DE2510781A1 - Imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2510781A1
DE2510781A1 DE19752510781 DE2510781A DE2510781A1 DE 2510781 A1 DE2510781 A1 DE 2510781A1 DE 19752510781 DE19752510781 DE 19752510781 DE 2510781 A DE2510781 A DE 2510781A DE 2510781 A1 DE2510781 A1 DE 2510781A1
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ether
hydrochloride
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Hans-Joachim Dr Kessler
Ulrich Dr Redmann
Peter Dr Strehlke
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Description

  • Imidazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der aligemeinen Formel 1 worin Z eine Direktbindung oder die Gruppe in der n 1 oder 2 und R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogenakome, Alkylgruppen mit 1 - 6 0-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen oder Nitrogruppen substituiert sein kann, darstellen und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 - 10 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Alkylmercaptogruppen mit 1 - 6 0-Atomen, Halogenatome oder Nitrogruppen bedeuten, und R4 eine Alkenylgruppe mit 3 - 6 0-Atomen, eine Alkinylgruppe mit 3 - 6 0-Atomen, einen Phenylrest, der gegebencnfalls durch Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen oder Alkoxygruppen' mit 1 - 6 C-Atomen substituiert ist, oder einenPhenylalkylrest mit 1 - 4 C-Atomen im Alkylrest, der gegebenenfalls am Phenylring durch Halogen-Atome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 -- 6 C-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen substituiert ist und X 0, S oder NH bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Salze mit Säuren, und ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II worin Z, R2, R3, R4 und X die obenangegebene Bedeutung haben und Y ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, mit Imidazol oder einem Alkalisalz des Imidazol umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel TII worin Z, R2, R3 und X die obenangegebene Bedeutung haben, oder deren Alkalisalze, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV Q - R4 (IY), worin R4 die obenangegebene Bedeutung hat und Q ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Salze UberfU'nrt.
  • FUr R1 in der Bedeutung einer Alkylgruppe kommen geradkettige und verzweigte niedere und mittlere Alkylgruppen in Betracht, wobei solche Reste mit 1 - 6 0-Atomen, wie Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl- und n-Hexylgruppen bevorzugt sind.
  • Für R2 und R3 in der Bedeutung einer Alkylgruppe kommen geradkettige oder verzweigte niedere und mittlere Alkylgruppen mit 1 - 10 C-Atomen wie z. B.
  • Methyl-, Propyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Oktyl-, 1.1.3.3-Tetramethylbutyl und n-Decylgruppen in Frage.
  • Bevorzugt sind solche Gruppen mit 1 - 8 C-Atomen.
  • In den Alkoxygruppen und Alkylmercaptogruppen kommen als Alkylrest die aufgezählten Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen in Frage.
  • Unter Halogenatomen sind Fluor- und Jodatome, vorzugsweise aber Brom- und Chloratome zu verstehen.
  • Unter Alkenylgruppen mit 3 - 6 C-Atomen sind geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen, vorzugsweise solche mit 3 - 4 0-Atomen, wie z. B. Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, l-Methylpropenyl- oder 2-Methylpropenylgruppen, zu verstehen.
  • Als Alkinylgruppen mit 3 - 6 C-Atomen kommen geradkettige und verzweigte Alkinylgruppen, vorzugsweise solche mit 9 - 4 0-Atomen, wie 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl- und l-Methyl-2-propiny Igruppen, in Frage.
  • Der Alkylrest in den Phenylalkylgruppen des Substituenten R4 kann ein geradkettiger oder verzweigter 1 -4 C-Atome enthaltender Alkylrest sein, wie z. B. in den Phenylalkylresten l-Phenyläthyl-, l-Phenyl-2-propyl-, 2-Phenyl-1-propyl-, 2-Phenyl-2-propyl-, 1-Phenyll-butyl-, l-Phenyl-2-butyl-, 2-Phenyl-2-butyl-, 3-Phenyl-2-butyl-, 4-Phenyl-2-butyl-, 2-Methyl-l-phenyl-lpropyl- und 4-Phenyl-l-butyl-. Bevorzugt sind Phenylmethyl-, Phenyläthyl- und Phenylpropylgruppen und insbesondere solche mit 1 - 2 C-Atomen in der Alkylkette.
  • Als physiologisch verträgliche Säuren kommen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Nikotinsäure und Heptagluconsäure, in Frage.
  • Als reaktive Estergruppen kommen vorzugsweise Sulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, 4-ToluolsulSonyloxy- und Bromsulfonyloxygrüppen in Frage.
  • Die Imidazolderivate der allgemeinen Formel I lassen sich sowohl nuch Reaktion a) als auch nach Reaktion b) darstellen, wobei Verbindungen mit X = NH vorzugsweise nach b) hergestellt werden.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1I mit Imidazol entsprechend Reaktion a) erfolgt in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem Ather, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan oder einem niederen Alkohol oder in Wasser bei Temperaturen zwischen 0o C und'dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 800 C und 2000 C, vorzugsweise zwischen 1000 C und 1800 C, zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Kupferpulver oder einem Alkali-Jodid, wobei mit der Verwendung eines Katalysators, insbesondere auch eine Verbesserung der Ausbeute der gewünschten Verfahrensprodukte verbunden sein kann.
  • Das Imidazol kann entweder in freier Form oder in Form des Alkalisalzes, das aus Imidazol und einem Alkalihydrid, Alkaliamid, Alkalialkoholat oder Alkalihydroxyd erhalten werden kann> eingesetzt werden.
  • Die Umsetzung entsprecnend Realtion b) erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei die Ausgangsprodukte in freier Form oder als Salze eingesetzt werden können.
  • Für Ausgangsprodukte mit X in der Bedeutung 0 oder S werden vorzugsweise Salze als Ausgangsprodukte verwendet, indem zunächst das Alkalisalz der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Alkalibase, wie z. B.
  • einem Alkalihydrid, Alkaliamqd, Alkalialkoholat oder Alkalihydroxyd, gebildet wird. Das eingesetzte Ausgangsprodukt wird dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem der obenangegebenen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen OOC und dem Siedepunkt des verwendeten Losungsmittels, vorzugsweise zwischen 200 und 700 C, umgesetzt.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind entweder literaturbekannt oder können nach an&-logen Verfahren aus bekannten Verbindungen dargestellt werden.
  • In einer russischen Arbeit TKhim. Geterotsikl. Soedin. 2 209 - 213 (1970); C.A. 65, 13686] werden (1-Imidazolyl)-anisole beschrieben und in dem niederländischen Patent 67 16722 neben diesen auch allgemein Alkyläther beansprucht. Vom l-Phenäthylimidazol DJ. Org. Chem. 22, 1323-26 (1957)] existieren Methyläther. Die genannten Äther sollen z.B.
  • als bronchodilatorische Mittel, Lokalanästhetika und Diuretika eingesetzt werden.
  • Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowohl fUr den Human- als auch für den Veterinärbereich wertvolle Arzneimittel darstellen, da sie bed geringer Toxizität und neben einer guten Wirksamket gegen Dermatophyten, wie Trichophyton rubrum und Trichophyton mentagrophytes, auch gegen Hefen, wie Candida albicans, wirken. Zudem sind die Verbindungen gegen Protozoen, insbesondere gegen Trichomofladen sowie gegen grampositive und granmegatlve Bakterien wirksam. Die Verbindungen wirken auch gegen systemische Pilzinfektionen.
  • In der nachfolgenden Tabelle 1 wird die gute Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen am Beispiel der Verbindungen 4 - 9 gegenüber den bekannten Verbindungen 1 - 3 dargestellt.
  • Als Vergleichssubstanzen sind 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)-imidazol-5-carbonsäureäthylester (Etonam) und das im Handel befindliche 2-Dimethylamino-6-(ß-diäthylaminoäthoxy)-enzothiazol, Dihydrochlorid (Dimazol Dihydrochlorid) sowie 2-(1-Imidazolyl)-phenol [Khim.
  • Geterotsikl. Soedin. 2 : 209 - 213 (1970)] angegeben.
  • Die MIC-Werte wurden im Röhrchentest ermittelt.
  • T A B E L L E I
    Subtanz Minimale Hemmkonzentration MIC in µg/ml gegen
    Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Trichophyton rub
    1) Etonam[1-(1,2,3,4-Tetrahydro-1- inaktiv 50 50
    naphthyl)-imidazol-5-carbonsäure-
    äthylester]
    2) Dimazol Dihydrochlorid [2-Dimethyl- inaktiv inaktiv inaktiv
    amino-6-(ß-diäthylaminoäthoxy)-benzo-
    tihazol, Dihydrochlorid]
    3) 2-(1-Imidazolyl)-phenol >100 >100 >100
    4) (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(1-imidazolyl)- 31 4 4
    phenyl]-äther, Hydrochlorid
    5) (3,4-Dichlorbenzyl)-[2-(1-imidazolyl)- 50 1,6 6,3
    5-mehylphenyl]-äther, Sulfat
    6) N-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-(1-imidazolyl)- 50 3,1 3,1
    anilin, Hydrochlorid, Hydrat
    Fortsetz. T A B E L L E I
    Minimale Hemmkonzentration MIC in µg/ml gegen
    Substanz Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Trichophyton rub
    7) (2,4-Dichlorbenzyl)-{4-[2-(1-imi- 6,3 0,4 0,4
    dazolyl)-äthyl]-phenyl}-äther,
    Hydrochlorid
    8) (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[2-(1-imidazo- 12,5 0,025 0,05
    lyl)-äthyl]-phenyl}-äther, Hydro-
    chlorid
    9) (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imida- 25 6,3 6,3
    zolyl)-1-propyl]-phenyl}-äther,
    hydrochlorid, Hydrat
    Wie aus der Tabelle 1 ersichtlich, weisen die Vergleichssubstanzen keine Wirkung gegen Candida albicans auf. Im Gegensatz zu den Vergleichssubstanzen, von denen eine solche Wirkung nicht bekannt ist, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen weiterhin eine systemische Wirkung auf.
  • Die Anwendung kann in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen erfolgen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders für die topikale Applikation geeignet, z. B. in Lösungen, Pudem,Cremes, Sprays, Salben usw.
  • Für die orale Applikation kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Suspensionen infrage. Tabletten enthalten beispielsweise 0,05 bis 0,50 g Wirkstoff und 0,1 bis 5 g eines pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffes. Als Hilfsstoffe werden beispielsweise für Tabletten verwendet: Milchzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat usw.
  • Die neuen Wirkstoffe sollen in Mengen zwischen 0,1 und 4,0 g pro Patient und pro Tag angewendet werden.
  • Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern.
  • Beispiel 1 Allyl-[2-(1-imidazolyl)-phenyl]-äther, Hydrochlorid 1,6 g 2-(1-imidazolyl)-phenol [Khim, Gvterotsikl. Soedin Akad.
  • Nauk Latv. SSR 1966, 143; Chem. Abstr. 65 (1966) 13636] werden in 20 ml Dimethyllormamid gelöst und mit 300 mg einer Natrium hydrid-Ölsuspension (80 %) versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und setzt dann 760 mg Allylchlorid zu Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung auf 100 ml 1 N Schwefelsäure gegeben und mit Ather extrahiert. Die wäss rige Phase wird mit 40 %iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt in wenig Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsrnittels im Vakuum wird der RUckstand in Methylenchlorid gelöst und mit Ather bis zur beginnenden Kristallisation versetzt.
  • Ausbeute 940 mg, Schmelzpunkt 159-161°C.
  • Beispiel 2 [2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(2-propionyl)-äther.
  • Analog Beispiel l unter Verwendung von 1,19 g 3-Brompropin.
  • Das Rohprodukt wurde jedoch im Kugelrohr bei 60°C (Luftbadtemperatur) und 0,04 Torr destilliert und dann aus Äther umkristallisiert.
  • Ausbeute 260 mg, Schmelzpunkt 59-61°C.
  • Beispiel 7 [2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(4-methylbenzyl)-äther Analog Beispiel 2 unter Verwendung von 1,4 g 4-Methylbenzyl chlorid. Das Rohprodukt wird aus Äther umkristallisiert.
  • Ausbeute 1,52 g, Schmelzpunkt 76-77°C.
  • Beispiel 4 [2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(4-methoxybenzyl)-äther Analog Beispiel 3 unter Verwendung von 1,66 g 4-Methoxybenzyl chlorid.
  • Ausbeute 1,8 g, Schmelzpunkt 74.75 0C (aus Cyclohexan).
  • Beispiel 5 (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-äther, Hydrochlorid Analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1,95 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid.
  • Ausbeute 2,6 g, Schmelzpunkt 171-1790C.
  • Beispiel 6 (2,4-Dichlorbenzyl)-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-äther, Hydrochlorid Aus 1,6 g 4-(1-Imidazolyl)-phenol [Khim. Geterotsikl. Soedin Akad. Nauk Latv. SSR 1966, 143; C.A. 65 (1966) 13686] und 1,95 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid analog Beispiel .l .
  • Ausbeute 3,2 g, Schmelzpunkt 217-219°C.
  • Beispiel jr [2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-2-nitrobenzyl-äther Analog Beispiel 3 unter Verwendung von 1,57 g 2-Nitrobenzylchlorid.
  • Ausbeute 430 mg, Schmelzpunkt 112-1140C (aus Alkohol).
  • Beispiel 8 [2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(3-(trifluoromethyl)-benzyl]-äther, Hydrochlorid Analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1,95 g 3-(Trifluormethyl )-benzylchlorid.
  • Ausbeute 1,3 g, Schmelzpunkt 158-162°C (aus Methylenchlorid/Ä'ther).
  • Beispiel 9 (3,4-Dichlorbenzyl)-[2-(1-imidazolyl)-4-methyl-phenyl]-äther, Sulfat 25 g 2-Brom-4-methylphenol werden mit 17,4 g Dimethylsulfat in 70 ml 2 N Natronlauge veräthert und der Methyläther (18,7 g) analog dem in Beispiel 1 genannten Literaturzitat mit Imidazol (6,96 g) umgesetzt und anschließend der Methyläther gespalten (Ausbeute 6,15 g). 1 g des so erhaltenen 2-(i-Imidazolyl)-4 methylphenol wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1,12 g 3,4-Dichlorbenzylchlorid umgesetzt. Nach Eingießen des Reaktionsgemisches in 1 N Schwefelsäure erhält man das Produkt in kristalliner Form.
  • Ausbeute 2,3-g, Schmelzpunkt 208-214°C.
  • Beispiel 10 (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(1-imidazolyl)-4-nitrophenyl]~äther 2,15 g 1-(2-Methoxyphenyl)-imidazol (Literaturzitat in Beispiel 1 werden mit einem Gemisch von 60 ml Acetanhydrid und 20 ml 65 %iger Salpetersäure 2 Stunden bei 10°C nitriert. Durch Ätherspaltung (Literaturzitat in Beispiel l) des so gebildeten 1-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-imidazols (1,8 g, Schmelzpunkt 139-1400C, aus Methylenchlorid/Äther) erhält man analog dem Literaturizat in Beispiel L 420 mg 2-(1-Imidazolyl)-4-nitro-phenol, das analog Beispiel'l unter Verwendung von 400 mg 2,4-Dichlorbenzylchlorid veräthert wird.
  • Ausbeute 150 mg, Schmelzpunkt 182-185°C (aus Äthanol).
  • Beispiel 11 [4-Chlor-2~(1~imidazolyl)]-(2,4~dichlorbenzyl)~Sther 1,1 g des in Beispiel lQ erhaltenen 1-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-imidazol wird durch 5 Minuten Erwärmen mit 3,75 g Zinn(II)-chlorid in 20 ml konz. Salzsäure reduziert und das gebildete 3-(1-Imidazolyl)-4-methoxy-anilin (830 mg) nach Sandmeyer in üblicher Weise in das 1-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-imidazol (510 mg, Schmelzpunkt 52 - 570 C) übergeführt. Nach Atherspaltung nach dem Literaturzitat in Beispiel 1 erhält man 4-Chlor-2-(l-imidazolyl)-phenol (425 mg), das analog Beispiel 3 unter Verwendung von 4,25 mg 2,4-Dichlorbenzylchlorid veräthert wird.
  • Ausbeute 540 mg, Schmelzpunkt 97 - 980 C (aus Cyclohexan).
  • Analog Beispiel 11 werden hergestellt: [4-Chlor-2-(1-imidazolyl)-phenyl]-(3,4-dichlorbenzyl)-äther.
  • [5-Chlor-2-(1-imidazolyl)-phenyl]-(3,4-dichlorbenzyl)-äther.
  • [4-Chlor-2-(1-imidazolyl)-phenyl]-(3,4-dichlor -α-methyl-benzyl)-äther.
  • (), 4-Dichlorbenzyl? -8v 5-dichlor-2-(1-imidazolyl)-phenyl2-äther.
  • B e i s n i e l 12 N-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-(l-imidazolyl) -anilin.
  • 3 g l-(2-Nitrophenyl)-imidazol (J. Chem. Soc. C 1970, 85) werden mit 18 g Zinn(II)-chlorid in 10 ml konzentrierter Salzsäure zum 2-(l-Imidazolyl)-anilin reduziert (Ausbeute l,97 g, Schmelzpunkt 100 - 1030 C aus Benzol/CycloM xan).
  • 1,59 g dieser Verbindung werden mit 1,95 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid in 20 ml Dimethylformamid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet.
  • Ausbeute 2 g, Schmelzpunkt 149 - 1550 C (aus Athanol).
  • Besipiel 13 N-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-(1-imidazolyl)-anilin, Hydrochlorid, Dihydrat Analog Beispiel 12 werden aus 17,6 g 1-(4-Nitrophenyl)-imidazol (j. Chem. Soc. C 1970, 85) 13,8 g 4-(1-Imidazolyl) anilin, Schmelzpunkt 141-142°C, erhalten. 1,59 g davon werden analog Beispiel 12 umgesetzt. Das bei der Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird analog Beispiel 1 in das Monohydrochlorid Uberge£hrt, das aus Wasser als Dihydrat kristallisiert.
  • Ausbeute 1,8 g, Schmelzpunkt 162-167°C.
  • Beispiel 14 4-(1-Imidazolyl)-diphenyläther, Hydrochlorid 25 g 4-Brom-diphenyläther, 6,8 g Imidazol, 13,8 g Kalium--carbonat und 1 g Kupferpulver werden 2 Stunden auf 200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen nimmt man in 2 N Salzsäure auf, versetzt mit Ather und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab.
  • Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Ather und anschliessend aus Wasser erhält man das reine Produkt.
  • Ausbeute 15 g, Schmelzpunkt 174-17700.
  • B e i s n i e 1 15 (2,4-Dichlorbenzyl)-[4-(1-imidazolyl)-phenyl]-sulfid -1,06 g 4-(l-Imidazolyl)-anilin (siehe Beispiel lt werden in 20 ml Wasser und 0,8 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 150 C mit einer Lösung von 0,5 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser langsam versetzt. Man rührt noch 30 Minuten nach und gibt die Lösung dann langsam unter die Oberfläche einer 70 - 750 C warmen Lösung von 1,5 g Kalium-äthylxanthogpnat in 5 ml Wasser. Nach weiteren 2 Stunden Erwärmen des Gemisches bei 900 C werden dem Gemisch 1,06 g Natriumhydroxid zugesetzt. Man kocht 90 Minuten im Rückfluß und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dann neutralisiert man mit 2 N Salzsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Das nach Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe 4-(l-Imidazolyl)-thiophenol wird in 20 ml Dimethylformamid gelöst und mit 200 mg einer 80 %igen Natriumhydrid-Ölsuspension und nach 30 Minuten Rühren mit 113 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid versetzt1 Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet und das Rohprodukt an 100 g YJeselgel chromatographiert. Mit Chloroform/Isopropanol (8:2) eluiert man das gewünschte Produkt als schwach gelbes Analyse: berechnet C 57,30 H 3,58 Cl 21,20 S 9,55 gefunden zu gefunden C 57,90 H 4,05 Cl 2i,50 s 10,05 B e i s p i e l 16 (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(1-imidazolyl)-phenyl]-sulfid 1,6 g 2-(l-Imidazolyl)-phenol (siehe Beispiel 1 ) werden mit 300 mg Natriumhydrid-Ölsuspension (80 %) in 20 ml Dimethylformamid und anschließend mit 1,6 g Dimethylthiocarbamoylchlorid nach J. Org. Chem. Sl (1966) 3980 zum Dimethyl thiocarbamat umgesetzt und nach der angegebenen Literatur umgelagert und anschließend verseift, wobei man 0,5 g Imidazolyl)-thiophenol erhält. 400 mg davon werden in 5 ml Dimethylformamid mit 68 mg Natriumhydrid-Ölsuspension (80 %) und 450 mg 2,4-Dichlorbenzylchlorid analog Beispiel 15 umgesetzt und anschließend chromatographiert. Man erhält das gewünschte Produkt (250 mg) als hellgelbes Öl.
  • Analyse: berechnet : C 57,30 H 3,58 Cl 21,20 S 9,55 gefunden: C 56,85 H 3,92 Cl 21,35 S 9,12 Analog Beispiel 16 werden hergestellt: (3-Chlorbenzyl)-[2-(1-imidazolyl)-phenyl]-sulfid.
  • (3,4-Dichlorbenzyl)-[2-(1-imidazolyl)-phenyl]-sulfid (3,4-Dichlorphenyl)-ß2-(l-imidazolyl)-phenyl2-sulrid.
  • (3,4-Dichlor-α-methylbenzyl)-[2-(1-imidazolyl)-phenyl]-sulfid Beispiel 17 (2,4-Dichlorbenzyl)-{4-[2-(1-imidazolyl)-äthyl]-phenyl}-äther, Hydrochlorid Zu 8 g 4-Hydroxy-phenäthylalkohol in 80 ml Äthanol werden 2,8 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser und 13,6 g 2,4-Dichlorbenzyl alkohol gegeben. Nach 1,5 Stunden RE.ckflup wird die Lösung mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wird das Robprodukt bei 100-130°C (Luftbadtemperatur)/0,02 Torr am Kugelrohr destilliert. Aus Cyclohexan erhält man 14,5 g 4-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-phenäthyl-alkohol, der bei 55°C schmilzt.
  • Der Alkohol wird durch 10-minütiges Erwärmen mit Thionylchlorid in den [4 (ß-Chloräthyl)-phenyl]-(2,4-dichlorbenzyl)-äther übergeführt und zu einer durch Reaktion von 2 g Imidazol mit 1,04 g 80 %iger Natriumhydrid- ÖIsuspensi on in 30 ml Dimethylformamid gewonnenen Lösung von Imidazol-Natrium gegeben und 6 Stunden bei 100-120°C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 Ausbeute 3,6 g, Schmelzpunkt 177-185°C B e i s p i e l 18 (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[2-(1-imidazolyl)-äthyl]-phenyl} äther, Hydrochlorid.
  • Analog Beispiel 17 erhält man aus 16,6 g 2-Hydroxy-phenäthyl-alkohol das angegebene Produkt vom Schmelzpunkt 140 - 1450 C (aus Methylenchlorid/Ather). Ausbeute 5 g.
  • Analog Beispiel 18 werden hergestellt: (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[1-äthyl-2-(1-imidazolyl)-äthyl]-phenyl3-äther.
  • (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[1-äthyl-2-(1-imidazolyl)-äthyl]-phenyl]-äther.
  • (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[2-(1-imidazolyl)-1-propyl-äthyl]-phenyl--äther.
  • (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[2-(1-imidazolyl)-1-propyl-äthyl]-phenyl}-äther.
  • 13 e 1 s p i e 1 19 (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imidazolyl)-propyl]-phenyl}-äther, Hydrochlorid, Hydrat.
  • Wird analog Beispiel 17 aus 39 g 3-(2-Hydroxyphenyl)-propyl-alkohol (Helv. Chim. Acta 32 (1949) 1962) hergestellt.
  • Ausbeute 13 g, Schmelzpunkt 138 - 1400 C (aus Essigester).
  • B e i s p i e l 20 {4-[3-(1-Imidazolyl)-1-methyl-propyl]-phenyl}-(4-methylbenzyl) äther, Hydrochlorid.
  • 100 g 4-Methoxyacetophenon und 164,6 g Triäthylphosphonoacetat in 1 1 Dimethylformamid werden mit 22 g einer 80 %igen Nati'ium hydrid-Ölsuspension portionsweise versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man die Lösung auf 2 1 1 N Salzsäure, äthert aus und fraktioniert nach Eindampfen des Lösungsmittels. 3-(4-Methoxyphenyl)-crotonsäureäthylester wird bei 126-146°C/0,04 Torr erhalten (87 g). Der Ester wird in 400 ml Athylacetat mit 5 g Palladium/Kohle (10 %) bei Normaldruck zum 3-(4-Methoxyphenyl)-buttersäureäthylester hydriert (83 g) und anschließend mit 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml Ather zum 3-(4-Methoxyphenyl)-butanol reduziert (64 g). Durch Behandlung mit Thionylchlorid (1 Stunde bei Raumtemperatur, dann Abziehen des überschüssigen Thionylchlorids bei 14 Torr) erhält man 64 g 3-(4-Methoxyphenyl)-1-chlorbutan.
  • Das Halogenid wird zu einer analog Beispiel 15 aus 33 g Imidazol und 14,5 g Natriumhydrid-Ölsuspension (80 %) bereiteten Imidazol Lösung gegeben, und es werden der Lösung 4,8 g Natriumjodid zugesetzt. Man erwärmt 3 Stunden bei 80°C, läßt 2 Tage bei Raumtemperatur stehen und arbeitet wie in Beispiel 2 auf und destilliert das Rohprodukt bei 12000 (Luftbadtemperatur)/0,04 Torr am Kugelrohr. Ausbeute 57 g.
  • Analyse: Ber, C 73,01 H 7,88 N- 12,17 Gef. G 71,99 H 8,09 N 11,81 3,7 g dieses Produkts werden mit 40 ml 48 einer Bromwasserstoffsäure 3>5 Stunden im Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen bei 14 Torr wird der Rückstand mit Kaliumbicarbonatlösung sung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält nach Eindampfen 2,65 g 4-£3-(1-Imidazolyi)-l-methylpropyl]-phenol vom Schmelzpunkt 108 - 1120 C.
  • Analog Beispiel 1 erhält man aus 348 mg dieses Ausgangsmaterials unter Verwendung von 210 mg 4-Methylbenzylchlorid 416 mg des gewünschten Produkts. Schmelzpunkt 120 - 1270 C (aus Acetonitril/Toluol).
  • Analog Beispiel 20 werden hergestellt: (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imidazolyl)-1-isobutylpropyl] phenyl)-äther.
  • (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imidazolyl)-1-methyl-propyl] phenyl-äther.
  • (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imidazolyl)-1-methyl-propyl] phenyl3-äther.
  • (2,4-Dichlorbenzyl)-g2-/5-(1-imidazolyl?-l-propyl-propyl7-phenyl}-äther.
  • (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imidazolyl)-1-methyl-propyl]-phenyl}-äther.
  • B e i s p i e l 21 (2,4-Dichlorbenzyl)-{4-[3-(1-imidazolyl)-1-propyl]-phenyl} sulfid.
  • Aus l9,9 g 3-(4-Nitrophenyl)-1-chlorpropan, 10 g Imidazol und 4,5 g Natriumhydrid-Ölsuspension (80 %) werden analog Beispiel 20 12 g 1-[3-(4-Nitrophenyl)-propyl]-imidazol erhalten, die analog Beispiel lR zum 4-W3-(1-imidazolyl)-propyl2-anilin reduziert werden (9,5 g), 1p2 g davon werden analog Beispiel 15 zum gewünschten Endprodukt umgesetzt.
  • Analyse: berechnet C 59,20 H 4,92 N 7,67 gefunden C 59,90 H 4,50 N 7,35 Analog Beispiel 21 werden hergestellt: (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[2-(1-imidazolyl)-äthyl]-4-methoxyphenyl}-sulfid.
  • (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imidazolyl)-propyl]-4-methoxyphenyl}-sulfid.
  • (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[1-äthyl-2-(1-imidazolyl)-äthyl]-4-methoxyphenyl}-sulfid.
  • (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imidazolyl)-1-methyl-propyl]-4-methoxyphenyl}-sulfid.
  • 13eipiel 22 {5-Brom-4-[3-(1-imidazolyl)-propyl]-2-methoxyphenyl}-(2,4 dichlorbenzyl)-äther, Hydrochlorid.
  • 16,6 g Vanillin, 22,4 g Triäthylphosphonoacetat m!d 5,75 g Natriumhydrid-lsuspension (80 %) in 100 ml Dimethylformamid werde analog Beispiel 20 umgesetzt. Reaktionszeit 6 Stunden bei 100°C, 21 g des so erhaltenen 3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-acrylsäureäthylesters werden analog Beispie] 20 hydriert. 1G g des entstandenen 3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-propionsäure äthylesters werden in 100 ml Dimethylformamid mit 1,34 g Natriumhydrid-Ölsuspension (80 %) versetzt, und nach 15 Minuten bei Raumtemperatur werden 8,8 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid zuge setzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird auf 1 N ,rchwefelsäure gegeben und mit Athylacetat extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 17 g 3-[4-(2,4-Dichlobenzyloxy)-3 methoxyphenyl]-propionsäureäthylester, der in 200 ml Ather langsam mit 7,1 g Brom in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt wird. Nach Verschwinden der Bromfärbung wird mit Wasser und Xaliumbicarbonatlötung extrahiert und die Ätherphase getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 13,9 g 3-[2-Brom-4-(2,4-dichlorbenzyloxy)-5-methoxyphenyl]-propionsäureäthylester, Schmelzpunkt 102-106°C. Durch Lithiumalanatreduktion von 10 g dieser Verbindung in Tetrahydrofuran erhält' man 7,5 g 3-[2-Brom-4-(2,4-dichlorbenzyloxy)-5-methoxyphenyl]-1-propanol, Schmelzpunkt 102-103°C, die analog Beispiel 20 mit Thionylchlorid und anschließend mit Imidazol-Natrium zum Endprodukt umgesetzt werden.
  • Ausbeute 2,72 g, Schmelzpunkt 142-144°C (aus Acetonitril).
  • Beispiel 23 {4-Chlor-2-[3-(1-imidazolyl)-1-phenyl-propyl]-phenyl}-(3,4-dichlorbenzyl)-äther.
  • Analog Beispiel 20 unter Verwendung von 5-Chlor-2-m'ethoxy benzophenon und 3, 4-Dichlorbenzylchlorid.
  • Beispiel .24 (2,4-Dichlorbenzyl)-{4-[3-(1-imidazolyl)-1-(4-methoxyphenyl)-propyl]-phenyl}-äther.
  • Analog Beispiel 20 unter Verwendung von 4-Hydroxy-4'-methoxybenzophenon und 2,4-Dichlorbenzylchlorid.
  • Beispiel 25 {4-[1-(4-Chlorphenyl)-3-(1-imidazolyl)-propyl]-phenyl}-(3,4 dichlorbenzyl )-äther' Analog Beispiel 20 unter Verwendung von 4-Chlor-4'-methoxybenzophenon und 3,4-Dichlorbenzylchlorid.
  • B e 1 s p i e 1 26 (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[2-(1-imidazolyl)-äthyl]-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyal)-phenyl}-äther.
  • Analog Beispiel 17 unter Verwendung von 5-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-salicylalkohol.
  • B e i s p i e l 27 Zusammensetzung für eie Creme 5 % (2,4-Dichlorbenzyl)-{4-[2-(1-imidazolyl)-äthyl]-phenyl}-äther, Hydrochlorid.
  • 5 % Propylenglykol 5 % Glycerinstearat 5 % Walrat 10 % Isopropylpalmitat 4 % Polysorbat 60 66 % demineralisiertes Wasser

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1) Imidazolderivate der allgemeinen Formel I worin Z. eine Direktbindung oder die Gruppe in der n 1 oder 2 und R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen oder einen Phenylrest.
    der gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1-6 C-Atα oder Nitrogruppen substituiert sein kann, darstellen und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 - 10 C-Atomen, Alkoxygruppen mit l - 6 C-hbomen, Alkylmercaptogruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Halogenatome oder Nitrogruppen bedeuten, und R4 eine Alkenylgruppe mit 3 - 6 C-Atomen, eine Alkinylgruppe mit 3 - 6 0-Atomen, einen Phenylrest,-der gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen oder Alko»N-gruppen mit 1 - 6 C-Atomen substituiert ist, oder einen Phenylalkylrest mit 1 - 4 C-Atomen im Alkylrest, der gegebenenfalls am Phenylring durch Halogen-Atome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen substituiert ist, und X 0, S oder NH bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Salze mit Säuren.
    2) Allyl-[2-(1-imidazolyl)-phenyl]-äther, Hydrochlorid.
    3) [2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(2-propionyl)-äther.
    4) [2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(4-methylbenzyl)-äther.
    5) [2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-(4-methoxybenzyl)-äther.
    6) (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-äther, Hydrochlorid.
    7) (2,4-Dichlorbenzyl)-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-äther, Hydrochlorid.
    8) [2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-2-nitrobenzyl-äther 9) [2-(1-Imidazolyl)-phenyl]-[3-(trifluormethyl)-benzyl]-steher, Hydrochlorid.
    10) (3,4-Dichlorbenzyl)-/;2-(l-imidazolyl)-4-methylphenyl7-äther, Sulfat.
    11) (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(1-imidazolyl)-4-nitrophenyl] äther.
    12) [4-Chlor-2-(1-imidazolyl)]-(2,4-dichlorbenzyl) äther.
    13) /4-Chlor-2-(l-imidazolyl)-phenyl2-(3,4-dichlorberzyl)-äther.
    14) [5-Chlor-2-(1-imidazolyl)-phenyl9-(3,4-dichlorbenzyl)-äther.
    15) [4-Chlor-2-(1-imidazolyl)]-phenyl]-(3,4-dichlor-α-methyl-benzyl)-äther.
    16) (3,4-Dichlorbenzyl)-[3,5-dichlor-2-(1-imidazolyl) phenyl7-äther.
    17) N-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-(1-imidazolyl)-anilin.
    18) N-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-(1-imidazolyl)-anilin.
    Hydrochlorid, Dihydrat.
    19) 4-(1-Imidazolyl)-dipheynläther, Hydrochlorid.
    20) (2,4-Dichlorbenzyl)-[4-(1-imidazolyl)-phenyl]-sulfid.
    21) (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(1-imidazolyl)-phenyl]-sulfid.
    22) (3-Chlorbenzyl)-[2-(1-imidazolyl)-phenyl]-sulfid.
    23) (3,4-Dichlorbenzyl)-[2-(1-imidazolyl)-phenyl]-sulfid.
    24) (3,4-Dichlorphenyl)-[2-(1-imidazolyl)-phenyl]-sulfid.
    25) (3,4-Dichlor-α-methylbenzyl)-[2-(1-imidazolyl)-phenyl]-sulfid.
    26) (2,4-Dichlorbenzyl)-{4-[2-(1-imidazolyl)-äthyl]-phenyl}-äther, Hydrochlorid.
    27) (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[2-(1-imidazolyl)-äthyl]-phenyl}-äther, Hydrochlorid.
    28) (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[1-äthyl-2-(1-imidazolyl)-äthyl]-phenyl}-äther.
    29) (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[1-äthyl-2-(1-imidazolyl)-äthyl]-phenyl}-äther.
    30) (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[2-(1-imidazolyl)-1-propyläthyl]-phenyl}-äther.
    31) (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[2-(1-imidazolyl)-1-propyläthyl]-phenyl}-äther.
    32) (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imidazolyl)-1-propyl]-phenyl }-äther, Hydrochlorid, Hydrat.
    33) (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imidazolyl)-1-methyl-propyl]-phenyl}-äther.
    34) (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imidazolyl)-1-methylpropyl]-phenyl}-äther.
    35) (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imidazolyl)-1-propylpropyl]-phenyl}-äther.
    36) (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imidazolyl)-1-propylpropyl]-phenyl}-äther.
    37) (2,4-Dichlorbenzyl)-{4-[3-(1-imidazolyl)-1-propyl]-phenyl}-sulfid.
    38) (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[2-(1-imidazolyl)-äthyl]-4-methoxy-phenyl}-sulfid.
    39) (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imidazolyl)-propyl]-4-methoxy-phenyl}-sulfid.
    40) (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[1-äthyl-2-(1-imidazolyl)-äthyl]-4-methoxyphenyl}-sulfid.
    41) (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imidazolyl)-1-methylpropyl]-4-methoxyphenyl}-sulfid.
    42) {5-Brom-4-[3-(1-imidazolyl)-propyl]-2-methoxyphenyl}-(2,4-dichlorbenzyl)-äther, Hydrochlorid.
    43) {4-Chlor-2-[3-(1-imidazolyl)-1-phenyl-propyl]-phenyl}-(3,4-dichlorbenzyl)-äther.
    44) (2,4-Dichlorbenzyl)-{4-[3-(1-imidazolyl)-1-(4-methylphenyl) -propy17-phenyl äther.
    45) {4-[1-(4-Chlorphenyl)-3-(1-imidazolyl)-propyl]-phenyl}-(3,4-dichlorbenzyl)-äther.
    46) {4-[3-(1-Imidazolyl)-1-methyl-propyl]-phenyl}-(4-methylbenzyl)-äther, Hydrochlorid.
    47) (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[3-(1-imidazolyl)-1-isobutylpropyl]-phenyl}-äther.
    48) (2,4-Dichlorbenzyl)-{2-[2-(1-imidazolyl)-äthyl]-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenyl}-äther.
    49) Arzneimittel. auf Basis einer oder menrerer Verbindingen gemäß Ansprüche l - 48.
    50) Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der allgemeinen Formel 1 dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II worin Z, R2, R3, R4 und X die obenangegebene Bedeutung haben und Y ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, mit Imidazol oder einem Alkalisalz des Imidazol umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel III worin Z, R2, R3 und X die obenangegebene Bedeutung haben, oder deren Alkalisalze, mit einer Ver--dung der allgemeinen Formel IV -R4 (IV), worin R4 die obenanggegebene Bedeutung hat und Q ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
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