CN106660979B - 制备取代的环氧乙烷类和三唑类的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种在水溶液中在氢氧化钾(KOH)存在下使用甲硫醚(CH3)2S和硫酸二甲酯(CH3)2SO4由酮化合物III制备式II的环氧乙烷化合物的方法，从而形成试剂IV—三甲基锍甲基硫酸盐[(CH3)3S+CH3SO4 ‑]。
Description
本发明涉及一种提供环氧乙烷类的方法，包括使相应的酮与硫酸二甲酯(CH3)2SO4和甲硫醚(CH3)2S在水溶液中在氢氧化钾(KOH)存在下反应，其中甲硫醚与硫酸二甲酯以1:1-2:1的摩尔比使用，且其中除所用的试剂之外，添加相对于化合物III的量为至多10重量％的有机溶剂。此外，本发明涉及一种将所得环氧乙烷类转化成三唑类化合物的方法，包括使所述取代的环氧乙烷类与1H-1,2,4-三唑在碱性条件下反应。
由本发明方法提供的取代的环氧乙烷类是用于合成具有农药活性，尤其是杀真菌活性的三唑类化合物的有价值的中间体化合物。WO 2013/010862(PCT/EP2012/063526)涉及杀真菌的取代2-[2-卤代烷基-4-苯氧基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基乙醇化合物，其可经由相应的环氧乙烷中间化合物合成。由羰基化合物如醛和酮合成环氧乙烷类的常见方法是与三甲基碘化锍在碱存在下反应(JACS1965，87，第1353页及随后各页)。该试剂非常昂贵且不适合工业规模。
Synthetic Communications 15，1985，第749页及随后各页泛泛描述了三甲基锍甲基硫酸盐与醛和酮使用50％NaOH溶液的反应。然而，不是每一种酮或醛都能获得令人满意的产率，特别是使更具反应性的醛反应时。根据该文献，将NaOH用作该反应的碱且使用大量水，因为该碱以50％水溶液的形式加入。此外，在该方法中使用大大过量的碱和优选的二氯甲烷，这也因为环境问题而不适合工业方法。A.A.Afonkin等在Russian Journal ofOrganic Chemistry，第44卷，第12期，2008，第1776-1779页中涉及在相转移和均相条件下使用三甲基锍甲基硫酸盐作为试剂合成某些富电子的芳基(杂芳基)环氧乙烷类。在该参考文献中，描述了醛的反应，其通常比酮更具反应性。NaOH以50％水溶液的形式使用。
DE3315681涉及一种通过使用三甲基锍甲基硫酸盐在作为有机溶剂的叔丁醇和碱如叔丁醇钾存在下由酮制备某些环氧乙烷类的方法。
DE3733755涉及一种使用三甲基锍甲基硫酸盐在氢氧化钾、甲硫醚和水存在下由相应酮制备2-(4-氯苯基乙基)-2-叔丁基环氧乙烷的方法。根据该文献，作为有机溶剂的甲硫醚过量使用。使用大量有机溶剂如甲硫醚的缺点是在反应结束后，必须从反应混合物中移除该类溶剂。此外，需要更大的反应和后处理设备。
WO2014/108286(PCT/EP2013/077083)涉及一种通过使用三甲基锍甲基硫酸盐由酮制备环氧乙烷类的改进方法。
由文献已知的方法有时不适合有效合成取代的环氧乙烷类，因为产率不够和/或反应条件和参数如溶剂的使用和/或反应物和成分彼此的比例不适合放大到工业相关的量。尤其是因为某些环氧乙烷类是合成具有有前景的杀真菌活性的三唑类化合物的有价值中间体，一直需要容易地得到该类中间体和化合物的改进方法。
本发明的目的是提供一种由相应含氧代基团的化合物起始合成环氧乙烷类的改进方法，所述环氧乙烷类是制备杀真菌活性三唑类化合物的有价值中间体。此外，本发明的目的是优化使用所述环氧乙烷类合成三唑类活性化合物。
现已惊讶地发现一种将特定含氧代基团的化合物转化成可在某些三唑类农药化合物的合成中用作中间体的环氧乙烷类的高度有效合成。
因此，本发明的一方面为一种制备式II化合物的方法：
其中：
R1为C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且
R4为F或Cl；
包括如下步骤：
(i)使式III的氧代化合物与甲硫醚(CH3)2S和硫酸二甲酯(CH3)2SO4在水溶液中在氢氧化钾(KOH)存在下反应，从而形成试剂IV—三甲基锍甲基硫酸盐[(CH3)3S+CH3SO4 -]：
其中甲硫醚和硫酸二甲酯以1:1-2:1的摩尔比使用，且其中添加相对于化合物III的量为至多10重量％的有机溶剂。
通过使用本发明的方法，使用比常规方法更少量的溶剂，这导致更小的反应混合物体积和更高的时空产率。此外，本发明的反应允许更快地将试剂转化成所需的产物，就工业实用性而言这是特别有利的。
在本发明方法的工艺步骤(i)中，使式III的氧代化合物与甲硫醚(CH3)2S和硫酸二甲酯(CH3)2SO4在水溶液中在氢氧化钾(KOH)存在下反应，从而形成试剂IV—三甲基锍甲基硫酸盐[(CH3)3S+CH3SO4 -]，其中甲硫醚和硫酸二甲酯以1:1-2:1的摩尔比使用，且其中除所用的试剂之外，添加相对于化合物III的量为至多10重量％的有机溶剂。
在氧代化合物III中，R1为C1-C6烷基或C3-C8环烷基且R4为F或Cl。根据一个实施方案，R1为C1-C6烷基，更特别地C1-C4烷基，特别选自CH3、C2H5、正-C3H7、CH(CH3)2、正丁基、异丁基和叔丁基，更特别地选自CH3、C2H5、CH(CH3)2和C(CH3)3。根据另一实施方案，R1为C3-C8环烷基，特别为C3-C6环烷基，如C3H5(环丙基)、C4H7(环丁基)、环戊基或环己基。另一实施方案涉及其中R1为C3H5(环丙基)或C4H7(环丁基)的化合物。R4为F或Cl，特别为Cl。特别地，R1选自CH3、CH(CH3)2和环丙基且R4为Cl。这同样适用于化合物II中的变量R1和R4。
式IV的试剂由甲硫醚和硫酸二甲酯形成。特别地，试剂IV原位制备。首先添加甲硫醚或硫酸二甲酯之一，然后添加另一种试剂。根据本发明，可优选将甲硫醚添加至包含硫酸二甲酯的反应混合物中。
甲硫醚和硫酸二甲酯优选以使得试剂IV以1.1-2.5，特别地1.2-2，更特别地1.3-1.6当量IV/1当量(摩尔)化合物III的量存在于反应混合物中的量使用。
根据本发明的方法，甲硫醚以使得在反应期间充分形成试剂IV的量使用。在现有技术中，已报道了必须添加溶剂如叔丁醇或甲苯，或者以大过量使用甲硫醚。在这些情况下，甲硫醚充当有机溶剂。根据本发明，用于形成试剂IV的甲硫醚与硫酸二甲酯之间的摩尔比为1:1-2:1。优选地，甲硫醚与硫酸二甲酯之间的摩尔比为1:1-1.5:1，更优选为1:1-1.4:1。还可优选使用1-1.3，特别地1-1.25，更特别地1-1.1当量的甲硫醚，相对于1当量的硫酸二甲酯。
根据本发明的方法，除所用的试剂之外，尽管添加相对于化合物III的量为至多10重量％[溶剂量:(溶剂量+化合物III的量)]的有机溶剂，然而反应步骤(i)可令人惊讶地以良好的结果实施。特别地，所述反应可使用相对于化合物III的量为至多8重量％，更特别地至多5重量％，甚至更特别地至多3重量％的有机溶剂。更特别地，在所述反应混合物中，添加相对于化合物III的量为至多2重量％，更特别地至多1重量％的有机溶剂。
在一个具体实施方案中，在本发明的工艺步骤(i)中，基本上不添加有机溶剂。特别地，在本发明的工艺步骤(i)中，除所用的试剂之外，不添加有机溶剂。
因此，由酮化合物制备环氧乙烷类的方法得以简化，且工业应用变得更有效。
有机溶剂是稀释反应物，而不参与反应或催化反应的液体有机化合物。有机合成领域的普通技术人员熟知“有机溶剂”，且本领域技术人员清楚何种溶剂为“有机溶剂”。有机溶剂的实例例如为醇、腈和芳族烃。醇例如为甲醇、乙醇、丙醇和丁醇(例如叔丁醇)。芳族烃例如为甲苯或二甲苯。腈的实例为乙腈。
反应步骤(i)在水溶液中进行。优选地，水以相对于1当量化合物III为0.5-4当量，特别是0.9-4当量的量使用。根据本发明的一个实施方案，使用较低量的水，例如相对于1当量化合物III为0.5-0.95当量，更特别地0.6-0.94当量，甚至更特别地0.7-0.93当量。在本发明的方法中，还可有利地使用相对于1当量化合物III为0.8-0.92当量，更特别地0.85-0.91当量，甚至更特别地0.85-0.9当量。根据另一实施方案，使用相对于1当量化合物III为0.9-4当量，更特别地1-4当量，特别地1.2-3.5当量，更特别地1.5-3.3当量的水。特别地，根据本发明，1.6-3.8当量，更特别地1.8-3.3当量，更特别地1.9-2.8当量或1.9-2.5当量/摩尔化合物III的比例可能是有利的。在另一具体实施方案中，如果在步骤(i)中所用的水量为0.5-0.95当量或大于1.5当量水至4当量/摩尔化合物III，则可获得益处。
在步骤(i)中，使用KOH。优选使用至少2当量碱，更特别地至少2.5当量碱，甚至更特别地至少3当量碱/1当量化合物III。可优选使用至少3.2当量，更特别地至少3.4当量/1当量化合物III。此外，可有利地是碱的量为2-6当量，特别地2.5-5.5当量，更特别地2.5-5当量，甚至更特别地3-5当量/摩尔化合物III。
特别地，KOH以固体形式使用，优选以固体丸粒、薄片、微丸和/或粉末形式使用。
所述碱，特别是固体KOH以保持存在于反应中的水的本发明范围的方式使用。然后，一些碱溶解在反应溶液中，而一些在反应期间仍以固体形式存在。
KOH可以分一批或多批，例如2-8批添加至反应混合物中。KOH还可以以连续方式添加。优选地，KOH在将化合物III添加至反应釜之后添加。然而，顺序也可改变，且将化合物III添加至已含KOH的反应混合物中。
在步骤(i)中添加KOH时的反应温度优选保持为至多60℃，更特别地至多50℃。一般而言，还优选在添加KOH时的反应温度为至少20℃，特别地至少为室温，特别地至少25℃。在另一实施方案中，所述温度为至少30℃。所述温度可优选为至少35℃或至少45℃。反应混合物的温度可例如通过分批或连续添加KOH而保持在这些范围之内。
步骤(i)中的总体反应温度优选保持为至多70℃，特别地至多60℃，更优选至多50℃。一般而言，还优选反应温度为至少20℃，特别地至少为室温，特别地至少25℃。在另一实施方案中，所述温度为至少30℃。所述温度可优选为至少35℃。
在步骤(i)之后对反应混合物进行后处理是合适的情况下，可通过本领域技术人员公知的程序实施。可优选在步骤(i)结束之后将水添加至反应混合物中，且取决于有机内容物的熔点，在搅拌下将所得混合物加热。该加热期间的温度优选保持为30-70℃，更特别地40-60℃，甚至更特别地50-60℃。可例如分离有机相，且溶于合适的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMAC)中。若仍存在的话，甲硫醚优选通过在添加溶剂之前或之后蒸馏而移除。然后，所述反应混合物可直接用于下一步骤(参见下文)，或者合适的话，通过例如重结晶和/或层析法而进一步后处理和/或提纯。
借助本发明方法可以以高产率制备式II的环氧乙烷类。优选产率为至少60％，更优选至少70％，甚至更优选至少75％，甚至更优选至少80％。
如果为R1异丙基，则可能产生的一种副产物为下述化合物II”：
其中R4如上文所定义。特别地，在式II’中，R4为Cl。
根据本发明方法(步骤(i))得到的环氧乙烷II可以进一步转化成式I的三唑。因此，根据本发明的另一实施方案，所述方法进一步包括如下步骤：(ii)使由步骤(i)得到的式II环氧乙烷与1H-1,2,4-三唑和碱反应，从而得到式
I化合物：
其中变量R1和R4如上文所定义，优选如上文对化合物II和III所定义。
因此，本发明的一个实施方案涉及一种制备化合物I的方法：
其中变量R1和R4如上文所定义，优选如上文对化合物II和III所定义；所述方法包括如下步骤：
(i)使式III的氧代化合物与甲硫醚(CH3)2S和硫酸二甲酯(CH3)2SO4在水溶液中在氢氧化钾(KOH)存在下反应，从而形成试剂IV—三甲基锍甲基硫酸盐[(CH3)3S+CH3SO4 -]：
其中甲硫醚和硫酸二甲酯以1:1-2:1的摩尔比使用，且其中除所用的试剂之外，添加相对于化合物III的量为至多10重量％的选自醇、腈和芳族烃的有机溶剂；和
(ii)使由步骤(i)得到的反应产物与1H-1,2,4-三唑和碱反应。
化合物I公开在WO2013/007767中。
在步骤(ii)中，使所述环氧乙烷与1H-1,2,4-三唑和碱反应。
优选使用无机碱，且所述无机碱优选选自NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3，更特别地选自NaOH和KOH。根据一个实施方案，使用NaOH。根据另一实施方案，使用KOH。
根据另一实施方案，在步骤(ii)中使用有机碱。例如，4-(二甲基氨基)-吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三丙基胺、N,N-二甲基环己基胺或吗啉。优选DMAP和DABCO。
根据一个具体实施方案，使用1H-1,2,4-三唑的钠盐作为碱，其中所述钠盐使用三唑和优选选自NaOH、NaH和Na醇盐的碱制备。还参见DE3042302。
步骤(ii)中所用碱的量优选等于或小于1当量，特别地小于1当量，更优选等于或小于0.8当量，甚至更优选等于或小于0.6当量/1当量化合物II。还优选碱的量等于或小于0.4当量，特别地等于或小于0.2当量，尤其等于或小于0.1当量/1当量化合物II。优选使用至少0.1当量，更优选至少0.2当量，特别地至少0.3当量，更特别地至少0.4当量碱/1当量化合物II。
可优选相对于化合物II使用小于1当量的碱。在其具体实施方案中，使用NaOH作为碱，优选以上面所给量使用，特别是以相对于式II的环氧乙烷为0.1-0.55当量的量使用。
为了优选具有低反应时间，温度为至少100℃，更优选至少110℃。一个实施方案还在于回流反应混合物。优选反应温度不高于150℃，特别是不高于130℃。特别地，使用110-130℃的反应温度。
步骤(ii)中使用的1H-1,2,4-三唑量通常为至少1当量/摩尔环氧乙烷II。根据一个实施方案，1H-1,2,4-三唑相对于环氧乙烷II过量使用。优选大于1当量至2当量，更优选大于1当量至1.8当量，甚至更优选大于1当量至1.6当量。大多数情况下由于经济原因，可优选使用相对于环氧乙烷II为至少1.1当量，尤其1.15当量，至1.5当量的三唑。
步骤(ii)中所用的溶剂优选选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜。最优选二甲基甲酰胺。
一般而言，可在化合物I的合成中以不希望的量出现的另一种不希望副产物是与所需式I的三唑一起形成的对称三唑I”，这因此导致所需的式I产物的产率更低，
其中R1和R4如所定义的那样，优选如上文所定义。
已发现，如果如本发明所述将由步骤(ii)得到的反应产物I结晶，则产物I可以以高产率和纯度获得。
因此，根据本发明的一个优选实施方案，将由步骤(ii)得到的化合物I由合适的溶剂结晶。该步骤称为最终后处理步骤(ii-1)。合适的溶剂例如选自甲苯、邻二甲苯、脂族醇、乙腈、羧酸酯和环己烷，或其任何混合物，特别地选自甲苯、脂族醇和羧酸酯及其任何混合物。
根据本发明，可能的是降低I”的量以有利于所需产物I。因此，根据本发明的方法，与常规现有技术方法相比可大大提高三唑I的产率。
特别地，所述脂族醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇及其任何混合物。特别地，所述脂族醇选自甲醇和乙醇及其任何混合物。
合适的羧酸酯的实例为乙酸正丁酯或乙酸乙酯及其任何混合物。
一般而言，对于结晶步骤，首先大部分蒸发反应溶剂，特别是上文所述的二甲基甲酰胺，优选在减压下蒸发。优选除去至少55％的溶剂，更优选至少60％的溶剂，更特别地至少70％的溶剂。特别地，可优选除去至少80％，更特别地至少90％的溶剂如DMF。然后可以将所述溶剂再循环而在工艺步骤(ii)中再次使用，必要的话在事先将其进一步精馏之后。
然后加入水和相应的合适溶剂如醚，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)，二氯甲烷和/或甲苯，特别是甲苯。乙酸乙酯和/或乙酸正丁酯也可适合作为溶剂。然后优选通过结晶而直接由浓缩的(例如)甲苯-反应混合物得到产物I。根据本发明还优选且合适的是将溶剂变为例如甲醇或乙醇(见上文)以结晶产物。
根据一个实施方案，对结晶步骤加入晶种。
通过使用根据本发明方法的本发明结晶步骤，特别是当实施工艺步骤(ii)时，不希望的对称三唑I”的含量可以降低到等于或小于10％，更优选等于或小于8％，甚至更优选等于或小于5％，甚至更优选等于或小于2％。
优选地，分离的化合物I与I”之比为至少20:1，更优选至少30:1，甚至更优选50:1，更特别地70:1。特别地，化合物I与I”之比为至少30:1。
特别令人惊讶的是，如所述的，优选如本文所述的由羧酸酯，例如特别是乙酸正丁酯或乙酸乙酯或其任何混合物结晶包含化合物I的反应产物导致该产物具有极高的纯度，即获得了所需产物I的高含量。
因此，根据另一方面，本发明涉及一种纯化包含式I化合物的反应产物的方法，包括如下步骤：
(iia)由一种或多种羧酸酯结晶所述反应产物：
其中R1为C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且R4为F或Cl。
已发现如果根据本发明结晶包含化合物I的反应产物，则可以以高产率和纯度获得产物I。
合适的羧酸酯的实例为乙酸正丁酯或乙酸乙酯及其任何混合物。
根据一个实施方案，对结晶步骤添加晶种。
通过使用本发明的结晶步骤，不希望的对称三唑I”的含量可以降低到等于或小于10％，更优选等于或小于8％，甚至更优选等于或小于5％，甚至更优选等于或小于2％。
优选地，分离的化合物I与I”之比为至少20:1，更优选至少30:1，甚至更优选50:1，更特别地70:1。特别地，化合物I与I”之比为至少30:1。
在包括步骤(i)的本发明方法之后，还可以进行进一步使环氧乙烷II反应成最终产物I的常规方法。
例如，化合物II的环氧环可通过与醇R2OH优选在酸性条件下反应而断开，从而得到化合物V：
然后使所得化合物V与卤化剂或磺化剂如PBr3、PCl3、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或亚硫酰氯反应而得到化合物VI，其中LG’为可亲核置换的离去基团，如卤素、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，优选氯、溴或碘，特别优选溴或烷基磺酰基。然后如本领域中已知和/或如上文所述使化合物VI与1H-1,2,4-三唑反应而得到化合物I：
为了得到其中醇基衍生化(导致“OR2”，化合物I-1，参见下文)的式I化合物，可随后实施如下步骤：
(iii)在碱性条件下用R2-LG使获自步骤(ii)的式I化合物衍生化，其中LG为可亲核置换的离去基团；
其中R1和R4如本文所定义和所优选定义，并且其中：
R2为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、苯基、苯基-C1-C4烷基、苯基-C2-C4链烯基或苯基-C2-C4炔基；其中R2的脂族结构部分未被进一步取代或者确实带有1、2、3个或至多最大可能数目的独立地选自如下的相同或不同基团R12a：
R12a：卤素、OH、CN、硝基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基和C1-C4卤代烷氧基；
其中R2的环烷基和/或苯基结构部分未被进一步取代或者确实带有1、2、3、4、5个或至多最大数目的独立地选自如下的相同或不同基团R12b：
R12b：卤素、OH、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基和C1-C4卤代烷氧基；
LG表示可亲核置换的离去基团，如卤素、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，优选氯、溴或碘，特别优选溴。优选在步骤(iii)中使用碱如NaH。
合适的溶剂例如为醚类，特别是环醚。可能的溶剂例如为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-Me-THF)、乙醚、TBME(叔丁基甲基醚)、CPME(环戊基甲基醚)、DME(1,2-二甲氧基乙烷)和1,4-二
烷。可能合适的其他溶剂例如为二异丙醚、二正丁醚和/或二甘醇二甲醚。通常特别合适的是使用THF或2-甲基-THF。此外，还可能合适的是使用两种或更多种不同溶剂的组合，例如上文所列溶剂或所列醚中任一种与脂族烃如正己烷、庚烷或芳族烃如甲苯或二甲苯的任何组合。
本领域技术人员熟知步骤(iii)中的反应且可类似于已知合成地改变反应条件。
用于本发明方法的起始含氧代基团的化合物III可如上述文献和专利申请中所述合成。一般而言，本领域技术人员可类似于已知的现有技术方法通过各种途径得到(参见J.Agric.Food Chem.(2009)57，4854-4860；EP 0 275 955 A1；DE 40 03 180 A1；EP 0 113640 A2；EP 0 126 430 A2)。下文给出了获得所述前体的合成途径。具体的工艺条件还参见PCT/EP2014/076839。
例如在第一种方法中使酚类A在第一步中与其中X1表示I或Br，特别是Br的衍生物B反应，优选在碱存在下反应，从而得到化合物C：
然后通过与金属转移试剂如异丙基卤化镁反应而将所得化合物C，尤其是X1为Br转化成格利雅试剂并随后与乙酰氯优选在无水条件下且优选在催化剂如CuCl、CuCl2、AlCl3、LiCl及其混合物存在下反应，从而得到苯乙酮D：
下文为得到所述前体的第二种方法。在第一步中使其中X2为卤素，特别是F且X3为卤素，特别是Br的卤代衍生物E与金属转移剂如异丙基溴化镁反应，然后与酰氯试剂R1COCl(例如乙酰氯)优选在无水条件下且任选在催化剂如CuCl、CuCl2、AlCl3、LiCl及其混合物存在下反应，从而得到酮F：
然后使酮F与酚A优选在碱存在下反应而得到化合物III，其中R1分别如本文所定义和所优选定义。
化合物III还可以类似于对化合物D所述的第一种方法得到(对于工艺步骤的优选条件，参见上文)。这示意如下：
特别地，酮III可通过如下步骤获得：
(a)使式(E)化合物与R’-Mg-Hal或Mg和R1C(＝O)Cl在其量为0.005-0.065摩尔当量/1摩尔化合物(E)的Cu(I)催化剂存在下反应，
从而得到化合物(F)：
其中变量定义如下：
R4为F或Cl；
R’为C1-C4烷基或C3-C6环烷基；且
R”为氢或碱金属阳离子。
根据优选的实施方案，在所述方法中使用格利雅试剂R’-Mg-Hal。所述格利雅试剂中的R’为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，特别是选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基。特别地，所述格利雅试剂中的R’选自异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基。在一个具体实施方案中，R’为异丙基。在另一实施方案中，R’为仲丁基。Hal表示卤素，特别是Cl或Br。在同一反应中还可使用超过一种格利雅试剂，例如其中Hal为Br的所述试剂和其中Hal为Cl的相应试剂(具有相同的R’)。根据一个实施方案，所述格利雅试剂中的Hal为Cl且R’选自异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基。根据另一实施方案，所述格利雅试剂中的Hal为Br且所述R’选自异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基。在一个优选实施方案中，在本发明的方法中，所述格利雅试剂为异丙基-Mg-Cl或异丙基-Mg-Br。在另一优选实施方案中，在本发明的方法中，所述格利雅试剂为仲丁基-Mg-Cl或仲丁基-Mg-Br。
优选地，所述格利雅试剂相对于1当量化合物(E)以1-2当量，特别是1.1-1.8当量，更特别地1.2-1.6当量的量使用。特别地，根据本发明可能有利的是1.3-1.5，更特别地1.2-1.4/摩尔化合物(E)的量。所述格利雅试剂通常过量使用，优选稍微过量。
在碳酰氯R1C(＝O)Cl中，R1为C1-C6烷基或C3-C8环烷基，特别地选自CH3、CH(CH3)2和环丙基。
与式(E)试剂相比，碳酰氯R1C(＝O)Cl优选以等摩尔量或过量使用。特别地，所述碳酰氯相对于1当量化合物(E)以1-3当量，特别是1.1-2.5当量，更特别地1.2-2当量的量使用。特别地，根据本发明可能有利的是1.3-1.8当量，更特别地1.4-1.6当量/摩尔化合物(E)的量。所述碳酰氯通常过量使用，优选稍微过量。
所述格利雅试剂以本领域技术人员常见的方式添加。特别地，其可作为处于合适溶剂如四氢呋喃(THF)、1,4-二
烷、乙醚和2-甲基四氢呋喃中的溶液形式添加。
适于步骤(a)的溶剂的实例为非极性有机溶剂，例如乙醚、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其混合物。
添加所述格利雅试剂时的反应温度优选保持为至多50℃，特别是至多40℃，更优选至多35℃。通常优选所述反应温度为20-45℃，特别是室温至45℃，特别是25-40℃。在另一实施方案中，所述温度为20-35℃，特别为25-30℃。
适于本发明方法的Cu(I)催化剂为Cu(I)盐或氧化Cu(I)，特别是Cu(I)盐如Cu(I)Cl或Cu(I)Br或其任何混合物。根据一个具体实施方案，使用Cu(I)Cl。在该实施方案中，所述Cu(I)催化剂以0.005-0.065摩尔当量/1摩尔化合物(E)的量存在。可优选使用0.005-0.055摩尔当量/1摩尔化合物(E)。还可优选使用0.055-0.045摩尔当量/1摩尔化合物(E)，更特别地0.005-0.04摩尔当量/1摩尔化合物(E)。特别地，Cu(I)催化剂的量为0.01-0.03摩尔当量/1摩尔化合物(E)，更特别地0.015-0.025摩尔当量，甚至更特别地0.015-0.02/1摩尔化合物(E)，特别地0.018-0.023摩尔当量/1摩尔化合物(E)。根据一个实施方案，所述Cu(I)催化剂分数批添加至反应混合物中，例如分成总量一半的两批。
适于步骤(b)的溶剂的实例为非极性有机溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基咪唑啉酮(DMI)、甲苯、邻二甲苯、二甲基乙酰胺(DMA)及其任何混合物。特别地，DMF、NMP、甲苯、DMA或任何混合物，更特别地DMF是特别合适的。
步骤(b)中所用的碱优选为无机碱，根据一个实施方案，其选自NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3，更特别地选自Na2CO3和K2CO3。根据一个具体实施方案，使用Na2CO3。根据另一具体实施方案，使用K2CO3。
所述碱可以以固体形式或者以溶液形式，例如以水溶液形式使用。
步骤(b)的试剂优选在环境温度下添加，然后升高反应温度，其中添加所述试剂之后的反应温度优选保持为至多150℃，特别是至多140℃，更优选至多130℃。反应温度通常优选为20-135℃，特别为50-135℃，更特别为100-130℃。
条件的细节参见PCT/EP2014/076839。
起始化合物(E)可如本领域技术人员所已知地合成，或者还部分商购获得。
若各化合物不能通过上述途径直接得到，则它们可通过衍生其他化合物而制备。
在本发明方法或其他所述方法的任何反应步骤中反应混合物的后处理是合适的情况下，其可通过对本领域技术人员以常规方式已知的程序进行。通常用合适的有机溶剂(例如芳族烃如甲苯和二甲苯)萃取反应混合物并且合适的话通过重结晶和/或层析法提纯残余物。
在本文所给变量的定义中，使用通常为所述取代基的代表的集合性术语。术语“Cn-Cm”表示在每种情况下在所述取代基或取代基结构部分中可能的碳原子数。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支化饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。同样，术语“C2-C4烷基”是指具有2-4个碳原子的直链或支化烷基，如乙基、丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“C1-C6卤代烷基”是指如上所定义的具有1或6个碳原子的烷基，其中这些基团中的一些或所有氢原子可被如上所述的卤原子替代。实例是“C1-C2卤代烷基”如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2--氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基或五氟乙基。
术语“C2-C6链烯基”是指具有2-6个碳原子和在任意位置的双键的直链或支化不饱和烃基。实例是“C2-C4链烯基”，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基。
术语“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子且含有至少一个叁键的直链或支化不饱和烃基。实例是“C2-C4炔基”，如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基丙-2-炔基。
术语“C3-C8环烷基”是指具有3-8个碳环成员的单环饱和烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
术语“C3-C8环烷基-C1-C4烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基(如上所定义)，其中烷基的一个氢原子被具有3-8个碳原子的环烷基(如上所定义)替代。
术语“C1-C6烷氧基”是指经由氧在烷基中的任意位置键合的具有1-6个碳原子的直链或支化烷基。实例是“C1-C4烷氧基”，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。
术语“C1-C6卤代烷氧基”是指如上所定义的C1-C6烷氧基，其中在这些基团中的一些或所有氢原子可被如上所述的卤原子替代。实例是“C1-C4卤代烷氧基”，如OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2Cl、OCHCl2、OCCl3、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、OC2F5、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、OCH2-C2F5、OCF2-C2F5、1-氟甲基-2-氟乙氧基、1-氯甲基-2-氯乙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基。
术语“苯基-C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基(如上所定义)，其中烷基的一个氢原子被苯基替代。同样，术语“苯基-C2-C6链烯基”和“苯基-C2-C6炔基”分别是指链烯基和炔基，其中上述基团的一个氢原子被苯基替代。
下文对变量R1、R2和R4所述的含义和优选含义适用于在任一上面详述的本发明方法中的化合物和化合物I的前体以及副产物。
根据本发明制得的化合物I-1或其前体中的R2如上文所定义。R2的特别优选实施方案根据本发明在下表P2中，其中第P2-1至P2-87行的各行对应于本发明的一个具体实施方案，其中P2-1至P2-87也以任何组合为本发明的优选实施方案。
表P2：
特别地，下列化合物IC.1-IC.8可以有利地使用本发明的方法制备：
化合物IC.1 2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-醇(R1＝甲基，R4＝Cl，R2＝H)
化合物IC.2 1-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-环丙基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇(R1＝环丙基，R4＝Cl，R2＝H)
化合物IC.3 2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇(R1＝异丙基，R4＝Cl，R2＝H)
化合物IC.4 2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇(R1＝乙基，R4＝Cl，R2＝H)
化合物IC.5 1-[2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲氧基丙基]-1,2,4-三唑(R1＝甲基，R4＝Cl，R2＝CH3)
化合物IC.6 1-[2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-环丙基-2-甲氧基乙基]-1,2,4-三唑(R1＝环丙基，R4＝Cl，R2＝CH3)
化合物IC.7 1-[2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲氧基丁基]1,2,4-三唑(R1＝乙基，R4＝Cl，R2＝CH3)
化合物IC.8 2-[4-(4-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-醇(R1＝甲基，R4＝F，R2＝H)
还参见WO2013/007767。
化合物I包含手性中心且它们通常以外消旋体形式得到。所述化合物的R-和S-对映体可用本领域技术人员已知的方法，例如通过使用手性HPLC以纯净形式分离和离析。此外，化合物I可以以生物学活性可能不同的不同晶型存在。
此外，使用本发明的结晶步骤可能存在溶剂化物，尤其是来自化合物IC.1-IC.8中的任一种，它们同样为本发明所涵盖。因此，本发明的另一方面为化合物I的结晶溶剂化物，特别是选自化合物I的选自IC.1、IC.2、IC.3、IC.4、IC.5、IC.6、IC.7和IC.8的结晶溶剂化物。
本发明的方法允许制备2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇(化合物IC.3)的具有有益性能的特殊晶型，其在下文也称为化合物IC.3的晶型A。还参见PCT/EP2013/077083。
IC.3由WO2013/007767已知。
化合物IC.3的晶型A可由其在25℃下使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射图表征。所述X射线粉末衍射图显示出在下表1a中作为2θ值和d间距给出的14个下列峰位置中的至少6个，特别是至少8个，更特别地至少10或12个，尤其是全部：
表1a：在化合物I.3的晶型A的XRPD图中的相关反射
由于在生产过程中晶型A以离散晶体形式或具有提高的粒度的微晶形式获得，化合物IC.3的晶型A易于处理。晶型A的粒度增加和密实性促进由母液过滤且允许固体材料的更易干燥。IC.3的纯晶型A对于向另一晶型转化可能显示出提高的稳定性。含有呈晶型A的化合物IC.3的配制剂的稳定性可能高于含有化合物IC.3的不同晶型的混合物的配制剂的稳定性。术语“纯晶型A”应理解为指所述晶型的比例基于化合物IC.3的总量为至少80重量％，特别是至少90重量％，尤其是至少95重量％。此外，化合物IC.3的晶型A可显示出下列有利性能中的一种或多种：溶解度、蒸气压、溶解速率、对向不同晶型的相变的稳定性、在研磨过程中的稳定性、悬浮稳定性、光学和机械性能、吸湿性、晶体形式和尺寸、可过滤性、密度、熔点、分解稳定性、颜色以及甚至化学反应性或生物学活性。
对晶型A的单晶研究证实基础晶体结构为斜方晶系。晶胞具有空间群P21/n。晶型A的晶体结构的特征性数据(在100K，Cu-Kα辐射下测定)汇编在下表1b中。
表1b：化合物IC.3的晶型A的结晶学特征
a,b,c＝晶胞长度
α,β,γ＝晶胞角
Z＝晶胞中的分子数
化合物IC.3的晶型A显示的差示热分析图在109-116℃范围内具有特征熔融峰。作为熔融峰起始测定的熔点通常为约114-115℃。这里引用的值涉及通过差分量热法(差示扫描量热法：DSC，折皱但通风的铝盘，加热速率10K/min，用150ml/min氮气排气)测定的值。
化合物IC.3的晶型A通过下文所述实施例M3制备，然后由化合物IC.3在低级链烷醇如甲醇中的溶液结晶。优选地，结晶通过将化合物IC.3在链烷醇中的热溶液冷却而实现。优选地，所述热溶液具有至少50℃，例如50-70℃的温度。优选地，冷却以受控的冷却速率进行，其中冷却速率特别为1-20k/h，尤其为2-10k/h。通过使庚烷扩散进入化合物IC.3在2-丙醇中的溶液中得到化合物IC.3的晶型A的单晶。
晶型A的结晶可通过用化合物IC.3的晶型A的种晶接种而促进或加速，例如通过在结晶之前或之中加入晶型A的种晶。若在结晶过程中加入种晶，则其量基于待结晶的化合物IC.3总量通常为0.001-10重量％，常常为0.005-5重量％，特别为0.01-1重量％，尤其为0.05-0.5重量％。
化合物IC.3的晶型A适合作为杀真菌剂，即用于防治有害真菌，特别是防治植物病原性真菌。
化合物IC.3的其他晶型已发现，即晶型B、C和D。它们为本发明的独立方面。
IC.3的晶型B可通过由芳族溶剂(例如甲苯或对二甲苯)急冷而获得。
表2a：IC.3的晶型B的XRPD图中的相关反射
晶型C可通过由各种溶剂蒸发IC.3的溶液而获得，常常与晶型A一起获得。单晶通过DMF蒸发实验获得。
表3a：IC.3的晶型C的XRPD图中的相关反射
表3b：IC.3的晶型C的结晶学数据
a,b,c＝晶胞边长
α,β,γ＝晶胞角
Z＝晶胞中的分子数
晶型D可通过蒸发IC.3的DMSO溶液而获得。
表4a：IC.3的晶型D的XRPD图中的相关反射
IC.3的晶型A、B、C和D适合作为杀真菌剂，即用于防治有害真菌，特别是防治植物病原性真菌。它们可显示出就其处理和配制性能而言的优点。因此，本发明涉及化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D在防治有害真菌，特别是防治植物病原性真菌中的用途。
因此，本发明还涉及农业化学组合物，其包含化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D以及还有一种或多种助剂，后者常用于配制植物保护剂，尤其是含水悬浮浓缩物(所谓的SC)或非水悬浮浓缩物(所谓的OD)形式的植物保护剂和可分散于水中的粉末(所谓的WP)和颗粒(所谓的WG)形式的植物保护剂。
本发明还涉及一种防治有害真菌，尤其是防治植物病原性真菌的方法，所述方法包括用化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D处理真菌或植物、土壤、种子或非活体材料，优选作为合适的活性物质制剂，用于植物、其生长地和/或种子上。
它们可用于防治广谱植物病原性真菌，包括尤其源于根肿菌纲(Plasmodiophoromycetes)、Peronosporomycetes(同义词卵菌纲(Oomycetes))、壶菌纲(Chytridiomycetes)、接合菌纲(Zygomycetes)、子囊菌纲(Ascomycetes)、担子菌纲(Basidiomycetes)和半知菌纲(Deuteromycetes)(同义词不完全菌纲(Fungiimperfecti))的土传真菌。它们中的一些内吸有效并且可以作为叶面杀真菌剂、拌种用杀真菌剂和土壤杀真菌剂用于作物保护中。此外，它们适合防治尤其发生在木材或植物根部的有害真菌。
它们对于在各种栽培植物如禾谷类，例如小麦、黑麦、大麦、小黑麦、燕麦或稻；甜菜，例如糖用甜菜或饲料甜菜；水果，如仁果、核果或浆果，例如苹果、梨、李、桃、杏、樱桃、草莓、悬钩子、黑莓或鹅莓；豆科植物，例如扁豆、豌豆、苜蓿或大豆；油料植物，例如油菜、芥菜、橄榄、向日葵、椰子、可可豆、蓖麻油植物、油棕、花生或大豆；葫芦科植物，例如南瓜、黄瓜或甜瓜；纤维植物，例如棉花、亚麻、大麻或黄麻；柑桔类水果，例如橙子、柠檬、葡萄柚或橘；蔬菜，例如菠菜、莴苣、芦笋、卷心菜、胡萝卜、洋葱、西红柿、土豆、葫芦或柿子椒；月桂类植物，例如鳄梨、肉桂或樟脑；能量和原料植物，例如玉米、大豆、油菜、甘蔗或油棕；玉米；烟草；坚果；咖啡；茶；香蕉；葡萄藤(食用葡萄和酿酒用葡萄)；啤酒花；草坪；甜叶菊(也称甜菊(Stevia))；天然橡胶植物或观赏和森林植物，例如花卉、灌木、阔叶树或常绿树，例如针叶树，以及植物繁殖材料如种子和这些植物的作物材料中防治大量植物病原性真菌特别重要。
它们还可用于保护植物繁殖材料以防植物病原性真菌感染。术语“植物繁殖材料”应理解为表示植物的所有繁殖部分如种子，以及可以用于繁殖植物的无性植物材料如插条和块茎(例如土豆)。这包括种子、根、果实、块茎、球茎、地下茎、枝、芽和其他植物部分，包括在萌发后或出苗后由土壤移植的秧苗和幼苗。这些幼苗还可以在移植之前通过经由浸渍或浇灌的完全或部分处理而保护。
它们还可用于在储存产品或收获产品的保护中以及在材料保护中防治有害真菌。术语“材料保护”应理解为表示保护工业和非活体材料，如粘合剂、胶、木材、纸张和纸板、纺织品、皮革、漆分散体、塑料、冷却润滑剂、纤维或织物以防有害微生物如真菌和细菌侵袭和破坏。对于木材和其他材料保护。
此外，化合物IC.3的所述晶型以及包含其的农业化学组合物还可用于通过包括基因工程方法在内的育种而耐受昆虫或真菌侵袭的作物中。通过育种、诱变或基因工程修饰的植物例如因常规育种或基因工程方法而耐受特殊类别除草剂的施用，这些除草剂如植物生长素除草剂如麦草畏(dicamba)或2,4-D；漂白剂除草剂如羟基苯基丙酮酸二加氧酶(HPPD)抑制剂或八氢番茄红素去饱和酶(PDS)抑制剂；乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂，例如磺酰脲类或咪唑啉酮类；烯醇丙酮酰莽草酸3-磷酸合成酶(EPSPS)抑制剂，例如草甘膦(glyphosate)；谷氨酰胺合成酶(GS)抑制剂，例如草铵膦(glufosinate)；原卟啉原-IX氧化酶抑制剂；类脂生物合成抑制剂如乙酰基CoA羧化酶(ACCase)抑制剂；或oxynil(即溴苯腈(bromoxynil)或碘苯腈(ioxynil))除草剂；此外，植物已经通过多次基因修饰而耐受多种类别除草剂，如耐受草甘膦和草铵膦二者或耐受草甘膦和选自ALS抑制剂、HPPD抑制剂、植物生长素抑制剂或ACCase抑制剂的另一类别除草剂二者。这些除草剂耐受性技术例如描述于Pest Managem.Sci.61，2005，246；61，2005，258；61，2005，277；61，2005，269；61，2005，286；64，2008，326；64，2008，332；Weed Sci.57，2009，108；Austral.J.Agricult.Res.58，2007，708；Science 316，2007，1185；以及其中引用的文献中。几种栽培植物已经通过常规育种方法(诱变)耐受除草剂，例如耐受咪唑啉酮类如咪草啶酸(imazamox)的
夏播油菜(Canola，德国BASF SE)或耐受磺酰脲类，例如苯黄隆(tribenuron)的
向日葵(DuPont，USA)。已经使用基因工程方法来赋予栽培植物如大豆、棉花、玉米、甜菜和油菜对除草剂如草甘膦和草铵膦的耐受性，它们中的一些可以以商标名
(耐受草甘膦，Monsanto，U.S.A.)、
(耐受咪唑啉酮，德国BASF SE)和
(耐受草铵膦，德国Bayer CropScience)市购。
化合物IC.3的所述晶型及其组合物分别可用于改善植物健康。本发明还涉及一种通过分别用有效量的IC.3的所述晶型及其组合物处理植物、其繁殖材料和/或其中植物生长或要生长的场所而改善植物健康的方法。术语“植物健康”应理解为表示植物和/或其产品由几种迹象如产量(例如增加的生物量和/或增加的有价值成分含量)、植物活力(例如改善的植物生长和/或更绿的叶子(“绿化效应”))、质量(例如某些成分的改善含量或组成)和对非生命和/或生命应力的耐受性单独或相互组合确定的状况。植物健康状况的上述迹象可以相互依存或可以相互影响。
化合物IC.3的所述晶型直接或以组合物形式通过用杀真菌有效量的活性物质处理真菌或需要防止真菌侵袭的植物、植物繁殖材料如种子、土壤、表面、材料或空间而使用。施用可以在植物、植物繁殖材料如种子、土壤、表面、材料或空间被真菌侵染之前和之后进行。植物繁殖材料可以在种植或移栽时或在种植或移栽之前用化合物IC.3的所述晶型本身或包含化合物IC.3的所述晶型的组合物预防性地处理。
化合物IC.3的晶型以及包含其的农业化学组合物分别可以通过喷雾、雾化、撒粉、撒播或浇灌例如以可直接喷雾水溶液、粉末、悬浮液以及还有高浓度水性、油性或其他悬浮液、油悬浮液、糊、撒粉剂、撒播剂或颗粒形式使用。使用形式由使用目的决定；在每种情况下应确保本发明活性物质的最佳可能分布。
本发明还涉及包含助剂和化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D的农业化学组合物。
本发明的农业化学组合物包含化合物IC.3的任一种晶型A、B、C和D。基于所述晶型的纯度且基于化合物IC.3的总量优选为至少80重量％，特别是至少90％或至少95％。然而，基于所述晶型的纯度且基于化合物IC.3的总量，纯度低至5％或至少10％。
本发明农业化学组合物还含有一种或多种常用于配制作物保护剂的助剂。在该类农业化学组合物中，活性物质的量，即化合物IC.3和若存在的话其他活性物质的总量基于该农业化学组合物的总重量通常为1-98重量％，尤其是5-95重量％，剩余的为一种或多种助剂。
合适的助剂是液体载体、固体载体或填料，表面活性剂，分散剂，乳化剂，润湿剂，辅助剂，加溶剂，渗透促进剂，保护性胶体，粘附剂，增稠剂，保湿剂，拒斥剂，引诱剂，进食刺激剂，相容剂，杀菌剂，防冻剂，消泡剂，着色剂，增粘剂和粘合剂。
所有通常在植物保护剂中，尤其是在除草剂配制剂中用作载体的固体和液体物质可以作为载体。
固体载体例如为矿土，例如硅酸、硅胶、硅酸盐、滑石、高岭土、石灰石、石灰、白垩、红玄武土、黄土、粘土、白云石、硅藻土、硫酸钙和硫酸镁、氧化镁；磨碎的塑料；肥料如硫酸铵、磷酸铵、硝酸铵、脲类；以及植物产品如谷粉、树皮粉、木粉和坚果壳粉，纤维素粉和其他固体载体。
除水外的液体载体还有有机液体，例如中到高沸点的矿物油馏分，如煤油和柴油，还有煤焦油和植物或动物来源的油，脂族、环状和芳族烃类，例如石蜡、四氢萘、烷基化萘及其衍生物、烷基化苯及其衍生物，包括芳族和非芳族烃混合物，例如以商标Exxsol和Solvesso销售的产品；醇类，如丙醇、丁醇和环己醇。
典型的其他助剂包括表面活性物质，尤其是那些常用于植物保护剂中的润湿剂、乳化剂和分散剂(添加剂)，以及还有粘度改性添加剂(增稠剂和流变改性剂)，消泡剂，防冻剂，pH调节剂，稳定剂，抗结块剂和生物杀伤剂(防腐剂)。
可能的表面活性物质优选为阴离子和非离子表面活性剂。保护性胶体也是合适的表面活性物质。
表面活性物质的量基于本发明植物保护剂的总重量通常为0.1-50重量％，尤其是0.5-30重量％，或者基于该配制剂中固体活性物质的总量为0.5-100重量％。优选表面活性物质包括至少一种阴离子表面活性物质和至少一种非离子表面活性物质，且阴离子与非离子表面活性物质的比例通常为10:1-1:10。
也称为表面活性剂的表面活性化合物可以是阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂，嵌段聚合物，聚电解质，以及它们的混合物。该类表面活性剂可以用作乳化剂、分散剂、加溶剂、润湿剂、渗透促进剂、保护性胶体或辅助剂。表面活性剂的实例列于McCutcheon’s，第1卷：Emulsifiers&Detergents，McCutcheon’s Directories，Glen Rock，USA，2008(International Ed.或North American Ed.)中。
阴离子表面活性剂的实例包括烷基芳基磺酸盐，芳族磺酸盐，例如木素磺酸盐(Borresperse类型，Borregaard)、苯基磺酸盐、萘磺酸盐(Morwet类型，Akzo Nobel)、二丁基萘磺酸盐(Nekal类型，BASF)，烷基硫酸盐，尤其是脂肪醇硫酸盐，月桂基硫酸盐，以及硫酸化十六-、十七-和十八烷醇，烷基磺酸盐，烷基醚硫酸盐，尤其是脂肪醇(聚)乙二醇醚硫酸盐，烷基芳基醚硫酸盐，烷基聚乙二醇醚磷酸盐，聚芳基苯基醚磷酸盐，磺基琥珀酸烷基酯，烯烃磺酸盐，石蜡磺酸盐，石油磺酸盐，牛磺酸盐，肌氨酸盐，脂肪酸，烷基萘磺酸，萘磺酸，木素磺酸，磺化萘与甲醛的缩合产物，磺化萘与甲醛和苯酚及任选尿素的缩合产物以及苯酚磺酸与甲醛和尿素的缩合产物，木素亚硫酸盐废液，烷基磷酸盐，烷基芳基磷酸盐，例如三苯乙烯基磷酸盐，以及聚羧酸盐，如聚丙烯酸盐，马来酸酐/烯烃共聚物(例如
CP9，BASF)，包括上述物质的碱金属、碱土金属、铵和胺盐。优选的非离子表面活性物质是带有至少一个磺酸盐基团的那些，尤其是其碱金属和铵盐。
非离子表面活性物质的实例是烷基酚烷氧基化物，尤其是辛基酚、异辛基酚、壬基酚和三丁基酚的乙氧基化物和乙氧基化物-co-丙氧基化物，二-和三苯乙烯基酚烷氧基化物，醇烷氧基化物，尤其是脂肪醇乙氧基化物和脂肪醇乙氧基化物-co-丙氧基化物，例如烷氧基化异十三烷醇，脂肪胺烷氧基化物，聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，蓖麻油烷氧基化物，脂肪酸烷氧基化物，脂肪酸酰胺烷氧基化物，脂肪酸聚二乙醇酰胺，羊毛脂乙氧基化物，脂肪酸聚乙二醇酯，异十三烷醇，乙氧基化脂肪酸酰胺，乙氧基化脂肪酸酯，烷基聚糖苷，乙氧基化烷基聚糖苷，脱水山梨醇脂肪酸酯，乙氧基化脱水山梨醇脂肪酸酯，甘油脂肪酸酯，较低分子量聚氧化烯，如聚乙二醇、聚氧化丙烯、聚氧化乙烯-co-氧化丙烯二-和三-嵌段共聚物，及其混合物。优选的非离子表面活性物质是脂肪醇乙氧基化物，烷基聚糖苷，甘油脂肪酸酯，蓖麻油乙氧基化物，脂肪酸乙氧基化物，脂肪酸酰胺乙氧基化物，羊毛脂乙氧基化物，脂肪酸聚乙二醇酯，氧化乙烯/氧化丙烯嵌段共聚物及其混合物。
合适的阳离子表面活性剂是季型表面活性剂，例如具有1或2个疏水性基团的季铵化合物，或长链伯胺的盐。合适的两性表面活性剂是烷基甜菜碱和咪唑啉类。合适的嵌段聚合物是包含聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段的A-B或A-B-A类型嵌段聚合物，或包含链烷醇、聚氧乙烯和聚氧丙烯的A-B-C类型嵌段聚合物。合适的聚电解质是聚酸或聚碱。聚酸的实例是聚丙烯酸的碱金属盐或聚酸梳状聚合物。聚碱的实例是聚乙烯基胺或聚乙烯胺。
保护性胶体通常为水溶性两亲聚合物，其不象上述表面活性剂，通常具有的分子量超过2,000道尔顿(数均)。其实例是蛋白质和变性蛋白，如酪蛋白，多糖如水溶性淀粉衍生物和纤维素衍生物，疏水改性的淀粉和纤维素，例如甲基纤维素，还有聚羧酸盐如聚丙烯酸、丙烯酸共聚物和马来酸共聚物(BASF Sokalan类型)，聚乙烯醇(来自Clariant的Mowiol类型)，聚烷氧基化物，聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮共聚物，聚乙烯基胺，聚乙烯亚胺(来自BASF的Lupasol类型)和较高分子量的聚氧化烯，如聚乙二醇、聚氧丙烯和聚氧乙烯-co-聚氧丙烯二-和三嵌段共聚物。
本发明农业化学组合物还可以含有一种或多种改性粘度的添加(流变改性剂)。这些尤其应理解为指赋予该配制剂以改性流动行为，例如静止状态下的高粘度和运动状态下的低粘度的物质和物质混合物。该流变改性剂的性质由该配制剂的性质决定。作为流变改性剂的实例，应提及无机物质，例如层状硅酸盐和有机改性的层状硅酸盐，如膨润土或绿坡缕石(例如
Engelhardt Co.)，以及有机物质如多糖和杂多糖，如Xanthan
(
来自Kelco Co.)、
23(Rhone Poulenc)或
(R.T.Vanderbilt Co.)。粘度改性添加剂的量基于该植物保护剂的总重量通常为0.1-5重量％。
消泡剂的实例是对该目的已知的聚硅氧烷乳液(
SRE，Wacker Co.或
来自Rhodia Co.)，长链醇，脂肪酸及其盐，蜡水分散体类型的泡沫抑制剂，固体泡沫抑制剂(所谓的配混物)和有机氟化合物及其混合物。消泡剂的量基于该植物保护剂的总重量通常为0.1-1重量％。
本发明农业化学组合物还可以含有防腐剂以稳定化。合适的防腐剂是基于异噻唑啉酮类的那些，例如来自ICICo.的
或来自Thor Chemie Co.的
或来自Rohm&Hass Co.的
MK。防腐剂的量基于该SC的总重量通常为0.05-0.5重量％。
含水农业化学组合物，即具有含水载体的那些，通常含有防冻剂。合适的防冻剂是液体多元醇，例如乙二醇、丙二醇或甘油，以及尿素。防冻剂的量基于该含水植物保护剂的总重量通常为1-20重量％，尤其是5-10重量％。
若将含有化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D的农业化学组合物用于种子处理，则它们还可以含有常用于种子处理，例如拌种或包衣的组分。除了上述组分外，这些尤其包括着色剂、粘合剂、填料和增塑剂。
所有常用于该类目的的染料和颜料可以作为着色剂。这里可以使用低水溶性的颜料和水溶性染料二者。作为实例可以提到以下列名称已知的染料和颜料：若丹明B、C.I.颜料红112和C.I.溶剂红1、颜料蓝15:4、颜料蓝15:3、颜料蓝15:2、颜料蓝15:1、颜料蓝80、颜料黄1、颜料黄13、颜料红48:2、颜料红48:1、颜料红57:1、颜料红53:1、颜料橙43、颜料橙34、颜料橙5、颜料绿36、颜料绿7、颜料白6、颜料棕25、碱性紫10、碱性紫49、酸性红51、酸性红52、酸性红14、酸性蓝9、酸性黄23、碱性红10、碱性红10和碱性红108。着色剂的量基于该农业化学组合物的总重量通常占比不超过该配制剂的20重量％，优选为0.1-15重量％。
所有常用于拌种的粘合剂可以考虑作为粘合剂。合适粘合剂的实例包括热塑性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和纤基乙酸钠以及还有聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丁烯、聚异丁烯、聚苯乙烯、聚乙烯胺、聚乙烯酰胺、上述保护性胶体、聚酯、聚醚酯、聚酸酐、聚酯聚氨酯、聚酯酰胺，热塑性多糖，例如纤维素衍生物，如纤维素酯，纤维素醚，纤维素醚酯，包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素及淀粉衍生物和改性淀粉，糊精，麦芽糖糊精，藻酸盐和壳聚糖，还有脂肪，油，蛋白质，包括酪蛋白、明胶和玉米蛋白，阿拉伯胶和紫胶。粘合剂优选为植物相容的，即它们不显示植物毒性效果或者不显示显著的植物毒性效果。粘合剂优选可生物降解。优选选择粘合剂以使得它用作该配制剂的活性组分的基体。粘合剂的量通常占比不超过该配制剂的40重量％，优选基于该农业化学组合物的总重量为1-40重量％，尤其是5-30重量％。
除了粘合剂外，用于种子处理的农业化学组合物还可以含有惰性填料。这些的实例是上述固体载体，尤其是细碎的无机材料，如粘土、白垩、膨润土、高岭土、滑石、珍珠岩、云母、硅胶、硅藻土、石英粉和蒙脱石，但还有细颗粒有机材料如木粉、谷粉、活性炭等。优选选择填料的量以使得填料总量基于该配制剂的所有非挥发性组分总重量不超过70重量％。填料量基于该农业化学组合物的所有非挥发性组分总重量通常为1-50重量％。
此外，用于种子处理的农业化学组合物还可以含有提高包衣柔韧性的增塑剂。增塑剂的实例是低聚聚亚烷基二醇，甘油，邻苯二甲酸二烷基酯，邻苯二甲酸烷基苄基酯，二醇苯甲酸酯和类似化合物。包衣中增塑剂的量基于该农业化学组合物的所有非挥发性组分总重量通常为0.1-20重量％。
本发明的优选实施方案涉及化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D的液体配制剂。除了固体活性物质相外，这些具有至少一个液相，其中化合物IC.3的所述晶型以分散颗粒形式存在。可能的液相基本为水和化合物IC.3的晶型分别在其中仅微溶或不溶的那些有机溶剂，例如其中化合物IC.35的晶型分别在25℃和1013毫巴下的溶解度不超过1重量％，特别不超过0.1重量％，尤其不超过0.01重量％的那些。
根据第一优选实施方案，该液相选自水和含水溶剂，即除了水外还含有基于水和溶剂的总量为至多20重量％，但优选不超过10重量％的一种或多种可与水溶混的有机溶剂，例如可与水溶混的醚类，如四氢呋喃、甲基乙二醇、甲基二甘醇，链烷醇如异丙醇或多元醇如乙二醇、甘油、二甘醇、丙二醇等的溶剂混合物。该类配制剂在下文也称为悬浮浓缩物(SC)。
该类悬浮浓缩物以颗粒形式包含化合物IC.3，其中晶型A、B、C和/或D的颗粒悬浮存在于水相中。活性物质颗粒的尺寸，即90重量％活性物质颗粒不超过的尺寸在这里通常小于30μm，尤其小于20μm。有利的是在本发明SC中，至少40重量％，尤其是至少60重量％的颗粒具有小于2μm的直径。
在该类SC中，活性物质的量，即tembotrione和必要的话其他活性物质的总量基于该悬浮浓缩物的总重量通常为5-70重量％，尤其是10-50重量％。
除了活性物质外，含水悬浮浓缩物通常含有表面活性物质，以及必要的话还有消泡剂、增稠剂(＝流变改性剂)、防冻剂、稳定剂(生物杀伤剂)、调节pH的试剂和抗结块剂。
可能的表面活性物质是前面提到的表面活性物质。优选本发明含水植物保护剂含有至少一种前面提到的阴离子表面活性剂和必要的话一种或多种非离子表面活性剂，必要的话与保护性胶体组合。表面活性物质的量基于本发明含水SC的总重量通常为1-50重量％，尤其是2-30重量％。优选表面活性物质包括至少一种阴离子表面活性物质和至少一种非离子表面活性物质，并且阴离子与非离子表面活性物质的比例通常为10:1-1:10。
关于消泡剂、增稠剂、防冻剂和生物杀伤剂的性质和量，上述那些同样适用。
必要的话，本发明含水SC可以含有缓冲剂以调节pH。缓冲剂的实例是弱无机或有机酸，如磷酸、硼酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、草酸和琥珀酸的碱金属盐。
根据第二优选实施方案，该液相由非水有机溶剂构成，在其中化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D在25℃和1013毫巴下的溶解度不超过1重量％，特别不超过0.1重量％，尤其不超过0.01重量％。这些尤其包括脂族和脂环族烃和油，尤其是植物来源的那些，还有饱和或不饱和脂肪酸或脂肪酸混合物的C1-C4烷基酯，尤其是甲基酯，例如油酸甲酯、硬脂酸甲酯和菜油甲基酯，但还有石蜡矿物油等。因此，本发明还涉及呈非水悬浮浓缩物形式的植物保护剂，其在下文也称为OD(油分散体)。该类OD分别以颗粒形式包含化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D，其中所述颗粒分别悬浮存在于非水相中。活性物质颗粒的尺寸，即90重量％活性物质颗粒不超过的尺寸在这里小于30μm，尤其是小于20μm。有利的是在非水悬浮浓缩物中，至少40重量％，尤其是至少60重量％的颗粒具有小于2μm的直径。
在该OD中，活性物质的量，即化合物IC.3和必要的话其他活性物质的总量基于该非水悬浮浓缩物的总重量通常为10-70重量％，尤其是20-50重量％。
除了活性物质和液体载体外，非水悬浮浓缩物通常含有表面活性物质以及必要的话还有消泡剂、改性流变性的试剂和稳定剂(生物杀伤剂)。
可能的表面活性物质优选为前面提到的阴离子和非离子表面活性剂。表面活性物质的量基于本发明非水SC的总重量通常为1-30重量％，尤其是2-20重量％。优选表面活性物质包括至少一种阴离子表面活性物质和至少一种非离子表面活性物质，并且阴离子与非离子表面活性物质的比例通常为10:1-1:10。
化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D分别还可以配制成固体植物保护剂。这些包括粉末、撒播和撒粉剂，但还有水分散性粉末和颗粒，例如涂覆颗粒、浸渍颗粒和均质颗粒。该类配制剂可以通过混合或同时研磨化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D与固体载体和必要的话其他添加剂，尤其是表面活性物质而生产。颗粒可以通过将活性物质与固体载体粘附而生产。固体载体是矿土如硅酸、硅胶、硅酸盐、滑石、高岭土、石灰石、石灰、白垩、红玄武土、黄土、粘土、白云石、硅藻土、硫酸钙和硫酸镁、氧化镁；磨碎的塑料；肥料如硫酸铵、磷酸铵、硝酸铵、脲类；以及植物产品如谷粉、树皮粉、木粉和坚果壳粉，纤维素粉或其他固体载体。固体配制剂还可以通过喷雾干燥生产，必要的话在聚合或无机干燥助剂存在下，并且必要的话在固体载体存在下。为了生产化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D的固体配制剂，合适的是挤出方法、流化床造粒、喷雾造粒和相当技术。
可能的表面活性物质是前面提到的表面活性剂和保护性胶体。表面活性物质的量基于本发明固体配制剂的总重量通常为1-30重量％，尤其是2-20重量％。
在该类固体配制剂中，活性物质的量，即tembotrione和必要的话其他活性物质的总量基于该固体配制剂的总重量通常为10-70重量％，尤其是20-50重量％。
下列配制剂实例说明该类制剂的制备：
I.水分散性粉末：
将20重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D与3重量份二异丁基萘磺酸的钠盐、17重量份来自亚硫酸盐废液的木素磺酸钠盐和60重量份粉状硅胶充分混合并在锤磨机中研磨。以此方式得到含有相应晶型A的水分散性粉末。
II.粉剂：
将5重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D与95重量份细碎高岭土混合。以此方式得到含有5重量％相应晶型A的撒粉剂。
III.非水悬浮浓缩物：
将20重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D与2重量份十二烷基苯磺酸钙盐、8重量份脂肪醇聚乙二醇醚、2重量份苯酚磺酸/甲醛缩合物的钠盐和68重量份石蜡矿物油充分混合。得到相应晶型A的稳定非水悬浮浓缩物。
IV.非水悬浮浓缩物：
在搅拌的球磨机中将20重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D在加入10重量份分散剂和润湿剂以及70重量份石蜡矿物油下研磨成精细活性物质悬浮液。得到相应晶型A的非水悬浮浓缩物。在水中稀释得到相应晶型A的稳定悬浮液。该配制剂中活性物质含量为20重量％。
V.含水悬浮浓缩物：
在17重量份聚(乙二醇)(丙二醇)嵌段共聚物、2重量份苯酚磺酸/甲醛缩合物和约1重量份其他添加剂(增稠剂、泡沫抑制剂)在7重量份丙二醇和63重量份水的混合物中的溶液中将10重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D配制成含水悬浮浓缩物。
VI.含水悬浮浓缩物：
在搅拌的球磨机中在加入10重量份分散剂和润湿剂及70重量份水下将20重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D研磨成精细活性物质悬浮液。在水中稀释时得到相应晶型A的悬浮液。该配制剂中活性物质含量为20重量％。
VII.水分散性和水溶性颗粒
借助工业装置(例如挤出机、喷雾塔、流化床)在加入50重量份分散剂和润湿剂下将50重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D精细研磨并配成水分散性或水溶性颗粒。在水中稀释时得到相应晶型A的稳定分散体或溶液。该配制剂具有的活性物质含量为50重量％。
VIII.水分散性和水溶性粉末
在转子-定子磨机中在加入25重量份分散剂和润湿剂以及还有硅胶下将75重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D研磨。在水中稀释时得到相应晶型A的稳定分散体或溶液。该配制剂的活性物质含量为75重量％。
IX.凝胶配制剂：
在球磨机中将20重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D、10重量份分散剂、1重量份胶凝剂和70重量份水或有机溶剂研磨成精细悬浮液。在水中稀释时得到相应晶型A的稳定悬浮液。该配制剂的活性物质含量为20重量％。
X.可直接使用的颗粒(GR，FG，GG，MG)
将0.5重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D精细研磨并与99.5重量份载体合并。这里的常见方法是挤出、喷雾干燥或流化床。由此得到具有0.5重量％活性物质的直接施用颗粒。
化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D或含有它们的农业化学组合物的施用分别以含水喷雾液形式进行，若该配制剂不是即用型的话。这些通过用水稀释含有化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D的上述组合物而制备。喷雾液还含有溶解、乳化或悬浮形式的其他组分，例如肥料，其他除草或生长调节活性物质组的活性物质，其他活性物质，例如防治动物害虫或植物病原性真菌或细菌的活性物质，还有用于消除营养和痕量元素缺乏的矿物盐，以及非植物毒性油和油浓缩物。这些组分通常在本发明配制剂稀释之前、之中或之后加入该喷雾液中。用户通常将本发明组合物用于前剂量装置、小背包喷雾器、喷雾罐、喷雾飞机或灌溉系统。该农业化学组合物通常用水、缓冲剂和/或其他助剂配制成所需施用浓度且由此得到本发明的即用喷雾液或农业化学组合物。每公顷农业利用区通常施用20-2000升，优选50-400升即用喷雾液。
当用于植物保护中时，化合物IC.3的施用量取决于所需效果的种类为0.001-2kg/ha，优选0.005-2kg/ha，更优选0.05-0.9kg/ha，尤其是0.1-0.75kg/ha。
在植物繁殖材料如种子例如通过撒粉、包衣或浸润种子的处理中，通常要求化合物IC.3的用量为0.1-1000g/100kg，优选1-1000g/100kg，更优选1-100g/100kg，最优选5-100g/100kg植物繁殖材料(优选种子)。
当用于保护材料或储存产品中时，化合物IC.3的施用量取决于施用区域的种类和所需效果。在材料保护中常用的施用量例如为0.001g-2kg，优选0.005g-1kg活性物质/立方米被处理材料。
可以向活性物质或包含它们的组合物中作为预混物加入或者合适的话在紧临使用前加入(桶混合)加入各种类型的油、润湿剂、辅助剂、肥料或微营养剂以及其他农药(例如除草剂、杀虫剂、杀真菌剂、生长调节剂、安全剂、生物农药)。这些试剂可以以1:100-100:1，优选1:10-10:1的重量比与本发明组合物混合。
实施例和附图：
下列附图和实施例进一步说明本发明而不以任何方式限制本发明。
图1-1显示了化合物IC.3的晶型A的X射线粉末衍射图。
图1-2显示了化合物IC.3的晶型A的DSC图，熔点为114℃。
图2-1显示了化合物IC.3的晶型B的X射线粉末衍射图[(标记有*的信号可能由晶型A的少量含量所导致的)]。
图3-1显示了化合物IC.3的晶型C的X射线粉末衍射图。
图4-1显示了化合物IC.3的晶型D的X射线粉末衍射图。
图4-2显示了化合物IC.3的晶型D的DSC图，熔点为约55℃。
分析：
X射线粉末衍射图用Panalytical X'Pert Pro衍射仪在2θ＝3°-35°的反射几何内使用Cu-Kα辐射
在25℃下记录，步进宽度为0.0167°。使用记录的2θ值计算d值。峰强度(线性强度计数)针对2θ角(x轴，°2θ)作图。
在100K下在Bruker AXS CCD检测器上使用石墨单色CuKα辐射
记录单晶X射线衍射数据。该结构用直接方法解析，修正并通过使用具有SHELX软件包的Fourier技术展开(G.M.Sheldrick，SHELX-97，University of
1997)。使用SADABS软件进行吸收校正。
DSC在Mettler Toledo DSC 823e组件上进行。将样品置于折皱但通风的铝盘中。样品大小为3mg。通过使用10℃/min的加热速率和150mL/min的氮气流在30-200℃范围内分析热行为。熔点值和多晶型转变由与光学显微镜结合的Mettler Hot Stage证实。
实施例
下文实施例进一步阐述本发明，而非以任何方式限制本发明。上文所述的其他化合物II和I可分别以类似于下文实施例的方式制备。
实施例N1—合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷
在室温下装入65g水(3.61摩尔)。在搅拌下添加346.6g(2.72摩尔)硫酸二甲酯。将温度升至33℃。
在90分钟内在33-39℃下(控制容器的内部温度)计量加入180.3g(2.87摩尔)甲硫醚。由于高放热反应，第一个50g的计量添加比其余的更慢(在30分钟内)。计量添加结束后的后搅拌时间：在38℃下15分钟。
在35℃下添加1-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.77摩尔)熔体(约60℃)。在35-45℃下在搅拌下分6批(30g、30g、40g、100g、100g、100g)添加400g KOH丸粒(85重量％，6.06摩尔)。然后，在38℃下继续搅拌2小时。反应混合物的样品表明所述酮完全转化(HPLC)。
在60℃下添加2500g水，将混合物搅拌20分钟。分离下层有机产物相，溶解在DMF中。通过蒸馏移除甲硫醚。通过在DMF溶液(1,75摩尔)中的定量HPLC色谱法测定2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷，相对于所述酮起始物质为理论值的99.2％。
实施例N2—合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷
在室温下装入4.8g水(0.27摩尔)。在搅拌下添加25.5g(0.2摩尔)硫酸二甲酯。将温度升至33℃。
在90分钟内在33-39℃下(控制容器的内部温度)计量加入13.3g(0.21摩尔)甲硫醚。由于高放热反应，第一个5g的计量添加比其余的更慢(30分钟内)。计量添加结束后的后搅拌时间：在38℃下15分钟。
在35℃下添加1-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酮(0.13摩尔)熔体(约60℃)。在35-45℃下在搅拌下一次添加31g KOH丸粒(85重量％，0.47摩尔)。然后，在40℃下继续搅拌1.5小时。反应混合物的样品表明所述酮完全转化(HPLC)。
在41℃下添加220g水，将混合物经10分钟加热至60℃。停止搅拌器，分离下层有机产物相且溶解在DMF中，通过蒸馏移除甲硫醚。通过在50g DMF溶液(0.122摩尔)中的定量HPLC色谱法测定2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷，相对于所述酮起始物质为理论值的96.9％。
实施例N3—合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷
在室温下装入40g(0.314摩尔)硫酸二甲酯，并在搅拌下添加8g(0.444摩尔)水。
在约60分钟内在20-44℃下(控制容器的内部温度)计量加入22.5g(0.359摩尔)甲硫醚。计量添加结束后的后搅拌时间：在37℃下1小时，在室温下过夜。
在25℃下添加43g(0.651摩尔，85重量％)KOH丸粒(放热，温度升至32℃)。随后，在30-43℃下在15分钟内计量添加1-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酮(0.13摩尔)熔体(约60℃)。然后在39℃下继续搅拌2小时。反应混合物的样品表明所述酮完全转化(HPLC)。
在38℃下添加310g水，将混合物经10分钟加热至60℃。停止搅拌器，分离下层有机产物相且溶解在33.7g DMF中。通过在溶液中的定量HPLC色谱法测定2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷，相对于所述酮起始物质为96.4％(0.122摩尔)。
实施例N4—合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷
在室温下装入15g甲硫醚(0.239摩尔)和5.4g水(0.3摩尔)。将温度升至35℃。
在搅拌下在35-39℃下经30分钟添加26g(0.204摩尔)硫酸二甲酯。计量添加结束后的后搅拌时间：在36℃下3小时。
以熔体形式添加1-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酮(0.13摩尔)。在20℃下开始缓慢计量添加31g KOH丸粒(85重量％，0.47摩尔)。由于放热反应，温度升至35℃。然后，继续在37℃下搅拌2小时。反应混合物的样品表明所述酮完全转化(HPLC)。
在37℃下添加205g水，将混合物搅拌10分钟。在30℃下分离下层水相。通过蒸馏浓缩有机产物相以移除甲硫醚。将残余物溶于50g DMF中，通过在DMF溶液中的定量HPLC色谱法测定产物2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷的量，相对于所述酮起始物质为98.4％(0.128摩尔)。
实施例M1—制备2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)
丙烷-2-醇
在室温下用105.6g DMF稀释109g(51.3重量％于DMF中；0.1701摩尔)2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷。在搅拌下添加15.6g(98重量％；0.221摩尔)1,2,4-三唑和3.47g(0.085摩尔)NaOH片。将反应混合物加热至125-126℃，然后在该温度下总计搅拌5小时。HPLC样品表明完全转化成所需的产物(三唑-1-基/三唑-4-基之比为约10:1)。在125℃/300-60毫巴下蒸发约93％DMF。为了浓缩反应混合物，添加150g乙酸丁酯和92.3g水，将混合物搅拌10分钟。然后，在80℃下分离水相。
将有机相在85℃/400-130毫巴下浓缩50％(117.6g乙酸丁酯的馏出物)。将所述溶液冷却至60℃，用产物种晶，并在该温度下搅拌30分钟，从而使产物缓慢结晶。以7.5°K/h的速率进一步冷却至0℃，随后将产物吸滤，在0℃下用42.8g乙酸正丁酯洗涤，在55℃/15毫巴下在干燥箱中干燥，获得52.1g产物(理论值的78.1％，纯度为98.9％，通过定量HPLC分析法测定。三唑-4-基-异构体：0.74％)。
实施例M2—制备2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)
丙烷-2-醇
在室温下将50g(83重量％,0.1263摩尔)2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷溶于102.9g DMF中。在搅拌下添加11.6g(98重量％；0.164摩尔)1,2,4-三唑和11.68g(0.095摩尔)4-二甲基氨基吡啶。将反应混合物加热至129℃达22小时。HPLC样品表明完全转化成所需的产物。通过最终反应混合物的定量HPLC测定粗产率为85.6％(172.4g，含量为24.9％)。
在不使用塔下蒸馏165g反应混合物(13毫巴，最终温度150℃)。第一级分包含主要部分的DMAP。因此，使用塔再循环该碱应该是可行的。蒸馏残余物以83.6％的纯度包含所需的产物。根据对所述化合物的经验，预期由有机溶剂如甲苯或乙酸正丁酯结晶能显著提高纯度。
实施例M3：2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇
将2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-异丙基环氧乙烷(92.9g，76.9重量％，0.217mol)溶于180.6g DMF中。在25℃下向该溶液中加入27.4g(98重量％；0.391mol)三唑和4.7g(0.117mol)NaOH粉末。在加热至125℃之后将反应混合物在该温度下总共搅拌22.5小时。HPLC样品显示仍残留环氧乙烷且三唑产物的比例为10.3:1(三唑-1-基/三唑-4-基)。加入额外的0.3当量三唑并在125℃下再搅拌2小时并未提高转化率。在至多60℃/4毫巴下蒸发约79％DMF。在80℃下向浓缩的反应混合物中加入413g甲苯和205g水。然后在55℃下分离水相。将甲苯溶液在至多90℃/40毫巴下浓缩，直到留下108g残余物。在60℃下将111g甲醇加入该残余物中。以5℃/h的速率将所得溶液冷却至-1℃。在45℃下加入晶种。固体悬浮液可以容易地搅拌，通过吸滤分离并用25g新鲜冷(0℃)甲醇洗涤1次。将固体化合物在55℃和50毫巴下干燥。产量：64.8g(96.9重量％；三唑-1-基/三唑-4-基比例为约100:1)；理论值的73％。所述晶体由1H-NMR检测含有残留甲醇。熔点：114-115℃。
Claims (11)
1.一种制备式II化合物的方法：
其中：
R1为C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且
R4为F或Cl；
包括如下步骤：
(i)使式III的氧代化合物与甲硫醚(CH3)2S和硫酸二甲酯(CH3)2SO4在水溶液中在氢氧化钾(KOH)存在下反应，从而形成试剂IV—三甲基锍甲基硫酸盐[(CH3)3S+CH3SO4 -]：
其中甲硫醚和硫酸二甲酯以1:1-1.5:1的摩尔比使用，且其中添加相对于化合物III的量为至多10重量％的有机溶剂。
2.根据权利要求1的方法，其中不添加有机溶剂。
3.根据权利要求1的方法，其中式IV试剂的形成以及IV与化合物III的反应以一锅法反应的形式进行。
4.根据权利要求2的方法，其中式IV试剂的形成以及IV与化合物III的反应以一锅法反应的形式进行。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中使用至少2当量碱/1当量化合物III。
6.根据权利要求1-4中任一项的方法，进一步包括如下步骤：
(ii)使由步骤(i)得到的式II环氧乙烷与1H-1,2,4-三唑和碱反应，从而得到式I化合物：
其中变量R1和R4如权利要求1所定义。
7.根据权利要求6的方法，其中使用无机碱，且使用小于1当量所述碱/1当量化合物II。
8.根据权利要求6的方法，其中将由步骤(ii)得到的产物由甲苯和/或邻二甲苯和/或脂族醇和/或羧酸酯结晶。
9.根据权利要求7的方法，其中将由步骤(ii)得到的产物由甲苯和/或邻二甲苯和/或脂族醇和/或羧酸酯结晶。
10.根据权利要求8或9的方法，其中所述脂族醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或其任何混合物。
11.根据权利要求8或9的方法，其中对结晶使用乙酸正丁酯或乙酸乙酯或其混合物。
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