CN113666819A - 一种制备氯氟醚菌唑中间体的方法 - Google Patents

一种制备氯氟醚菌唑中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及杀菌剂氯氟醚菌唑的制备技术，公开了一种制备式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：(1)在有机碱存在的条件下，将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物接触以进行缩合反应；(2)将所述缩合反应后所得产物依次进行水解反应I和脱羧反应，得到式(I)所示的化合物。本发明制备式(I)所示的化合物的工艺中避免使用格式试剂，有效降低原材料的成本，减少工艺过程中产生的三废，同时反应总收率高，适合工业化大生产。

Description

一种制备氯氟醚菌唑中间体的方法
技术领域
本发明涉及杀菌剂氯氟醚菌唑的制备技术，具体涉及一种制备氯氟醚菌唑中间体的方法。
背景技术
氯氟醚菌唑(通用名：Mefentrifluconazole)是巴斯夫公司新开发的具有划时代意义的三唑类杀菌剂，于2019年正式上市，未来的市场有望超过10亿美元每年。氯氟醚菌唑具有广谱、高效、内吸、铲除和保护等作用，尤其对多种较难防治的真菌病害具有杰出的生物活性，能显著加强60多种作物病害的防治，如玉米、谷物、大豆等大田作物，以及青椒、葡萄等经济作物，也可用于草坪和种子处理等。其不但生物活性更高，且环境特性好，对哺乳动物、蜜蜂等毒性较低，安全性高。
4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮是合成氯氟醚菌唑的关键中间体，其经环氧化和开环取代反应制得氯氟醚菌唑，工艺简单且产率较高。目前生产4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮所使用的技术多为参照现有技术CN103649057A中公开的技术。以2-溴-4-氟-三氟甲苯为原料，在四氢呋喃溶液中，制备格氏试剂，再滴加乙酰氯，反应结束后经萃取、水洗等工艺，制备4-氟-2-三氟甲基苯乙酮，接着与4-氯苯酚反应合成4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮。
Figure BDA0002491997160000011
在上述4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮的制备工艺中，需要用到格氏反应，条件较苛刻，成本高，同时反应后产生大量的含镁废水，难以处理。
因此，现有方法在制备4-对氯苯氧基苯乙酮类化合物时，存在三废量大、生产环境恶劣、成本高等缺点，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术在制备4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮时，存在的三废量大等问题。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
Figure BDA0002491997160000021
(1)在有机碱存在的条件下，将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物接触以进行缩合反应；
(2)将所述缩合反应后所得产物依次进行水解反应I和脱羧反应，得到式(I)所示的化合物；
Figure BDA0002491997160000022
其中，
在式(II)所示的化合物中，R为-CN或-C(O)-X，且X为Cl或C1-4的烷氧基；
在式(III)所示的化合物中，R1和R2各自独立地为C1-4的烷基。
在本发明中，式(II)中X为Cl或C1-4的烷氧基，其中，C1-4的烷氧基具体可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或者叔丁氧基，优选地，X为Cl、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或者正丁氧基，更优选地，X为Cl或者甲氧基；式(III)中R1和R2各自独立地为C1-4的烷基，具体可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基，优选情况下，R1和R2各自独立地为甲基、乙基、正丙基或者正丁基，更优选地，R1和R2均为甲基或者均为乙基。
在本发明的一种优选的实施方式中，在式(II)所示的化合物中，R为-CN，该方法还包括采用以下步骤制备所述式(II)所示的化合物：
(a)在极性非质子溶剂I和碱性物质I存在下，将式(II-1)所示的化合物与对氯苯酚进行接触反应I，
Figure BDA0002491997160000031
在本发明中，式(II-1)所示的化合物可以采用现有技术中公知的方法合成，也可以是商购得到，例如可以参照CN102875414A中提供的方法制备。
优选地，在所述接触反应I中，所述式(II-1)所示的化合物与所述碱性物质I和所述对氯苯酚的用量摩尔比为1：0.8-2：0.8-2，优选为1：0.9-1.2：0.9-1.1。
优选地，所述接触反应I的条件至少满足：温度为100-140℃、时间为5-13h。
示例性地，步骤(a)的反应过程具体可以包括：将式(II-1)所示的化合物与极性非质子溶剂I混合后，再加入碱性物质I，升温至100-140℃并搅拌反应2-5h，然后加入对氯苯酚，继续反应3-8h；步骤(a)还可以包括将式(II-1)所示的化合物与对氯苯酚进行接触反应I后，将极性非质子溶剂I蒸馏去除，加入有机溶剂(例如可以是甲基叔丁基醚)，再加入水洗分层后，得到含有式(II)所示的化合物的有机层；进一步地，可直接将含有式(II)所示的化合物的有机层用于制备式(Ⅰ)所示的化合物。
在本发明的另一种优选的实施方式中，在式(II)所示的化合物中，R为-CN，该方法还包括采用以下步骤制备所述式(II)所示的化合物：
(b)在极性非质子溶剂II和碱性物质II存在下，将式(II-2)所示的化合物与对二氯苯进行接触反应II，
Figure BDA0002491997160000041
在本发明中，式(II-2)所示的化合物可以采用现有技术中公知的方法合成，也可以是商购得到。
优选地，所述接触反应II的条件至少满足：温度为100-140℃、时间为5-13h。
示例性地，步骤(b)的反应过程具体可以包括：将式(II-2)所示的化合物与极性非质子溶剂II混合后，再加入碱性物质II，升温至100-140℃并搅拌反应2-5h，然后加入对二氯苯，继续反应3-8h；步骤(b)还可以包括将式(II-2)所示的化合物与对二氯苯进行接触反应II后，将极性非质子溶剂II蒸馏去除，加入有机溶剂(例如可以是甲基叔丁基醚)，再加入水洗分层后，得到含有式(II)所示的化合物的有机层；进一步地，可直接将含有式(II)所示的化合物的有机层用于制备式(I)所示的化合物。
优选地，在所述接触反应II中，所述式(II-2)所示的化合物与所述碱性物质II和所述对二氯苯的用量摩尔比为1：0.8-2：0.8-2，优选为1：0.9-1.2：0.9-1.1。
在本发明中，所述碱性物质I和所述碱性物质II可以为本领域中各种常规的无机碱，优选地，所述碱性物质I和所述碱性物质II各自独立地选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。
更优选地，所述碱性物质I和所述碱性物质II分别为氢氧化钠或者氢氧化钾。发明人发现，在该优选的具体实施方式下，本发明的方案具有进一步提高R为-CN的式(II)所示的化合物的收率的优势。
在本发明中，所述极性非质子溶剂I和所述极性非质子溶剂II各自独立地选自乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
优选地，所述极性非质子溶剂I和所述极性非质子溶剂II均为N,N-二甲基甲酰胺。发明人发现，在该优选的具体实施方式下，本发明的方案具有进一步提高接触反应I和接触反应II的反应速率的优势。
在本发明的又一种优选的实施方式中，在式(II)所示的化合物中，R为-C(O)-X，该方法还包括采用以下步骤制备所述式(II)所示的化合物：
(c)将式(II-3)所示的化合物依次进行水解反应II和第一反应，所述第一反应为卤化反应或酯化反应，
Figure BDA0002491997160000051
在步骤(c)中，式(II-3)所示的化合物即为式(II)所示的化合物中R为-CN时的化合物。
特别优选地，式(II-3)所示的化合物采用本发明前述关于式(II)所示的化合物中R为-CN时的化合物提供的制备方法制得，即通过所述式(II-1)所示的化合物与对氯苯酚进行接触反应I制得，或者通过式(II-2)所示的化合物与对二氯苯进行接触反应II制得。在该优选的具体实施方式下，接触反应I或者接触反应II制得的式(II-3)所示的化合物经有机溶剂萃取后即可直接用于制备式(II-3)所示的化合物，工艺流程衔接更为简单方便。
优选地，在步骤(c)中，所述水解反应II采用酸水解，所述酸可以为本领域中各种常规的酸，更优选地，参与所述水解反应II的水解剂II选自盐酸、硫酸和磷酸中的至少一种；优选情况下，所述式(II-3)所示的化合物与参与所述水解反应II的水解剂II的用量摩尔比为1：0.1-2；更优选为1：0.2-1.1。
在本发明中，步骤(1)中所述式(II)所示的化合物与所述有机碱、所述式(III)所示的化合物的用量摩尔比为1：0.8-2：0.8-2；优选为1：0.9-1.2：0.9-1.2。
在本发明中，步骤(1)中所述缩合反应的条件至少满足：温度为40-70℃，例如可以为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃以及这些点值中的任意两个所构成的范围中的任意值，优选为50-60℃；时间为2-8h，例如可以为2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h以及这些点值中的任意两个所构成的范围中的任意值，优选为3-5h。其中，步骤(1)中所述缩合反应的具体过程可以包括：将所述式(II)所示的化合物与所述式(III)所示的化合物混合升温，再将所述有机碱在1-4h内分至少两批加入，然后继续反应，直至所述式(II)所示的化合物转化完全(HPLC检测)。发明人发现，在该优选的具体实施方式下，本发明的方案具有进一步提高缩合反应的反应速率、提高式(I)所示的化合物的收率的优势。
在本发明中，优选情况下，步骤(1)中所述有机碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和钠氢中的至少一种，其中，钠氢即为化合物氢化钠，优选地，所述有机碱为甲醇钠或者钠氢。发明人发现，在该优选的具体实施方式下，本发明的方案具有进一步提高式(I)所示的化合物的收率的优势。
在本发明中，步骤(2)中，优选地，所述水解反应I采用酸水解，所述酸可以为本领域中各种常规的酸，优选地，参与所述水解反应I的水解剂I选自盐酸、硫酸和磷酸中的至少一种，更优选地，参与所述水解反应I的水解剂I为盐酸或者硫酸。优选情况下，所述式(II)所示的化合物与参与所述水解反应I的水解剂I的用量摩尔比为1：0.1-2；更优选为1：0.2-1.1。
在本发明中，步骤(2)中所述水解反应I的条件至少满足：温度为5-60℃，例如可以为5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃以及这些点值中的任意两个所构成的范围中的任意值；优选为20-30℃。发明人发现，在该优选的具体实施方式下，本发明的方案具有进一步促进水解反应I的效果。
本发明中，对步骤(2)中所述水解反应I的时间没有特殊的限定，只要能够将所述缩合反应后所得产物进行水解即可，例如水解反应I的时间可以为0.5-48h。
本发明中，步骤(2)中所述脱羧反应的条件至少满足：温度为30-150℃，例如可以为30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃以及这些点值中的任意两个所构成的范围中的任意值，优选为90-100℃；时间为1-6h，例如可以为1h、2h、3h、4h、5h、6h以及这些点值中的任意两个所构成的范围中的任意值，优选为2-4h。发明人发现，在该优选的具体实施方式下，本发明的方案具有进一步提高脱羧反应的反应速率的优势。
通过上述技术方案，本发明制备4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮的工艺中避免使用格氏试剂，有效降低原材料的成本，减少工艺过程中产生的三废，同时反应总收率高，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和理解本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中：
反应物和产物的量通过液相色谱(Agilent HPLC 1260)测得。
反应的转化率和选择性通过以下公式计算：
转化率＝(原料投入摩尔量-产物中残留的原料摩尔量)/原料投入摩尔量×100％。
选择性＝目标产物的实际摩尔量/目标产物的理论摩尔量×100％
在没有特别说明的情况下，所用原料均采用市售产品，所述室温为25±5℃。
实施例1
步骤1：4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈的制备(即R为-CN的式(II)化合物)
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入0.1mol，98wt％的式(II-2)所示的化合物和150mL的N,N-二甲基甲酰胺，接着加入0.12mol，99wt％的固体氢氧化钠，升温至120℃搅拌反应3h，并不断蒸出反应产生的水，然后略降温至115℃，加入0.2mol，98wt％的对二氯苯，继续反应5h，利用HPLC监控反应完成，蒸出N,N-二甲基甲酰胺和过量的对二氯苯，然后加入甲基叔丁基醚，再加入水洗分层，得到含有4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈的有机层，该有机层直接用于下一步反应；经测试，4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈的收率为94％(以式(II-2)所示的化合物为基准计算)。
步骤2：4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮的制备(即式(I)化合物)
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入步骤1得到的有机层，再加入0.1mol丙二酸二甲酯，然后升温至55℃，3h内分五批加入0.1mol甲醇钠，加完甲醇钠后继续反应1h，利用HPLC监控4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈转化完全，然后降温至室温，加入0.11mol的60wt％的硫酸溶液，继续升温回流3h，降温静置分层，有机层脱出甲基叔丁基醚，得到4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮，其含量为98wt％，收率为90％(以4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈为基准计算)。
实施例2
步骤1：4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈的制备(即R为-CN的式(II)化合物)
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入0.11mol，98wt％的对氯苯酚和150mL的N,N-二甲基甲酰胺，接着加入0.12mol，99wt％的固体氢氧化钠，升温至120℃搅拌反应3h，并不断蒸出反应产生的水，然后略降温至110℃，加入0.1mol，98wt％的式(II-1)所示的化合物(参照CN102875414A中例1的步骤(1)和步骤(2)公开的技术制备获得)，继续反应5h，利用HPLC监控反应完成，蒸出N,N-二甲基甲酰胺，然后加入甲基叔丁基醚，再加入水洗分层，得到含有4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈的有机层，该有机层直接用于下一步反应；经测试，4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈的收率为93％(以式(II-1)所示的化合物为基准计算)。
步骤2：4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮的制备(即式(I)化合物)
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入步骤1得到的有机层，加入0.1mol丙二酸二甲酯，然后升温至55℃，3h内分三批加入0.1mol甲醇钠，加完甲醇钠后继续反应1h，HPLC监测4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈转化完全，然后降温至室温，加入0.12mol，60wt％的硫酸溶液，继续升温回流3h，降温静置分层，有机层脱出甲基叔丁基醚，得到4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮，其含量为98％，收率为90％(以4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈为基准计算)。
实施例3
步骤1：4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈的制备(即R为-CN的式(II)化合物)
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入0.11mol，98％的对氯苯酚和150mL的N,N-二甲基甲酰胺，接着加入0.09mol，92wt％的固体氢氧化钾，升温至110℃搅拌反应3h，并不断蒸出反应产生的水，然后略降温至105℃，加入0.1mol，98wt％的式(II-1)所示的化合物(参照CN102875414A中例1的步骤(1)和步骤(2)公开的技术制备获得)，继续反应5h，HPLC监控反应完成，蒸出N,N-二甲基甲酰胺，然后加入甲基叔丁基醚，再加入水洗分层，得到含有4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈的有机层，该有机层直接用于下一步反应；经测量，4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈的收率为96％(以式(II-1)所示的化合物为基准计算)。
步骤2：4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮的制备(即式(I)化合物)
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入步骤1得到的有机层，加入0.1mol丙二酸二乙酯，然后升温至55℃，3h内分四批加入0.1mol甲醇钠，加完甲醇钠后继续反应1h，HPLC监测4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈转化完全，然后降温至室温，加入0.11mol、30wt％的盐酸溶液，继续升温回流3h，降温静置分层，有机层脱出甲基叔丁基醚，得到4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮，其含量为98wt％，收率为88％(以4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈为基准计算)。
实施例4
步骤1：4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈的制备(即式(II-3)所示的化合物)
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入0.1mol，98wt％的式(II-2)所示的化合物和150mL的N,N-二甲基甲酰胺，接着加入0.12mol，99wt％的固体氢氧化钠，升温至120℃搅拌反应3h，并不断蒸出反应产生的水，然后略降温至115℃，加入0.2mol，98wt％的对二氯苯，继续反应5h，利用HPLC监控反应完成，蒸出N,N-二甲基甲酰胺和过量的对二氯苯，然后加入甲基叔丁基醚，再加入水洗分层，得到含有4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈的有机层，经测试，4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈的收率为94％(以式(II-2)所示的化合物为基准计算)。
步骤2：4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯甲酰氯的制备(即R为-Cl的式(II)化合物)
在步骤1得到的有机层中加入0.1mol的60wt％的硫酸溶液，进行水解反应后，经氯化反应制得4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯甲酰氯，该有机层直接用于下一步反应。
步骤3：4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮的制备(即式(I)化合物)
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入步骤2得到的有机层，再加入0.1mol丙二酸二甲酯，然后升温至55℃，3h内分五批加入0.1mol钠氢，加完钠氢后继续反应1h，利用HPLC监控4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯甲酰氯转化完全，然后降温至室温，加入0.09mol的60wt％的硫酸溶液，继续升温回流3h，降温静置分层，有机层脱出甲基叔丁基醚，得到4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮，其含量为97wt％，收率为89％(以4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈为基准计算)。
实施例5
步骤1：4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈的制备(即式(II-3)所示的化合物)
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入0.1mol，98wt％的式(II-2)所示的化合物和150mL的N,N-二甲基甲酰胺，接着加入0.12mol，99wt％的固体氢氧化钠，升温至120℃搅拌反应3h，并不断蒸出反应产生的水，然后略降温至115℃，加入0.2mol，98wt％的对二氯苯，继续反应5h，利用HPLC监控反应完成，蒸出N,N-二甲基甲酰胺和过量的对二氯苯，然后加入甲基叔丁基醚，再加入水洗分层，得到含有4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈的有机层，经测试，4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈的收率为94％(以式(II-2)所示的化合物为基准计算)。
步骤2：4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备(即R为甲氧基的式(II)化合物)
在步骤1得到的有机层中加入0.1mol，30wt％的盐酸溶液，进行水解反应后，经酯化反应制得4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯甲酸甲酯，该有机层直接用于下一步反应。
步骤3：4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮的制备(即式(I)化合物)
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入步骤2得到的有机层，再加入0.1mol丙二酸二甲酯，然后升温至55℃，3h内分五批加入0.1mol甲醇钠，加完甲醇钠后继续反应1h，利用HPLC监控4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯甲酸甲酯转化完全，然后降温至室温，加入0.1mol，60wt％的硫酸溶液，继续升温回流3h，降温静置分层，有机层脱出甲基叔丁基醚，得到4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮，其含量为98wt％，收率为90％(以4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯腈为基准计算)。
通过上述实施例可以看出，本发明制备4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮的工艺中避免使用格氏试剂，有效降低原材料的成本，减少工艺过程中产生的三废，同时反应总收率高，适合工业化大生产。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，该方法包括：
Figure FDA0002491997150000011
(1)在有机碱存在的条件下，将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物接触以进行缩合反应；
(2)将所述缩合反应后所得产物依次进行水解反应I和脱羧反应，得到式(I)所示的化合物；
Figure FDA0002491997150000012
其中，
在式(II)所示的化合物中，R为-CN或-C(O)-X，且X为Cl或C1-4的烷氧基；
在式(III)所示的化合物中，R1和R2各自独立地为C1-4的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在式(II)所示的化合物中，R为-CN，该方法还包括采用以下步骤制备所述式(II)所示的化合物：
(a)在极性非质子溶剂I和碱性物质I存在下，将式(II-1)所示的化合物与对氯苯酚进行接触反应I，
Figure FDA0002491997150000013
优选地，在所述接触反应I中，所述式(II-1)所示的化合物与所述碱性物质I和所述对氯苯酚的用量摩尔比为1：0.8-2：0.8-2，优选为1：0.9-1.2：0.9-1.1。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在式(II)所示的化合物中，R为-CN，该方法还包括采用以下步骤制备所述式(II)所示的化合物：
(b)在极性非质子溶剂II和碱性物质II存在下，将式(II-2)所示的化合物与对二氯苯进行接触反应II，
Figure FDA0002491997150000021
优选地，在所述接触反应II中，所述式(II-2)所示的化合物与所述碱性物质II和所述对二氯苯的用量摩尔比为1：0.8-2：0.8-2，优选为1：0.9-1.2：0.9-1.1。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，所述碱性物质I和所述碱性物质II各自独立地选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；
所述极性非质子溶剂I和所述极性非质子溶剂II各自独立地选自乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在式(II)所示的化合物中，R为-C(O)-X，该方法还包括采用以下步骤制备所述式(II)所示的化合物：
(c)将式(II-3)所示的化合物依次进行水解反应II和第一反应，所述第一反应为卤化反应或酯化反应，
Figure FDA0002491997150000022
优选地，在步骤(c)中，参与所述水解反应II的水解剂II选自盐酸、硫酸和磷酸中的至少一种，所述式(II-3)所示的化合物与参与所述水解反应II的水解剂II的用量摩尔比为1：0.1-2；优选为1：0.2-1.1。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述式(II)所示的化合物与所述有机碱、所述式(III)所示的化合物的用量摩尔比为1：0.8-2：0.8-2；优选为1：0.9-1.2：0.9-1.2；
优选地，在步骤(1)中，所述缩合反应的条件至少满足：温度为40-70℃，优选为50-60℃；时间为2-8h，优选为3-5h。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述有机碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和钠氢中的至少一种。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，参与所述水解反应I的水解剂I选自盐酸、硫酸和磷酸中的至少一种；所述式(II)所示的化合物与参与所述水解反应I的水解剂I的用量摩尔比为1：0.1-2；优选为1：0.2-1.1。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述水解反应I的条件至少满足：温度为5-60℃；优选为20-30℃。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述脱羧反应的条件至少满足：温度为30-150℃，优选为90-100℃；时间为1-6h，优选为2-4h。
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