミダゾ
リル）ーフエニル〕ーエーテル・ヒド。

ク。リド製造は、例５２と類似に４−（１ーイミダゾリ
ル）ーフエノール〔Ｋｈｉｍ．Ｇｅにｒｏｂｉｋｌ．Ｓ
ｏｅｄｉｎＡｋａｄ．Ｎａ帆．Ｌａｔｉｕ．ＳＳＲ Ｉ
９６６王、１４３頁：Ｃ．Ａ．第６５篭（１９６６羊）
、１３６８６〕１‐６ｇと２，４−ジクロルベンジルク
ロリド１．９５ｇから行なう。

収量３．を、融点２１７〜２１９００ 例 ５８ 〔２一（１−イミダゾリル）−フエニル〕一２ーニトロ
ベンジルーエーテル製造は、例５４と類似に２ーニトロ
ベンジルクロリド１．５７ｇの使用下に行なう。

収量４３０のｃ、融点１１２〜１１４℃（アルコールか
ら晶出）。

例 ５９ 〔２一（１−イミダゾリル）ーフエニル〕一〔３−（ト
リフルオルメチル）−ペンジル−〕ーエーテル・ヒドロ
クロリド製造は、例５２と類似に３一（トリフルオルメ
チル）ーベンジルクロリド１．９鬼の使用下に行なつｏ
収量１．滋、融点１斑〜１６２００（メチレンクロリド
／エーテルから晶出）。

例 ６０ （３，４ージクロルベンジル）一〔２一（１ーイミダゾ
リル）一４ーメチルーフエニル〕ーエーテル・サルフエ
ート２ーフロム−４−メチルフェノール２殿を、２Ｎ−
苛性ソーダ溶液７０の‘中硫酸ジメチル１７．巡でエー
テル化し、このメチルエーテル（１８．７ｇ）を、例５
２に記載せる引用文献と類似にィミダゾール（６．９６
ｇ）と反応させ、引続きメチルエーテルを分解する（収
量６．１班）。

こうして得られた２−（１ーイミダゾリル）−４ーメチ
ルフエノール１ｇを例５６と類似に３，４−ジクロルベ
ンジルクロリド１．１次の使用下に反応させる。反応混
合物をＩＮ−硫酸中へ注ぎ込むことにより、結晶状態の
生成物が得られる。収量２．簸、融点２０８〜２１４ｑ
ｏ。

例 ６１ （２，４−ジクロルベンジル）一〔２一（１ーイミダゾ
リル）一４ーニトロフエニル〕−エーテル１一（２ーメ
トキシフエニル）−イミダゾール（例５２の引用文献）
２．１５ｇを、アセト無水物６０の‘と硝酸（６５％）
２０の‘の混合物を使用し２時間１０００でニトロ化す
る。

こうして生じた１一（２ーメトキシー５−ニト０フエニ
ル）−イミダゾール（１．縫、融点１３９〜１４０℃、
メチレンクロリド／エーテルから）をエーテル分解（例
５２の引用文献）することにより、例５２の引用文献と
類似に２一（１ーイミダゾリル）一４−ニトロフェノー
ル４２０の９を得、これを例５２と類似に、２，４ージ
クロルベンジルクロリド４００雌の使用下にエーテル化
する。

収量１５０の夕、融点１８２〜１８５００（エタノール
から晶出）「例 ６２ 〔４−クロルー２−（１ーイミダゾリル）〕一（２，４
−ジクロルベンジル）−エーテル例６５で得られた１一
（２−メトキシー５ーニトロフェニル）ーィミダゾール
１．１ｇを、濃塩酸珍０の‘中塩化第１錫（０）３．７
弦を収用し５分間加熱することにより還元し、生じた３
一（１−ィミダゾリル）−４ーメトキシーアニリン（８
３雌を、サンドマィャー反応により常法で１一（５−ク
ロルー２−メトキシフエニル）−イミダゾール（６１０
の９、融点５２〜５７０）に変える。

例５２の引用文献によるエーテル分解により、４ークロ
ルー２一（１ーィミダゾリル）ーフェノール（４２５の
９）を得、これを例５４と類似に．２，４ージクロルベ
ンジルクｏリド４．２５雌の使用下にエーテル化する。
収量５４０のｃ、融点９７〜９８００（シクロヘキサン
から晶出）。例 ６３ Ｎ−（２，４ージクロルベンジル）−２一（１ーイミダ
ゾリル）−アニリン１一（２ーニトロフエニル）−イミ
ダゾール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ Ｉ９７位宅、８
５頁）聡を、濃塩酸１０の【中塩化第一錫（ロ）１鍵を
使用し、２−（１−イミダゾリル）ーアニリンに還元す
る（収量１．９７ｇ、融点１００〜１０３００、ベンゾ
ールノシクロヘキサンから晶出）。

この化合物１．５地を、ジメチルホルムアミド２０地中
２，４−ジクロルベンジルクロリド１．９５と一緒に２
奴時間室温で損拝し、例５２と類似に処理する。収量幻
、融点１４９〜１５５ｏ０（エタノールから晶出）。

例 ６４ Ｎ一（２，４−ジクロルベンジル）−４一（１−イミダ
ゾリル）−アニリン・ヒドロクロリド・二水化物例６３
と類似に、１一（４ーニトロフェニル）ーイミダゾール
（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ比．ＣＩ９７０年、８５頁）１７．
６ｇから４一（１−イミダゾリル）ーアニリン（融点１
４１〜１４２ｏｏ）１３．礎を得る。

そのうちの１．５９ｇを例６３と類似に反応させる。処
理に際し得られた粗生成物を、例５２と類似に−塩酸塩
に変え、これを水から二水化物として晶出させる。収量
１．鍵、融点１６２〜１６７０。例 ６５ ４一（１ーイミダゾリル）−ジフエニルエーブル・ヒド
ロクロリド４ーフロムージフエニルエーテル２５ｇ、イ
ミダゾール６．総、炭酸カリウム１３．総および銅末１
ｇを、２時間２００００に加熱する。

冷却後が‐塩酸中にとり、エーテルを混合し、析出する
結晶を吸引櫨別する。メチレン・クロリド／エーテルか
ら再結晶し、引続き水から再結晶することにより純粋な
生成物が得られる。収量１５ｇ、融点１７４〜１７７０ 例 ６６ （２，４ージクロルベンジル）一〔４一（１ーイミダゾ
リル）−フエニル〕−スルフイド４一（１−イミダゾリ
ル）ーアニリン（例６短参照）１．０６ｇを、水２０叫
および濃硫酸０．８叫中に溶解し、１３０で水２の【中
硝酸ナトリウム０．雛溶液を徐々に混合する。

さらに３０分間後損拝し、その後にこの溶液を、水５の
上中カリウム・エチレンキサンドゲン酸塩１酸の温溶液
（７０〜７５こ０）の液面下へ加える。この混合物をさ
らに２時間９０ｑｏで加熱せる後、この混合物に水酸化
ナトリウム１．０腿を添加する。９粉ご還流で煮沸し、
２餌時間室温で放置し、その後に洲‐塩酸で中和しかっ
メチレンクロリドで抽出する。

溶剤を乾燥しかつ蒸発させることにより得られた粗４−
（１ーィミダゾリル）ーチオフエノールを、ジメチルホ
ルムアミド２００私に溶解し、水素化ナトリウム−油懸
濁液（８０％）２００の９を混合し、かっ３雌ごの損梓
後に２，４ージクロルベンジルクロリド１．錐を混合す
る。３時間室温で境拝せる後、例５６と類似に処理しか
つ粗生成物を珪酸ゲル１０雌でクロマトグラフ分離を行
なう。

クロロホルム／イソプロパノール（８：２）を使用し、
所望の生成物を淡黄色の油として溶離する。分析： 計算値： Ｃ５７．３０日３．球Ｃ夕２１．２０Ｓ
９．５５実測値： Ｃ５７．９０日４．０５Ｃ夕２１
．５０ＳＩＯ．０５例 ６７（２，４ージクロルベンジ
ル）一〔２一（１ーイミダゾＩＪル）ーフエニル〕ース
ルフイド２−（１ーイミダゾリル）ーフェノール（例５
２参照）１．鍵を、水素化ナトリウム−油懸濁液（８０
％）３００Ｍとジメチルホルムアミド２０地中で反応さ
せ、引続きＪＯ鴇．Ｃｈｅｍ．第３虎蓋（１９６６年）
３９８０頁に従いジメチルチオカルバモィルクロリド１
．６ｇと反応させてジメチルチオカルバメートとなし、
かつ上記文献に従って転位させかつ引続き鹸化し、その
際に２−（１−イミダゾリル）−チオフェノール０．５
ｇが得られる。

そのうちの４００のｏを、ジメチルホルムアミド５心中
で水素化ナトリウム一油懸濁液（８０％）茂燈および２
，４ージクロルベンジルクロリド４５０倣と例６６と類
似に反応させ、引続きクロマトグラフ分離を行なう。所
望の生成物（２５０のｏ）が淡黄色の油として得られる
。分析：計算値： Ｃ５７．３０日３．班Ｃ夕２１
．２０Ｓ９．５５実測値： Ｃ５６．８５日３．班
Ｃ〆２１．３５Ｓ９１２例 ６８（２，４ージクロルベ
ンジル）一｛４一〔２一（１−イミダゾリル）ーエチル
〕ーフエニル｝ーエーテル・ヒドロクロリドエタノール
８０泌中４−ヒドロキシーフエニルエチルアルコール滋
に、水１０の‘中水素化ナトリウム２．舷、および２，
４ージクロルベンジルアルコール１３．舵を加える。

１．虫時間の還流後、この溶液を稀硫酸で酸性にし、メ
チレンクロリドで抽出する。

溶剤の乾燥および蒸発後、粗生成物を球管中１００〜１
３０ｑｏ（空気浴温度）／ｏ．ｏ匁ｏｒｒで蒸溜する。
シクロヘキサンから４一（２，４ージク。ルベンジルオ
キシ）−フエネチルーアルコール（融点５ｙＣ）１４．
斑が得られる。このアルコールを、チオニルクロリドと
一緒に１０分間加熱することにより〔４一（８ークロル
エチル）−フエニル〕−（２，４ージクロルベンジル）
ーェーテルに変え、イミダゾール滋をジメチルホルムア
ミド３０の‘中水素化ナトリウム−油懸濁液（８０％）
１．０略と反応させることにより得られたィミダゾール
ーナトリウムの溶液に加え、かつ６時間１００〜１２び
Ｃで損野牛する。その処理は例５２におけるように行な
つｏ収量３．雌、融点１７７〜１８５℃。

例 ６９ ・ （２，４ージクロルベンジル）一｛２一〔２一（１−イ
ミダゾリル）ーヱチル〕フヱニル｝ーエーテル・ヒドロ
クロリド例６８と類似に、２ーヒドロキシーフェネチル
−アルコール１６．６ｇから上記生成物（融点１４０〜
１４５℃、メチレンクｏリドノェーテルから晶出）を得
る。

収量５＆例 ７０ （２，４ージクロルベンジル）−｛２−〔３−（１ーイ
ミダゾリル）ープロピルーフエニル｝ーェーテル・ヒド
ロクロリド・水化物例６８と類似に、３−（２ーヒドロ
キシフェニル）ープロピルーアルコ−ル（ＨｅｌｖＣｈ
ｉｍ．Ａｃｔａ第３２巻（１９４母手）１９６２頁）３
９幼）ら製造する。

収量１※、融点１３８〜１４０ｑ０（酢酸ェステルから
晶出）例 ７１ ｛４一〕３−（１ーイミダゾリル）一１ーメチループロ
ピル〕−フエニル｝一（４ーメチルベンジルー）ーエー
テル・ヒドロクロリドジメチルホルムアミド１そ中４ー
メトキシアセトフェノン１０雌およびトリエチルホスホ
ンアセテート１６４．６ｇに水素化ナトリウム−油懸濁
液（８０％）２蟹を滴加し、２畑時間室温で櫨拝する。

その後にこの溶液をＩＮ−塩酸２〆へ加え、エーテル抽
出しかつ溶剤の蒸発後に分溜する。３一（４−メトキシ
フェニル）ークロトン酸エチルェステルが１２６〜１４
６『０／０．０４Ｔｏｎで得られる（８７ｇ）。

このェステルを、パラジウム／炭素（１０％）５ｇを有
するエチルアセテート４００地中常圧で水素添加して３
一（４ーメトキシフェニル）−酪酸エチルェステル（８
３ｇ）となし、引続きエーテル６００必中水素化リチウ
ムアルミニウムで還元して３一（４ーメトキシフエニル
）ーブタノール（６．蜜）とする。チオニルクロリドで
処理（１時間室温で、その後に過剰のチオニルクロリド
を１４Ｔｏｎで溜去）することにより、３−（４−メト
キシフェニル）−１−クロルブタン（６略）が得られる
。このハロゲン化物を、例６６と類似にィミダゾール３
巡と水素化ナトリウム‐油懸濁液（８０％）１４．班か
らつくられたィミダゾール溶液に加え、かっこの溶液に
沃素化ナトリウム４．総を添加する。３時間８０００に
加熱し、２日間室温で放置し、例５３におけるように処
理し、かっこの粗生成物を球管中１２０ｑＣ（空気浴温
度）／０．０４Ｔｏｍで蒸溜する。

収量５７ｇ。分析： 計算値： Ｃ７３．０１日７．８８Ｎ１２
．１７実測値： Ｃ７１．９９日８．０９Ｎ
Ｉｌ．８１この生成物３．７ｇを臭化水素酸（４８％）
４０の‘と一緒に３．虫時間還流で煮沸する。

１４Ｔｏｎで蒸発せる後、残壇を炭酸カリウム溶液で中
和し、メチレンクロリドで抽出する。

蒸発させることにより４−〔３一（１−イミダゾリル）
−１−メトキシプロピル〕−フェノール（融点１０８〜
１１２℃）２．６舷が得られる。例５２と類似に、この
出発物質３４８のの）ら４ーメチルベンジルークロリド
４１６のｏを使用下に所望の生成物４１６雌が得られる
。

融点１２０〜１７０００（アセトニトリル／トルオール
から晶出）。例７１と類似に下記のものを製造する。

（２，４−ジクロルベンジル）一｛２一〔３一（１ーイ
ミダゾリル）一１ープロピループロピル〕−フエニル｝
ーヱ．ーテル・ヒドロクロリド、融点６５〜６７０例
７２ （２，４ージクロルベンジル）−｛４−〔１一（１ーイ
ミダゾリル）一１ープロピル〕−フエニル｝−スルフイ
ド３一（４−ニトロフエニル）一１−クロルプロバン１
９．％、ィミダゾール１雌および水素化ナトリウム−油
懸濁液（８０％）４．５鰍）ら、例７１と類似に１一〔
３−（４−ニトロフエニル）−プロピル〕ーィミダゾー
ル１をを得、これを例６３と類似に４一〔３一（１ーイ
ミダゾリル）ープロピル〕ーアニリンに還元し（９．５
ｇ）、そのうちの１．５彼を例６６と類似に反応させて
所望の生成物とする。

分析： 計算値： Ｃ５９．２０日４．９２Ｎ７．
６７実測値： Ｃ５９．９０日４．５０Ｎ
７．３５例 ７３｛５ーフロムー４−〔３−（（１ーイ
ミダゾリル）ープロピル〕一２−メトキシフエニル｝一
（２，４−ジクロルベンジル）ーエーテル・ヒドロクロ
リドジメチルホルムアミド１００の上中ヴアニリン１６
．６ｇ、トリエチルホスホンアセテート２２．４ｇおよ
び水素化ナトリウム−油懸濁液（８０％）５．７弦を、
例７１と類似に反応させる。

こうして得られた３一（４ーヒドロキシ−３ーメトキシ
フエニル）ーアクリル酸エチルェステル２１ｇを例７１
と類似に水素添加する。生じた３一（４ーヒドロキシ−
１−メトキシフェニル）ープロピオン酸エチルェステル
１雌に、ジメチルホルムアミド１００の【中で水素化ナ
トリウム−油懸濁液（８０％）１．私蜂を混合し、室温
で１５分後に、２，４ージクロルベンジルクロリド８．
礎を添加する。室温で２時間後に、ＩＮ−硫酸へ加え、
酢酸エチルで抽出する。乾燥しかつ蒸発させることによ
り、３一〔４一（２，４ージクロルベンジルオキシ）一
３ーメトキシフェニル〕−プロピオン酸エチルェステル
を得、これをエーテル２００の【中で、四塩化炭素１０
心中臭素７．１ｇと混合する。臭素色が消失せる後、水
および炭酸カリウム溶液で抽出し、エーテルを乾燥しか
つ蒸発させる。エタノールから再結晶することにより、
３−〔２ーフロム−４一（２，４ージク。ルベンジルオ
キシ）一５ーメトキシフエニル）ープロピオン酸エチル
ェステル（融点１０２〜１０が０）１３．斑が得られる
。この化合物１雌をテトラヒドロフラン中でリチウム・
アラナート還元することにより、３−〔２−プロムー４
−（２，４ージクロルベンジルオキシ）一５ーメトキシ
フエニル〕−１ープロパノール（融点１０２〜１０３℃
）７．斑を得、これを例７１と類似にチオニルクロリド
および引続きィミダゾールーナトリウムと反応させて最
終生成物とする。収量２．７雄、融点１４２〜１４４℃
（アセトニトリルから晶出）例 ７４ クリーム用配合 （３，４−ジクロルベンジル）一〔２一（１ーイミダゾ
リルメチル）ーフエニル〕ースルフイド、塩酸塩
２％プロピレングリコール
５％グリセリンステアレート ５
％鯨ｏウ ５％ イソプロピルパルミテート １０％ポリソ
ルベート（Ｐｏｌ＄ｏｒ舷ｔｅ）６０ ４％脱塩
水 ６９％例 ７５ク
リーム用配合

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｚは直接結合または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは０，１また２を表わし、かつＲ＿１は水素原
   子、Ｃ原子数１〜６を有するアルキル基または、場合に
   よりハロゲン原子、Ｃ原子数１〜６を有するアルキル基
   、Ｃ原子数１〜６を有するアルコキシ基またはニトロ基
   で置換されていることができるフエニル基を表わす）を
   表わし、Ｒ＿２およびＲ＿３は同じかまたは異なつてい
   て、水素原子、Ｃ原子数１〜１０を有するアルキル基、
   Ｃ原子数１〜６を有するアルコキシ基、Ｃ原子数１〜６
   を有するアルキルメルカプト基、ハロゲン原子またはニ
   トロ基を表わすかもしくは一緒に１つのＣ＿４Ｈ＿４を
   表わし、Ｒ＿４はＣ原子数３〜６を有するアルケニル基
   、Ｃ原子数３〜６を有するアルキニル基、場合によりハ
   ロゲン原子、ニトロ基、トリフルオルメチル基、Ｃ原子
   数１〜６を有するアルキル基またはＣ原子数１〜６を有
   するアルコキシ基で置換されているフエニル基、または
   Ｃ原子数１〜４を有するアルキル基を有し、場合により
   フエニル環においてハロゲン原子、ニトロ基、トリフル
   オルメチル基、Ｃ原子数１〜６を有するアルキル基また
   はＣ原子数１〜６を有するアルコキシ基で置換されてい
   るフエニルアルキル基、およびＺにおけるｎが０に等し
   い場合はＣ原子数１〜６を有するアルキル基をも表わし
   、かつＸはＯ，ＳまたはＮＨを表わす〕の化合物並びに
   その生理学的に相容な、酸との塩を製造するに当り、一
   般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｚ，Ｒ＿２，Ｒ＿３，Ｒ＿４およびＸは前述のも
   のを表わし、かつＹはハロゲン原子、反応性のエステル
   基または、Ｚにおいてｎが０に等しい場合はヒドロキシ
   基をも表わす〕の化合物をイミダゾールまたはイミダゾ
   ールのアルカリ塩と反応させ、引続き場合により、上記
   により得られた化合物をその生理学的に相容な塩に変え
   ることを特徴とするイミダゾール誘導体の製法。 ２ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｚは直接結合または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは０，１また２を表わし、かつＲ＿１水素原子
   、Ｃ原子数１〜６を有するアルキル基または、場合によ
   りハロゲン原子、Ｃ原子数１〜６を有するアルキル基、
   Ｃ原子数１〜６を有するアルコキシ基またはニトロ基で
   置換されていることができるフエニル基を表わす）を表
   わし、Ｒ＿２およびＲ＿３は同じかまたは異なつていて
   、水素原子、Ｃ原子数１〜１０を有するアルキル基、Ｃ
   原子数１〜６を有するアルコキシ基、Ｃ原子数１〜６を
   有するアルキルメルカプト基、ハロゲン原子またはニト
   ロ基を表わすかもしくは一緒に１つのＣ＿４Ｈ＿４を表
   わし、Ｒ＿４はＣ原子数３〜６を有するアルケニル基、
   Ｃ原子数３〜６を有するアルキニル基、場合によりハロ
   ゲン原子、ニトロ基、トリフルオルメチル基、Ｃ原子数
   １〜６を有するアルキル基またはＣ原子数１〜６を有す
   るアルコキシ基で置換されているフエニル基、またはＣ
   原子数１〜４を有するアルキル基を有し、場合によりフ
   エニル環においてハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオ
   ルメチル基、Ｃ原子数１〜６を有するアルキル基または
   Ｃ原子数１〜６を有するアルコキシ基で置換されている
   フエニルアルキル基、およびＺにおけるｎが０に等しい
   場合はＣ原子数１〜６を有するアルキル基をも表わし、
   かつＸはＯ，ＳまたはＮＨを表わす〕の化合物並びにそ
   の生理学的に相容な、酸との塩を製造するに当り、一般
   式III： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｚ，Ｒ＿２，Ｒ＿３およびＸは前述のものを表わ
   す〕の化合物またはそのアルカリ塩を、一般式IV： Ｑ−Ｒ＿４（IV）， 〔式中Ｒ＿４は前述のものを表わし、かつＱはハロゲン
   原子または反応性のエステル基を表わす〕の化合物と反
   応させ、引続き場合により、上記により得られた化合物
   をその生理学的に相容な塩に変えることを特徴とするイ
   ミダゾール誘導体の製法。