BR112016014018B1 - Processo para a preparação dos compostos de cetona (ia), e processo para a preparação dos compostos de triazol de fórmula - Google Patents
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Abstract
processos para a preparação dos compostos e compostos. a presente invenção se refere a um processo para a preparação dos compostos de cetona (ia) e à sua utilização como intermediários para a preparação de fungicidas de triazol.
Description
[001] A presente invenção se refere a um processo para fornecer as cetonas substituídas de fenoxifenila.
[002] Além disso, a presente invenção se refere aos intermediários de dito processo e à utilização das cetonas substituídas de fenoxifenila obtidas através do processo da presente invenção para a preparação de triazóis.
[003] As cetonas substituídas de fenoxifenila fornecidas através do processo, de acordo com a presente invenção, são compostos intermédios valiosos para a síntese dos compostos de triazol que possuem a atividade pesticida, em especial, a atividade fungicida. A publicação WO 2013/007767 se refere aos compostos substituídos fungicidas de 1-[4-fenoxi-2-(haloalquil)fenil]-2-(1,2,4-triazol-1- il)etanol, que podem ser sintetizados por meio de um composto intermediário de cetonas substituídas de fenoxifenila respectiva. A publicação WO 2014/108286 (patentes EP 13.150.663.6; PCT / EP 2013/077.083) descreve um processo aprimorado para a síntese de determinados compostos ativos fungicidas de triazol.
[004] Os métodos conhecidos da literatura, algumas vezes, não são adequados para a síntese eficiente de cetonas substituídas de fenoxifenila uma vez que o rendimento não é suficiente e/ou as condições de reação e os parâmetros tais como os solventes e/ou catalisadores e/ou a proporção dos reagentes e dos ingredientes entre si não são ideais ou adequados para quantidades industrialmente relevantes e de padrão elevado. Inter alia, uma vez que ditas cetonas substituídas de fenoxifenila são intermediários valiosos para a síntese dos compostos de triazol com atividade fungicida promissora, existe uma necessidade constante de processos aprimorados que facilmente tornam tais intermediários e compostos disponíveis.
[005] Um objeto da presente invenção era fornecer um processo aprimorado para a síntese de cetonas substituídas de fenoxifenila (IA) que são intermediários valiosos para a preparação dos compostos ativos fungicidas de triazol.
[006] Surpreendentemente foi descoberta no momento uma síntese altamente eficiente para a síntese dos compostos de cetonas substituídas de fenoxifenila de Fórmula (IA) e, por conseguinte, uma síntese eficiente para os compostos de triazol como ingredientes ativos. Porconseguinte, a presente invenção se refere a um processo para a preparaçãodos compostos de cetona (IA)
- que compreende as etapas seguintes:(i) a reação de um composto de Fórmula (III)
- com o R'-Mg-Hal (IV) ou Mg e R1C(=O)Cl (V) na presença de um catalizador de Cu (I) em uma quantidade de 0,005 a 0,065 equivalentes molares por 1 mol do composto (III), para resultar em compostos II
(ii) a reação do composto (ii), conforme definido na etapa (i) comum derivado de fenol de Fórmula (Vi) 
- na presença de uma base, se R” for o hidrogênio;- em que as variáveis são definidas como a seguir:- X é o F ou Cl;- R1 é a alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8; e- R4 é o F ou Cl;- R’ é a alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6;- Hal é o halogênio; e- R’’ é o hidrogênio ou um cátion de metal alcalino.
[007] Na etapa de processo (i), de acordo com a presente invenção, os compostos substituídos de fenila de Fórmula (III) são utilizados, em que X é o F ou Cl.
[008] O 2-bromo-5-fluoro / cloro-benzotrifluoreto de Fórmula (III) é reagido com o reagente de Grignard R'-Mg-Hal (IV) ou de magnésio (Mg), e o cloreto de acila R1C(=O)Cl (V) na presença de um catalisador de Cu (I) em uma quantidade de 0,005 a 0,065 equivalentes molares por 1 mol do composto (III).
[009] De acordo com uma realização de preferência, o reagente de Grignard R'-Mg-Hal (IV) é utilizado no processo. R’ no reagente de Grignard é a alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, em especial, é selecionado a partir de metila, etila, isopropila, terc-butila, sec-butila e ciclopropila. Especificamente, R' no reagente de Grignard é selecionado a partir de isopropila, terc-butila, sec- butila e ciclopropila. Em uma realização específica, R’ é a isopropila. Em uma outra realização, R” é a sec-butila. Hal representa o halogênio, em especial, o Cl ou Br. Também mais do que um reagente de Grignard pode ser utilizado na mesma reação, tal como, por exemplo, o reagente (IV), em que Hal é o Br em conjunto com o respectivo reagente (que possui o mesmo R'), em que Hal é o Cl. De acordo com uma realização, Hal é o Cl e R’ no reagente de Grignard é selecionado a partir de isopropila, terc-butila, sec-butila e ciclopropila. De acordo com uma outra realização, Hal é o Br e R’ no reagente de Grignard é selecionado a partir de isopropila, terc-butila, sec-butila e ciclopropila. Em uma realização de preferência, no processo da presente invenção, o reagente de Grignard é o (iso- propil)-Mg-Cl ou (iso-propil)-Mg-Br. Em uma outra realização de preferência, no processo da presente invenção, o reagente de Grignard é o (sec-butil)-Mg-Cl ou (sec-butil)-Mg-Br.
[010] De preferência, o reagente de Grignard é utilizado em uma quantidade de 1 eq e 2 eq, em especial, de 1,1 a 1,8 eq, mais especificamente, de 1,2 a 1,6 eq, em relação a um equivalente do composto (III). Em especial, as quantidades de 1,3 a 1,5, mais especialmente, de 1,2 a 1,4 por mol do composto (III) podem ser favoráveis, de acordo com a presente invenção. Em geral, o reagente de Grignard é utilizado em excesso, de preferência, em um pequeno excesso.
[011] Uma outra realização se refere ao processo da presente invenção, em que o Mg é utilizado, por conseguinte, formando um reagente de Grignard com o composto (III) e reagindo com o composto (V). Pode ser de preferência, se Mg for utilizado em uma quantidade ligeiramente inferior ao composto (III). No presente, se aplica os mesmos detalhes em relação aos solventes.
[012] Como em geral conhecido para o técnico no assunto, a estrutura de um reagente de Grignard pode ser descrito pelo denominado equilíbrio de Schlenck. Um reagente de Grignard é submetido a um equilíbrio solvente-dependente entre os compostos de magnésio diferentes. O equilíbrio de Schlenck para o reagente de Grignard utilizado, de acordo com a presente invenção, pode ser esquematicamente ilustrado como a seguir:
[013] Além disso, sabe-se, que as moléculas de solvente, em especial, os éteres, tais como o éter de dietila ou THF, os quais são habitualmente utilizados para as reações com os reagentes de Grignard, podem ser adicionadas ao magnésio do reagente de Grignard, por conseguinte, formando os eteratos.
[014] Dependendo do solvente utilizado na reação da presente invenção, as moléculas do solvente podem ser adicionadas aos reagentes de Mg, por conseguinte, formando - no caso da utilização de éteres - os respectivos eteratos.
[015] Para obter informações gerais em relação às estruturas dos reagentes de Grignard, vide também Milton Orchin, Journal of Chemical Education, Volume 66, Número 7, 1999, páginas 586-588.
[016] De acordo com uma realização do processo da presente invenção, o LiCl é adicionado à mistura de reação da etapa (i). De acordo com uma alternativa, antes do contato do reagente de Grignard (IV) com os reagentes do processo da presente invenção, é trazido em conjunto com o LiCl,, por conseguinte, formando um produto de adição R'MgHal • LiCl ((IV) • LiCl). De acordo com esta alternativa, ((IV) • LiCl) em seguida, é utilizado na etapa (i). A utilização de LiCl em conjunto com os reagentes de Grignard, em geral, é conhecida no estado da técnica, vide, por exemplo, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3.333 e Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 159.
[017] Os reagentes de Grignard (IV) ou os seus produtos de adição com o LiCl ((IV) • LiCl) estão comercialmente disponíveis ou podem ser realizados de acordo com processos bem conhecidos para o técnico no assunto (vide Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3.333).
[018] A reação do eduto (III)
- com um reagente de Grignard adequado (IV) ou uma mistura de reagentes de Grignard adequados pode conduzir aos seguintes compostos específicos, em que “Ar” representa a unidade de fenila substituída respectiva, resultante do composto (III) que foi reagido com o reagente de Grignard, conforme definido no presente, em especial, em que X é o F ou Cl, isto é, “Ar1” e “Ar2”, respectivamente. Durante a reação, diferente de ditas espécies de Grignard pode ocorrer e também múltiplos podem ser formados em paralelo:
[019] Alguns dos compostos incluem as moléculas de solvente, tal como o THF (tetraidrofurano), conforme ilustrado no seguinte. É aparente para o técnico no assunto que também outras moléculas de solvente podem estar presentes, dependendo do solvente utilizado na reação. Também estes produtos de adição com as moléculas de solvente estão englobados pela presente invenção.
[020] Em geral, as espécies de Grignard formadas durante a reação de (III) com o reagente de Grignard (IV) podem ser representadas como a espécie “Ga” e “Gb”:
[021] Dependendo do reagente de Grignard (IV) utilizado, Ga ou Gb podem ocorrer isoladamente ou Ga e Gb podem ser formadas. Conforme descrito acima, outras espécies de Grignard a partir daquelas detalhadas abaixo podem ser formadas durante a reação e as diferentes espécies podem ser convertidas entre si. *Nota 1: “Ar1” ou “Ar2”, ou Cl ou Br, que possuem duas ligaçõesrepresenta uma ligação três-centro-dois-elétron
*Nota 2: Se Mg carregar quatro substituintes, é coordenadotetraedricamente. Por conseguinte, dependendo da estrutura específica, os estereoisômeros (diastereômeros e/ou enantiômeros) podem ocorrer (marcados com *). Isto é demonstrado em um exemplo específico, como a seguir: 
[022] Os compostos de magnésio diferentes que ocorrem noprocesso da presente invenção, em especial do tipo conforme mostrado acima, e possíveis adutos com as moléculas de solvente também são um aspecto da presente invenção.
[023] No cloreto de carbonila R1C(=O)Cl (V) e nos compostos (II), (IA), (IB) e (IC), respectivamente, R1 é a alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8, em especial selecionados a partir de CH3, CH(CH3)2 e ciclopropila.
[024] De acordo com uma realização, R1 é a alquila C1-C6, mais especificamente, a alquila C1-C4, em especial, selecionada a partir de CH3, C2H5, n-C3H7, CH(CH3)2, n-butila, iso-butila e terc-butila, mais especialmente, selecionado a partir de CH3, C2H5, CH(CH3)2 e C(CH3)3. De acordo com uma outra realização, R1 é a cicloalquila C3-C8, em especial, a cicloalquila C3-C6, tais como o C3H5 (ciclopropila), C4H7 (ciclobutila), ciclopentila ou cicloexila. Uma outra realização se refere aos compostos, em que R1 é o C3H5 (ciclopropila) ou C4H7 (ciclobutila), mais especificamente, a ciclopropila.
[025] O cloreto de carbonila R1C(=O)Cl (V), de preferência, é utilizado em uma quantidade equimolar ou em excesso em comparação ao reagente de Fórmula (III). Especificamente, o cloreto de carbonila é utilizado em uma quantidade de 1 eq a 3 eq, em especial, de 1,1 a 2,5 eq, mais especificamente de 1,2 a 2 eq, em relação a um equivalente do composto (III). Em especial, as quantidades de 1,3 a 1,8 eq, mais especificamente de 1,4 a 1,6 eq por mol do composto (III) podem ser favoráveis, de acordo com a presente invenção. Normalmente, o cloreto de carbonila é utilizado em excesso, de preferência, em um pequeno excesso.
[026] O reagente de Grignard é adicionado na forma como é comum para o técnico no assunto. Em especial, ele pode ser adicionado como uma solução em um solvente adequado, tais como o tetraidrofurano (THF), 1,4- dioxano, éter de dietila e 2-metil-tetraidrofurano.
[027] Os exemplos de solventes adequados para a etapa (i) do processo da presente invenção são os solventes orgânicos apróticos tais como, por exemplo, o éter de dietila, tetraidrofurano (THF), éter de metil-terc-butila (MTBE), tolueno, orto-xileno, meta-xileno, para-xileno e suas misturas. Normalmente, o reagente Grignard é adicionado como uma solução em THF, 1,4-dioxano, éter de dietila ou 2-metil-tetraidrofurano (2-Me-THF), em especial, em THF ou éter de dietila, para o vaso ou recipiente de reação que contém o reagente (III) e um solvente tais como, por exemplo, o tolueno, MTBE, orto- xileno, meta-xileno, para-xileno, mesitileno e/ou éter de di-isopropila, em especial, o tolueno, MTBE e/ou orto-xileno.
[028] A temperatura da reação durante a adição do reagente de Grignard na etapa (i), de preferência, é realizada a um máximo de 50° C, em especial a um máximo de 40° C, de preferência, a um máximo de 35° C. Em geral, de preferência, possui uma temperatura de reação de 20° C a 45° C, em especial, da temperatura ambiente a 45° C, em especial, de 25° C a 40° C. Em uma outra realização, a temperatura é de 20° C a 35° C, especialmente de 25° C a 30° C.
[029] No curso adicional da etapa de reação (i), a temperatura, de preferência, é mantida a um máximo de 60° C, em especial a um máximo de 50° C, de preferência, a um máximo de 45° C. Em geral, de preferência, possui uma temperatura de reação de 30° C a 50° C, em especial, de 35° C a 45° C. Em uma outra realização, a temperatura é de 20° C a 35° C, especialmente, de 25° C a 30° C.
[030] Um catalizador de Cu (I) adequado para o processo da presente invenção é um sal de Cu (I) ou de óxido de Cu (I), em especial, um sal de Cu (I), tais como o Cu(I)Cl ou Cu(I)Br ou quaisquer de suas misturas. De acordo com uma realização específica, o Cu(I)Cl é utilizado. De acordo com a presente invenção, o catalizador de Cu (I) está presente em uma quantidade de 0,005 a 0,065 equivalentes molares por 1 mol do composto (III). É fundamental para a presente invenção, que o catalizador de Cu (I) seja utilizado no intervalo de 0,005 a 0,065 equivalentes molares por 1 mol do composto (III) definido pela presente invenção. Surpreendentemente foi descoberto, que quantidades inferiores ou superiores de catalizador de Cu (I) são desfavoráveis devido aos rendimentos significativamente mais baixos, as quantidades elevadas de catalizador de Cu (I) conduzem a problemas crescentes de separação de fases, custos elevados para o catalizador de Cu (I) e quantidades elevadas de Cu (I) e/ou Cu (II) tóxico indesejado nas águas residuais, por sua vez, conduzindo a custos de processo mais elevados para a sua remoção. As presentes invenções evitam estas desvantagens e fornecem um processo adequado para o intervalo industrial de padrão elevado.
[031] Pode ser de preferência se forem utilizados 0,005 a 0,055 equivalentes molares por 1 mol do composto (III). Além disso, pode ser de preferência se de 0,055 a 0,045 equivalentes molares por 1 mol do composto (III), forem utilizados mais especificamente, de 0,005 a 0,04 equivalentes molares por 1 mol do composto (III). Em especial, a quantidade de catalizador de Cu (I) é de 0,01 a 0,03 equivalentes molares por 1 mol do composto III, mais especialmente de 0,015 a 0,025 equivalentes molares, ainda mais especialmente de 0,015 a 0,02, por 1 mol do composto III, especificamente de 0,018 a 0,023 equivalentes molares por 1 mol do composto (III). De acordo com uma realização, o catalizador de Cu (I) é adicionado em diversas porções à mistura de reação, por exemplo, em duas porções à metade da quantidade total.
[032] Um curso adequado de reação é de tal maneira que o reagente de Grignard primeiramente é reagido com o composto de Fórmula (III) e, em seguida, esta mistura de reação é adicionada ao cloreto de carbonila e uma porção do catalizador de Cu (I), em especial, a metade da quantidade total do catalisador (I) Cu. Após cerca de metade da mistura de Grignard ser adicionada à mistura de reação de cloreto de carbonila, é adicionada a quantidade restante de Cu (I). De acordo com uma outra realização, toda a quantidade de catalizador de Cu (I) é adicionada em uma porção.
[033] Por meio da etapa do processo da presente invenção (i), os compostos de Fórmula (II) podem ser preparados em rendimentos surpreendentemente elevados. De preferência, os rendimentos são, pelo menos, 60%, de maior preferência, 70%, de maior preferência ainda, pelo menos, 75%, ainda de maior preferência, pelo menos, 80%.
[034] Após a etapa (i), um processamento da mistura de reação pode ser efetuado através dos procedimentos conhecidos de um modo geral para o técnico no assunto. Normalmente, após a conclusão da reação, a água é adicionada e a fase orgânica é lavada com água, em seguida, o solvente é removido das fases orgânicas separadas. Favoravelmente, o produto bruto obtido dessa maneira é diretamente utilizado na etapa (ii) do processo da presente invenção. No entanto, o produto bruto ainda pode ser processado e/ou purificado como em geral conhecido do técnico no assunto. Se isto for considerado adequado, a mistura de reação é extraída com um solvente orgânico adequado (por exemplo, os hidrocarbonetos aromáticos tais como o tolueno e xilenos) e o resíduo, caso necessário, é purificado através da recristalização e/ou cromatografia.
[035] Por meio do processo da presente invenção, os compostos de Fórmula (II) podem ser preparados com rendimentos surpreendentemente elevados. De preferência, os rendimentos são, pelo menos, 60%, de maior preferência, pelo menos, 70%, de maior preferência ainda, pelo menos, 75%, ainda de maior preferência, pelo menos, 80%.
[036] De acordo com uma realização da presente invenção, na etapa (i) nenhum AICI3 é adicionado à reação. Consequentemente, a reação é realizada na ausência de ou, pelo menos, essencialmente sem o AICI3. Em especial, a maioria dos vestígios de AICI3 está presente, tal como no máximo 0,0065% em mol de AICI3, por exemplo, os vestígios devido às impurezas de outros reagentes. Surpreendentemente, foi descoberto que, contrariamente ao que é ensinado no estado da técnica anterior, a adição de AICI3 é desfavorável. Foi descoberto que nenhuma adição de AICI3, de acordo com esta realização da presente invenção, conduz a rendimentos mais elevados.
[037] De acordo com a etapa (ii) do processo da presente invenção, os compostos (II) reagem com um fenol de Fórmula (VI)
- na presença de uma base.
[038] R'' na Fórmula (VI) é o hidrogênio ((IV) é um fenolsubstituído) ou um cátion de metal alcalino ((VI) é um fenolato substituído). R4 na Fórmula (VI) e Fórmulas (IA), (IB) e (IC), respectivamente, é o F ou Cl, em especial, o Cl.
[039] Conforme descrito acima, o composto (II) pode ser diretamente utilizado a partir da etapa (i), sem a purificação adicional ou pode ser utilizado na forma purificada.
[040] Os exemplos de solventes adequados para a etapa (ii) do processo da presente invenção são os solventes orgânicos apróticos, tais como, por exemplo, a formamida de dimetila (DMF), pirrolidona de N-metila (NMP), imidazolidinona de dimetila (DMI), tolueno, o-xileno, dimetilactamida (DMA) e quaisquer de suas misturas. Em especial, o DMF, NMP, tolueno e DMA ou quaisquer misturas, mais especificamente o DMF, são especialmente adequados.
[041] Pode ser de preferência, se o solvente utilizado na etapa (ii) não contiver uma quantidade superior a 3 equivalentes de DMF em relação a 1 eq do fenol de Fórmula (VI), em especial, não superior a 2,8 eq a 1 eq de fenol de Fórmula (VI), mais especificamente, não superior a 2,6 eq a 1 eq de fenol de Fórmula (VI). Pode ser de preferência, se quantidades não superiores a 2,4, especificamente, não superiores a 2,2 eq de DMF forem utilizadas no processo da presente invenção.
[042] A base utilizada na etapa (ii), de preferência, é uma base inorgânica, de acordo com uma realização selecionada a partir de NaOH, KOH, Na2CO3 e K2CO3, mais especificamente, a partir de Na2CO3 e K2CO3. De acordo com uma realização especial, é utilizado o Na2CO3. De acordo com uma outra realização especial, é utilizado o K2CO3.
[043] A base pode ser utilizada em forma sólida ou como uma solução, por exemplo, como solução aquosa.
[044] Os reagentes para a etapa (ii), de preferência, são adicionados à temperatura ambiente e a temperatura de reação, em seguida, é elevada, em que a temperatura da reação após os reagentes serem adicionados, de preferência, é mantida a um máximo de 150° C, em especial, a um máximo de 140° C, de maior preferência, a um máximo de 130° C. Em geral, de preferência, possui uma temperatura de reação de 20° C a 135° C, em especial, de 50° C a 135° C, mais especialmente, de 100° C a 130° C.
[045] Após a etapa (ii), um processamento da mistura de reação pode ser efetuado através dos procedimentos conhecidos de um modo geral para o técnico no assunto. Em geral, a água é adicionada e a fase aquosa é extraída com um solvente adequado, por exemplo, o tolueno ou o-xileno. O produto bruto obtido após evaporação do(s) solvente(s) pode ser diretamente utilizado na etapa seguinte, caso desejado. No entanto, o produto bruto ainda pode ser processado e/ou purificado como em geral conhecido do técnico no assunto.
[046] De acordo com uma realização da presente invenção, apósa conclusão da reação, a maior parte do solvente (por exemplo, o DMF ou tolueno) é removida a partir da mistura de reação, de preferência, sob pressão reduzida. Em seguida, um solvente orgânico adequado, tal como, por exemplo, o tolueno ou o-xileno, é adicionado em conjunto com a água. De acordo com o processo da presente invenção, pode ser favorável realizar de uma a três, de preferência, duas extrações da fase aquosa.
[047] Por meio do processo da presente invenção, os compostos de Fórmula (IA) podem ser preparados com rendimentos surpreendentemente elevados. De preferência, os rendimentos da etapa (ii) são, pelo menos, 60%, de maior preferência, pelo menos, 70%, de maior preferência ainda, pelo menos, 75%, ainda de maior preferência, pelo menos, 80%.
[048] Por meio do processo da presente invenção, os compostos de Fórmula (IA) podem ser preparados com rendimentos surpreendentemente elevados. De preferência, os rendimentos das etapas (i) e (II) são, pelo menos, 60%, de maior preferência, pelo menos, 70%, de maior preferência ainda, pelo menos, 75%, ainda de maior preferência, pelo menos, 80%.
[049] Os compostos de partida (III) para os processos da presente invenção podem ser sintetizados conforme é conhecido do técnico no assunto ou também estão parcialmente comercialmente disponíveis.
[050] Em geral, um produto secundário indesejado na síntese doscompostos (IA), em especial, durante a etapa (i), que pode ocorrer emquantidades indesejáveis é o composto de bifenila (Y1)
- em que X é o F ou Cl.
[051] De acordo com as condições de reação da presente invenção, é possível reduzir a quantidade de (Y1). Consequentemente, de acordo com o processo da presente invenção, é possível aprimorar o rendimento dos compostos desejados.
[052] Além disso, os reagentes no processo da presente invenção podem conter as impurezas de isômeros do composto (III), em que Br está anexado a outra posição no fenol. Consequentemente, os produtos secundários(Y2), (Y3) e/ou (Y4) podem ocorrer:
[053] Em especial, os possíveis produtos secundários (Y2), (Y3) e (Y4), dependendo do significado das variáveis R1 e R4, estão descritos na Tabela Y. No presente, cada linha corresponde a um composto de Fórmula (Y2), (Y3) ou (Y4):
[054] A cetona (IA) obtida, de acordo com o processo da presente invenção, pode ser utilizada como reagente para a síntese de um oxirano de Fórmula (IB) que são intermediários úteis para a síntese de ingredientes ativos de triazol de Fórmula (IC), que são eficazes contra os fungos fitopatogênicos. Vide, em especial, a publicação WO 2013/007767. Na EP 13.150.663.6 estão descritos detalhes favoráveis do processo. Vide também JACS 1965, 87, página 1.353 ff, Heterocycles 8, 1977, página 397 ff, Synth. Communications, 15, 1985, página 753, J. Agric. Chem alimentos. 2009, 57, 4.854-4.860 e patente DE 3.733.755.
[055] Consequentemente, de acordo com uma outra realização da presente invenção, após a etapa (ii), o processo ainda compreende a etapa e:(111) da reação de uma cetona de Fórmula (IA), conforme definido na etapa, (ii) para resultar em oxiranos (IB)
- em que R1 e R4 são definidos conforme descritos e, de preferência, descritos no presente, em especial, no contexto de Fórmulas (IA), (II) e (III).
[056] Nesta etapa do processo, para a obtenção de um oxirano a partir do grupo ceto, o composto (IA), de preferência, é reagido com um halogeneto de trimetilssulf(ox)ônio ((CH3)3S+(O)Hal) (VII) ou metilssulfato de trimetilssulfônio de Fórmula (VIII) (CH3)3S+CH3SO4-.
[057] De acordo com uma realização, na etapa de processo (iii), a cetona (IA) é reagida com o metilssulfato de trimetilssulfônio de Fórmula VIII (CH3)3S+CH3SO4-, de preferência, em solução aquosa na presença de uma base.
[058] A etapa (iii) para a preparação de oxiranos (IB) especialmente é como a seguir:(iii) a reação de um composto oxo de Fórmula (IA) com o metilssulfato de trimetilssulfônio de Fórmula VII- VIII: (CH3)3S+CH3SO4-- em solução aquosa na presença de uma base, em que as variáveis R1, R4 são definidas conforme fornecidas e, de preferência, descritas no presente para os compostos (IA).
[059] Nesta etapa do processo (iii) utilizando o metilssulfato de trimetilssulfônio de Fórmula VIII, de preferência, de 1 a 4 equivalentes, em especial, de 1,2 a 3,5 eq, mais especificamente, de 1,5 a 3,3 eq de água em relação a um equivalente do composto (IA) são utilizados. Pode ser favorável, se uma quantidade superior a 1,5 equivalentes de água, em especial, superior a 1,5 eq de água a 4 eq de água, mais especificamente, superior a 1,5 eq de 3,5 eq de água, ainda mais especialmente, superior a 1,5 eq de água para 2,5 eq de água por mol do composto (IA) for utilizada. Em especial, as proporções de 1,6 a 3,8, mais especificamente, de 1,7 a 3,3 eq, mais especificamente, de 1,8 a 2,8 eq ou de 1,9 a 2,5 de água por mol do composto (IA) podem ser favoráveis de acordo com a presente invenção.
[060] O reagente VIII, de preferência, é utilizado em uma quantidade de 1,1 a 2,5, em especial, de 1,2 a 2, mais especificamente, de 1,3 a 1,6 equivalentes de VIII por 1 equivalente (mol) do composto (IA).
[061] Em geral, o reagente de Fórmula VIII pode ser preparado a partir de sulfureto de dimetila e sulfato de dimetila. De acordo com uma realização, o reagente VIII é preparado in situ através da adição de sulfato de dimetila à mistura de reação que contém o sulfureto de dimetila. O sulfureto de dimetila, em geral, é utilizado em excesso.
[062] De preferência se utiliza como reagente VIII, uma solução aquosa de metilssulfato de trimetilssulfônio que contém de 33 a 37% em peso, de preferência, de 34 a 36% em peso, mais especificamente, de 34 a 35,3% em peso, ainda mais especificamente de 34,3 a 35,9% em peso, de cátion de trimetilssulfônio.
[063] Em especial, a solução do reagente VIII contém de 33 a 37% em peso, de preferência, de 34 a 36% em peso, mais especificamente, de 34 a 35,3% em peso, ainda mais especificamente, de 34,3 a 35,9% em peso, de cátion de trimetilssulfônio. Consequentemente, a quantidade de metilssulfato de trimetilssulfônio no reagente, medido como soma de cátion de trimetilssulfônio e ânion de metilssulfato, é de cerca de 80 a 90% em peso, de preferência, de cerca de 83 a 88% em peso, mais especificamente, de cerca de 83 a 86% em peso. A quantificação, por exemplo, pode ser realizada por meio de espectroscopia NMR quantitativa.
[064] A viscosidade da solução aquosa do reagente VIII é comparativamente baixa. As soluções são estáveis em temperatura ambiente, em especial, a 25° C, e podem ser armazenadas durante um tempo mais longo. Em especial, a solução do reagente não cristaliza durante o armazenamento ao longo de um tempo mais longo, tal como, diversas semanas, por exemplo, até 12 semanas, a temperaturas de 10 a 25° C.
[065] O reagente pode ser preparado através da adição de sulfato de dimetila à água e sulfureto de dimetila. O sulfureto de dimetila normalmente é utilizado em excesso, em geral de 2 a 8, de preferência, de 4 a 6, mais especificamente de 4,5 a 5,5, equivalentes.
[066] Na preparação da solução aquosa de reagente VIII, de preferência, de 1,3 a 2,2 eq, de maior preferência, de 1,45 a 2,0 eq de água em relação ao sulfato de dimetila são utilizados.
[067] De preferência, a temperatura da mistura de reação durante a adição do sulfato de dimetila é a temperatura ambiente, em especial, de 25° C a 40° C.
[068] O reagente aquoso separa como a fase mais baixa e ainda pode ser utilizado como tal.
[069] Foi provado que a utilização da solução aquosa do reagente VIII é muito eficiente, também para as condições de reação de padrão elevado, uma vez que é estável e uma vez que contém uma quantidade definida de reagente, de maneira que o reagente VIII pode ser facilmente e precisamente dosado para a reação mistura.
[070] Por conseguinte, é uma realização de preferência, se o reagente VIII for adicionado como uma solução aquosa de metilssulfato de trimetilssulfônio que contém de 33 a 37% em peso, de preferência, de 34 a 36% em peso, mais especificamente, de 34 a 35,3% em peso, ainda mais especificamente, de 34,3 a 35,9 % em peso de cátion de trimetilssulfônio.
[071] A base utilizada na etapa (iii), de preferência, é selecionada a partir de KOH e NaOH. Em uma realização de preferência, o KOH é utilizado, de preferência, como pellets sólidos ou em flocos. De preferência, pelo menos, 3 equivalentes de base, de preferência, pelo menos, 3,2 eq, mais especificamente, pelo menos, 3,4 eq por 1 equivalente do composto (IA) são utilizados. Pode ser de preferência se a quantidade de base for de 3 a 6 equivalentes, mais especificamente, de 3 a 5 equivalentes por mol do composto (IA).
[072] De acordo com uma realização do processo da presente invenção, o sulfureto de dimetila também é utilizado como solvente na etapa (iii). De acordo com uma outra realização, um solvente adicional é utilizado. Em especial, um solvente orgânico aprótico adequado, tal como, por exemplo, o éter de dietila, éter de metil-terc-butila, clorobenzeno, xileno ou tolueno.
[073] A temperatura de reação na etapa (iii), de preferência, é mantida a um máximo de 50° C, em especial, a um máximo de 45, de preferência, a um máximo de 40° C. Em geral, também, de preferência, é, possuir uma temperatura de reação de, pelo menos, 20° C, em especial, pelo menos, a temperatura ambiente, em especial, de, pelo menos, 25° C. Em uma outra realização, a temperatura é, pelo menos, 30° C. Pode ser de preferência que a temperatura seja, pelo menos, 35° C.
[074] Os oxiranos de Fórmula (IB) podem ser preparados com rendimentos elevados. De preferência, os rendimentos são, pelo menos, 60%, de maior preferência, 70%, de maior preferência ainda, pelo menos, 75%, ainda de maior preferência, pelo menos, 80%.
[075] A ordem de adição dos reagentes à mistura de reação é variável. Em uma realização, a base é adicionada à solução do composto (IA) e primeiramente o solvente e, em seguida, o reagente VIII é adicionado. De acordo com para realização, o reagente VIII é adicionado primeiro à solução do composto (IA) e, em seguida, é adicionada a base. De acordo com uma outra realização, uma solução do composto (IA) e o reagente VIII são adicionados em simultâneo à base. Na última realização, a base, de preferência, é suspensa em solvente suficiente e é agitada durante a adição dos reagentes.
[076] Por exemplo, se os produtos secundários estiverem contidos no material de partida, também os respectivos produtos secundários indesejáveis de oxirano desta etapa do processo para a obtenção do oxirano (IB) podem ocorrer na reação. Consequentemente, os produtos secundários (Z2),
[077] Em especial, os possíveis produtos secundários (Z2), (Z3) e(Z4), dependendo do significado das variáveis R1 e R4, estão descritos na TabelaZ. No presente, cada linha corresponde a um composto de Fórmula (Z2), (Z3) ou (Z4):
[078] Os oxiranos (IB) ainda podem reagir com um triazol deFórmula (IC)
- em que as variáveis R1 e R4 são definidas e, de preferência,definidas no presente, e em que as combinações específicas para R1 e R4 são fornecidas na Tabela Y acima, e- R2 é o hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, cicloalquila C3-C8-alquila C1-C6, fenila, fenil-alquila C1-C4, fenila-alquenila C2-C4 ou fenil-alquinila C2-C4;- em que as porções alifáticas de R2 não são ainda substituídas ou transportam um, dois, três ou até o número máximo possível de grupos R12a idênticos ou diferentes que independentemente são selecionados a partir de:- R12a é o halogênio, OH, CN, nitro, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-C8 e haloalcóxi C1-C4;- em que as porções cicloalquila e/ou fenila de R2 não são ainda substituídas ou transportam um, dois, três, quatro, cinco ou até ao número máximo de grupos R12b idênticos ou diferentes, que independentemente, são selecionados a partir de:- R12b é o halogênio, OH, CN, nitro, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-C8 e haloalcóxi C1-C4.
[079] Consequentemente, de acordo com uma outra realização da presente invenção, após a etapa (iii), o processo ainda compreende a etapa:(iv) da reação do oxirano de Fórmula (IB), conforme definido na etapa (iii) com o 1H-1,2,4-triazol e uma base, resultando em compostos deFórmula (IC), em que R2 é o hidrogênio (compostos IC-1)
- e, para a obtenção dos compostos (IC), em que R2 é diferente de hidrogênio (compostos IC-2);(v) da derivatização do composto de Fórmula (IC-1), conforme definido na etapa (iv) sob condições básicas com o R2-LG, em que LG é um grupo de saída nucleofilicamente substituível; para resultar em compostos (IC-2).
[080] Consequentemente, um aspecto adicional da presente invenção se refere a um processo para a preparação dos compostos de triazol de Fórmula (IC)
- que compreende as etapas seguintes:(i) conforme descrito no presente;(ii) conforme descrito no presente;(iii) da reação de uma cetona de Fórmula (IA), conforme definido na etapa (ii), em especial, de com um halogeneto de trimetilssulf(ox)ônio ((CH3)3S+(O)Hal) (VII) ou metilssulfato de trimetilssulfônio de Fórmula (VIII) (CH3)3S+CH3SO4-, para resultar em oxiranos (IB);- e(iv) da reação do oxirano (IB), conforme definido na etapa (iii) com o 1H-1,2,4-triazol na presença de uma base para se obter os compostos (IC), em que R2 é o hidrogênio (compostos IC-1); e, para a obtenção dos compostos em que R2 é diferente de hidrogênio :(v) da derivatização do composto de Fórmula (IC-1), conforme definido na etapa (iv), sob condições básicas com o R2-LG, em que LG é um grupo de saída nucleofilicamente substituível; para resultar em compostos (IC-2).
[081] De acordo com uma realização, o oxirano (IB) é preparado através da reação do respectivo composto que contém o grupo oxo (IA) com os halogenetos de trimetilssulf(ox)ônio ((CH3)3S+(O)Hal), de preferência, a trimetilssulfoniumiodida, de preferência, na presença de uma base tal como o hidróxido de sódio (vide também JACS 1965, 87 página 1.353).
[082] De acordo com uma realização, o oxirano (IB) é preparado através da reação do respectivo composto que contém o grupo oxo (IA) com o metilssulfato de trimetilssulfônio de Fórmula (VIII) (CH3)3S+CH3SO4-, conforme detalhado acima.
[083] O LG representa um grupo de saída nucleofilicamente substituível tal como o halogênio, alquilssulfonila, alquilssulfonilóxi e arilssulfonilóxi, de preferência, o cloro, bromo ou iodo, especialmente de preferência, o bromo.
[084] De acordo com uma realização, R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, cicloalquila C3- C8-alquila C1-C4, fenila, fenil-alquila C1-C4, fenil-alquenila C2-C4 e fenil-alquinila C2-C4, em que o R2, em cada caso, é não substituído ou é substituído por R12a e/ou R12b, conforme definido e, de preferência, definido no presente.
[085] De acordo com uma outra realização, R2 é a alquila C1-C6, em especial, a alquila C1-C4, tais como o CH3, C2H5, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2. Uma outra realização se refere aos compostos, em que R2 é a alquila C1-C6, em especial, a alquila C1-C4, é substituída por um, dois, três ou até o número máximo possível de idênticos ou diferentes grupos R12a, conforme definido e, de preferência, definido no presente. De acordo com uma sua realização específica, R2 é a haloalquila C1-C6, em especial, a haloalquila C1-C4, mais especialmente a haloalquila C1-C2. De acordo com uma outra sua realização específica, R2 é o alcóxi C1-C4-alquila C1-C6, em especial, o alcóxi C1-C4-alquila C1-C4, tal como o CH2OCH3 ou CH2CH2OCH3. De acordo com ainda uma outra sua realização específica, R2 é o hidroxi-alquila C1-C6, em especial, a hidroxila-alquila C1-C4, tal como o CH2CH2OH.
[086] De acordo com ainda outra realização, R2 é a cicloalquila C3- C8-alquila C1-C6, em especial, a cicloalquila C3-C6-alquila C1-C4. Uma outra realização se refere aos compostos, em que R2 é a cicloalquila C3-C8-alquila C1-C6, em especial, a cicloalquila C3-C6-alquila C1-C4, mais especialmente a cicloalquila C3-C6-alquila C1-C2, que é substituída por um, dois, três ou até o número máximo possível de grupos idênticos ou diferentes R12a na porção alquila e/ou substituído por um, dois, três, quatro ou cinco ou até o número máximo possível de idênticos ou diferentes grupos R12b na porção cicloalquila. R12a e R12b, em cada caso, são conforme definidos e, de preferência, definidos no presente.
[087] De acordo com uma outra realização, R2 é a alquenila C2C6, em especial, a alquenila C2-C4, tal como o CH2CH=CH2, CH2C(CH3)=CH2 ou CH2CH=CHCH3. Uma outra realização se refere aos compostos, em que R2 é a alquenila C2-C6, em especial, a alquenila C2-C4, que é substituída por um, dois, três ou até o número máximo possível de grupos idênticos ou diferentes R12a, conforme definido e, de preferência, definido no presente. De acordo com uma sua realização específica, R2 é a haloalquenila C2-C6, em especial, a haloalquenila C2-C4, tal como o CH2C(Cl)=CH2 e CH2C(H)=CHCl. De acordo com uma sua realização ainda mais específica, R2 é a cicloalquila C3-C8-alquenila C2C6 ou halocicloalquila C3-C8-alquenila C2-C6, em especial, a cicloalquila C3-C6- alquenila C2-C4 ou halocicloalquila C3-C6-alquenila C2-C4.
[088] De acordo com ainda outra realização, R2 é a alquinila C2C6, em especial, a alquinila C2-C4, tal como o CH2C CH ou CH2C CCH3. Uma outra realização se refere aos compostos, em que R2 é a alquinila C2-C6, em especial, a alquinila C2-C4, que é substituída por um, dois, três ou até o número máximo possível de grupos idênticos ou diferentes R12a, conforme definido e, de preferência, definido no presente. De acordo com uma sua realização específica, R2 é a haloalquinila C2-C6, em especial, a haloalquinila C2-C4. De acordo com uma sua realização ainda mais específica, R2 é a cicloalquila C3-C8-alquinila C2C6 ou halocicloalquila C3-C8-alquinila C2-C6, em especial, a cicloalquila C3-C6- alquinila C2-C4 ou halocicloalquila C3-C6-alquinila C2-C4.
[089] De acordo com ainda outra realização, R2 é a fenil-alquila C1-C4, em especial, a fenil-alquila C1-C2, tal como a benzila, em que a porção alquila, em cada caso, é não substituída ou transporta um, dois ou três R12a, conforme definido e, de preferência, definido no presente, em especial, selecionado a partir de halogênio, em especial, o F e Cl, alcóxi C1-C4, em especial, o OCH3, e CN, e em que a fenila, em cada caso, é é não substituída ou transporta um, dois ou três R12b, conforme definido e, de preferência, definido no presente, em especial, selecionados a partir de halogênio, em especial, o Cl e F, alcóxi C1-C4, em especial, o OCH3, alquila C1-C4, em especial, o CH3 ou C2H5, e CN.
[090] De acordo com ainda outra realização, R2 é a fenil-alquenila C2-C4, em especial, a fenil-alquenila C2-C3, tal como a feniletenila, em que a porção alquenila, em cada caso, é não substituída ou transporta um, dois ou três R12a, conforme definido e, de preferência, definido no presente, em especial, selecionado a partir de halogênio, em especial, o F e Cl, alcóxi C1-C4, em especial, o OCH3, e CN, e em que a fenila, em cada caso, é não substituída ou transporta um, dois ou três R12b, conforme definido e, de preferência, definido no presente, em especial, selecionados a partir de halogênio, em especial, o Cl e F, alcóxi C1-C4, em especial, o OCH3, alquila C1-C4, em especial, o CH3 ou C2H5, e CN.
[091] De acordo com ainda outra realização, R2 é a fenil-alquinila C2-C4, em especial, a fenil-alquinila C2-C3, tal como a feniletinila, em que a porção alquinila,, em cada caso, é não substituída ou transporta um, dois ou três R12a,, conforme definido e, de preferência, definido no presente, em especial, selecionado a partir de halogênio, em especial, o F e Cl, alcóxi C1-C4, em especial, o OCH3, e CN, e em que a fenila, em cada caso, é não substituída ou transporta um, dois ou três R12b, conforme definido e, de preferência, definido no presente, em especial, selecionados a partir de halogênio, em especial, o Cl e F, alcóxi C1-C4, em especial, o OCH3, alquila C1-C4, em especial, o CH3 ou C2H5, e CN.
[092] De acordo com ainda outra realização, R2 é a cicloalquila C3-C8, em especial, a cicloalquila C3-C6, tais como o C3H5 (ciclopropila), C4H7 (ciclobutila), ciclopentila ou cicloexila. Uma outra realização se refere aos compostos, em que R2 é a cicloalquila C3-C8, em especial, a cicloalquila C3-C6, tais como a C3H5 (ciclopropila) ou C4H7 (ciclobutila), que é substituída por um, dois, três, quatro ou cinco ou até o número máximo possível de grupos R12b idênticos ou diferentes conforme definidos e, de preferência, definidos no presente. De acordo com uma sua realização específica, R2 é a halocicloalquila C3-C8, em especial, a halocicloalquila C3-C6, tal como a halociclopropila, em especial, a 1-F-ciclopropila ou 1-Cl-ciclopropila. De acordo com a uma sua realização ainda mais específica, R2 é a cicloalquila C3-C8-cicloalquila C3-C8, em especial, a cicloalquila C3-C6-cicloalquila C3-C6, em que cada uma de ditas porções cicloalquil-cicloalquila é não substituída ou transporta um, dois ou três R12b, conforme definido e, de preferência, definido no presente.
[093] De acordo com ainda outra realização, R2 é a fenila, em que a fenila é não substituída ou transporta um, dois, três, quatro ou cinco R12b independentemente selecionados, conforme definidos e, de preferência, definidos no presente, em especial, selecionados a partir de halogênio, em especial, o Cl e F, alcóxi C1-C4, em especial, o OCH3, alquila C1-C4, em especial, o CH3 ou C2H5, e CN.
[094] Em uma outra realização da presente invenção, R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6, em que o R2, em cada caso, é não substituído ou é substituído por R12a e/ou R12b, conforme definido e, de preferência, definido no presente. Em cada caso, os substituintes também podem possuir os significados de preferência para o respectivo substituinte conforme definido acima.
[095] R12a acordo com a presente invenção é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, CN, nitro, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-C8 e haloalcóxi C1-C4. De acordo com uma realização R12a é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, CN, alcóxi C1-C2, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6 e haloalcóxi C1-C2. Especificamente, R12a independentemente é selecionado a partir de F, Cl, OH, CN, alcóxi C1-C2, ciclopropila, 1-F-ciclopropila, 1-ciclopropil-Cl e haloalcóxi C1-C2.
[096] R12b, de acordo com a presente invenção,independentemente, é selecionado a partir de halogênio, OH, CN, nitro, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-C8 e haloalcóxi C1-C4. De acordo com uma realização, R12b independentemente é selecionado a partir de halogênio, CN, nitro, alquila C1-C2, alcóxi C1-C2, haloalquila C1-C2, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6 e haloalcóxi C1-C2. Especificamente, R12b independentemente é selecionado a partir de F, Cl, OH, CN, nitro, CH3, OCH3, ciclopropila, 1-F-ciclopropila, 1-ciclopropil-Cl e halometóxi.
[097] Por exemplo, se os produtos secundários estiverem contidos no material de partida, também os respectivos produtos secundários indesejados de triazol podem ocorrer na reação:
[098] Consequentemente, os produtos secundários (T2), (T3) e/ou(T4) podem ocorrer:
[099] Em especial, os possíveis produtos secundários (T2), (T3) e (T4), dependendo do significado das variáveis R1 e R4, estão descritos na Tabela T. No presente, cada linha corresponde a um composto de Fórmula (T2), (T3) ou (T4):
[0100] Um produto secundário indesejável da reação de triazol também é o triazol simétrico
[0101] Consequentemente, os respectivos produtos secundáriossimétricos, (T2), (T3) e/ou (T4) podem ocorrer, denominados (Ts2), (Ts3) e(TS4), respectivamente:
[0102] Em especial, os possíveis produtos secundários (Ts2), (Ts3) e (Ts4), dependendo do significado das variáveis R1 e R4, estão descritos na Tabela Ts. No presente, cada linha corresponde a um composto de Fórmula (Ts2), (Ts3) ou (Ts4):
[0103] Em uma realização da presente invenção, o processo (iv) é o seguinte:(vi) a reação do oxirano (IB), conforme definido na etapa (iii) com o 1H-1,2,4-triazol e uma base inorgânica para se obter os compostos (IC), em que R2 é o hidrogênio (compostos IC-1).
[0104] A base inorgânica utilizada na etapa (iv), de preferência, é selecionada a partir de NaOH, KOH, Na2CO3 e K2CO3, mais especificamente a partir de NaOH e KOH. De acordo com uma realização, o NaOH é utilizado. De acordo com uma outra realização, o KOH é utilizado.
[0105] De acordo com uma realização específica, o sal de sódio de 1H-1,2,4-triazol como uma base é utilizado, em que dito sal de sódio é preparado utilizando o triazol e uma base, de preferência, selecionada a partir de NaOH, NaH e Na-alcoolatos. Vide também a patente DE 3.042.302.
[0106] A quantidade de base utilizada na etapa (iv), de preferência, é igual ou inferior a 1 eq, em especial, inferior a 1 equivalente, de maior preferência, igual ou inferior a 0,8 eq, de maior preferência ainda, igual ou inferior a 0,6 equivalentes por 1 equivalente do composto (IB). Também, de preferência, são as quantidades de base iguais ou inferiores a 0,4 equivalentes, em especial, iguais ou inferiores a 0,2 equivalentes, especificamente iguais ou inferiores a 0,1 eq por 1 equivalente do composto (IB). De preferência, pelo menos, 0,1 eq, de maior preferência, pelo menos, 0,2 equivalentes, em especial, pelo menos, 0,3, mais especificamente, pelo menos, 0,4 eq de base por um equivalente do composto (IB) são utilizados.
[0107] Os rendimentos mais elevados dos compostos (IC-1) podem ser alcançados, se uma quantidade inferior a 1 equivalente de base for utilizada, em relação ao composto (IB). Em suas realizações específicas, o NaOH é utilizado como na base, de preferência, em uma quantidade conforme descrita acima, em especial, em uma quantidade de 0,1 a 0,55 eq em relação ao oxirano de Fórmula (IB).
[0108] De preferência, para possuir os tempos baixos de reação, as temperaturas de, pelo menos, 100° C, de maior preferência, pelo menos, 110° C, em especial, pelo menos, 120° C são favoráveis. Também é uma realização para o refluxo da mistura de reação. De preferência, a temperatura de reação não é superior a 150° C, em especial, não superior a 140° C. Especificamente, uma temperatura de reação de 120° C a 140° C é utilizada.
[0109] A quantidade de 1H-1,2,4-triazol utilizada na etapa (iv) em geral é, pelo menos, 1 equivalente por mol de oxirano (IB). De acordo com uma realização, o 1H-1,2,4-triazol é utilizado em excesso em relação ao oxirano (IB). De preferência são superiores a 1 eq e 2 eq, de preferência, superiores a de 1 eq a 1,8 eq, de maior preferência ainda, superiores a de 1 eq a 1,6 eq. Principalmente por razões econômicas, pode ser de preferência utilizar, pelo menos, 1,1 eq, especificamente, de 1,15 eq a 1,5 eq de triazol em relação ao oxirano (IB).
[0110] O solvente utilizado na etapa (iv), de preferência, é selecionado a partir de dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona. De maior preferência é a dimetilformamida.
[0111] De acordo com uma realização de preferência, os compostos (IC-1) resultantes da etapa (iv) são a partir de um solvente adequado, tal como, por exemplo, o tolueno, um álcool alifático, acetonitrila, acetato de etila e/ou cicloexano, em especial, o tolueno e/ou um álcool alifático.
[0112] Em especial, o álcool alifático é selecionado a partir de metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, isobutanol ou quaisquer de suas misturas. Em especial, o álcool alifático é selecionado a partir de metanol e etanol.
[0113] Em geral, para a etapa de cristalização, o solvente, em especial, a dimetilformida, conforme descrito acima, em primeiro lugar é evaporada em grande parte, de preferência, sob pressão reduzida. De preferência, pelo menos, 55% do solvente, de maior preferência, pelo menos, 60% do solvente, mais especificamente, pelo menos, 70% do solvente são removidos. Especificamente, pode ser de preferência, se pelo menos, 80%, mais especificamente, pelo menos, 90% do solvente, tal como o DMF, são removidos. O solvente, em seguida, pode ser reciclado para ser novamente utilizado na etapa de processo (iv), caso necessário, após ainda ser mais retificado anteriormente.
[0114] Em seguida, a água e o respectivo solvente adequado tal como um éter, por exemplo, o éter de dietila, éter de di-isopropila, éter de metil- terc-butila (MTBE), metilencloreto e/ou toluleno, em especial, o tolueno, são adicionados. O acetato de etila também pode ser adequado como solvente. O produto (IC-1), em seguida, de preferência, é obtido através da cristalização direta a partir do concentrado, por exemplo, a mistura de reação do tolueno. Também de preferência e adequada, de acordo com a presente invenção, é a mudança de solvente para, por exemplo, o metanol ou etanol (vide acima) para a cristalização dos produtos.
[0115] De acordo com uma realização, os cristais de semente são adicionados para a fase de cristalização.
[0116] Ao utilizar a etapa de cristalização, em especial, quando realizando as etapas de processo (iv), a formação do triazol simétrico indesejado (ICs-1), conforme descrito acima, pode ser reduzida para igual ou inferior a 10%, de maior preferência, igual ou inferior a 8 %, de maior preferência ainda, igual ou inferior a 5%, ainda de maior preferência, igual ou inferior a 2%.
[0117] De preferência, a proporção do composto isolado (IC-1) para o triazol simétrico (ICs-1) é, pelo menos, 20:1, de preferência, pelo menos, 30:1, de preferência ainda, de 50:1, mais especificamente, de 70:1. Em especial, a proporção do composto (IC-1) para (ICs-1) é, pelo menos, 30:1.
[0118] Também outros métodos para adicionalmente reagir os oxiranos (IB) para os produtos finais (IC) podem ser realizados.
[0119] Por exemplo, o anel epóxido dos compostos (IB) pode ser clivado através da reação com os álcoois R2OH, de preferência, sob condições ácidas, para resultar em compostos IX:
[0120] Em seguida, os compostos resultantes IX são reagidos com os agentes de halogenação ou agentes de sulfonação tal como o PBr3, cloreto de PCI3 de mesila, cloreto de tosila ou cloreto de tionila, para se obter os compostos X, em que LG' é um grupo de saída nucleofilicamente substituível, tal como o halogênio, alquilssulfonila, alquilssulfonilóxi e arilssulfonilóxi, de preferência, o cloro, bromo ou iodo, especialmente de preferência, o bromo ou alquilssulfonila. Em seguida, os compostos X são reagidos com o 1H-1,2,4- triazol para se obter os compostos IC, conforme é conhecido no estado da técnica e/ou descrito acima:
[0121] Para a obtenção dos compostos de Fórmula IC, em que o grupo álcool é derivatizado para um grupo éter, para resultar em compostos de Fórmula IC-2, em que as variáveis são conforme definidas acima, a etapa seguinte pode ser realizada:(vii) da derivatização do composto de Fórmula (IC-1), conforme definido na etapa (iv) sob condições básicas com o R2-LG, em que LG é um grupo de saída nucleofilicamente substituível; para resultar em compostos (IC-2).
[0122] O LG representa um grupo de saída nucleofilicamente substituível tal como o halogênio, alquilssulfonila, alquilssulfonilóxi e arilssulfonilóxi, de preferência, o cloro, bromo ou iodo, especialmente de preferência, o bromo. De preferência uma base é utilizada na etapa (iii), tal como, por exemplo, o NaH.
[0123] Os solventes adequados, por exemplo, são os éteres, em especial, os éteres cíclicos. Os solventes possíveis, por exemplo, são o tetraidrofurano (THF), 2-metil-tetraidrofurano (2-Me-THF), éter de dietila, TBME (éter de terc-butila de metila), CPME (éter de metila de ciclopentila), DME (1,2- dimetoxietano) e 1,4-dioxano. Outros solventes que podem ser adequados, por exemplo, são o éter de diisopropila, éter di-n-butila e/ou diglima. Muitas vezes, a utilização de THF ou 2-metil-THF é especialmente adequada. Além disso, também podem ser adequados utilizar as combinações de dois ou mais solventes diferentes, tais como, por exemplo, qualquer combinação de um dos solventes mencionados acima ou qualquer um dos éteres listados com os hidrocarbonetos alifáticos, tal como o n-hexano, heptano ou hidrocarbonetos aromáticos tal como o tolueno ou xilenos.
[0124] O técnico no assunto está familiarizado com a reação na etapa (v) e pode variar as condições de reação de maneira análoga às sínteses conhecidas.
[0125] Em uma realização, um composto de triazol de Fórmula IC é obtido por
(iv-a) reagindo um oxirano de Fórmula (IB), conforme definido no presente; com o 1H-1,2,4-triazol e uma base inorgânica, em que inferior a um equivalente de dita base é utilizada por um equivalente do composto (IB), resultando em compostos de Fórmula (IC).
[0126] Para a obtenção dos compostos de Fórmula (IC-2), em que o grupo álcool é derivatizado (resultando em “OR2”, vide acima), a etapa de derivatização acima pode ser realizada.
[0127] Nas definições das variáveis apresentadas acima, os termos coletivos que são utilizados, em geral, representativos para os substituintes em questão. O termo “Cn-Cm” indica o número de átomos de carbono possíveis em cada um dos casos no substituinte ou na porção substituinte em questão.
[0128] O termo “halogênio” se refere ao flúor, cloro, bromo e iodo.
[0129] O termo “alquila C1-C6” se refere a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, a metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2- metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, hexila, 1- metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetil-butila, 1,2- dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-di-metilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1, 1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1- etil-1-metilpropila e 1-etil-2-metilpropila. De maneira similar, o termo “alquila C2-C4” se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 4 átomos de carbono, tais como a etila, propila (n-propila), 1-metiletila (isopropila), butila, 1-metilpropila (sec-butila), 2-metilpropila (isobutila), 1,1- dimetiletila (terc-butila).
[0130] O termo “cicloalquila C3-C8” se refere aos radicais de hidrocarbonetos monocíclicos saturados contendo de 3 a 8 membros de anel de carbono, tais como a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila.
[0131] Os significados e significados de preferência descritos no presente para as variáveis R1, R2, R4, X, R' e R'' se aplicam a todos os compostos e os precursores dos compostos e produtos secundários em qualquer uma das etapas do processo detalhadas no presente.
[0132] R4 de acordo com a presente invenção éindependentemente selecionado a partir de F e Cl. Especificamente, os seguintes compostos de IC.1 a IC.7 vantajosamente podem ser preparados utilizando o processo, de acordo com a presente invenção:- composto IC.1: 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-1-(1,2,4- triazol-1-il)propan-2-ol;- composto IC.2: 1-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-1-ciclopropil-2-(1,2,4-triazol-1-il)etanol;- composto IC.3: 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-3-metil- 1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol;- composto IC.4: 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-1-(1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol; - composto IC.5: 1-[2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metoxi-propil]-1,2,4-triazol;- composto IC.6: 1-[2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-ciclopropil-2-metoxi-etil]-1,2,4-triazol;- composto IC.7: 1-[2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metoxi-butil]1,2,4-triazol;
[0133] Os compostos (IC) compreendem os centros quirais e que, em geral, são obtidos sob a forma de racematos. Os enantiômeros R e S dos compostos podem ser separados e isolados na forma pura com os métodos conhecidos pelo técnico do assunto, por exemplo, utilizando o HPLC quiral. Além disso, os componentes que podem estar presentes em diferentes modificações cristalinas, que podem diferir em atividade biológica. Os compostos podem estar presentes em diversas modificações cristalinas. Eles, da mesma maneira, são fornecidos pela presente invenção.
[0134] Os exemplos seguintes adicionalmente ilustram a presente invenção e não se limitam à presente invenção de nenhuma maneira.EXEMPLO 1-1- Síntese de [4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-ciclopropil-metanonaETAPAS 1-1A E 1-1B
[0135] Um balão de quatro bocas de 500 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento foi carregado com 94,0 g de 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (pureza de 99%, 0,38 mol) e 150 g de tolueno. Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio em THF (2 M, 243 g, 0,5 mol) foi adicionada mantendo a temperatura entre 25 e 30° C. Após a agitação durante 60 minutos, esta solução foi adicionada a uma mistura de 150 g de tolueno, 61,0 g de cloreto de ciclopropancarbonila (0,57 mol), e 1,1 g de cloreto de cobre (I) (0,01 mol) em um balão de quatro bocas de 1.000 mL equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de adição, mantendo a temperatura entre 38 e 42° C. Após a metade da solução de Grignard ser dosada, outros 1,1 g de cloreto de cobre (I) foram adicionados,. Quando a adição de Grignard foi completada, a mistura foi agitada durante 2 h a 40° C. Foram adicionados 300 g de água, a solução foi agitada durante 10 min e as fases foram deixadas para se separarem. A fase orgânica foi lavada com uma mistura de 250 g de água e 60 g de solução de amônia a 25%. Após a separação das fases, a fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar um produto castanho escuro. Este foi dissolvido em 220 g de DMF, e transferido para um balão de quatro bocas de 1 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento. 68 g de carbonato de potássio (0,49 mol) e uma mistura de 54 g de 4-clorofenol (0,42 mol) e 20 g de DMF foram adicionados, à temperatura ambiente, o vaso foi aquecido a 130° C e mantido a esta temperatura durante 2h. A mistura foi resfriada até 120° C e a pressão foi lentamente reduzida para 100 mbar. A destilação do solvente foi continuada nestas condições até nenhum do condensado ser formado. O vaso foi resfriado a 25° C, 200 mL de tolueno, seguido por 500 g de água foram adicionados sob agitação. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 200 mL de tolueno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 200 g de solução de hidróxido de sódio (5%) e a fase aquosa inferior foi separada. A fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 126,4 g de um produto ligeiramente castanho (pureza: 91,5%, 0,34 mol, 88,6% do rendimento teórico).EXEMPLO 1-2- Síntese de [4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-ciclopropil- metanona ETAPA 1 -2A- Síntese de ciclopropil-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metanona
[0136] Um balão de quatro bocas de 500 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento foi carregado com 94,0 g de 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (pureza de 99%, 0,38 mol) e 150 g de tolueno. Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio em THF (2 M, 243 g, 0,5 mol) foi adicionada mantendo a temperatura entre 25 e 30° C. Após a agitação durante 60 min, esta solução foi adicionada a uma mistura de 150 g de tolueno, 61,0 g de cloreto de ciclopropancarbonila (0,57 mol), e 1,1 g de cloreto de cobre (I) (0,01 mol) em um balão de quatro bocas de 1.000 mL equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento, mantendo a temperatura entre 38 e 42° C. Após a metade da solução de Grignard ser dosada, outros 1,1 g de cloreto de cobre (I) foram adicionados,. Quando a adição de Grignard foi completada, a mistura foi agitada durante 2 h a 40° C. Foram adicionados 300 g de água, a solução foi agitada durante 10 min e as fases foram deixadas para se separarem. A fase orgânica foi lavada com uma mistura de 250 g de água e 60 g de solução de amônia a 25%. Após a separação das fases, a fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 89,9 g de um produto castanho escuro (pureza: 92,4%, 0,36 mol, 93,4% dorendimento teórico).ETAPA 1 -2B- Síntese de [4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-ciclopropil-metanona.
[0137] Um balão de quatro bocas de 4 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo, e um funil de gotejamento foi carregado com 91 g de [4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-ciclopropil-metanona (pureza de 97%, 0,38 mol), 200 g de DMF, e 68 g de carbonato de potássio (0,49 mol). Uma mistura de 54 g de 4-clorofenol (0,42 mol) e 20 g de DMF foram adicionados, à temperatura ambiente, o vaso foi aquecido a 130° C e mantido a esta temperatura durante 2h. O vaso foi resfriado a 25° C, 400 mL de MTBE seguido por 750 g de água foram adicionados sob agitação. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 300 mL de MTBE. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 200 mL de solução de hidróxido de sódio (5%) e a fase aquosa inferior foi separada. A fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 130,4 g de um produto ligeiramente castanho (pureza: 94,0%, 0,36 mol, 94,6% do rendimento teórico).EXEMPLO 2-1- Síntese de 1-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-propan-1-ona.ETAPAS 2-1A E 2-1B
[0138] Um balão de quatro bocas de 2 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo, e um funil de gotejamento foi carregado com 270,0 g de 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (pureza de 99%, 1,1mol) e 1.000 mL de tolueno. Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio em THF (2 M, 700 g, 1,44 mol) foi adicionada mantendo a temperatura entre 25 e 30° C. Após a agitação durante 30 minutos, esta solução foi adicionada a uma mistura de 1.000 mL de tolueno, 167,0 g de cloreto de ácido isobutírico (1,57 mol), e 3,5 g de cloreto de cobre (I) (0,035 mol) em um balão de quatro bocas de 4 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento, mantendo a temperatura entre 38 e 42° C. Após a metade da solução de Grignard ser dosada outros 3,5 g de cloreto de cobre (I) foram adicionados. Quando a adição de Grignard foi completada, a mistura foi agitada durante 1 h a 40° C. Foram adicionados 500 g de água, a solução foi agitada durante 10 min e as fases foram deixadas para se separarem. A fase orgânica foi lavada com 500 g de uma solução de amônia a 10%. Após a separação das fases, a fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar um produto castanho. Este foi dissolvido em 700 g de DMF, e transferido para um balão de quatro bocas de 4 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento. 200 g de carbonato de potássio (1,45 mol) e uma mistura de 160 g de 4-clorofenol (0,42 mol) e 60 g de DMF foram adicionados à temperatura ambiente, o vaso foi aquecida a 130° C e mantido a esta temperatura durante 1,5 h. O vaso foi resfriado a 25° C, 1.000 mL de MTBE seguidos por 1.000 g de água foram adicionados sob agitação. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 500 mL de MTBE. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 500 g da solução de hidróxido de sódio (5%) e a fase aquosa inferior foi separada. A fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 339,4 g de um produto ligeiramente castanho (pureza: 87,3%, 0,86 mol, 78,8% do rendimento teórico).EXEMPLO 2-2- Síntese de 1-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-propan-1-onaETAPA 2-2A1- Síntese de 1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-propan-1-ona
[0139] Um vaso de 1 m3 equipado com um agitador de 3 níveis de 2 lâminas foi carregado com 100 kg de 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (pureza de 99%, 407mol) e 150 kg de tolueno. Uma solução de cloreto deisopropilmagnésio em THF (2 M, 272 kg, 530 mol) foi adicionada mantendo a temperatura entre 25 e 33° C. Após a agitação durante 60 minutos, esta solução foi transferida para um IBC de 1 m3. O vaso foi carregado com 150 kg de tolueno, 65 kg de cloreto de ácido isobutírico (611 mol), e 1,2 kg de cloreto de cobre (I) (12,2 mol), e a solução de Grignard em IBC foi adicionada mantendo a temperatura entre 25 e 40° C. Após a metade da solução de Grignard ser dosada, outros 1,2 kg de cloreto de cobre (I) foram adicionados. Quando a adição Grignard foi completada, a mistura foi agitada durante 90 min a 40° C. O vaso foi resfriado a 10° C e 200 kg de água com uma temperatura de 5° C foram adicionados, a solução foi agitada durante 10 min e as fases foram deixadas para se separar durante 1 h. A fase aquosa inferior foi separada e a fase orgânica foi lavada com uma mistura de 100 kg de água e 50 kg de solução de amônia a 25%. Após a separação das fases, a fase orgânica foi transferida para um recipiente industrial a granel (IBC). Três bateladas idênticas foram executadas, as fases orgânicas de todas as quatro bateladas foram combinadas e os solventes e outros materiais voláteis foram removidos através da destilação a 10 mbar e 40° C para deixar 393 kg de um produto castanho (pureza: 86,7%, 1.455 mol, 89,3% do rendimento teórico). ETAPA 2-2A2- Síntese de 1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-propan-1-ona
[0140] Um balão de quatro bocas de 1.000 mL equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento foi carregado com 200,0 g de 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (pureza de 99%, 0,81 mol) e 300 g de tolueno. Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio em THF (2 M, 544 g, 1,12 mol) foi adicionada mantendo a temperatura entre 25 e 30° C. Após a agitação durante 60 min, esta solução foi adicionada a uma mistura de 300 g de tolueno, 165,7g de cloreto de ácido isobutírico (1,59 mol), e 0,243 g de cloreto de cobre (I) (0,0025 mol) em um balão de quatro bocas de 2.000 mL equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento, mantendo a temperatura entre 38 e 42° C. Após a metade da solução de Grignard ser dosada, outros 0,243 g de cloreto de cobre (I) foram adicionados. Quando a adição de Grignard foi completada, a mistura foi agitada durante 2 h a 40° C. Foram adicionados 500 g de água, a solução foi agitada durante 10 min e as fases foram deixadas para se separarem. A fase orgânica foi lavada com 500 g de uma solução de amônia a 5%. Após a separação das fases, a fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 194,0 g de um produto castanho escuro (pureza: 86,2%, 0,71 mol, 87,6% do rendimento teórico).ETAPA 2-2B1- Síntese de 1-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-propan-1-ona
[0141] Um vaso de 1 m3 equipado com um agitador de 3 níveis de 2 lâminas foi carregado com 100 kg de carbonato de potássio (723,6 mol) e 128 kg de DMF. A 1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-propan-1-ona técnica (131 kg, 86,7%, 485 mol) foi adicionada à temperatura ambiente, seguida por 132 kg de uma solução de 4-clorofenol em DMF (56,7%, 581,9 mol, 57,16 kg de DMF). As linhas de alimentação foram enxaguadas com um total de 15 kg de DMF. O conteúdo do vaso foi aquecido a 130° C e mantido a esta temperatura durante 3,5 h. O vaso foi resfriado a 25° C e um vácuo de 10 mbar foi aplicado. A temperatura foi lentamente aumentada para 100° C para destilar a maior parte do DMF e outros voláteis. Quando nenhum outro condensado foi formado, o vaso foi purgado com o nitrogênio e 400 kg de tolueno foram adicionados, seguido por 400 kg de água. Após 30 minutos, o agitador foi interrompido e após 60 minutos adicionais, a fase aquosa inferior foi separada. A fase orgânica restante foi lavada com 115 kg da solução de hidróxido de sódio (5%) e a fase aquosa inferior foi separada. A fase orgânica foi descarregada para um IBC para se obter 580 kg de uma solução contendo 27,8% do produto desejado (161,2 kg, 470 mol, 97% do rendimento teórico).ETAPA 2-2B2- Síntese de 1-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil- propan-1-ona
[0142] Um balão de quatro bocas de 100 mL equipado com um agitador de Teflon de lâmina, armadilha de Dean-Stark, e um funil de gotejamento foi carregado com 5 g de 1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil- propan-1-ona (84,7% de pureza, 0,0181 mol), 10 g de o-xileno, 3,49 g de 4- clorofenol (0,03 mol), e 1,52 g de solução de hidróxido de potássio (50%, 0,03 mol), e foi aquecida até ao refluxo (151° C) durante 5 h. O vaso foi resfriado a 25° C, 20 mL de o-xileno e 20 g de água foram adicionados sob agitação e acidificados até pH 4 com 20% de ácido hidroclórico. As fases foram separadas e a fase aquosa foi duas vezes extraída com 20 mL de o-xileno.As fases aquosas combinadas foram extraídas com 20 mL de o-xileno. As fases orgânicas combinadas foram transferidas para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 7,5 g de um produto ligeiramente castanho (pureza: 78,5%, 0,02 mol, 95,0% do rendimento teórico).EXEMPLO 3-1- Síntese de 4-(4-clorofeniloxi)-2-trifluorometil-acetofenona ETAPAS 3-1A E 3-1B
[0143] Um balão de quatro bocas de 500 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento foi carregado com 94,0 g de 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (pureza de 99%, 0,38 mol) e 150 g de tolueno. Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio em THF (2 M, 243 g, 0,5 mol) foi adicionada mantendo a temperatura entre 25 e 30° C. Após a agitação durante 30 minutos, esta solução foi adicionada a uma mistura de 150 g de tolueno, 46,0 g de cloreto de acetila (0,57 mol), e 1,1 g cloreto de cobre (I) (0,01 mol) em um balão de quatro bocas de 1.000 mL equipado com um agitador de lâmina de Teflon, um condensador de refluxo, e um funil de gotejamento, mantendo a temperatura entre 38 e 42° C. Após a metade da solução de Grignard ser dosada, outros 1,1 g de cloreto de cobre (I) foram adicionados,. Quando a adição de Grignard foi completada, a mistura foi agitada durante 1 h a 40° C. Foram adicionados 300 g de água, a solução foi agitada durante 10 min e as fases foram deixadas para se separarem. A fase orgânica foi lavada com uma mistura de 250 g de água e 60 g de solução de amônia a 25%. Após a separação das fases, a fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar um produto castanho. Este foi dissolvido em 220 g de DMF, e transferido para um balão de quatro bocas de 2 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento. 68,0 g de carbonato de potássio (0,49 mol) e uma mistura de 54,0 g de 4-clorofenol (0,42 mol) e 14 g de DMF foram adicionados, à temperatura ambiente, o vaso foi aquecido a 130° C e mantido a esta temperatura durante 2h. O vaso foi resfriado a 25° C, 750 g de água, seguido por 400 mL de tolueno foram adicionados sob agitação. As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 200 g de solução de hidróxido de sódio (5%) e a fase aquosa inferior foi separada. A fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 60° C e 5 mbar para deixar 109,7 g de um produto ligeiramente castanho (pureza: 83,8%, 0,29 mol, 76,3% do rendimento teórico).EXEMPLO 3-2- Síntese de 4-(4-clorofeniloxi)-2-trifluorometil-acetofenona ETAPA 3-2A1- Síntese de 4-fluoro-2-trifluorometil-acetofenona
[0144] Um balão de quatro bocas de 1 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo, e um funil de gotejamento foi carregado com 96,0 g de 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (pureza de 95%, 0,38 mol) e 150 g de MTBE. Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio em THF (2 M, 243 g, 0,5 mol) foi adicionada mantendo a temperatura entre 25 e 30° C. Após a agitação durante 30 minutos, esta solução foi adicionada a uma mistura de 150 g de MTBE, 45,0 g de cloreto de acetila (0,56 mol), e 1,1 g cloreto de cobre (I) (0,01 mol) em um reator de vidro de parede dupla de 2 mL equipado com um agitador de 3 níveis de 2 lâminas, condensador de refluxo e um funil de gotejamento mantendo a temperatura entre 38 e 42° C. Após a metade da solução de Grignard ser dosada, outros 1,1 g de cloreto de cobre (I) foram adicionados. Quando a adição de Grignard foi completada, a mistura foi agitada durante 1 h a 40° C. Foram adicionados 200 g de água, a solução foi agitada durante 10 min e as fases foram deixadas para se separarem. A fase orgânica foi lavada com uma mistura de 250 g de água e 50g de solução de amônia a 25%. Após a separação das fases, a fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 78,5 g de um óleo castanho escuro (pureza: 95,0%, 0,36 mol, 96,4% do rendimento teórico).ETAPA 3-2A2- Síntese de 4-cloro-2-trifluorometil-acetofenona
[0145] Um balão de quatro bocas de 500 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento foi carregado com 94,0 g de 2-bromo-5-cloro-benzotrifluoreto (pureza de 96%, 0.35mol) e 150 g de tolueno. Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio em THF (2 M, 243 g, 0,5 mol) foi adicionada mantendo a temperatura entre 25 e 30° C. Após a agitação durante 60 minutos, esta solução foi adicionada a uma mistura de 150 g de tolueno, 61,0 g de cloreto de acetila (0,57 mol), e 0,5 g de cloreto de cobre (I) (0,005 mol) em um balão de quatro bocas de 1 L, equipado com um agitador de lâmina de Teflon, um condensador de refluxo, e um funil de gotejamento mantendo a temperatura entre 38 e 42° C. Após a metade da solução de Grignard ser dosada, outros 0,5 g de cloreto de cobre (I) foram adicionados. Quando a adição de Grignard foi completada, a mistura foi agitada durante 2,5 h a 40° C. Foram adicionados 300 g de água, a solução foi agitada durante 10 min e as fases foram deixadas para se separarem. A fase orgânica foi lavada com uma mistura de 250 g de água e 60 g de solução de amônia a 25%. Após a separação das fases, a fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 94,0 g de um produto castanho escuro (pureza: 79,3%, 0,30 mol, 86,2% dorendimento teórico).ETAPA 3-2A3- Síntese de 4-fluoro-2-trifluorometil-acetofenona
[0146] Um vaso de 2,5 m3 equipado com um agitador de 3 níveis de 2 lâminas foi carregado com 250 kg de 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (pureza de 99%, 1.019 mol) e 375 kg de tolueno. Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio em THF (2 M, 681 kg, 1.397 mol) foi adicionada mantendo a temperatura entre 25 e 33° C. Após a agitação durante 45 minutos, esta solução foi transferida para o IBC de 1 m3. O vaso foi carregado com 375 kg de tolueno, 120 kg de cloreto de acetila (1.498 mol), e 3,0 kg de cloreto de cobre (I) (30.3mol), e a solução de Grignard em IBCs foi adicionada mantendo a temperatura entre 25 e 40° C. Após a metade da solução de Grignard ser dosada, outros 3,0 kg de cloreto de cobre (I) foram adicionados. Quando a adição de Grignard foi completada, a mistura foi agitada durante 90 min a 40° C. O vaso foi resfriado a 10° C e 500 kg de água pré-resfriada para 10° C foram adicionados, a solução foi agitada durante 10 min e as fases foram deixadas para se separar durante 1 h. A fase aquosa inferior foi separada e a fase orgânica foi lavada com uma mistura de 250 kg de água e 25 kg de solução de amônia a 25%. Após a separação das fases, a fase orgânica foi transferida para os IBCs e forneceu 1.677 kg de uma solução ligeiramente castanha contendo 10,4% do produto desejado (846 mol, 82,8% do rendimento teórico).ETAPA 3-2A4- Síntese de 4-fluoro-2-trifluorometil-acetofenona
[0147] Um balão de quatro bocas de 500 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento foi carregado com 94,0 g de 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (pureza de 99%, 0,38 mol) e 150 g de tolueno. Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio em THF (2 M, 243 g, 0,5 mol) foi adicionada mantendo a temperatura entre 25 e 30° C. Após a agitação durante 30 minutos, esta solução foi adicionada a uma mistura de 150 g de tolueno, 46,0 g de cloreto de acetila (0,57 mol), e 0,76 g de cloreto de cobre (I) (0,0077 mol) em um balão de quatro bocas de 1.000 mL equipado com um agitador de lâmina de Teflon, um condensador de refluxo, e um funil de gotejamento mantendo a temperatura entre 38 e 42° C. Foram adicionados 300 g de água, a mistura foi agitada durante 10 min e as fases foram deixadas para se separarem. A fase orgânica foi lavada com 300 g de água. Após a separação das fases, a fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 81,4 g de um óleo castanho (pureza: 81,6%, 0,32 mol, 84,1% do rendimento teórico). O condensado continha 3,9 g do produto (rendimento adicional de 5,0%).ETAPA 3-2A5- Síntese de 4-fluoro-2-trifluorometil-acetofenona
[0148] Um balão de quatro bocas de 1 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo, e um funil de gotejamento foi carregado com 94,0 g de 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (pureza de 99%, 0,38 mol) e 150 g de tolueno. Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio em THF (2 M, 243 g, 0,5 mol) foi adicionada mantendo a temperatura entre 25 e 30° C. Após a agitação durante 30 minutos, esta solução foi adicionada a uma mistura de 150 g de tolueno, 6,0 g de cloreto de acetila (0,076 mol), e 0,76 g de cloreto de cobre (I) (0,0077 mol) em um balão de quatro bocas de 1.000 mL equipado com um agitador de lâmina de Teflon, um condensador de refluxo, e um funil de gotejamento mantendo a temperatura entre 38 e 42° C. Paralelamente a esta dosagem, 40 g de cloreto de acetila (0,51 mol) foram adicionados. Quando a adição foi completada, a mistura foi agitada durante 1 h a 40° C. Foram adicionados 300 g de água, a solução foi agitada durante 10 min e as fases foram deixadas para se separarem. A fase orgânica foi lavada com 300 g de água. Após a separação das fases, a fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 81,8 g de um óleo castanho (pureza: 80,5%, 0,32 mol, 83,4% do rendimento teórico). O condensado continha 3,3 g do produto (rendimento 4,2%).ETAPA 3-2B1- Síntese de 4-(4-clorofeniloxi)-2-trifluorometil-acetofenona
[0149] Um vaso de 2,5 m3 equipado com um agitador de 3 níveis de 2 lâminas foi carregado com 250 kg de carbonato de potássio (1.809 mol) e 460 kg de DMF. A 4-fluoro-2-trifluorometil-acetofenona técnica (260 kg, 77,7%, 979 mol) foi adicionada à temperatura ambiente, seguida por 310 kg de uma solução de 4-clorofenol em DMF (57%, 1.375 mol, 133,3 kg de DMF). As linhas de alimentação foram enxaguadas com um total de 25 kg de DMF. O conteúdo do vaso foi aquecido a 130° C e mantido a esta temperatura durante 3,5 h. O vaso foi resfriado a 25° C e um vácuo de 10 mbar foi aplicado. A temperatura foi lentamente aumentada para 100° C para destilar a maior parte do DMF e outros voláteis. Quando nenhum condensado foi formado, o vaso foi purgado com o nitrogênio e 1.000 kg de tolueno foram adicionados, seguidos por 1.000 kg de água. Após 30 minutos, o agitador foi interrompido e após 60 minutos adicionais, a fase aquosa inferior foi separada. A fase orgânica restante foi lavada com 350 kg de solução de hidróxido de sódio (5%) e a fase aquosa inferior foi separada. A fase orgânica foi descarregada para os IBCs para se obter 1.381 kg de uma solução contendo 22,0% do produto desejado (304,2 kg, 967 mol, 98,7% do rendimento teórico). ETAPA 3-2B2- Síntese de 4-(4-clorofeniloxi)-2-trifluorometil-acetofenona
[0150] Um balão de quatro bocas de 500 L equipado com um agitador de Teflon de lâmina, armadilha de Dean-Stark, e um funil de gotejamento foi carregado com 100 g de 4-fluoro-2-trifluorometil-acetofenona (pureza de 78%, 0,38 mol), 100 g de o-xileno, 54 g de 4-clorofenol (0,42 mol), e 78,5 g de carbonato de potássio (0,57 mol). O vaso foi aquecido a refluxo durante 5 h, removendo 4,8 g de água. O vaso foi resfriado a 25° C, 250 mL de o-xileno e 320 g de água foram adicionados sob agitação. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 100 mL de o-xileno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 100g de solução de hidróxido de sódio (10%) e a fase aquosa inferior foi separada. A fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 137,2 g de um produto ligeiramente castanho (pureza: 82,6%, 0,36 mol, 95,2% do rendimento teórico).ETAPA 3-2B3- Síntese de 4-(4-clorofeniloxi)-2-trifluorometil-acetofenona
[0151] Um recipiente de pressão de 100 mL (Premex) equipado com um agitador mecânico foi carregado com 20 g de 4-fluoro-2-trifluorometil- acetofenona (pureza de 78%, 0,08 mol), 20 g de tolueno, 13,6 g de 4- clorofenol (0,11 mol), e 6,4 g hidróxido de potássio (0,11 mol). O vaso foi selado e aquecido a 153° C durante 5 h. Após resfriar e despressurizar, a mistura de reação foi transferida para um funil de seperação contendo 20 g de tolueno e 40 g de água e acidificada para pH 4 com o ácido clorídrico a 20%. A fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 28,5 g de um produto ligeiramente castanho (pureza: 73,3%, 0,07 mol, 87,7% do rendimento teórico). ETAPA 3-2B4- Síntese de 4-(4-clorofeniloxi)-2-trifluorometil-acetofenona
[0152] Um balão de quatro bocas de 100 mL equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento foi carregado com 5,7 g de 4-cloro-2-trifluorometil-acetofenona (81,0% de pureza, 20,7 mmol), 10 g de pirrolidona de N-metila, 3,2 g de 4-clorofenol (24,9 mmol), e 3,3 g de carbonato de sódio (31,1 mmol), e foi aquecido a 180° C durante 17 h. O vaso foi resfriado a 25° C e o solvente foi removido em um evaporador rotativo a 60° C / 8 mbar. 50 mL de tolueno e 40 g de água foram adicionados sob agitação, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água 10g. As fases aquosas combinadas foram extraídas com 10 mL de tolueno. As fases orgânicas combinadas foram transferidas para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 8,1 g de um produto ligeiramente castanho (pureza: 66,7%, 17,2 mmol, 82,8% do rendimento teórico).ETAPA 3-2B5- Síntese de 4-(4-clorofeniloxi)-2-trifluorometil-acetofenona
[0153] Um balão de quatro bocas de 500 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento foi carregado com 9,0 g de 4-cloro-2-trifluorometil-acetofenona (78,8% de pureza, 31,9 mmol), 15 g de imidazolidinona de dimetila, 5,3 g de 4-clorofenol (41,2 mmol), e 7,4 g de carbonato de potássio (53,5 mmol), e foi aquecido a 170° C durante 6 h. O vaso foi resfriado a 25° C e 40 mL de tolueno e 35 g de água foram adicionados sob agitação, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 20 g de solução de hidróxido de sódio a 5%. As fases foram separadas, a fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 16,0 g de um produto acastanhado (pureza: 50,2%, 25,5 mmol, 80,1% do rendimento teórico). ETAPA 3-2B6- Síntese de 4-(4-clorofeniloxi)-2-trifluorometil-acetofenona
[0154] Um frasco de micro-ondas de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 6,0 g de 4-fluoro-2-trifluorometil- acetofenona (78,0% de pureza, 22,7 mmol), e 4,8 g de sódio de fenolato de 4- cloro (31,8 mmol), e foi aquecido em um forno de micro-ondas a 160° C durante 3h. O vaso foi resfriado a 25° C, e enxaguado com 30 mL de tolueno e 20 g de ácido clorídrico a 10% para um funil de separação. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com 6 mL de tolueno, as fases orgânicas combinadas foram transferidas para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 8,7 g de um produto acastanhado (pureza: 75,52%, 20,9 mmol, 91,9% do rendimento teórico).ETAPA 3-2B7- Síntese de 4-(4-clorofeniloxi)-2-trifluorometil-acetofenona
[0155] Um frasco de micro-ondas de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 6,0 g de 4-fluoro-2-trifluorometil- acetofenona (78,0% de pureza, 22,7 mmol), 6 g de tolueno, e 5,3 g de potássio de fenolato de 4-cloro (31,8 mmol), e foi aquecida em um forno de micro-ondas a 160° C durante 3 h. O vaso foi resfriado a 25° C, e enxaguado com 20g de tolueno e 20g de ácido clorídrico a 10% para um anel de separação. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com 5 mL de tolueno, as fases orgânicas combinadas foram transferidas para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 9,3 g de um produto acastanhado (pureza: 74,0%, 21,9 mmol, 96,3% do rendimento teórico).EXEMPLO 4- Preparação de 2-acil-5-halo-benzotrifluoridas utilizando o Mg
EXEMPLO 4A- 4-fluoro-2-(trifluorometil)acetofenona
[0156]Um balão de quatro bocas de 500 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento foi carregado com 1,10 g chips metálicos de magnésio (45 mmol) e 50 g de THF. 1 g de uma solução a 2 M de cloreto de magnésio de isopropila foi adicionado para a ativação. 10 g de 2-bromo-5-fluoro- benzotrifluoreto (pureza de 99%, 41 mmol) foram adicionados dentro de 60 min, a temperatura aumentou para 52° C. Após a agitação durante 60 min, esta solução de Grignard foi decantada a partir do metal remanescente, foi transferida para um funil de gotejamento, e adicionada dentro de 60 min a uma mistura de 50g de tolueno, 4,8g de cloreto de acetila (61 mmol) e 0,08 g de cloreto de cobre (I) (0, 8 mmol) em um balão de quatro bocas de 500 mL equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento, mantendo a temperatura entre 38 e 42° C. Quando a adição de Grignard foi completada, a mistura foi agitada durante 1 h a 40° C. Foram adicionados 50 g de água, a solução foi agitada durante 10 min e as fases foram deixadas para se separarem. A fase orgânica foi lavada com água 25g. Após a separação das fases, a fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 9,2 g de um produto castanho escuro (pureza: 59,5%, 27 mmol, 65% do rendimento teórico).EXEMPLO 4B- 4-fluoro-2-(trifluorometil)acetofenona
[0157] Um balão de quatro bocas de 500 L equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento foi carregado com 0,90 g de chips metálicos de magnésio (37 mmol) e 40 g de THF. 1 g de uma solução a 2 M de cloreto de magnésio de isopropila foi adicionado para a ativação. 10 g de 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (pureza de 99%, 41 mmol) foram adicionados dentro de 60 min, a temperatura aumentou para 50° C. Após a agitação durante 60 min, todo o magnésio tinha desaparecido e a solução de Grignard foi transferida para um funil de gotejamento, e adicionada dentro de 60 min, a uma mistura de 40 g de tolueno, 4,0g de cloreto de acetila (51 mmol), e 0,08 g de cloreto de cobre (I) (0,8 mmol) em um balão de quatro bocas de 500 mL equipado com um agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e um funil de gotejamento, mantendo a temperatura entre 38 e 42° C. Quando a adição de Grignard foi completada, a mistura foi agitada durante 1 h a 40° C. Foram adicionados 30 g de água, a solução foi agitada durante 10 min e as fases foram deixadas para se separarem. A fase orgânica foi lavada com 25 g de água. Após a separação das fases, a fase orgânica foi transferida para um evaporador rotativo e o solvente foi removido a 40° C e 10 mbar para deixar 9,2 g de um produto castanho escuro (pureza: 60,9%, 27 mmol, 74% do rendimento teórico com base em Mg).
Claims (10)
1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOSDE CETONA (IA)
- caracterizado por compreender as etapas seguintes:(i) a reação de um composto de Fórmula (III)
- com o R'-Mg-Hal (IV) ou Mg e R1C(=O)Cl (V) na presença de um catalizador de Cu (I) em uma quantidade de 0,005 a 0,065 equivalentes molares por 1 mol do composto (III), para resultar em compostos II
- e(ii) a reação do composto (ii), conforme definido na etapa (i) comum derivado de fenol de Fórmula (Vi)
- na presença de uma base, se R” for o hidrogênio;- em que as variáveis são definidas como a seguir:- X é o F ou Cl;- R1 é a alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C8; e- R4 é o F ou Cl;- R’ é a alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6;- Hal é o halogênio; e - R’’ é o hidrogênio ou um cátion de metal alcalino.
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo catalizador de Cu (I) ser Cu(I)Cl.
3. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 2, caracterizado pelo R’ ser isopropila.
4. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo Hal ser Br ou Cl, em especial, Br.
5. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo X ser F.
6. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo R1 ser selecionado a partir de CH3, CH(CH3)2 e ciclopropila.
7. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizado pelo R4 ser Cl.
8. PROCESSO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizado por durante a etapa de processo (i) o(s) composto(s) de Grignard Ga e/ou Gb
- é/são formado(s), em que X é o F ou Cl.
9. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOSDE TRIAZOL DE FÓRMULA (IC)
(i) caracterizado por R1 e R4 serem conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e(ii) R2 ser hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, cicloalquila C3-C8-alquila C1-C6, fenila, fenil-alquila C1-C4, fenila-alquenila C2-C4 ou fenil-alquinila C2-C4;(iii) em que as porções alifáticas de R2 não são ainda substituídas outransportam um, dois, três ou até o número máximo possível de grupos R12a idênticos ou diferentes, independentemente, são selecionados a partir de:(iv) R12a é o halogênio, OH, CN, nitro, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-C8 e haloalcóxi C1-C4;(v) em que as porções cicloalquila e/ou fenila de R2 não são ainda substituídas ou transportam um, dois, três, quatro, cinco ou até ao número máximo de grupos R12b idênticos ou diferentes, independentemente, são selecionados a partir de:(vi) R12b é o halogênio, OH, CN, nitro, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-C8 e haloalcóxi C1-C4;(vii) que compreende as etapas seguintes:(viii) conforme definida na reivindicação 1;(ix) conforme definida na reivindicação 1;(x) i) da reação de uma cetona de Fórmula (IA), conforme definida na etapa (ii) para os oxiranos (IB);
(xi) da reação do oxirano (IB), conforme definido na etapa (iii) como 1H-1,2,4-triazol na presença de uma base para se obter os compostos (IC), em que R2 é o hidrogênio (compostos IC-1);- e, para a obtenção dos compostos em que R2 é diferente dehidrogênio:(xii) da derivatização do composto de Fórmula (IC-1), conformedefinido na etapa (IV) sob condições básicas com o R2-LG, em que LG é um grupo de saída nucleofilicamente substituível; para resultar em compostos (IC-2).
10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela reação com o oxirano (IB) ser realizada com um halogeneto de trimetilssulf(ox)ônio ((CH3)3S+(O)Hal) (VII), em que o Hal é o halogênio, ou metilssulfato de trimetilssulfônio de Fórmula (VIII) (CH3)3S+CH3SO4-.
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