DE1670305A1 - 5-Phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dione und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

5-Phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dione und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1670305A1
DE1670305A1 DE19681670305 DE1670305A DE1670305A1 DE 1670305 A1 DE1670305 A1 DE 1670305A1 DE 19681670305 DE19681670305 DE 19681670305 DE 1670305 A DE1670305 A DE 1670305A DE 1670305 A1 DE1670305 A1 DE 1670305A1
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Description

Case 1/505 We/Zi
Dr.F.Zumslein-Dr.E.Assmann Dr. R- Koenigsberger Dipl.Phys.R.Hoizbauer Patentanwälte
München 2,
CH. BOEHRINGER SOHN, Ingelheim am Rhein
5-Phenyl-lH-lf5-~Penzodiazepin-2,4-dione und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen -Formel.. - -·■-—■ " "^" ~ '
OH-R,
00 9843/1950
BAD
worin R1 einen Alky !rest mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, eier durch eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Dialkylarainogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5 ~ bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist, substituiert ist, einen durch eine Alkoxy- bzw. Alkoxycarbonylgruppe mit 1 2 Kohlenstoffatomen, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder die Vinyloxycarbonylgruppe substituierten Alkylrest mit 1 - 4·. Kohlenstoffatomen, einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, .
einen durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substituierten Alkenylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen,
einen Alkinylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylmethy!rest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Cyc^oalkenylmethylrest mit 6 - J Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls im Phenylring durch Methyl, Methoxy oder Halogen substituiert sein kann,
R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, .
R, und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe oder eine
ο Alkyl- oder Alfcoxygruppejnit 1-2 Kohlenstoffatomen, wobei
t° ^JMr den Fall, daß R^ und/oder RK die Trifluormethylgruppe be- ^ deutet, R1 auch für Wasserstoff oder einen "geraden oder ver- _* zweigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen stehen kann, und*
<" Rh Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxy-
.. Pvest mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die neuen Verbindungen besitzen hervorragende pharmakologi· sehe, insbesondere psychosedative und antikonvulsive Eigen· schäften. Sie können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei sich die folgenden als besonders geeignet erwiesen haben:
A) Cyclisierung eines N-Phenyl-N{2-aminophenyl)-malonsäurealkylesteramids der allgemeinen Formel .
II
worin E einen niederen Alkylrest bedeutet und R„, R„,
R, und R^. die oben angegebene Bedeutung besitzen und
gegebenenfalls anschließende Alkylierung der so erhaltenen Verbindung in 1-Stellung.
*i m
009849/1950
BAD
B) Cyclisierung eines 2-Amino-diphenylamins der allgemeinen Formel
III
worin R1, R,, R^ und Rc die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Malonsäure- bzw. Alkylmalonsäuredihalogenid und gegebenenfalls Alkylierung der so erhaltenen Verbindung in 1-Stellung. .
Beim Verfahren A verlaufen Verseifung und Ringschluß glatt und in guten Ausbeuten sowohl in saurem als auch in alkalischem Milieu, vorzugsweise unter Verwendung eines alkoholischen bzw. wässrig-alkoholischen Lösungsmittels; jedoch sind auch andere inerte Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, für den Säureringschluß außerdem Acetonitril, geeignet·
009849/1950 '.,. ■ .
BAD ORlGlNAt.
Als saure Hingschlußmittel kommen vorzugsweise Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure in Frage. Beispiele für alkalische Cyclisierungsraittel sind ' Natriumalkoholate und."Alkalihydroxyde.
Die Reaktionszeiten sind von der Säure- bzw· Alkalimenge und von der Art des Lösungsmittels abhängig; sie variieren zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen. Die anzuwendenden .T^jnpeEaturen liegen Jbevorzugt zwischen + 200C und der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Herstellung solcher Endprodukte der allgemeinen Formel I, in denen R1 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe bedeutet, kann auf verschiedenen Wegen erfolgen· So kann man beispielsweise von einer in l-Stellung unsubstituierten Verbindung der Formel I ausgehen und in diese mit Hilfe üblicher Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid oder einem AlkylsohweKLsäureester, beispielsweise Dialkylsülfat, eine
Alkylgruppe einführen« Zu diesem Zweokwircl· ein Alkalisalz
einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst bzw· suspendiertj das Alkylierungsmittel zugegeben und das Reaktionsgeraisch erwärmt·
009849/1950
BAD
. Zur Herstellung von Endprodukten, worin~iier Rest R1 eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, sei ferner die Umsetzung einer in 1-Stellung unsubstituierten Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Alkylenoxyd in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Triton B, angeführt.
Führt man die Cyclisierung jedoch unter alkalischen Be-φ dingungen durch, so läßt sich die Alkylierung nach beendeter Ringschlußreaktion auch ohne vorherige Isolierung des in 1-Stellung unsubstituierten Benzoälazepin-2,4-dions durchführen. ~In diesem PaXl wird das Alkylierungsmlttel der Reaktionslösung zugefügt und das Gemisch erwärmt.
Bei Verfahren B findet die Reaktion vorzugsweise unter Ver- · wendung ehes geeigneten inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol« Tetrahydrofuran« Dioxan oder DimethyIforma- ^ mid bei Raumtemperatur oder vorteilhafter bei der Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels statt. Inmanohen Fällen hat eich„auch der Zusatz einer tertiären organlßohen Base, wie Fyridin, als günstig für den Ablauf der Reaktion erwiesen· Solche Endprodukte der allgemeinen Formel I, worin der Rest R1 Wasserstoff bedeutet, können gegebenenfalls nachträglich, wie in Verfahren A beschrieben, alkyliert werden·
009849/1950
BAD ORIGINAL
Falls in einer Verbindung der allgemeinen Formel I der Rest R1 eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, kann die Hydroxylgruppe nachträglich, beispielsweise durch Behandlung mit einem Thionyihalogenid in Dimethylformamid, in ein Halogen« atom oder durch Behandlung mit einem Diazoalkan in Gegenwart von Bortrifluoridätherat in eine Alkoxygruppe tiberführt werden.
Bedeutet der Rest R, in einer Verbindung der allgemeinen Formel I eine Dialkylaminoalkylgruppe, ist es möglich, in den AlkyIrest~durch Quaternieren und Abspalten von Trialkylainirl eine Doppelbindung einzuführen·
Ferner kann in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 einen Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet* dieser Rest in an sich bekannter Weise partiell oder vollständig hydriert werden.
Die als Ausgangsstoffe v-erwendeten N-Phenyl-N-(2-aminophenyl)-malonsäure-alkylester-amide der allgemeinen Formel II sind neu, Sie können erhalten werden durch Umsetzung"entsprechend substituierter N-Phenyl-N-(2-nitrophenyl)-amine mit einem Malonsäure-monoalkylester-halogenid zum N-Phenyl-N-(2-nitrophenyl)-malonsäure-alkylester-amid und anschließende Reduktion der
00 98 49/1950
der Nitrogruppe nach folgendem Reaktionsscheraas
EaI.- G - OH-G- 0 Alkyl
Die Herstellung des N-Phenyi-N-( 2-ni troph'enyl)-malonsäurealkylester-amids gelingt beispielsweise durch Erhitzen einer Lösung eines N-Phenyl-N-(2-nitrophenyl)-amins in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder
009849/1950
BAD ORlGlMAi.
Xylol mit einem Malonsäurealkylester-halogenid« Die Nitroverbindung" wird hierbei durchweg in guten Ausbeuten, (00 ^) und in kristalliner Form erhalten·
/ Die anschließende Reduktion kann sowohl auf chemischem Wege als auch katalytisch erfolgen« beispielsweise durch Hydrierung mit Raney-Nickel oder mittels Eisen/Eisessig,
Bei der Ringschlußreaktion zum 5-Pkenyl-lH-l,5"*kenzodiazepin-2,4-dion ist es nicht unbedingt notwendig, von isolierten Verbindungen der Formel II auszugehen; man kann vielmehr auch nach Entfernung des Katalysators die das Hydrierungsprodukt enthaltende Lösung direkt mit, den oben angeführten Cyclisie'-rungsmitteln behandeln.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch katalytische Reduktion des entsprechenden 2-Nitrodiphenylamins· Solche Ausgangsstoffe, worin R1 eine Alkylgruppe bedeutet, können erhalten werden analog den Angaben in Cherru Berichte, Band,gß, S. 4204 (1902) und Band JJ, S. 552 (1904) durch Ringschluß eines 2-Arainodiphenyl-amins mit Ameisensäure, Alkylierung am Stickstoffatom mittels ,Alkyljodid und anschließende Aufspaltung des Ringes mit Alkali.
009 849/19BO
-Ziii.:·,;
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen starke psychosedafcive und antikonvulsive Eigenschaften bei teilweise außerordentlich geringer Toxizität. Als besonders wertvoll haben sich dabei solche Verbindungen erwiesen, worin R1 eine ß-Hydroxy- bzw· ß-Alkoxyalkylgruppe, R2 Wasserstoff>· R, ein orthö-Chloratom, B^ Wasserstoff und R5 ein Halogen-φ atom oder die Trifluormethylgruppe in 7-Stellung oder R, eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff, R-, Wasserstoff oder ein ortho-Chloratom, R^ Wasserstoff und Re die Trifluormethylgruppe in 7-Stellung bedeuten*
Besonders hervorzuheben sind das l-Methyl-S-pbenyl-T-trifluormethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3HJ,5H)-dion, das 7-Chlor 1-(ß-hydroxyäthyl)-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, dion, das Y-Chlor-l-methoxymethyl-S.-Phenyl^lH-liS 2,4-(5Hy5H)-dion, das 7-Chlor-l-(a-methoxyäthyl)-5-phenylfe lH-l,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion und das 7-Chlor-5-(2'-chlorphenyl)-il-(B-hydroxyisopropyl)-lH-l>5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion.
Als Dosis für die Anwendung der neuen Verbindungen der Formel I werden 1 - 50, vorzugsweise 5 - 25 mg als; Einzeldosis und 10 - 150 mg als Tagesdosis vorgeschlagen»
ie erfindungsgemäßerhältlichenVerbindungen können allein -er in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, '
• "'5-tfϊ.·3#ο iüe 0 0 9 8 4 9/1950
BAD ORIGINAL
gegebenenfalls auch In Kombination mit weiteren pharmakologiseh aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder Psychopharmaka, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonate Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tablet-ten iconuen auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend icünnen Dragees durch Überziehen von analog aen Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
0 0 9 8 4 9/1950
BAD
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cylamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromästoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z· B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit, inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt·
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise .durch Vermisehen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen«
009849/1950
BAD ORIGINAL
- Vj, -
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1
1-Allyl -T-chlor-S-Phenyl-lH-l ,S-benzodiazepin-a, 4- f3>H,5H)-dion
a) 59 g N-Phenyl-N-(2-amino-5-ehlorphenyl)-malonsäure-äthylester-amid vom Pp. 108-109° C werden in I50 ml Methanol gelöst, mit 5 ml konzentrierter-Salzsäure versetzt und die Lösung mit 75 ml Wasser verdünnt. Bei Zimmertemperatur
kristallisieren über Nacht 20.^5. g (60,5 #~αΓ. Th.) 7-Chlor-' 5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(5H,5H)-dion vom Fp. 500-302° C aus. ■ '
Die gleiche Verbindung erhält-man durch Zugabe konzentrierter Salzsäure zu der vom Katalysator befreiten methanolischen Lösung des hydrierten N-Phenyi*N-C2-nitro-5-chlorphenyl)-malons"äureäthylester-amids und Stehenlassen bei Zimmertemperatur.
b) 20,5 g 7-Chlor-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,^-(3Hi5H)-dion werden in 4θΟ ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert
- und nach Zugabe von 3 g Natriumhydriddispersion bei Raumtemperatur gerührt bis zur Lösung (2-5 Stunden). Nach Zu-' fügen von 9 g Allylbromid wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt· Danach wird die Lösung eingeengt, der Rückstand
009849/1950. . BAD ORIGINAL
in Methylenchlorid gelöst und aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält l8 g = h6 $ d. Th. Titelverbindung vom Pp. 203 - 206° C.
c) Das bei der vorstehend beschriebenen Reaktion als Ausgangsstoff verwendete N-Pnenyl-N-(2-amino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylester-amid kann beispielsweise folgendermaßen er· halten werden:
50 g N-Phenyl-N-(2-nitro-5-chlorphenyl)-arain und 35*5 g Malonsäureäthylesterchlorid werden in 500 ml Benzol gelöst und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Benzollösung wird mit Bicarbonatlösung und Wasser ausgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Methanol kristallisieren 52 g (- 82 # d. Th.) N-Phenyl-N-(2-nitro-5-chlorphenyl)-malonsäureäthyl-ester-amid vom Pp. 83 - 850 C. aus,
52 g N-Phenyl-N-(2-nitro-5-chlorphenyl)-malonsäure-äthylester-amid werdenr in "Methanol gelöst und bei 6 atü und Zimmertemperatur mit Raney-Nickel hydriert· Nach Entfernen des Katalysators wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Kolbenrückstand aus wenig Methanol kristallisiert. Man erhält 29Λ g-(- 62 % d. Th.) N-Phenyl-N-(2-amino-5-chlorphenylj-malonsäureäthylester-amid vom Fp· 108-109° C.
009 8 49/ 1950
»AD ORIGINAL
Beispiel 2
7-Chlor-l-(ß-methoxy äthyl)-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-
9 g N-Phenyl-N-(S-araino-S-chlorphenyl)-Tnftlonsäureäthylesteramid vom Fp. 108-109° C werden bei Zimmertemperatur zu einer Natriumäthylatlosung {hergestellt aus 200 ml absolutem Alkohol und 1,> g Natrium) gegeben. Die Lösung wird 5 Stunden bei. Zimmertemperatur gerührt, das ausgefallene Natriumsalz des 7-Chlor· 5-phenyl-lH-l,5-benzodlazepin-2f^-(3H,5H)-dions (17 g) abgesaugt, gewaschen und bei 100° C getrocknet· Man löst es in 300 ml Tetrahydrofuran, gibt 0,1 Mol « 1>,3 g 0-BroraäthylmethylMther zu und erhitzt 16 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Einengen der Lösung wird der Rückstand in Methyienohlorid gelöst,mit Wasser gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert· Ausbeute: 10 g .· 59 # d. Th. vom Pp· I78-I8O0 C.
Beispiel 3 7-Chlor-l~(ß-hydroxyäthyl>-5-phenyl°lH-lJ5»benzodia2epin-
Eine Mischung von 0,1 Mol« 28,6 g T-benzodiazepin-2,^-(^,5H)-UiOn, 500 ml Methanol, 25 ml HgO, 10-15 ml fithylenoxyd und 1 ml TrSbn B werden ca. 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es entsteht eine klare Lösung, die eingedampft wird. Der Rückstand wird in Methylenchlorid
0 0 9 8 A 9 / 1 9 5 0 BAD
• aufgenommen, mit Wasser ausgeschüttelt,.getrocknet und das Methylenchlorid eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 25,6 g («= 78 % d. Th.) farblose Kristalle vom. Fp. 208-210° C.
Beispiel 4
7-Chlor-l-(ß-methoxyäthyl lAphenyl-lH-1,^benzodiazepine , 4-(jH,5H)-dion
0,1 Mol = 28,6 6 T-Chlor-S-phenyl-lH-l^-benzQdiazepine^- (3H#5H)-dion werden in 750 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und nach Zugabe von 5 S einer 50 #igen Natriumhydriddispersion 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem alles gelöst ist, gibt man 0,15 - 0,2 Mol - 21-28 g ß-Bromäthylmethyläther hinzu und kocht 15-20 Stunden unter Rückfluß. Anschießend wird im Vakuum eingedampft, Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die von unlöslichen Anteilen abgesaugte und getrocknete Methylenchloridlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropylather umkristallisiert. .
Ausbeute: 22 g (= 64 % d. Th.) 7-Chlor-l~(ß-methoxyäthyl)-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion vom Pp. 178-1800 c.
009349/1950 bad Or,GINAL
Beispiel 5
7-Chlor-l-(f-ohlorpropyl)-5-Phenyl-lH-l;,5-benzodiazepin-
l8 g 2-(/:'Ghlorpropyl)-amino-5-chlor-diphenylamin werden in 500 ml Benzol gelöst und unter Rühren und Rückfluß langsam mit 11 g MalonsäurediChlorid, verdünnt mit ^O ml Benzol versetzt.
Man erhitzt" weitere 7 Stunden unter Rückfluß, trennt die harzigen Anteile durch Absaugen über Kohle ab, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Ausbeute: 27 % d. Th. vom Fp. I56-I580 C·
Analog den oben beschriebenen Arbeitsweisen wurden ferner, die folgenden Verbindungen hergestellt:
Rc
OH - R,
009Ö49/T950
Bei
spie j		 Rl R2 R3 H V ' Fp.° C hergestellt
analog
Beispiel
6 CHg=CH-CHg H H H 7-Cl 203-2Oo 1
7 CHg=CH-CH2-CH H H H 7-ci 105-107 1
8 CHg=CH-CHg-CH H H H 7-ci 179-181 1
9 HC W»
? ^C=CH-CH0
Tr rS <- 		H H H ^T-C1 154-156 1
10 Cl-CH-CH-CH2 H H . H 7-ci 153-154 1
11 CH^C-CH2 -H-- H— H 7-ci 228-229 1
12 HpCv
KCH-CHg
HpC		 H H H 7-ci „. 21>216 2
13 / Vv ΛΙΤΤ H H H
H		 7-ci 197-199 2
14
15		 CH-,
I 3
HO-CHg-CH		 H
H		 H
H		 H 7-ci
7-ci		 197-199
192-194		 2,5
3
16 HO-CHg-CHg H 2-Cl H 7-ci 197-199 3
17 HO-CH2-CH H 2-Cl H 7-ci 156-150 3
18 H^CO-CHg-CHg H H H 7-ci 175-178 2
19 H5CO-CH2 H H H 7-cr -164-165 2
20 " H5C2O-CH2-CHg H H H 7-Cl 135-137 2,5
21 ^NH-CH2-CHg H H 7-Cl 148-150 5
09 049/195 0
Bei
spiel 		Rl R2 h H 7-ci Fp·0 C hergestellt
analog
BeiSDiel
22 XNH-CHg-CHg H H H 7-Cl 2
H5CgO-C-CH2 H H H 7-Cl
7-Cl 		I59-I6O 2
24N
25N 		Cl-CH2-CH2-CH2
H,CO-C-CH=CH-CH, 		H
H 		H
H 		H
H 		7-Cl I56-I58
I72-I74		 2
2
Z) d d d H H H I29-I3I 2
H H H IK-IBS· SL
009849/1950
Pharmazeutische Anwendungsbeispiele
1. Dragees
Drageekern enthält:
a) 7-Chlor-l-(ß-methoxyäthyl)-5-phenyl- -■* lH-i,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
Milchzucker Maisstärke Gelatine Magnesiurastearat ,
methyl .
b) l-Methyl-5-phenyl-7-trifluori>henyi-lH
i^iH
Milchzucker Maisstärke Gelatine Magnesiumstearat
10, 0 mg ίαμ,
28, 5 mg
15, 0 mg
1,0 mg
o, s_
55,0 mg
c) 7-Chior-1-(ß-hydroxyäthyl)-5-phenyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(^H,5H)-dion
Milchzucker Maisstärke
Gelatine
Magnesiumstearat
~^ 55*0 mg
. 009849/1950
10,0 mg
28,5 mg
15,0 mg
1,0 mg
0.5 mg.
55,0 mg
10,0 mg
28,5 mg
15,0 mg
1,0 mg
0.5 mft
Herstellung:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 #igen wässrigen Gelatinlösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 4o° C ' getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben· Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werderr-in Üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen ^ Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg
2. Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
a) 7-Chlor-l-(ß-methoxyäthyl)-5-phenyl-lH-
l,5-benzodiazepin-2,4-(^H,5H)-dion 10,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45; ^j
ein Triglyeer,idgemisch) 1690,0 rag
Herstellung:
Die fein gepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Ein-.". tauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 4o° C abgekühlte Zäpfchenraasse eingerührt· Die Masse wird bei 25° C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen·
009849/1950

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    worin R1 einen Alkylrest mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5-bzw» 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist, substituiert ist,
    einen durch eine Alkoxy- bzw· Alkoxycarbonylgruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder die Vinyloxycarbonylgruppe substituierten Alkylrest mit 1- 4 Kohlenstoffatomen,
    einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit /5 - 5 Kohlenstoffatomen,
    009849/1950
    einen durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substituierten Alkenylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen»
    einen Alkinylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen,
    einen Cycloalkylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylmethylrest mit 6-7 Kohlenstoffatomen,
    einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls im Phenylring durch Methyl, Methoxy oder Halogen substituiert sein kann,
    Rp Wasserstoff oder eine Alky!gruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen,
    R-x und Rc, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen, wobei für den Fall, daß R, und/oder Rc die Trifluormethylgruppe bedeutet, R1 auch für Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten Alky!rest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen stehen kann, und ~^
    Rj, Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1' - 2 Kohlenstoffatomen bedeuten·
    009849/1950
    2, Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin R. eine fl-Hydroxy- bzw. ß-Alkoxyalkylgruppe, Rg Wasserstoff,
    R, ein ortho-Chloratom, R1, Wasserstoff und .
    R5 ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe in
    7-Stellung bedeuten· .λ;
    Verbindungen der allgemeinen Formel
    09849/1950
    worin R, eine niedere Alkylgruppe* R2 Wasserstoff,
    R, Wasserstoff oder ein ortho-Chloratora, R^ Wasserstoff und Rf- die Trifluormethylgruppe in 7-Stellung bedeuten.
    4. 7-Chlor-l-(ß-hydroxyäthyi)-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
    benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
    6. Y-Chlor-l-methoxyraethyl-S-phenyl-lH-ljrS-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
    7* 7-Chlor-5-(21-chlorphenyl)-l-(ß-hydroxyisopropyl)-r
    8« l-Methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-lH-i,5-benzo diazepin-2,4-(3H,5H)-dion
    9. Verfahren zur Herstellung neuer 5-Phenyl-lH-l,5 t benzodiazepin-2,4-dione der allgemeinen Formel
    009 849/1950
    - R,
    worin R1 einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxygruppen ein Halogenatom, eine Dialkylaminogruppe mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw» 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alky!kette verbunden ist, substituiert ist,
    einen durch eine Alkoxy- bzw· Alkoxycarbonylgruppe mit
    1-2 Kohlenstoffatomen, eine AlkyIraercaptogruppe mit 1- 2 Kohlenstoffatomen oder die Vinyloxycarbonylgruppe substituierten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
    einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen,
    einen durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 — 2 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substituierten Alkenylmit 2-4 Kohlenstoffatomen, _^
    009849/1950
    einen Alkinylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen,
    einen Cycloalkylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen« einen Cycloalkenyliae-thylrest mit 6-7 Kohlenstoffatomen,
    einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls im Phenylring durch Methyl, Methoxy oder Halogen substituiert sein kann,
    R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlen- 5^ stoffatomen,
    R^ und R1-, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, ein Halogenatom, die TrIfluormethylgruppe oder eine Alkyl* oder Alkoxy gruppe mit 1 ■-*· 2 Kohlenstoffatomen, wobei für den Fall, daß R, und/od§r R5 die Trifluormethy!gruppe bedeutet, R1 auch für Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit*1-5 Kohlenstoffatomen stehen kann, und
    Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder oxyrest mit 1-2 Kot gekennzeichnet, daß man
    Alkoxyrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch
    A) ein N-Phenyl-N«(2-aminophenyl)-malonsäüre-alkylesteramid der allgemeinen Formel
    009849/1950 BAÖ
    worin R einen niederen Alkylrest bedeutet und Rp, R-i» R4 und Rc die oben angegebene Bedeutung besitzen cyclisiert, oder daß man
    B) ein 2-Amino-diphenyl-amin der allgemeinen Formel
    009849/ 1950
    worin R., R,, R2. und R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Malonsäure- bzw. Alkylmalonsäuredihalogenid cyclislert,
    und daß man die nach einem der angegebenen Verfahren erhaltene Verbindung gegebenenfalls in 1-Stellung alkyliert. _^
    10. Verfahren nach Anspruch ji A), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ringschlußmittel eine Mineralsäure verwendet.
    11. Verfahren nach Anspruch & A), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ringschlußmittel ein Alkalialkoholat oder ein Alkalihydroxid verwendet.
    12. Verfahren nach Anspruch & B), dadurch, gekennzeichnet, daß man die Reaktion unter Zusatz einer tertiären organischen Base durchführt· .
    13· Verfahren nach Anspruch 3., dadurch gekennzeichnet, daß man eine nachträgliche Alkylierung unter Verwendung von Natriumhydrid oder Natriumamid in Tetrahydrofuran durchführt.
    14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe der allgemeinen Formel I in Mischung mit den üblichen Püll- und/oder Trägerstoffen,
    009849/1950
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001408A (en) * 1966-12-14 1977-01-04 Roussel-Uclaf Substituted heterocyclic compounds, processes and composition including those
AT283372B (de) * 1968-04-29 1970-08-10 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer 1-Acyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-[3H,5H]-dione
DE1934606C3 (de) * 1968-07-12 1973-12-13 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 1 Substituierte 5 (2 Pyridyl) IH 2,3,4,5 tetrahydro 1,5 benzodiazepin 2,4 dione
DE1913536C2 (de) * 1969-03-18 1983-05-11 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung
DE2062226C2 (de) * 1970-03-04 1983-08-04 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one, ihre Herstellung und Verwendung
DE2052840C2 (de) * 1970-10-28 1983-09-08 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen 8-Chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-Derivate
US4442138A (en) * 1982-02-22 1984-04-10 Westinghouse Electric Corp. Substrate pretreatment with a metal-beta keto ester complex in the method of curing an anaerobic resin
WO1991015464A1 (en) * 1990-04-11 1991-10-17 Warner-Lambert Company Amide ester acat inhibitors
WO2000026197A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme
EP3274336A4 (de) 2015-03-24 2018-11-14 Piramal Enterprises Limited Verbessertes verfahren zur herstellung von clobazam und dessen zwischenprodukt

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Angewandte Chemie, Bd. 79, 1967, S. 754 *
Helvetica Chimica Acta, Bd. 39, 1956, S. 957-965 *
In Betracht gezogene ältere Anmeldungen: DE-OS 16 68 634 *
Journal of Organic Chemistry, Bd. 27, 1962, S. 1691-1695 *
Journal of the American Chemical Society, Bd. 66, 1944, S. 1810-1812 *

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