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Triazolderivate und Verfabren zu ihrer Herstellung
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(2.Zusatz zur Patentanmeldung P 24 18 502.2) Im Hauptpatent ...................
(Patentanmoldung P 24 18 502.2) und in seinem 1. zusatzpatent ............... (Patentanmeldung
P 25 10 130.8) werden Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen oder einen Phenylrest,
der gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Alkoxygruppen
mit 1 - 6 C-Atomen oder Nitrogruppen substituiert sein kann, bedeutet, R2 und R3
gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 - 10 C-Atomen,
Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Alkylmercaptogruppen mit 1 - 6 C-Atomen, Halogenatome
oder Nitrogruppen bedeuten oder R2 und R3 zusammen mit dem Benzolring einen Naphthalinring
bilden,
R4 eine Alkylgruppe mit 1 - 6 0-Atomen, eine Alkenylgruppe
mit 3 - 6 C-Atomen, eine Alkinylgruppe mit 3 - 6 C-Atomen, einen Phenylrest, der
gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen
mit 1 - 6 0-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen substituiert ist, oder
einen Phenylalkylrest mit 7 - 10 C-Atomen, der gegebenenfalls am Phenylring durch
Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen
oder Alkoxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen substituiert ist, und X o,s oder NH bedeutet
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, beschrieben.
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Diese Verbindungen sind wirksam gegen Dermatophyten sowie gegen Candida
albicans.
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In Weiterentwicklung der obengenannten Erfindung wurde nun gefunden,
dass Verbindungen, in denen der Imidazoiylrest in der Formel durch einen 1,2,4-Triazolylrest
ersetzt ist, ebenfalls eine gute Wirkung gegen Dermatophyten und Candida albicans
aufweisen.
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Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel I
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, worin X, R1, R2, R3 und
R4 die im Hauptpatent und seinem -1. Zusatzpatent angegebene Bedeutung haben.
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Der Alkylrest in den Phenylalkylgruppen mit 7 - 10 C-Atomen des Substituenten
R4 kann ein geradkettiger oder verzweigter 1 - 4 C-Atome enthaltender Alkylrest
sein, wie z.B. in den Phenylalkyl resten 1-Phenylthyl-, 1-Phenyl-2-propyl-, 2-Phenyl-l-propyl-,
2-Phenyl-2-propyl-, 1-Phenyl-1-butyl-, l-Phenyl-2-butyl-, 2-Phenyl-2-butyl-, 3-Phenyl-2-butyl-,
4-Phenyl-2-butyl-, 2-Methyl-l-phenyll-propyl- und 4-Phenyl-l-butyl-. Bevorzugt sind
Phenylmethyl-, Phenyläthyl- und Phenylpropylgruppen und insbesondere solche mit
1 - 2. 0-Atomen in der Alkylkette.
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Als physiologisch verträgliche Säuren kommen anorganische Säuren,
wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure und organische Säuren,
wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Benzoesäure, Salicyl säure, Nikotinsäure und Heptagluconsäure, in Frage.
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Die neuen Verbindungen können z.B. in Analogie zu dem im Haupt patent
angegebenen Verfahren hergestellt werden.
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So kann man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin X, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Y eine Hydroxylgruppe,
ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, mit 1,2,4-Triazol oder
einem Alkalisalz des 1,2,4-Triazols umsetzen oder b) Verbindungen der allgmeinen
Formel III
worin X, R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel IV Q - R4 (IV), worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat und
Q ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, umsetzen und anschliessend
gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch
verträglichen Salze überfiihrt.
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Als reaktive Estergruppen kommen vorzugsweise Sulfonyloxygruppen,
wie Methansulfonyloxy- und Toluolsulfonyloxygruppen, in Frage.
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Die Triazolderivate der allgemeinen Formel I lassen sich sowohl nach
Reaktion a) als auch nach Reaktion b) darstellen, vorzugsweise nach a).
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Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit 1,2,4-Triazol
entsprechend Reaktion a). erfolgt in einem Lösungsmittel, Wie z.B. Dimethylformamid,
Hexamethylphosphorsäuretriamid,
einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
wie Benzol oder Toluol, einem Ather, wie Diäthyläther, Diosan, Tetrahydrofuran oder
1, 2-Dimethoxyäthan oder einem niederen Alkohol oder in Wasser bei Temperaturen
zwischen 0° C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei
Temperaturen zwischen 200 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder
ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 800 C und 2000 C, vorzugsweise zwischen
1000 C und 1800 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure.
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Das 1,2,4-Triazol kann entweder in freier Form oder in Form des Alkalisalzes,
das aus 1,2,4-Triazol und einem Alkalihydrid, Alkaliamid, Alkalialkoholat oder Alkalihydroxyd
erhalten werden kann, eingesetzt werden.
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Die Umsetzung entsprechend Reaktion b) erfolgt in an sich bekannter
Weise, in dem die freie Verbindung oder das Alkalisalz der Verbindung der allgemeinen
Formel III, das mit einer Alkalibase, wie z.B. einem Alkalihydrid, Alkaliamid, Alkalialkoholat
oder Aikalihydroxid gebildet wird, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in einem der oben-angegebenen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 C und dem
Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 200 und 700 C umgesetzt
wird, wobei die Reaktion mit der freien Verbindung der allgemeinen Formel III bevorzugt
abläuft.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind entweder
literaturbekanut, oder können nach analogen Verfahren aus bekannten Verbindungen
dargestellt werden.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind
gut verträgliche antimikrobiell wirksame Substanzen, deren besondere Wirksamkeit
auf dem Gebiet der Mykosen liegt.
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Dazu zählen solche Erreger wie Hefen, Dermatophyten, Sproßpilze, biphasische
Pilze und Schimmelpilze. Ohne einige dieser Pilze besonders hervorheben zu lfollenX
seien z.B. genannt Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton rubrum, Trichophyton
mentagrophytes, Microsporon gypseum, Penicillium notatum sowie Sporotrichum Schenckii,
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I-eignen sich daher zur Behandlung
von Pilzerkrankungen beim Menschen und Tier wie sie z.B. durch Infektionen mit Hefen,
Dermatophyten, Sproßpilzen und biphasischen Pilzen .hervorgerufen werden.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen weiterhin eine systemische
Wirkung auf.
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Die Anwendung kann in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen
erfolgen. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten,
Dragees,
Kapseln, Pillen und Suspensionen infrage. Tabletten enthalten beispielsweise 0,05
bis 0,50 g Wirkstoff und 0,1 bis 5 g eines phArmakologisch indifferenton I-Iilfsstoffes.
Als iiilfsstoffe werden beispielsweise für Tabletten verwendet: Milchzucker, Stärke,
Talkwn, Gelatino, Magnesiumstearat usw.
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Die neuen Wirkstoffe sollen in Mengen zwischen 0,1 und 4,0 g pro Patient
und pro Tag angewendet werden.
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Die folgenden Beispiele sollen das erfindullgssenlässe Verfahren näher
erläutern.
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Beispiel 1 (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-buthyl}-phenyl]-ather.
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500 mS 1-[2-(2,4Dichlorbenzyloxy)-phenyl]-butanol, 422 mg 1,2,4-Triazol
und 250 mg p-Toluolsulfonsäure werden 2 Stunden bei 1800 C erhitzt, nach dem Abkühlen
in Methylenchlorid/Äther t:1) aufgenommen und mit 1N Salzsäure extrahiert. Die organische
Phase wird darauf mit 1 N Natronlauge extrahiert, mit Wasser gewaschen und nach
Trocknen (Na2So4) eingedampft. Der Riickstand wird am Kugelrohr destilliert (1400C;
0,04 Torr) und dann aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 130 mg (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-buthyl}-phenyl]-äther
, Schmelzpunkt 69 - 710 C.
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Analog Beispiel 1 werden hergestellt: (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-äthyl}-phenyl]-äther,
(3,4-Dichlorbenzyl)-[2-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-buthyl}-phenyl]-äther {5-Brom-2-[1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]phenyl}-(2,4-dichlorben
zyl)-äther, (2,4-Dichlorbenzyl)-{3-[1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-phenyl}-äther, (2,4-Dichlorbenzyl)-{4-[1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-phenyl}-äther,
(Benzyl)-[4-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)-buthyl]-phenyl}-äther, Beispiel 2 (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)-buthyl}-phenyl]-äther.
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100 mg 1,2,4-Triazol werden in 5 ml Dimethylformamid mit 87 mg 80-prozentiger
Natriumhydrid/Ölsuspension versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden
500 mg l-£2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-phenyl-]-butanol in 1 ml DMF zugegeben und der
Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog
Beispiel 1. Ausbeute an (2,4-Dichlorbenzyl)-
[2-{1-(1,2,4-triazolyl)]-buthyl}-phenyl]-äther
beträgt 100 mg vom Schmelzpunkt 69 - 71° C.
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Analog Beispiel 2 werden hergestellt: (4-Chlorbenzyl)-{2-[1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-phenyl}-sulfid,
Hydrochlorid, (3,4-Dichlorbenzyl)-{2-[1-(1,2,4-triazolyl)-nethyl]-phenyl}-sulfid,
Hydrochlorid, (2,4-Dichlorbenzyl)-[1-{1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-phenyl}-phenyl] äther,
(3,4-Dichlor-α-methyl-benzyl)-{2-[1-(1,2,4-triazolyl)-nethyl]-phenyltäther.