DE2418502A1 - Imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Description

  • Imidazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind Imidazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Aus der Literatur SBull. Soc. Chim. France 1977, 1179] sind Hydroxybenzyl-imidazolderivate bekannt, ohne daß etwas über ihre pharmakologische Wirksamkeit ausgesagt wird.
  • Es wurde nun gefunden, daß neue, strukturell ähnliche Imidazolderivate wertvolle Arzneimittel darstellen, da sie bei einer guten Wirksamkeit gegen Hefen, wie Candida albicans,eine sehr gute Wirksamlceit gegen Dermatophyten, wie.Trichophyton rubrum und Trichophyton mentagrophytes, aufweisen.
  • Gegenstand der Erfindung sind Imidazolderivate der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen oder Nitrogruppen substituiert sein kann, bedeutet, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 - 10 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Alkylmercaptogruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Halogenatome oder Nitrogruppen bedeuten oder R2 und R3 zusammen mit dem Benzolring einen Naphthalinring bilden, .
  • R4 eine. Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit - - 6 C-Atomen, eine Alkinylruppe mit 3 - 6 C-Atomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen substituiert ist, oder einen Phenylalkylrest mit 7 - 10 C-Atomen, der gegebenenfalls am Phenylring durch Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen substituiert ist, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, sowie deren Salze mit physkWogisch verträglichen Säuren.
  • Unter Alkylgruppen mit 1 - 6 C-hbomen sind geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl- und n-Hexylgruppen zu verstehen.
  • Für R2 und R3 in der Bedeutung einer Alkylgruppe kommen zusätzlich geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 7 - 10 C-Atomen, wie z. B. 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppen,in Frage.
  • In den Alkoxygruppen und Alkylmereaptogruppen kommen als Alkylrest die aufgezählten Alkylgruppen mit l - 6 C-Atomen in Frage.
  • Unter Halogenatomen sind Fluor- und Jodatome, vorzugsweise aber Brom- und Chloratome zu verstehen.
  • Unter Alkenylgruppen mit 3 - 6 C-Atomen sind geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen, vorzugsweise solche mit 3 - 4 C-Atomen, wie z. B. Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, l-Methylpropenyl- oder 2-Methylpropenylgruppen, zu verstehen.
  • Als Alkinylgruppen mit 9 - 6 C-Atomen kommen geradkettige und verzweigte Alkinylgruppen, vorzugsweise solche mit 3 - 4 C-Atomen, wie 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl- und l-Methyl-2-propinylgruppen,in Frage.
  • Unter Phenylalkylresten sind vorzugsweise Phenylmethyl-, Phenyläthyl- und Phenylpropylgruppen zu verstehen.
  • Als physiologisch verträgliche Säuren kommen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Nikotinsäure wzd Heptagluconsäure, in Frage.
  • Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben und ? eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, mit Imidazol oder einem Alkalisalz des Imidazols umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel III worin R1, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV - R4 (IV), worin R4 die obenangegebene Bedeutung hat und Q ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, umsetzt .und anschließend gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
  • Als reaktive Estergruppen kommen vorzugsweise Sulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy- und t-Toluolsulfonyloxygruppen, in Frage.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Imidazol entsprechend Reaktion a) erfolgt in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan oder einem niederen Alkohol oder in Wasser bei Temperaturen zwischen 00Cufld dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 80° C und 2000 C, vorzugsweise zwischen 1000 G und 1800C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure.
  • Das Imidazol kann entweder in freier Form oder in Form des Alkalisalzes, das aus Imidazol und einem Alkalihydrid, Alkaliamid, Alkalialkoholat oder Alkalihydroxyd erhalten-werden kann, eingesetzt werden.
  • Die Umsetzung entsprechend Reaktion b) erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise dadurch, daß zunächst das Alkali salz der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Alkalibase, wie z. B. einem Alkalihydrid, Alkaliamid, Alkalialkoholat oder Alkalihydroxyd, gebildet wird und dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem der obenangegebenen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 20ound 700 C, umgesetzt wird.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind entweder literaturbekannt oder können nach analogen Verfahren aus bekannten Verbindungen dargestellt werden.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gut wirksam gegen Dernlatopllyten , wie Trichophyton rubrum und Trichophyton mentagrophytes, sowie gegen Candida albicans, wie aus der folgenden Tabelle I hervorgeht. Als Vergleichssubstanzen sind Etonam und das im Handel befindliche Asterol # sowie N-(2-Hydroxybenzyl) -imidazol und N-(4-Hydroxybenzyl)-imidazol [Bull. Soc. Chim. France 1973, 1179 J angegeben.
  • Die MIC-Werte wurden im Röhrchentest ermittelt. TABELLE I Minimale Hemmkonzentration MIC in µg/ml gegen
    S u b s t a n z Candida Trichophyton Trichophyton
    albicans mentagrophytes rubrum
    (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(imidazolyl- 125 0,2 0,1
    methyl)-phenyl]-äther
    (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-imidazolyl- 125 0,1 0,05
    methyl)-phenyl]-sulfid, Hydrochlorid
    (2,4-Dichlorbenzyl)-[3-(imidazolyl- 25 1,6 0,8
    methyl)-phenyl]-äther
    (2,4-Dichlorbenzyl)-[4-(imidazolyl- 25 3,1 3,1
    methyl)-phenyl]-äther,
    (4-Chlorbenzyl)-[4-(imidazolylmethyl)- 12,5 6,3 6,3
    phenyl]-äther
    (4-Brombenzyl)-[4-(imidazolylmethyl)- 6,3 1,6 0,8
    phenyl]-äther
    (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(imidazolyl- 25 1,6 0,8
    methyl)-4-brom-phenyl]-äther,
    Hydrochlorid
    Etonam (im eigenen Test) inaktiv 3,1 3,1
    Asterol # (im eigenen Test) inaktiv 50 50
    N-(2-Hydroxybenzyl)-imidazol inaktiv inaktiv >100
    N-(4-Hydroxybenzyl)-imidazol inaktiv inaktiv inaktiv
    Wie aus der Tabelle I ersichtlich, weisen die Vergleichssubstanzen keine Wirkung gegen Candida albicans auf. Im Gegensatz zu den Vergleichssubstanzen, von denen eine solche Wirkung nicht bekannt ist, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen weiterhin eine systemische Wirkung auf.
  • Die Anwendung kann in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen erfolgen. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Suspensionen infrage. Tabletten enthalten beispielsweise 0,05 bis 0,50 g Wirkstoff und 0,1 bis 5 g eines pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffes. Als Hilfsstoffe werden beispielsweise für Tabletten verwendet: Milchzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat usw.
  • Die neuen Wirkstoffe sollen in Mengen zwischen 0,1 und 4,0 g pro Patient und pro Tag angewendet werden.
  • Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern.
  • Beispiel 1 [4-(Imidazolylmethyl)-phenyl]-henzyl-äther 1,74 g 4-Imidazolylmethyl-phenol (Bull. Soc. Chim.France 1 , 1179) werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und mit 300 mg einer 80 %igen Suspension von Natriumhydrid in Öl versetzt. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 1,27 g Benzylchlorid zugegeben und es wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man das Gemisch auf 100 ml 1 N Salzsäure, äthert aus und macht die wässrige Phase mit Natronlauge alkalisch. Nach Extraktion mit Methylenchlorid, Trocknen und Eindampfen im Vakuum erhält man durch Kristallisation aus Cyclohexan/ther 2,3 g 4-(Imidazolylmethyl)-phenylJ-benzyl-äther vom Schmelzpunkt 94 - 970 C.
  • Beispiel 2 [4-(Imidazolylmethyl)-phenyl]-(2-nitrobenzyl)-äther, Hydrochlorid Aus 1,74 g 4-Imidazolylmethyl-phenol, 300 mg Natriumhydridsuspension und 1,72 g 2-Nitrobenzylchlorid wird analog Beispiel 1 ein roher Äther erhalten, der in Methanol gelöst wird und mit einem Überschuß chlorwasserstoffhaltigen Methanols bis zur sauren Reaktion versetzt wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit äther bis zur beginnenden Kristallisation versetzt. Man erhält so 925 mg [4-(Imidazolylmethyl)-phenyl]-(2-nitrobenzyl)-äther, Hydrochlorid, das nach nochmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 156 - 1580 C schmilzt.
  • B e i s p i e1 3 [4-(Imidazolylmethyl)-phenyl]-(p-tolylmethyl)-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Imidazolylmethyl-phenol und 4-Methyl-benzylchlorid.
  • Ausbeute: 66 % der Theorie.
  • Schmelzpunkt: 107 - 111°C.
  • B e i s p i e l 4 [4-(Imidazolylmethyl)-phenyl]-(4-methoxybenzyl)-äther.
  • Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Imidazolylmethyl-phenol und 4-Methoxybenzylchlorid.
  • Ausbeute: 84 % der Theorie.
  • Schmelzpunkt: 113 - 1180 C.
  • Beispiel 5 (4-Chlorbenzyl)-[4-imidazolylmethyl)-phenyl]-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Imidazolylmethyl-phenol und 4-Chlorbenzylchlorid.
  • Ausbeute: 74 X der Theorie.
  • Schmelzpunkt: 95- 970 C.
  • B e i s Di e 1- 6 (2,4-Dichlorbenzyl)-/4-(imidazolylmethyl)-phenS12-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Imidazolylmethyl-phenol und 2,4-Dichlorbenzylchlorid.
  • Ausbeute: 85 % der Theorie.
  • Sohmelzpunkt: 62 - 640 C.
  • B e i s p i e 1 (2,6-Dichlorbenzyl)-/4"imidazolylmethyl)-phenyl7-äther, Hydrochlorid Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2 aus 4-Imidazolylmethyl-phenol und 2,6-Dichlorbenzylchlorid Ausbeute; 75 % der Theorie.
  • Schmelzpunkt: 206 - 2090 C.
  • B.e i s p i e 1 8 (4-BVrombenzyl)-[4-(imidazolylmethyl)-phenyl]-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Imidazolylmethyl-phenol und 4-Brombenzylbromid.
  • Ausbeute: 97 % der Theorie.
  • Schmelzpunkt: 108 - 1100 C.
  • Beispiel 9 [4-(Imidazolylmethyl)-phenyl]-(2-propinyl)-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Imidazolylmethyl-phenol und l-Brom-2-propin.
  • Ausbeute: 90 % der Theorie.
  • Schmelzpunkt: 106 - 1080 C.
  • B e i s n i e 1 10 [4-(Imidazolylmethyl)-phenyl]-(2-propenyl)-äther Hydroperchlorat Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2 aus 4-Imidazolylmethyl-phenol und l-Brom-2-propen unter Verwendung von Perchlorsäure.
  • Ausbeute: 85 % der Theorie.
  • Schmelzpunkt: 87 - 900 C.
  • B e i s p i e l 11 Äthyl-[4-(Imidazolylmethyl)-phenyl]-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Imidazolylmethyl-phenol und Äthyljodid.
  • B e i s p i e l 12 Hexyl-[4-(Imidazolylmethyl)-phenyl]-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Imidazolylmethyl-phenol und Hexyljodid.
  • B e 1 s p i e 1 13 £1v-(Imidazolylmethyl)-phenyli-(3-trifluormethylbenzyl) äther, Hydroperchlorat.
  • Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Imidazolylmethyl-phenol und 3-Chlormethyl-benzotrifluorid unter Verwendung von Perchlorsäure.
  • Ausbeute: 58 % Schmelzpunkt: 87 - 880 C.
  • Beispiel 14 (2,4-Dichlorberlzyl)-g2-(imidazolylmethyl)-phenyl7-äther Aus 1,74 g 2-Imidazolylmethyl-phenol (Bull. Soc. Chim.
  • France 1973, 1179), 300 mg Natriumhydridsuspension und 1,41 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid erhält man analog Beispiel 1 2,21 g (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(Imidazolylmethyl)-phenyl]-äther vom Schmelzpunkt 108 - 1100 C.
  • B e i 5 p i e 1 15 (2,4-Dichlorbenzyl)-ß2-(imidazolylmethyl)-phenylS-sulfid, Hydrochlorid.
  • 2,72 g Imidazol in 50 ml Dimethylformamid werden mit 1,2 g Natriumhydridsuspension (80 Xig) versetzt.
  • Nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur setzt man 12,7 g 12-Chlormethyl -phenyl)-(2j-dichlorbenzyl)-sulfid (analog J. Org. Chem. 30 (1965) 4074 dargestellt) zu und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 2 erhält man nach Umkristallisation aus Methylenchlorid 12,5 g (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(imidazolylmethyl)-phenyl]-sulfid, Hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 171 - 1750 c.
  • 3 e i s p i e 1 16 (2,4-Dichlorbenzyl)- g-(imidazolylmethyl)-phenyl2-äther.
  • 15,2 g 3-Hydroxybenzoesäure-methylester in 100 ml Dimethylformamid werden mit 3 g Natriumhydridsuspension (80 Xig) und nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur mit 1-9,5 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 1 N Schwefelsäure gegeben, mit Äther extrahiert und nach Trocknen eingedampft. Man erhält 28,2 g 3-(2,4-Dichlorbenzyloxy) benzoesäure-methylester vom Schmelzpunkt 113 - 1140 C, der mit 1,52 g Lithiumaluminiumhydrid in Äther reduziert 21,4 g 3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-benzylalkohol vom Schmelzpunkt 93 - 940 C ergibt. 2,83 g des Alkohols werden mit 15 ml Thionylchlorid 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Thionylchlorids im Vakuum ethält man als Rückstand 2,16 g (3-Chlormethylphenyl)-(2,4-dichlorbenzyl)-äther vom Schmelzpunkt 49 - 520 C.
  • 1,9 g des Halogenids werden zu einem Gemisch von 0,43 g Imidazol und 200 mg Natriumhydridsuspension (80 «ig) in 10 ml Dimethylformamid zugegeben, das 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und man erhält 1,18 g (2,4-Dichlorbenzyl)-[3-(imidazolylmethyl)-phenyl]-äther vom Schmelzpunkt 79 - 82°C.
  • B e i s p i e l 17 (2,4-Dichlorbenzyl)-g2-(imidazolylmethyl)-4-brom-phenylS~ äther, Hydrochlorid.
  • 3,74 g durch Reduktion von 5-Bromsalicylsäure mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther gewonnenen 5-Brom-salicylalkohols und 1,36 g Imidazol werden 8 Stunden auf 1600 C erhitzt.
  • Nachdem Abkühlen wird die Schmelze in Methanol mit Aktivkohle behandelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden aus Methylenchlorid/Pentan 1,43 g 4-Brom-2-imidazo1y1nethylphenol vom Schmelzpunkt 163 - 1690 C erhalten. Die Umsetzung von 506 mg des Phenols mit 60 mg Natriumhydridsuspension (80 ig) und392 mg 2,4-Dichlorbenzylchlorid analog Beispiel 2 ergibt 830 mg (2,4-Dichlorberizyl)-t2-(imidazolylmethyl)-4-brom-phenyl]-äther, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 186 - 190°C.
  • B e i s p 1 e 1 18 [4-Chlor-2-(imidazolylmethyl)-phenyl]-(2,4-dichlorbenzyl)-äther.
  • Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus 5-Chlorsalicylsäure und 2,4-Dichlorbenzylchlorid Ausbeute: 72 %, bezogen auf das Phenol.
  • Schmelzpunkt: 133 - 1340 C.
  • 13 e i s p 1 e 1 19 [4,6-Dibrom-2-(imidazolylmethyl)-phenyl]-(2,4-dichlorbenzyl)-äther, Hydrochlorid Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus 3,5-Dibromsalicylsäure und 2,4-Dichlorbenzylchlorid Ausbeute: 36 %, bezogen auf das Phenol.
  • Schmelzpunkt: 178 - 1800 0.
  • 13 e i s p 1 e 1 20 (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(imidazolylmethyl)-4-methylphyenyl]-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus 5-Methylsalicylsäure und 2,4-Dichlorbenzylchlorid.
  • B e i s p i e l 21 (2,4-Dichlorbenzyl)- -(imidazolylmethyl)-4-(1,1,) tetramethylbutyl)-phenyi7-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus 5-(l,1,3'3-Tetramethylbutyl)-salicylsäure und 2,4-Dichlorbenzylchlorid.
  • B e i s p i e 1 22 (2,4-Dichlorbenzyl)-[4-(imidazolylmethyl)-2-methoxy-phenyl]-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus 4-Hydroxy-3-methoxy-benzoesäure und 2, 4-Dichlorbenzylchlorid. Das Produkt wurde aus «thanol/Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute: 70 % , bezogen auf das Phenol.
  • Schmelzpunkt: 68 - 690 C B e i s p i e l 23 (2,4-Dichlorbenzyl)-g2-(imidazolylmethyl)-4-methylthiophenyl]-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus 5-Methylthiosalicylsäure und 2,4-Dichlorbenzylchlorid.
  • 13 e i s p i e 1 24 (2,4-Dichlorbenzyl)-[3-(imidazolylmethyl)-2-naphthyl]-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus 2-Hydroxy-3-naphthoesäure und 2,4-Dichlorbenzylchlorid.
  • B e i s P i e 1 25 [4-(Imidazolylomethyl)-2-nitro-phenyl]-(2,4-dichlorbenzyl)-äther 5,5 g 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd werden analog Chem.
  • Abstr. 71 (1969) 70232 mit 6,7 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid umgesetzt. Man erhält 5,2 g 4-Dichlorbenzyloxy-3-nitrobenzyldehyd vom Schmelzpunkt 172 - 1740 C. 0,9 g davon werden in Methanol/Dioxan gelöst und mit 500 mg Natriumborhydrid reduziert, wobei 580 mg 4-i;ichlorbenzyloxy-3-nitro-benzylalkohol vom Schmelzpunkt 126 - 1270 C erhalten werden. 450 mg davon werden mit 5 ml Thionylchlorid 5 Minuten auf 100° C erwärmt. Nach Abziehen des restlichen Thionylchlorids im Vakuum wird der hinterbliebene Rückstand mit Äthanol abgesaugt und man erhält 400 mg (4-Ghlormethyl-2-nitro-phenyl)(2,4-dichlorbenzyl)-äther vom Schmelzpunkt 147 - 1490 0.300 mg davon werden zu einer Lösung von 68 mg Imidazol in 3 ml Dimethylformamid, die unter Zusatz von 30 mg Natriumhydridsuspension (80 %ig) 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, gegeben und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur-gerührt. Dann wird das Gemisch. auf 1 N Schwefelsäure gegeben und das ausgefallene Produkt abgesaugt, in Methanol/Chloroform gelöst und mit 1 N Natronlauge extrahiert. Die Ohloroformphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan/Benzol erhält man 260 mg 4-(Imidazolylmethyl)-2-nitro-phenyl]-(2,4-dichlorbenzyl)-äther vom Schmelzpunkt 120 - 1240 C.
  • B e i s p i e 1 26 (2,4-Dichlorbenzyl)-[4-(α-imidazolylbenzyl)-phenyl]-äther, Hydroperchlorat 19,8 g 4-Hydroxy-benzophenon werden in 100 ml Dimethylformamid mit 3,0 g Natriumhydridsuspension (80 Xig) 1 Stunde gerührt, dann werden 20,5 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid zugegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 1 N Salzsäure gegeben, mit Essigester extrahiert und nach Trocknen und Eindampfen erhält man so durch Umkristallisation aus ÄthanoL 24 g 4-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-benzophenon vom Schmelzpunkt 870 C. 10 g davon werden in 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol gelöst und mit 1,5 g. Natriumborhydrid 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird auf 1 N Schwefelsäure gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel sorgfältig im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6 g 4-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-benzhydrol vom Schmelzpunkt 89 - 900 C.
  • 1 g davon wird mit 500 mg Imidazol und 500 mg p-Toluolsulfonsäure 30 Minuten auf 1800 C erwärmt. Nach dem Erkalten löst man in Chloroform; extrahiert mit Kaliumcarbonatlösung, gibt das doppelte Volumen Äther zur organischen Phase, extrahiert mit 2 N Salzsäure, macht die wässrige Phase mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid.
  • Der nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase zurückbleibende Rückstand wird in Äther gelöst und mit methanolischer Perchlorsäure bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Das nach Eindampfen des Lösungsmittels verbleibende Öl wird aus Essigester/Äther kristallisiert. So erhält man 880 mg (2>4-Dichlorbenzyl)-[4-(α-imidazolylbenzyl)-phenyl]-äther, Hydroperchlorat vom Schmelzpunkt 106 - 1139 C.
  • B e i s p i e 1 27 (2,4-Dichlorbenzyl)-[4-(α-imidazoly)-4-methyl-benzyl)-phenyl]-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 26 aus 4-iiydroxy-4'-methyl-benzophenon.
  • 13 e i s p i e 1 28 (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(2,4-dimethoxy-α-imidazolyl-benzyl)-5-methoxy-phenyl]-äther.
  • Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 26 aus 2-Hydroxy-2t,4,4s-Trimethoxy-benzophenon, das durch Umsetzung von 2,2'-Dihydroxy-4,4'-dimethoxy-benzophenon mit einem Äquivalent Diazomethan erhalten wird.
  • B.e i s p i e 1 29 [2-(4-Chlor-α-imidazolyl-benzyl)-5-methoxy-phenyl]-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 26 aus 4'-Chlor-2-hydroxy-4-methoxy-benzophenon.
  • 13 e i s p i e 1 30 (2,-Diclorbenzl)-/E-(a-imidazolyl-4-nitro-benzyl)-phenyl7-äther.
  • Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 26 aus 4-Hydroxy-4'-nitro-benzophenon (Chem. Abstr. 55 (1961) 22217).
  • B e i s p i e l 31 (2,4-Dichlorbenzyl)-[4-(α-imidazolyläthyl)-phenyl]-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 26 aus 4-Hydroxyacetophenon.
  • B e i s p e 1 32 (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(α-imidazolyläthyl)-phenyl]-äther Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 26 aus 2-Hydroxybutyrophenon.
  • B e i s p 5 e 1 33 [4-Chlor-2-(α-imidazolyläthyl)-phenyl]-(2,4-dichlorbenzyl)-äther 23 g 5-Chlor-2-hydroxy-benzophenon werden mit einem Uberschuß von Natriumborhydrid in Methanol reduziert, wobei man 10,5 g 5-Chlor-2-hydroxy-benzhydrol vom Schmelzpunkt 132 - 134°C (aus Benzol) erhält. 2,3 g davon werden mit 670 mg Imidazol 2,5 Stunden auf 2000 C erhitzt.
  • Dann löst man in Äthanol, setzt etwas Wasser zu und erhält so 500 mg 4-chlor-2-(a-imidazolylbenzyl)-phenol -vom Schmelzpunkt 228 - 232° C. Das Produkt wird in 7,5 ml Dimethylformamid mit 65 mg Natriumhydridsuspension (80 Xig) 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 440 mg 2,4-Dichlorbenzylchlorid versetzt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wird aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 430 mg [4-Chlor-2-(α-imidazolyläthyl)-phenyl]-(2,4 dichlorbenzyl)-äther vom Schmelzpunkt 115 - 1200 C erhält.
  • 13 e i 5 p i e 1 34 2-Imidazolylmethyl-diphenyläther, Hydrochlorid 816 mg Imidazol werden in 8 ml Dimethylformamid mit 360 mg Natriumhydridsuspension (80 %ig) 1,5 Stunden gerührt. Dann werden 2,6 g 2-Chlormethyldiphenyläther (Coll. Czech. Chem. Commun. 34 (1961) 2258) zugegeben und nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch analog Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhält 320 mg 2-Imidazolylmethyl-diphenyläther,. Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 144 - 1450 C.
  • 13 e 1 s p i e 1 35 4-Chlor-2'-imidazolylmethyl-diphenyläther, Hydrochlorid Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 34 aus 4-Chlor-2'-chlormethyl-diphenyläther (Coll. Czech. Chem. Commun. 34 (1969) 2258).
  • Ausbeute: 31 % Schmelzpunkt: B e i s p i e l 36 4-Chlor-2'-imidazolylmethyl-diphenylsulfid, Hydrochlorid Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 34 aus 4-Chlor-2'-chlormethyl-diphenylsulfid (Coll. Czech. Chem. Coinmun.
  • 33 (1968) 1831).
  • Ausbeute: 2i % Schmelzpunkt: 97 - 980 C.

Claims (39)

Patentansprüche
1. Imidazolderivate der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen oder Nitrogruppen substituiert sein kann, bedeutet, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 - 10 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Alkylmercaptogruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Halogenatome oder Nitrogruppen bedeuten oder R2 und R3 zusammen mit dem Benzolring einen Naphthalinring bilden, R4 eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 3 - 6 C-Atomen, eine Alkinylgruppe mit 3 - 6 C-Atomen einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen substituiert ist, oder einen Phenylalkylrest mit 7 - 10 C-Atomen, der gegebenenfalls am Phenylring durch Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen substituiert ist, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2) [4-(Imidazolyläthyl)-phenyl]-benzyl-äther .
3) [4-(Imidazolyläthyl)-phenyl]-(2-nitrobenzyl)-äther, Hydrochlorid.
4) S-(Imidazolylmethyl)-phenyl7-(4-methoxy-benzyl)-äther.
5) (4-Chlorbenzyl)-[4-(Imidazolyläthyl)-phenyl]-äther.
6) (2,4-Dichlorbenzyl)-[4-(Imidazolyläthyl)-phenyl]-äther.
7) (2,6-Dichlorbenzyl)- 9-imiåazolylmethyl)-pheny-17-äther, Hydrochlorid.
8) (4-Brombenzy)-[4-(Imidazolyläthyl)-phenyl]-äther.
9) Ç -(Imidazolylmethyl)-pheny v -(2-propinyl)-äther.
10) [4-(Imidazolyläthyl)-phenyl]-(p-tolylmethyl)-äther.
11) [4-(Imidazolyläthyl)-phenyl]-(2-propenyl)-äther, Hydroperchlorat.
12) Äthyl-[4-(imidazolyläthyl)-phenyl]-äther.
13) Hexyl-[4-(imidazolyläthyl)-phenyl]-äther.
14) [4-(Imidazolyläthyl)-phenyl]-(3-trifluormethylbenzyl) -äther, Hydroperchlorat.
15) (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(imidazolyläthyl)-phenyl]-äther.
16) (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(imidazolyläthyl)-phenyl]-sulfid' Hydrochlorid.
17) (2,4-Dichlorbenzyl)-[3-(imidazolyläthyl)-phenyl]-äther.
18) (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(imidazolyläthyl)-4-bromphenyl]-äther, Hydrochlorid.
19) [4-Chlor-2-(imidazolylmethyl)-phenyl]-(2,4-dichlorbenzyl) äther.
20) 44> 6-Dibrom-2-(imidazolylmethyl)-phenyl7-(2,4-dichlorbenzyl) -äther, Hydrochlorid.
21) (2,4-Dichlorbenzyl)-/2-(imidazolylmethyl)-4-methyl-phenyl7-äther.
22) (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(imidazolylmethyl)-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenyl71-äther.
23) (2,4-Dichlorbenzyl)-/4-(imidazolylmethyl)-2-methoxyphenyl7-äther.
24) (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(imidazolylmethyl)-4-methylthiophenyl]-äther.
25) (2,4-Dichlorbenzyl)-[3-(imidazolylmethyl)-2-naphthyl]-äther.
26) [4-(Imidazolylmethyl)-2-nitro-phenyl]-(2,4-dichlorbenzyl) äther.
27) (2,4-Dichlorbenzyl)-[4-(α-imidazolylbenzyl)-phenyl]-äther.
Hydroperchlorat.
28) (2,4-Dichlorbenzyl)-[4-(α-imidazolyl-4-methyl-benzyl)-phenyl7äther.
29) (2,4-Dichlorbenzyl)-g -(g,4-dimethoxy-a-imidazolylbenzyl)-5-methoxy-phenyl7-äther.
30) S2-(4-Chlorvrimidazolyl-benzyl)-5-methoxy-phenyl/-äther.
31) (2,4-Dichlorbenzyl)-[4-(α-imidazolyl-4-nitro-benzyl)-phenyl]-äther.
32) (2,4-Dichlorbenzyl)-[4-(α-imidazolyläthyl)-phenyl]-äther.
33) (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(α-imidazolylbutyl)-phenyl]-äther.
34) /4-Chlor-2-(«-imidazolylUenzyl)-pheny 2 -(2,4-dichlorbenzyl)-äther.
35) 2-Imidazolylmethyl-diphenyläther, Hydrochlorid.
36) 4-Chlor-2'-imidazolylmethyl-diphenyläther, Hydrochlorid.
37) 4-Chlor-2'-imidazolylmethyl-diphenylsulfid, Hydrochlorid.
38) Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeuw tet, mit Imidazol oder einem Alkalisalz des Imidazols umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel III worin R1, R2 R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV Q - R4 (IV), worin R4 die obenangegebene Bedeutung hat und Q ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
39) Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an ein oder mehreren Verbindungen der Ansprüche 1 bis 37.
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