ES2688377T3 - Proceso para la preparación de oxiranos y triazoles sustituidos - Google Patents

Proceso para la preparación de oxiranos y triazoles sustituidos Download PDF

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Tiziana CHIODO
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Abstract

Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula II**Fórmula** en la que R1 es alquilo C1-C6,o cicloalquilo C3-C8; y R4 es F o Cl que comprende la siguiente etapa: (i) hacer reaccionar un compuesto oxo de fórmula III con sulfuro de dimetilo (CH3)2S y sulfato de dimetilo (CH3)2SO4, formando el reactivo IV, metilsulfato de trimetilsulfonio [(CH3)3S+ CH3SO4-], en solución acuosa en presencia de hidróxido de potasio (KOH), en el que se usan sulfuro de dimetilo y sulfato de dimetilo en una relación molar de 1:1 a 2:1 y en el que se añade como máximo un 10 % en peso de un disolvente orgánico con relación a la cantidad del compuesto III.

Description

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DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de oxiranos y triazoles sustituidos
La presente invención se refiere a un proceso para proporcionar oxiranos que comprende hacer reaccionar una cetona correspondiente con sulfato de dimetilo (CH3)2SO4 y sulfuro de dimetilo (CH3)2S en solución acuosa en presencia de hidróxido de potasio (KOH), en el que el sulfuro de dimetilo y el sulfato de dimetilo se usan en una relación molar de 1:1 a 2:1 y en el que, aparte de los reactivos usados, se añade como máximo un 10 % en peso de un disolvente orgánico con relación a la cantidad de compuesto NI. Asimismo, la presente invención se refiere a un proceso para convertir los oxiranos resultantes en compuestos de triazol mediante reacción de los oxiranos sustituidos con 1H-1,2,4-triazol en condiciones básicas.
Los oxiranos sustituidos proporcionados por el proceso de acuerdo con la presente invención son compuestos intermedios valiosos para la síntesis de compuestos de triazol que tiene actividad plaguicida, en particular actividad fungicida. El documento WO 2013/007767 (PCT/EP2012/063626) se refiere a compuestos 2-[2-halogeno-alquil-4- fenoxi-fenil]-1 -[1,2,4]triazol-1 -il-etanol sustituidos fungicidas, que se pueden sintetizar a través de un compuesto intermedio oxirano correspondiente. Un proceso común para la síntesis de oxiranos a partir de compuestos carbonilo tales como aldehídos y cetonas es la reacción con yoduro de trimetilsulfonio en presencia de una base (JACS 1965, 87, pág. 1353 y sigs.). Este reactivo es muy caro y no es adecuado para escalas industriales.
El documento Synthetic Communications 15, 1985, pág. 749 y sigs., describe en general la reacción de metilsulfato de trimetilsulfonio con aldehídos y cetonas usando una solución de NaOH al 50 %. Sin embargo, no se pueden conseguir rendimientos satisfactorios con cada cetona o aldehído, en particular, si se hacen reaccionar aldehídos que son más reactivos. De acuerdo con este documento, se usa NaOH como base para la reacción y se usan grandes cantidades de agua ya que la base se añade como una solución acuosa al 50 %. Asimismo, en el proceso se usa un gran exceso de base y, preferentemente, cloruro de metileno, que no es adecuado tampoco para un proceso industrial debido a problemas medioambientales. A.A. Afonkin et al. en el documento Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 44, n.° 12, 2008, págs. 1776 a 1779, se refieren a la síntesis de algunos aril (heteroaril)oxiranos ricos en electrones en condiciones homogéneas y de transferencia de fase usando metilsulfato de trimetilsulfonio como reactivo. En esta referencia se describe la reacción de aldehídos que son generalmente más reactivos que las cetonas. Se usa NaOH en forma de solución acuosa al 50 %.
El documento DE 3315681 se dirige a un proceso para la preparación de determinados oxiranos a partir de cetonas usando metilsulfato de trimetilsulfonio en presencia de terc-butanol como disolvente orgánico y una base, tal como terc-butilato de potasio.
El documento DE3733755 se dirige a un proceso para la preparación de 2-(4-clorofenil-etil)-2-terc-butil-oxirano a partir de la cetona correspondiente usando metilsulfato de trimetilsulfonio en presencia de hidróxido de potasio, sulfuro de dimetilo y agua. De acuerdo con este documento, se usa sulfuro de dimetilo en exceso como disolvente orgánico. La desventaja del uso de grandes cantidades de disolventes orgánicos tales como el sulfuro de dimetilo es que, una vez finalizada la reacción, tales disolventes han de ser eliminados de la mezcla de reacción. Asimismo, son necesarios equipos de reacción y tratamiento más grandes.
El documento WO 2014/108286 (PCT/EP2013/077083) se refiere a un proceso mejorado para la preparación de oxiranos a partir de cetonas usando metilsulfato de trimetilsulfonio.
Los métodos conocidos de la bibliografía a veces no son adecuados para la síntesis eficaz de oxiranos sustituidos ya que el rendimiento no es suficiente y/o las condiciones de reacción y parámetros tales como el uso de disolventes y/o la proporción de los reactivos e ingredientes entre sí no son adecuados para un aumento a escala hasta cantidades industrialmente relevantes. Debido a que, entre otras cosas, algunos oxiranos son intermedios valiosos para la síntesis de compuestos de triazol con prometedora actividad fungicida, continúa existiendo la necesidad de procesos mejorados que proporcionen fácilmente tales intermedios y compuestos.
Un objeto de la presente invención era proporcionar un proceso mejorado para la síntesis de oxiranos que son intermedios valiosos para la preparación de compuestos activos fungicidas de triazol partiendo de los correspondientes compuestos que contienen grupos oxo. Igualmente, otro objeto subyacente a la presente invención era optimizar la síntesis de los compuestos activos de triazol usando dichos oxiranos.
Se ha descubierto ahora de forma sorprendente una síntesis altamente eficaz para la conversión de compuestos que contienen grupos oxo específicos a oxiranos que son útiles como intermedios en la síntesis de determinados compuestos plaguicidas de triazol.
De acuerdo con esto, un aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula II
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en la que
R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; y R4 es F o Cl
que comprende la siguiente etapa:
(i) hacer reaccionar un compuesto oxo de fórmula III
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con sulfuro de dimetilo (CH3)2S y sulfato de dimetilo (CH3)2SO4, formando el reactivo IV, metilsulfato de trimetilsulfonio [(CH3HS+ CH3SO4-], en solución acuosa en presencia de hidróxido de potasio (KOH), en el que se usan sulfuro de dimetilo y sulfato de dimetilo en una relación molar de 1:1 a 2:1 y en el que se añade como máximo un 10 % en peso de un disolvente orgánico con relación a la cantidad del compuesto III.
Usando el proceso de la invención, se usan menos cantidades de disolventes que en el proceso convencional, lo que lleva a menores volúmenes de las mezclas de reacción y a mayores rendimientos espacio-tiempo. Además, la reacción de la invención permite una conversión más rápida de los reactivos en los productos deseados, lo que es favorable en particular con respecto a la aplicabilidad industrial.
En el proceso de la etapa (i) de acuerdo con la presente invención, se hace reaccionar un compuesto oxo de fórmula III con sulfuro de dimetilo (CH3)2S y sulfato de dimetilo (CH3)2SO4, formando el reactivo IV, metilsulfato de trimetilsulfonio [(CH3)3S+ CH3SO4-], en solución acuosa en presencia de hidróxido de potasio (KOH), en el que se usan sulfuro de dimetilo y sulfato de dimetilo en una relación molar de 1:1 a 2:1 y en el que se añade como máximo un 10 % en peso de un disolvente orgánico con relación a la cantidad del compuesto III, aparte de los reactivos usados.
En el compuesto oxo de fórmula III R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; y R4 es F o Cl. De acuerdo con una realización, R1 es alquilo C1-C6, más específicamente alquilo C1-C4, en particular seleccionado entre CH3, C2H5, n- C3H7, CH(CH3)2, n-butilo, isobutilo y terc-butilo, más particularmente seleccionado entre CH3, C2H5, CH(CH3)2, y C(CH3)3. De acuerdo con una realización adicional, R1 es cicloalquilo C3-C8, en particular cicloalquilo C3-C6, tal como C3H5 (ciclopropilo), C4H7 (ciclobutilo), ciclopentilo o ciclohexilo. Una realización adicional se refiere a compuestos en los que R1 es C3H5 (ciclopropilo) o C4H7 (ciclobutilo). R4 es F o Cl, en particular Cl. En particular, R1 se selecciona
entre CH3, CH(CH3)2 y ciclopropilo y R4 es Cl. Lo mismo es aplicable para las variables R1 y R4 en el compuesto II.
El reactivo de fórmula IV se forma a partir del sulfuro de dimetilo y el sulfato de dimetilo. En particular, el reactivo IV se prepara in situ. El sulfuro de dimetilo o el sulfato de dimetilo se carga en primer lugar y después se añade el otro reactivo. Puede ser preferente de acuerdo con la invención añadir sulfuro de dimetilo a una mezcla de reacción que contiene sulfato de dimetilo.
El sulfuro de dimetilo y el sulfato de dimetilo se usan preferentemente en cantidades tales de modo que el reactivo IV esté presente en la mezcla de reacción en una cantidad de 1,1 a 2,5, en particular de 1,2 a 2, más específicamente de 1,3 a 1,6 equivalentes de IV por 1 equivalente (molar) de compuesto III.
De acuerdo con el proceso de la invención, el sulfuro de dimetilo se usa en cantidades tales de modo que se forme suficiente reactivo IV durante la reacción. En el estado de la técnica, se ha informado de que es necesaria la adición de un disolvente tal como terc-butanol o tolueno o el uso de sulfuro de dimetilo en gran exceso. El sulfuro de dimetilo actúa en tales casos como disolvente orgánico. De acuerdo con la invención, la relación molar entre el sulfuro de dimetilo y el sulfato de dimetilo para la formación del reactivo IV es de 1:1 a 2:1. Preferentemente, la relación molar
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entre el sulfuro de dimetilo y el sulfato de dimetilo es de 1:1 a 1,5:1, más preferentemente de 1:1 a 1,4:1. También puede ser preferente usar de 1 a 1,3, en particular de 1 a 1,25, más específicamente de 1 a 1,1 de sulfuro de dimetilo con respecto a un equivalente de sulfato de dimetilo.
De acuerdo con el proceso de la invención, aparte de los reactivos usados, la etapa de reacción (i) se puede llevar a cabo de forma sorprendente con muy buenos resultados aunque se añada como máximo un 10 % en peso de disolventes orgánicos con relación a la cantidad del compuesto III [cantidad de disolvente: (cantidad de disolvente + cantidad de compuesto III)]. En particular, la reacción se puede llevar a cabo usando como máximo un 8 % en peso, más específicamente como máximo un 5 % en peso, incluso más específicamente como máximo un 3 % en peso, de disolventes orgánicos con relación a la cantidad del compuesto III. Más específicamente, en la mezcla de reacción, se añade como máximo un 2 % en peso, más específicamente como máximo un 1 % en peso de disolventes orgánicos con relación a la cantidad del compuesto III.
En una realización específica, en la etapa (i) del proceso de la invención no se añade esencialmente disolvente orgánico. En particular, en la etapa (i) del proceso de la invención no se añade disolvente orgánico aparte de los reactivos usados.
De este modo, el proceso para preparar oxiranos a partir de compuestos ceto se simplifica y la aplicación industrial llega a ser más eficaz.
Los disolventes orgánicos son compuestos orgánicos líquidos que diluyen a los reactantes sin intervenir en la reacción o sin catalizar la reacción. El experto en la técnica de la síntesis orgánica está familiarizado con la expresión "disolventes orgánicos" y está claro para tal experto en la técnica qué tipo de disolventes son los "disolventes orgánicos". Ejemplos de disolventes orgánicos son, por ejemplo, alcoholes, nitrilos e hidrocarburos aromáticos. Alcoholes son, por ejemplo, metanol, etanol, propanol y butanol (por ejemplo terc-butanol). Hidrocarburos aromáticos son, por ejemplo, tolueno o xilenos. Un ejemplo de nitrilo es el acetonitrilo.
La etapa de reacción (i) se lleva a cabo de solución acuosa. Preferentemente, se usa agua en una cantidad de 0,5 a 4 eq, en particular de 0,9 a 4, con respecto a un equivalente del compuesto III. De acuerdo con una realización de la invención, se usan cantidades de agua relativamente bajas, por ejemplo de 0,5 a 0,95 eq, más específicamente de 0,6 a 0,94, incluso más específicamente de 0,7 a 0,93 eq con respecto a un equivalente del compuesto III. También puede ser ventajoso usar de 0,8 a 0,92 eq, más específicamente de 0,85 a 0,91, incluso más específicamente de 0,85 a 0,9 eq con respecto a un equivalente del compuesto III en el proceso de la invención. De acuerdo con una realización adicional, se usan de 0,9 a 4 equivalentes, más específicamente de 1 a 4, en particular de 1,2 a 3,5 eq, más específicamente de 1,5 a 3,3 eq, de agua con respecto a un equivalente del compuesto III. En particular, las proporciones de 1,6 a 3,8, más específicamente de 1,8 a 3,3 eq, más específicamente de 1,9 a 2,8 eq o de 1,9 a 2,5 de agua por mol de compuesto III pueden ser favorables de acuerdo con la presente invención. En una realización particular adicional, se pueden conseguir ventajas si las cantidades de agua usadas en la etapa (i) son de 0,5 a 0,95 eq o más que de 1,5 eq de agua a 4 eq por mol de compuesto III.
En la etapa (i) se usa KOH. Es preferente si se usan al menos 2 equivalentes de base, más específicamente al menos 2,5 equivalentes de base, incluso más específicamente al menos 3 equivalentes de base por 1 equivalente del compuesto III. Puede ser preferente si se usan al menos 3,2 eq, más específicamente al menos 3,4 eq, por 1 equivalente del compuesto III. Asimismo, puede ser ventajoso si la cantidad de base es de 2 a 6 eq, en particular de 2,5 a 5,5 eq, más específicamente de 2,5 a 5 eq, incluso más específicamente de 3 a 5 eq por mol del compuesto III.
El KOH se usa particularmente en forma sólida, preferentemente en forma de gránulos, escamas, microbolitas y/o polvos sólidos.
La base, en particular el KOH sólido, se usa de modo que se mantenga el intervalo inventivo de agua presente en la reacción. En ese caso, parte de la base se disuelve en la solución de reacción y parte sigue presente en forma sólida durante la reacción.
El KOH se puede añadir en una o más porciones, por ejemplo de 2 a 8 porciones, a la mezcla de reacción. El KOH también se puede añadir de forma continua. Preferentemente, el KOH se añade después de cargar el compuesto III al vaso de reacción. Sin embargo, se puede cambiar el orden y añadir el compuesto III a la mezcla de reacción que ya contiene el KOH.
La temperatura de reacción cuando se añade el KOH en la etapa (i) se mantiene preferentemente a un máximo de 60 °C, más específicamente a un máximo de 50 °C. Por lo general, es preferente también tener una temperatura de reacción cuando se añade el KOH de al menos 20 °C, en particular de al menos la temperatura ambiente, en particular de al menos 25 °C. En una realización particular, la temperatura es de al menos 30 °C. Puede ser preferente que la temperatura sea de al menos 35 °C o de al menos 45 °C. La temperatura de la mezcla de reacción se puede mantener, por ejemplo, en estos intervalos añadiendo el KOH en porciones o de forma continua. La
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temperatura de reacción global de la etapa (i) se mantiene preferentemente a un máximo de 70 °C, en particular a un máximo de 60 °C, más preferentemente a un máximo de 50 °C. Por lo general, es preferente también tener una temperatura de reacción de al menos 20 °C, en particular de al menos la temperatura ambiente, en particular de al menos 25 °C. En una realización adicional, la temperatura es de al menos 30 °C. Puede ser preferente que la temperatura sea de al menos 35 °C.
En caso de que sea adecuado un tratamiento de la mezcla de reacción tras la etapa (i), este se puede llevar a cabo mediante procedimientos conocidos de forma general por el experto en la técnica. Puede ser preferente si el agua se añade a la mezcla de reacción tras finalizar la etapa (i) y la mezcla resultante se calienta mientras se agita dependiendo del punto de fusión del contenido orgánico. La temperatura durante este calentamiento se mantiene preferentemente de 30 °C a 70 °C, más específicamente de 40 °C a 60 °C, incluso más específicamente de 50 °C a 60 °C. La fase orgánica, por ejemplo, se puede separar y disolver en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (nMp), dimetilsulfóxido (DMSO) o dimetilacetamida (DMAC). El sulfuro de dimetilo, si está presente, es eliminado preferentemente mediante destilación antes o después de la adición del disolvente. La mezcla de reacción se puede usar después directamente para la siguiente etapa (véase más adelante) o, si es apropiado, para un tratamiento y/o purificación posteriores, por ejemplo mediante recristalización y/o cromatografía.
Por medio del proceso de la invención, los oxiranos de fórmula II se pueden preparar con altos rendimientos. Preferentemente, los rendimientos son de al menos un 60 %, más preferentemente de al menos un 70 %, incluso más preferentemente de al menos un 75 %, incluso más preferentemente de al menos un 80 %.
Un producto secundario que se puede producir si R1 es isopropilo es el siguiente compuesto II'
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en el que R4 es tal como se ha definido anteriormente. En particular, en la fórmula II', R4 es Cl.
El oxirano II obtenido de acuerdo con el proceso de la invención (etapa (i)) se puede convertir adicionalmente en un triazol de fórmula I. Por tanto, de acuerdo con una realización adicional de la invención, el proceso comprende además la etapa siguiente:
(ii) hacer reaccionar el oxirano de fórmula II resultante de la etapa (i) con 1H-1,2,4-triazol y una base, dando como resultado los compuestos de fórmula I,
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en la que las variables R1 y R4 son tal como se han definido y, preferentemente, como se han definido para los compuestos II y III anteriores.
Una de las realizaciones de la invención, por tanto, se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos I,
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en los que las variables R1 y R4 son tal como se han definido y, preferentemente, como se han definido para los compuestos II y III anteriores; que comprende las siguientes etapas:
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(i) hacer reaccionar un compuesto oxo de fórmula III
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con sulfuro de dimetilo (CH3)2S y sulfato de dimetilo (CH3)2SO4, formando el reactivo IV, metilsulfato de trimetilsulfonio [(CH3)3S+ CH3SO4-], en solución acuosa en presencia de hidróxido de potasio (KOH), en el que se usan sulfuro de dimetilo y sulfato de dimetilo en una relación molar de 1:1 a 2:1 y en el que se usa como máximo un 10 % en peso de un disolvente orgánico seleccionado entre alcoholes, nitrilos e hidrocarburos aromáticos, con relación a la cantidad del compuesto III, aparte de los reactivos usados; y
(ii) hacer reaccionar el producto de reacción resultante de la etapa (i) con 1H-1,2,4-triazol y una base.
Los compuestos I se divulgan en el documento WO 2013/007767.
En la etapa (ii), el oxirano se hace reaccionar con 1 H-1,2,4-triazol y una base.
Preferentemente, se usa una base inorgánica y dicha base inorgánica se selecciona preferentemente entre NaOH, KOH, Na2CO3 y K2CO3, más específicamente entre NaOH y KOH. De acuerdo con una realización, se usa NaOH. De acuerdo con una realización adicional, se usa KOH.
De acuerdo con una realización adicional, en la etapa (ii) se usa una base orgánica. Por ejemplo, 4-(dimetilamino)- piridina (DMAP), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), piridina, N,N-diisopropiletilamina, tripropilamina, N,N- dimetilciclohexilamina o morfolina. Las preferentes son DMAP y DABCO.
De acuerdo con una realización específica, se usa la sal sódica del 1 H-1,2,4-triazol como base, en la que la sal sódica se prepara usando triazol y una base seleccionada preferentemente entre NaOH, NaH y alcoholatos de sodio. Véase también el documento DE 3042302.
La cantidad de base usada en la etapa (ii) es preferentemente igual o inferior a 1 eq, en particular inferior a 1 eq, más preferentemente igual o inferior a 0,8 eq, incluso más preferentemente igual o inferior a 0,6 equivalentes por 1 equivalente del compuesto II. También son preferentes las cantidades de base que son iguales o inferiores a 0,4 equivalentes, en particular iguales o inferiores a 0,2 equivalentes, específicamente iguales o inferiores a 0,1 eq por 1 equivalente del compuesto II. Preferentemente, se usan al menos 0,1 eq, más preferentemente al menos 0,2 equivalentes, en particular al menos 0,3 eq de base por 1 equivalente del compuesto II.
Puede ser preferente si se usa menos de 1 eq de base con relación al compuesto II. En realizaciones específicas del mismo, se usa NaOH como base, preferentemente en una cantidad tal como la dada anteriormente, en particular en una cantidad de 0,1 a 0,55 eq con relación al oxirano de fórmula II.
A fin de conseguir preferentemente tiempos de reacción bajos, las temperaturas son de al menos 100 °C, más preferentemente de al menos 110 °C. También es una realización someter la mezcla de reacción a reflujo. Preferentemente, la temperatura de reacción no es superior a 150 °C, en particular no superior a 130 °C. Específicamente, se usa una temperatura de reacción de 110 °C a 130 °C.
La cantidad de 1 H-1,2,4-triazol usado en la etapa (ii) es generalmente de al menos 1 eq por mol de oxirano II. De acuerdo con una realización, el 1 H-1,2,4-triazol se usa en exceso con respecto al oxirano II. Es preferente más de 1 eq a 2 eq, más preferentemente más de 1 eq a 1,8 eq, incluso más preferentemente más de 1 eq a 1,6 eq. Sobre todo por razones económicas, puede ser preferente usar al menos 1,1 eq, específicamente 1,15 eq a 1,5 eq de triazol con respecto al oxirano II.
El disolvente usado en la etapa (ii) se selecciona preferentemente entre dimetilformamida, dimetilacetamida, N- metilpirrolidona y dimetilsulfóxido. El más preferente es la dimetilformamida.
Generalmente, un producto secundario indeseado adicional en la síntesis de los compuestos I que se puede producir en cantidades no deseadas es el triazol simétrico I'', el cual se forma junto con el triazol deseado de fórmula I, dando lugar, por tanto, a menores rendimientos del producto deseado de fórmula I.
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en la que R1 y R4 se definen y, preferentemente, tal como se han definido anteriormente.
Se ha descubierto que si el producto de reacción I resultante de la etapa (ii) se cristaliza tal como se ha descrito de acuerdo con la invención, se puede obtener el producto I con rendimientos y purezas elevados.
Por consiguiente, de acuerdo con una realización preferente de la invención, los compuestos I resultantes de la etapa (ii) se cristalizan en un disolvente adecuado. Esta etapa se denomina etapa de tratamiento final (ii-1). Disolventes adecuados se seleccionan, por ejemplo, entre tolueno, orto-xileno, un alcohol alifático, acetonitrilo, un éster de ácido carbónico y ciclohexano, o cualquier mezcla de los mismos, en particular tolueno, un alcohol alifático y un éster de ácido carbónico, y cualquier mezcla de los mismos.
De acuerdo con la invención, es posible reducir la cantidad de I'' en favor del producto deseado I. Por tanto, de acuerdo con el proceso de la invención, es posible mejorar considerablemente el rendimiento del triazol I en comparación con los procesos habituales del estado de la técnica.
En particular, el alcohol alifático se selecciona entre metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol y cualquier mezcla de los mismos. En particular, el alcohol alifático se selecciona entre metanol y etanol y cualquier mezcla de los mismos.
Ejemplos de ésteres de ácido carbónico adecuados son acetato de n-butilo o acetato de etilo y cualquier mezcla de los mismos.
Por lo general, para la etapa de cristalización, el disolvente de la reacción, en particular la dimetilformamida tal como se ha descrito anteriormente, se evapora primero en gran parte, preferentemente a presión reducida. Preferentemente, se elimina al menos un 55 % del disolvente, más preferentemente al menos un 60 % del disolvente, más específicamente al menos un 70 % del disolvente. Específicamente, puede ser preferente si se elimina al menos un 80 %, más específicamente al menos un 90 % del disolvente, tal como la DMF. El disolvente se puede reciclar después para ser usado de nuevo en la etapa (ii) del proceso, si es necesario después de haberlo rectificado previamente.
A continuación, se añade agua y el disolvente correspondiente adecuado tal como un éter, por ejemplo, dietil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter (MTBE), cloruro de metileno y/o tolueno, en particular tolueno. El acetato de etilo y/o el acetato de n-butilo pueden ser también adecuados como disolventes. Seguidamente, el producto I se obtiene preferentemente mediante cristalización directamente a partir del concentrado, por ejemplo, mezcla de reacción- tolueno. También es preferente y adecuado de acuerdo con la invención el cambio de disolvente, por ejemplo, a metanol o etanol (véase más arriba) para la cristalización de los productos. De acuerdo con una realización, se añaden cristales de siembra para la etapa de cristalización.
Usando la etapa de cristalización inventiva en el proceso de la invención, en particular cuando se lleva a cabo las etapas (ii) del proceso, el contenido del triazol simétrico I'' no deseado se puede reducir hasta un valor igual o inferior al 10 %, más preferentemente igual o inferior al 8 %, incluso más preferentemente igual o inferior al 5 %, incluso más preferentemente igual o inferior al 2 %.
Preferentemente, la proporción del compuesto aislado I respecto al I'' es de al menos 20:1, más preferentemente de al menos 30:1, incluso más preferentemente de 50:1, más específicamente de 70:1. En particular, la proporción del compuesto I respecto al I'' es de al menos 30:1.
Es sorprendente en particular que la cristalización de un producto de reacción que comprende el compuesto I descrito y preferentemente descrito en el presente documento, en un éster de un ácido carbónico, tal como en particular acetato de n-butilo o acetato de etilo o cualquier mezcla de los mismos, dé como resultado una pureza muy elevada del producto, concretamente se obtiene un contenido elevado del producto deseado I.
Por consiguiente, la presente invención divulga un proceso para la purificación de un producto de reacción que comprende un compuesto de fórmula I, que comprende la etapa (iia) de cristalización de dicho producto de reacción en uno o más ésteres de un ácido carbónico.
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Se ha descubierto que si el producto de reacción que comprende el compuesto I se cristaliza de acuerdo con la invención, se puede obtener el producto I con rendimientos y purezas elevados.
5 Ejemplos de ésteres de ácido carbónico adecuados son acetato de n-butilo o acetato de etilo y cualquier mezcla de los mismos.
De acuerdo con una realización, se añaden cristales de siembra para la etapa de cristalización.
Usando la etapa de cristalización inventiva el contenido del triazol simétrico I" no deseado se puede reducir hasta un valor igual o inferior al 10 %, más preferentemente igual o inferior al 8 %, incluso más preferentemente igual o 10 inferior al 5 %, incluso más preferentemente igual o inferior al 2 %.
Preferentemente, la proporción del compuesto aislado I respecto al I" es de al menos 20:1, más preferentemente de al menos 30:1, incluso más preferentemente de 50:1, más específicamente de 70:1. En particular, la proporción del compuesto I respecto al I" es de al menos 30:1.
Tras el proceso de la invención que comprende la etapa (i), se pueden llevar a cabo también métodos habituales 15 para hacer reaccionar adicionalmente los oxiranos II hasta los productos finales I.
Por ejemplo, el anillo epóxido de los compuestos II se puede escindir mediante reacción con alcoholes R2OH preferentemente en condiciones ácidas para dar los compuestos V:
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A continuación, los compuestos resultantes V se hacen reaccionar con agentes de halogenación o agentes de 20 sulfonación tales como PBr3, PCl3, cloruro de mesilo, cloruro de tosilo o cloruro de tionilo, a fin de obtener compuestos VI en los que LG' es un grupo saliente que se puede sustituir de forma nucleófila tal como un halógeno, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y arilsulfoniloxi, preferentemente cloro, bromo o yodo, en particular preferentemente bromo o alquilsulfonilo. Los compuestos VI se hacen reaccionar después con 1H-1,2,4-triazol para obtener los compuestos I tal como es conocido en la técnica y/o tal como se ha descrito anteriormente:
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Para obtener los compuestos de fórmula I, en los que el grupo alcohol está derivatizado (dando un grupo "OR2", compuestos 1-1, véanse más adelante), posteriormente se puede llevar a cabo la siguiente etapa:
(iii) derivatizar el compuesto de fórmula I de la etapa (ii) en condiciones básicas con R2-LG, en el que LG es un grupo saliente que se puede sustituir de forma nucleófila;
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en la que las variables R1 y R4 son tal como se han definido y, preferentemente, como se han definido en el presente documento, y en el que
R2 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil(C3-C8)-alquilo C1-C6, fenilo,
fenil-alquilo C1-C4, fenil-alquenilo C2-C4, o fenil-alquinilo C2-C4;
en el que los restos alifáticos de R2 no están sustituidos adicionalmente o llevan uno, dos, tres o hasta el máximo número posible de grupos R12a, iguales o diferentes, que se seleccionan independientemente entre:
R12a halógeno, OH, CN, nitro, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, y halogenoalcoxi C1-C4;
en el que los restos cicloalquilo y/o fenilo de R2 no están sustituidos adicionalmente o llevan uno, dos, tres, cuatro, cinco o hasta el máximo número posible de grupos R12b, iguales o diferentes, que se seleccionan independientemente entre:
R12b halógeno, OH, CN, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, y halogenoalcoxi C1-C4.
LG representa un grupo saliente que se puede sustituir de forma nucleófila tal como un halógeno, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y arilsulfoniloxi, preferentemente cloro, bromo o yodo, en particular preferentemente bromo. Preferentemente, se usa una base en la etapa (iii) tal como, por ejemplo, NaH.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, éteres, en particular éteres cíclicos. Disolventes posibles son, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), 2-metil-tetrahidrofurano (2-Me-THF), dietil éter, TMBE (terc-butil metil éter), CPME (ciclopentil metil éter), DME (1,2-dimetoxietano) y 1,4-dioxano. Otros disolventes que pueden ser adecuados son, por ejemplo, diisopropil éter, di-n-butil éter y/o diglima. Frecuentemente el uso de THF o 2-metil-THF es particularmente adecuado. Asimismo, puede ser adecuado también usar combinaciones de dos o más disolventes diferentes tal como, por ejemplo, cualquier combinación de los disolventes enumerados anteriormente o cualquier combinación de los éteres enumerados con hidrocarburos alifáticos como n-hexano, heptano o hidrocarburos aromáticos como tolueno o xilenos.
El experto en la materia está familiarizado con la reacción de la etapa (iii) y puede variar las condiciones de reacción de forma análoga a las síntesis conocidas.
Los compuestos de partida III que contienen grupos oxo para los procesos de la invención se pueden sintetizar tal como se ha descrito en la bibliografía y las solicitudes de patente mencionadas previamente. En general, el experto en la materia puede obtener los mismos mediante diversas rutas en analogía a procesos del estado de la técnica conocidos (véanse los documentos J.Agric. Food Chem. (2009) 57, 4854-4860; eP 0 275 955 A1; DE 40 03 180 A1; EP 0 113 640 A2; EP 0 126 430 A2). A continuación se proporcionan rutas de síntesis para obtener los precursores: Véase también el documento PCT/EP2014/076839 para las condiciones específicas del proceso.
En un primer proceso, por ejemplo, se han reaccionar los fenoles A en una primera etapa con los derivados B, en los que X1 representa I o Br, en particular Br, preferentemente en presencia de una base para dar los compuestos C.
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A continuación, los compuestos resultantes C, en particular X1 es Br, se transforman en reactivos de Grignard mediante la reacción con reactivos de transmetalación tales como haluros de isopropilmagnesio y después se hacen reaccionar con cloruro de acetilo, preferentemente en condiciones anhidras y preferentemente en presencia de un catalizador tal como CuCl, CuCl2, AlCl3, LiCl y mezclas de los mismos, a fin de obtener las acetofenonas D.
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Un segundo proceso para obtener los precursores se muestra a continuación. En una primera etapa, se hace reaccionar un halo derivado E, en el que X2 es halógeno, en particular F, y X3 es halógeno, en particular Br, con un agente de transmetalación tal como, por ejemplo, bromuro de isopropilmagnesio, seguido de un agente de cloruro de acilo R1COCl (por ejemplo, cloruro de acetilo), preferentemente en condiciones anhidras y opcionalmente en presencia de un catalizador tal como CuCl, CuCl2, AlCl3, LiCl y mezclas de los mismos, a fin de obtener las cetonas F.
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A continuación, las cetonas F se hacen reaccionar con los fenoles A, preferentemente en presencia de una base para obtener los compuestos III en los que R1 es tal como se ha definido y, preferentemente, como se ha definido en el presente documento.
Los compuestos III también se pueden obtener en analogía al primer proceso descrito para los compuestos D (véanse más adelante las condiciones preferentes para la etapa del proceso). Esto se ilustra a continuación:
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(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (E)
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en el que X2 es halógeno, en particular Cl o F, más específicamente F, y X3 es halógeno, en particular Br, con R’- Mg-Hal o Mg y R’C(=O)Cl en presencia de un catalizador de Cu (I) en una cantidad de 0,005 a 0,065 equivalentes molares por 1 mol del compuesto (E), para obtener los compuestos (F)
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y
(b) hacer reaccionar el compuesto (F) tal como se ha definido en la etapa (a) con un derivado fenol de fórmula (A')
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en presencia de una base si R'' es hidrógeno; en el que las variables se definen tal como sigue:
R4 es F o Cl;
R' es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; y R'' es hidrógeno o un catión de metal alcalino.
De acuerdo con una realización preferente, se usa en el proceso el reactivo de Grignard R’-Mg-Hal. R' en el reactivo de Grignard es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, en particular se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo y ciclopropilo. Específicamente, R' en el reactivo de Grignard se selecciona entre isopropilo, terc-butilo, sec-butilo y ciclopropilo. En una realización específica, R' es isopropilo. En una realización adicional, R' es sec-butilo. Hal representa halógeno, en particular Cl o Br. Se puede usar también más de un reactivo de Grignard en la misma reacción tal como, por ejemplo, el reactivo en el que Hal es Br junto con el correspondiente reactivo (que tiene el mismo R') en el que Hal es Cl. De acuerdo con una realización, Hal es Cl y R' en el reactivo de Grignard se selecciona entre isopropilo, terc-butilo, sec-butilo y ciclopropilo. De acuerdo con una realización adicional, Hal es Br y R' en el reactivo de Grignard se selecciona entre isopropilo, terc-butilo, sec-butilo y ciclopropilo. En una realización preferente, en el proceso de la invención el reactivo de Grignard es (iso-propil)-Mg-Cl o (iso-propil)-Mg-Br. En una realización preferente adicional, en el proceso de la invención el reactivo de Grignard es (sec-butil)-Mg-Cl o (sec- butil)-Mg-Br.
Preferentemente, el reactivo de Grignard se usa en una cantidad de 1 eq a 2 eq, en particular de 1,1 a 1,8 eq, más específicamente de 1,2 a 1,6 eq, con respecto a un equivalente del compuesto (E). En particular, las cantidades de 1,3 a 1,5, más particularmente de 1,2 a 1,4 por mol de compuesto (E) pueden ser favorables de acuerdo con la presente invención. Normalmente, el reactivo de Grignard se usa en exceso, preferentemente en ligero exceso.
En el cloruro de carbonilo R1C(=O)Cl, R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, en particular seleccionado entre CH3, CH(CH3)2 y ciclopropilo.
El cloruro de carbonilo R1C(=O)Cl se usa preferentemente en una cantidad equimolar o en exceso en comparación con el reactivo de fórmula (E). Específicamente, el cloruro de carbonilo se usa en una cantidad de 1 eq a 3 eq, en particular de 1,1 a 2,5 eq, más específicamente de 1,2 a 2 eq, con respecto a un equivalente del compuesto (E). En particular, las cantidades de 1,3 a 1,8 eq, más específicamente de 1,4 a 1,6 eq por mol de compuesto (E) pueden ser favorables de acuerdo con la presente invención. Normalmente, el cloruro de carbonilo se usa en exceso, preferentemente en ligero exceso.
El reactivo de Grignard se añade de una forma que es habitual para el experto en la técnica. En particular, se puede añadir en forma de solución en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dietil éter y 2- metil-tetrahidrofurano.
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Ejemplos de disolventes adecuados para la etapa (a) son disolventes orgánicos apróticos tales como, por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano (THF), metil terc-butil éter (MTBE), tolueno, orfo-xileno, mefa-xileno, para-xileno y mezclas de los mismos.
La temperatura de reacción cuando se añade el reactivo de Grignard se mantiene preferentemente a un máximo de
50 °C, en particular a un máximo de 40 °C, más preferentemente a un máximo de 35 °C. Por lo general, es preferente tener una temperatura de reacción de 20 °C a 45 °C, en particular de temperatura ambiente a 45 °C, en particular de 25 °C a 40 °C. En una realización adicional, la temperatura es de 20 °C a 35 °C, específicamente de 25 °C a 30 °C.
Un catalizador de Cu (I) adecuado para el proceso de la invención es una sal de Cu (I) o un óxido de Cu (I), en particular una sal de Cu (I) tal como Cu(I)Cl o Cu(I)Br o cualquier mezcla de los mismos. De acuerdo con una realización específica, se usa Cu(I)Cl. En esta realización, el catalizador de Cu (I) está presente en una cantidad de 0,005 a 0,065 equivalentes molares por 1 mol del compuesto (E). Puede ser preferente si se usan de 0,005 a 0,055 equivalentes molares por 1 mol del compuesto (E). Asimismo, puede ser preferente si se usan de 0,055 a 0,045 equivalentes molares por 1 mol del compuesto (E), más específicamente de 0,005 a 0,04 equivalentes molares por 1 mol del compuesto (E). En particular, la cantidad de catalizador de Cu (I) es de 0,01 a 0,03 equivalentes molares por 1 mol del compuesto (E), más en particular de 0,015 a 0,025 equivalentes molares, incluso más en particular de 0,015 a 0,02 por 1 mol del compuesto (E), específicamente de 0,018 a 0,023 equivalentes molares por 1 mol del compuesto (E). De acuerdo con una realización, el catalizador de Cu (I) se añade en varias porciones a la mezcla de reacción, por ejemplo en dos porciones de la mitad de la cantidad total.
Ejemplos de disolventes adecuados para la etapa (b) son disolventes orgánicos apróticos tales como, por ejemplo, dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), dimetil imidazolidinona (DMI), tolueno, o-xileno, dimetilacetamida (DMA) y cualquier mezcla de los mismos. En particular, son específicamente adecuados la DMF, la NMP, el tolueno y la DMA o cualquier mezcla, más específicamente la DMF.
La base usada en la etapa (b) es preferentemente una base inorgánica, de acuerdo con una realización, seleccionada entre NaOH, KOH, Na2CO3 y K2CO3, más específicamente entre Na2CO3 y K2CO3. De acuerdo con una realización particular, se usa Na2CO3. De acuerdo con otra realización particular, se usa K2CO3.
La base se puede usar en forma sólida o en forma de una solución, por ejemplo, en forma de una solución acuosa.
Los reactivos para la etapa (b) se añaden preferentemente a temperatura ambiente y la temperatura de reacción se eleva después, en la que la temperatura de reacción, una vez que se han añadido los reactivos, se mantiene preferentemente a un máximo de 150 °C, en particular a un máximo de 140 °C, más preferentemente a un máximo de 130 °C. Por lo general, es preferente tener una temperatura de reacción de 20 °C a 135 °C, en particular de 50 °C 135 °C, más en particular de 100 °C a 130 °C.
Véase el documento PCT/EP2014/076839 para los detalles de las condiciones.
Los compuestos de partida (E) se pueden sintetizar tal como es conocido por el experto en la técnica o pueden estar también parcialmente disponibles en el mercado.
51 los componentes individuales no se pueden obtener directamente mediante las rutas descritas previamente, estos se pueden preparar mediante derivatización de otros compuestos.
En caso de que sea adecuado un tratamiento de la mezcla de reacción en cualquier etapa de reacción del proceso de la invención o los otros procesos descritos, si es apropiado, se puede llevar a cabo mediante procedimientos conocidos de forma general por el experto en la técnica. Normalmente, la mezcla de reacción se extrae con un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xilenos) y el residuo se purifica, si es apropiado, mediante recristalización y/o cromatografía.
En las definiciones de las variables dadas en el presente documento, se usan términos colectivos que son generalmente representativos de los sustituyentes en cuestión. La expresión "Cn-Cm" indica el número de átomos de carbono posible en cada caso en el sustituyente o resto sustituyente en cuestión.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
La expresión "alquilo C1-C6" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado ramificado o de cadena lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1- dimetiletilo, pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2- dimetilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
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1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo. Análogamente, la expresión "alquilo C2-C4" se refiere a un grupo alquilo ramificado o de cadena lineal que tiene de 2 a 4 átomos de carbono tal como etilo, propilo (n- propilo), 1 -metiletilo (isopropilo), butilo, 1 -metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo (isobutilo), 1,1-dimetiletilo (terc- butilo).
La expresión "haloalquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como se ha definido previamente, en el que algunos o la totalidad de los átomos de hidrógeno en estos grupos pueden estar sustituidos por átomos de halógeno, tal como se ha mencionado anteriormente. Ejemplos son grupos "haloalquilo C1-C2" tales como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2- difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2- tricloroetilo o pentafluoroetilo.
La expresión "alquenilo C2-C6" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, ramificado o de cadena lineal, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un doble enlace en cualquier posición. Ejemplos son grupos "alquenilo C2-C4" tales como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 -metil-1 - propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo.
La expresión "alquinilo C2-C6" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, ramificado o de cadena lineal, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace. Ejemplos son grupos "alquinilo C2-C4" tales como etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo (propargilo), but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 1 -metil-prop-2-inilo.
La expresión "cicloalquilo C3-C8" se refiere a radicales hidrocarburo saturados monocíclicos que tienen de 3 a 8 átomos de carbono como miembros del anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
La expresión "cicloalquil(C3-C8)-alquilo C1-C4" se refiere a un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (tal como se ha definido anteriormente), en el que un átomo de hidrógeno del radical alquilo está sustituido con un radical cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (tal como se ha definido anteriormente).
La expresión "alcoxi C1-C6" se refiere a un grupo alquilo ramificado o de cadena lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que está unido mediante un oxígeno, en cualquier posición en el grupo alquilo. Ejemplos son grupos "alcoxi C1-C4" tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metil-propoxi, 2-metil-propoxi o 1,1- dimetiletoxi.
La expresión "haloalcoxi C1-C6" se refiere a un radical alcoxi C1-C6 tal como se ha definido anteriormente en el que algunos o la totalidad de los átomos de hidrógeno en estos grupos pueden estar sustituidos por átomos de halógeno, tal como se ha mencionado anteriormente. Ejemplos son grupos "haloalcoxi C1-C4" tales como OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2Cl, OCHCl2, OCCl3, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2- cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 2-yodoetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2,2- difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, OC2F5, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 2,3-difluoropropoxi, 2-cloropropoxi, 3-cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 2-bromopropoxi, 3-bromopropoxi, 3,3,3- trifluoropropoxi, 3,3,3-tricloropropoxi, OCH2-C2F5, OCF2-C2F5, 1-fluorometil-2-fluoroetoxi, 1-clorometil-2-cloroetoxi, 1- bromometil-2-bromoetoxi, 4-fluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4-bromobutoxi o nonafluorobutoxi.
La expresión "fenil-alquilo C1-C6" se refiere a un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (tal como se ha definido anteriormente) en el que un átomo de hidrógeno del radical alquilo está sustituido con un radical fenilo. Análogamente, las expresiones "fenil-alquenilo C2-C6" y "fenil-alquinilo C2-C6" se refieren a un alquenilo o un alquinilo, respectivamente en el que un átomo de hidrógeno de los radicales anteriormente mencionados está sustituido con un radical fenilo.
Los significados y significados preferentes descritos a continuación para las variables R1, R2 y R4 son aplicables para los compuestos y a los precursores de los compuestos I y productos secundarios en cualquiera de los procesos de la invención detallados previamente.
R2 en los compuestos I-1 preparados de acuerdo con la presente invención, o en precursores de los mismos, es tal como se ha definido previamente. Realizaciones particularmente preferentes de R2 de acuerdo con la invención se dan en la Tabla P2 siguiente, en la que cada línea de las líneas P2-1 a P2-87 se corresponde con una realización particular de la invención, en la que las líneas P2-1 a P2-87 están también en cualquier combinación preferente de la presente invención.

Claims (9)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula II
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    en la que
    R1 es alquilo C1-C6,o cicloalquilo C3-C8; y R4 es F o Cl
    que comprende la siguiente etapa:
    (i) hacer reaccionar un compuesto oxo de fórmula III
    imagen2
    con sulfuro de dimetilo (CH3)2S y sulfato de dimetilo (CH3)2SO4, formando el reactivo IV, metilsulfato de trimetilsulfonio [(CH3)3S+ CH3SO4"], en solución acuosa en presencia de hidróxido de potasio (KOH), en el que se usan sulfuro de dimetilo y sulfato de dimetilo en una relación molar de 1:1 a 2:1 y en el que se añade como máximo un 10 % en peso de un disolvente orgánico con relación a la cantidad del compuesto III.
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que no se añade esencialmente disolvente orgánico.
  3. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la formación del reactivo de fórmula IV y la reacción de IV con el compuesto III se lleva a cabo como una reacción en un solo recipiente.
  4. 4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se usan al menos 2 equivalentes de base por 1 equivalente del compuesto III.
  5. 5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente la siguiente etapa:
    (ii) hacer reaccionar el oxirano de fórmula II resultante de la etapa (i) con 1H-1,2,4-triazol y una base, dando como resultado los compuestos de fórmula I
    imagen3
    en la que las variables R1 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1.
  6. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que se usa una base inorgánica y se usa menos de 1 equivalente de dicha base inorgánica por 1 equivalente del compuesto III.
  7. 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en el que el producto resultante de la etapa (ii) se cristaliza en tolueno y/o orto-xileno y/o un alcohol alifático y/o un éster de un ácido carbónico.
  8. 8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el alcohol alifático se selecciona entre metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol y cualquier mezcla de los mismos.
  9. 9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que se usa acetato de n-butilo o acetato de etilo o una mezcla de los mismos para la cristalización.
    Cuentas
    03
    ro
    8000-
    6000
    4000-
    2000-
    imagen4
    Aexo
    imagen5
    GO
    4^
    Cuentas
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    imagen7
    Cuentas
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    Cuentas
    4000
    3000
    03
    03
    2000
    Posición [°2-Theta] Cobre (Cu))
    Figura 4-2
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