EA037646B1

EA037646B1 - Способ получения замещенных триазолов

Info

Publication number: EA037646B1
Application number: EA201990524A
Authority: EA
Inventors: Томас Цирке; Йоахим Гебхардт; Петер Шефер; Михаэль Ракк; Ян Клас Ломанн
Original assignee: Басф Агро Б.В.
Priority date: 2013-12-12
Filing date: 2013-12-18
Publication date: 2021-04-27
Also published as: EA201990522A1; EA201990524A1

Abstract

Изобретение относится к способу получения триазольного соединения формулы Iиз оксирана формулы II

Description

Настоящее изобретение относится к способу обеспечения триазольных соединений по реакции замещенных оксиранов с 1Н-1,2,4-триазолом в основных условиях.

Замещенные оксираны, являются ценными промежуточными соединениями для синтеза триазольных соединений, обладающих пестицидным, в частности, фунгицидным действием. Триазольные соединения, которые доступны через оксирановое промежуточное соединение, например, описаны в документах WO 2013/010862 (РСТ/ЕР 2012/063526), WO 2013/010894 (РСТ/ЕР 2012/063635), WO 2013/010885 (РСТ/ЕР 2012/063620), WO 2013/024076 (РСТ/ЕР 2012/065835), WO 2013/024075 (РСТ/ЕР 2012/065834), WO 2013/024082 (РСТ/ЕР 2012/065850), WO 2013/024077 (РСТ/ЕР 2012/065836), WO 2013/024081 (РСТ/ЕР 2012/065848), WO 2013/024080 (РСТ/ЕР 2012/065847), WO 2013/024083 (РСТ/ЕР 2012/065852) и ЕР 2559688 (ЕР 11177556.5), которые направлены на особые фунгицидные замещенные 2-[2-галоген-4феноксифенил]-1-[1,2,4]триазол-1-илэтанольные соединения. WO 2013/007767 (РСТ/ЕР 2012/063626) направлен на фунгицидные замещенные 2-[2-галогеналкил-4-феноксифенил]-1-[1,2,4]триазол-1илэтанольные соединения, которые также можно синтезировать через соответствующее оксирановое промежуточное соединение. Общим способом синтеза оксиранов из карбонильных соединений, таких как альдегиды и кетоны, является реакция с йодидом триметилсульфония в присутствии основания (JACS 1965, 87, p. 1353 и далее). Этот реагент является очень дорогим и непригоден для промышленных масштабов. Альтернативным реагентом является метилсульфат триметилсульфония, который можно получить из диметилсульфида и диметилсульфата (Heterocycles 8, 1977, p. 397 и далее). Тем не менее, этот реагент (температура плавления от 100 до 104°С) является очень гигроскопичным и трудным для обращения в твердой форме (Synth. Communications, 15, 1985, p. 753). Например, точное дозирование указанного реагента возможно только при исключении влажности воздуха. В J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 4854-4860 определенные производные 2-арилфенил-(простой эфир)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2ола синтезируют через оксиран.

Synthetic Communications 15, 1985, p. 749 и далее в общем описывает реакцию метилсульфата триметилсульфония с альдегидами и кетонами с применением 50% раствора NaOH. Тем не менее отмечается, что удовлетворительного выхода можно достичь не с каждым кетоном или альдегидом, в частности, подвергают реакции альдегиды, которые более реакционноспособны. В соответствии с данным документом в качестве основания для реакции применяют NaOH и большие количества воды, так как основание добавляют в виде 50% водного раствора. Кроме того, в способе применяют большой избыток основания и предпочтительно метиленхлорид, что не пригодно для промышленного способа, а также из-за экологических проблем.

A.A. Afonkin et al. в Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 44, No. 12, 2008, p. 1776-1779 раскрывает синтез некоторых богатых электронами арил(гетероарил)оксиранов как в условиях межфазного переноса, так и в гомогенных условиях при применении метилсульфата триметилсульфония в качестве реагента. В данной ссылке альдегиды в реакции описываются в общем более реакционноспособными, чем кетоны. NaOH применяют в виде 50% водного раствора, т.е. присутствуют высокие количества воды.

DE 3733755 направлен на способ получения 2-(4-хлорфенилэтил)-2-трет-бутилоксирана из соответствующего кетона с применением метилсульфата триметилсульфония в присутствии гидроксида калия, диметилсульфида и воды. В соответствии с данным документом количество воды, присутствующей в реакционной смеси, должно находиться между 1,0 и 1,5 моль на 1 моль кетона, в противном случае выходы недостаточно высоки. Такие ограниченные количества воды тем не менее неблагоприятны для промышленного способа.

Следовательно, способы, известные из литературы, иногда не пригодны для эффективного синтеза замещенных оксиранов, так как выход является недостаточным и/или реакционные условия и параметры, такие как содержание воды и/или отношения реагентов и ингредиентов друг к другу, не пригодны для масштабов, повышенных до промышленно релевантных количеств. В частности, так как некоторые оксираны являются ценными промежуточными продуктами для синтеза триазольных соединений с перспективной фунгицидной активностью, существует постоянная потребность в улучшенных способах, которые делают такие промежуточные продукты и целевые соединения легкодоступными.

Цель настоящего изобретения заключалась в оптимизации синтеза триазольных активных соединений с использованием указанных оксиранов.

В настоящее время неожиданно был обнаружен высокоэффективный синтез для превращения особых соединений, содержащих оксогруппу, в оксираны, которые полезны в качестве промежуточных продуктов в синтезе определенных пестицидных триазольных соединений.

Способ получения соединений формулы IIa

о в которой RG означает необязательно замещенный арил или гетероарил и R¹ является таким, как определено ниже;

включающий следующую стадию:

- 1 037646 (i ) реакция оксосоединения формулы IIIa

с метилсульфатом триметилсульфония формулы IV (CH₃)₃S⁺ CH₃SO₄'

IV в водном растворе в присутствии основания.

В частности, соединение IIa является оксирановым соединением II и соединение IIIa является оксосоединением III.

Способ получения соединений II

включает следующую стадию:

(i) реакция оксосоединения формулы III

с метилсульфатом триметилсульфония формулы IV

IV (CH₃)₃S⁺ CH₃SO₄' в водном растворе в присутствии KOH, где применяют от 1 до 4, предпочтительно от более 1,5 до 4 экв. воды относительно 1 экв. соединения III, где переменные R¹, R³, R⁴, n и m принимают следующие значения:

R¹ выбирают из C₁-С₆-αлкила, C₂-С₆-алкенила, C₂-С₆-αлкинила, C₃-С₈-циклоαлкила, С₃-С₈-циклоалкил-С₁-С₆-алкила, фенила, фенил-С1-С₄-алкила, фенил-С₂-С₄-алкенила или фенил-С₂-С₄-алкинила;

где алифатические фрагменты радикала R¹ дополнительно не замещены или несут одну, две, три или вплоть до максимально возможного числа одинаковых или разных групп R^12a, которые независимо выбирают из R^12a галогена, OH, CN, нитро, С1-С₄-алкокси, С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈-галогенциклоалкила и С1-С₄-галогеналкокси;

где циклоалкильные и/или фенильные фрагменты радикала R¹ дополнительно не замещены или несут одну, две, три, четыре, пять или вплоть до максимального числа одинаковых или разных групп R^12b, которые независимо выбирают из R^12b галогена, OH, CN, нитро, С1-С₄-алкила, С1-С₄-алкокси,

С1-С₄-галогеналкила, С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈-галогенциклоалкила и С1-С₄-галогеналкокси;

R³ независимо выбирают из галогена, CN, NO₂, OH, SH, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси,

С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈-циклоалкилокси, NH₂, NH(С₁-С₄-aлкилa), N(С₁-С₄-αлкила)₂, NH(С₃-С₆-циклоαлкила), N(С₃-С₆-циклоαлкила)₂, S(О)_р(С₁-С₄-αлкила), С(=О)(С1-С₄алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С1-С4-алкила), С(=О)(NH(С1-С4-αлкила)), C(=O)(N(С1-С4-алкила)2), С(=О)(NH(С₃-С₆-циклоалкила)) и С(=О)-(N(С₃-С₆-циклоαлкила)₂); где каждый из R³ не замещен или до3a.

полнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R ;

*2,

R^3a независимо выбирают из галогена, CN, NO_: где р принимает значение 0, 1 или 2;

OH, С1-С₄-алкила, С1-С₄-галогеналкила,

C₃-С₈-циклоαлкила, C₃-С₈-галогенциклоалкила, С1-С₄-алкокси и С1-С₄-галогеналкокси;

R⁴ независимо выбирают из заместителей согласно определению для R³, где указанный R⁴ не замещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^4a, где каждый R^4a независимо выбирают из заместителей согласно определению для R^3a;

n принимает значение 0, 1, 2, 3 или 4; и m принимает значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Более конкретно, соединения II и III являются следующими:

где R выбирают из галогена и (С1-С₂)галогеналкила, в частности Cl, Br, F или CF3, в частности Cl или CF3;

R¹, R³, R⁴ и m являются такими, как определено и предпочтительно определено в данном описании;

n1 принимает значение 0, 1, 2 или 3.

Соединения формулы III имеют под формулу IIIA

- 2 037646 в которой R¹ означает С_гС₆-алкил или С₃-С₈-циклоалкил и R⁴ означает F или Cl.

R¹ означает С₁-С₆-алкил, в частности С₁-С₄-алкил, в частности, выбирают из CH₃, С2Н5, н-С₃Н₇,

CH(CH₃)2, н-бутила, изобутила и трет-бутила, более предпочтительно выбирают из CH₃, С2Н5, CH(CH₃)2 и С(СНз)з.

R¹ означает C₃-С₈-циклоαлкил, в частности С₃-С₆-циклоалкил, такой как С₃Н5 (циклопропил), С4Н7 (циклобутил), циклопентил или циклогексил.

R¹ означает С3Н5 (циклопропил) или С4Н7 (циклобутил).

R⁴ означает F или Cl, в частности Cl.

В частности, R¹ выбирают из CH₃, CH(CH₃)2 и циклопропила и R⁴ означает Cl.

Этот вариант относится к формулам II и I соответственно:

с указанными выше значениями R¹ и R⁴.

На стадии способа (i) оксосоединение формулы III подвергают реакции с метилсульфатом триметилсульфония формулы IV

в водном растворе в присутствии основания.

Предпочтительно в способе применяют от 1 до 4 экв., в частности от 1,2 до 3,5 экв., в особенности от 1,5 до 3,3 экв., воды относительно 1 экв. соединения III. Может быть благоприятным, если присутствует более 1,5 экв. воды, в частности от более 1,5 до 4 экв. воды, в особенности от более 1,5. до 3,5 экв. воды, еще более предпочтительно от более 1,5 до 2,5 экв. воды на1 моль соединения III. В частности, могут оказаться благоприятными отношения от 1,6 до 3,8, в особенности от 1,7 до 3,3 экв., в особенности от 1,8 до 2,8 или от 1,9 до 2,5 экв. воды на 1 моль соединения III.

Реагент IV предпочтительно применяют в количестве от 1,1 до 2,5, в частности от 1,2 до 2, в особенности от 1,3 до 1,6 экв. IV на 1 экв. (моль) соединения III.

В общем реагент формулы IV можно получить из диметилсульфида и диметилсульфата. Реагент IV получают in situ путем добавления диметилсульфата к реакционной смеси, содержащей диметилсульфид. Диметилсульфид обычно применяют в избытке.

В качестве реагента IV предпочтительно применяют водный раствор метилсульфата триметилсульфония III, содержащий от 33 до 37 мас.%, предпочтительно от 34 до 36 мас.%, в частности от 34 до 35,3 мас.%, также в особенности от 34,3 до 35,9 мас.% катиона триметилсульфония.

В частности, раствор реагента IV содержит от 33 до 37 мас.%, предпочтительно от 34 до 36 мас.%, в особенности от 34 до 35,3 мас.%, также в особенности от 34,3 до 35,9 мас.% катиона триметилсульфония. Соответственно, количество метилсульфата триметилсульфония в данном реагенте, измеренное как совокупность катионов триметилсульфония и анионов метилсульфата, составляет приблизительно от 80 до 90 мас.%, предпочтительно приблизительно от 83 до 88 мас.%, в частности приблизительно от 83 до 86 мас.%. Количественное определение, например, можно выполнить с помощью количественной ЯМРспектроскопии.

Вязкость водного раствора реагента IV является относительно низкой. Растворы стабильны при комнатной температуре, в частности при 25°С, и могут храниться в течение более длительного времени. В частности, раствор реагента не кристаллизуется во время хранения в течение более длительного времени, такого как несколько недель, например вплоть до 12 недель, при температурах от 10 до 25°С.

Реагент можно получить путем добавления диметилсульфата к воде и диметилсульфиду. Диметилсульфид обычно применяют в избытке, обычно от 2 до 8, более предпочтительно от 4 до 6, в частности от 4,5 до 5,5, экв..

При получении водного раствора реагента IV предпочтительно применяют от 1,3 до 2,2 экв., более предпочтительно от 1,45 до 2,0 экв. воды относительно диметилсульфата.

Температура реакционной смеси при добавлении диметилсульфата предпочтительно является комнатной, в частности составляет от 25 до 40°С.

Водный реагент отделяется в виде нижней фазы и может быть использован далее как таковой.

Как следует из уровня техники, не удалось обеспечить стабильные водные растворы реагента IV, которые можно применять в способе синтеза оксиранов из соединений, содержащих оксогруппу. В данное время неожиданно было обнаружено, что стабильный водный раствор реагента IV можно обеспечить в том случае, если поддерживать содержание воды в особых диапазонах согласно вышеприведенному определению, относительно диметилсульфата.

Применение водного раствора реагента IV также очень эффективно в условиях реакций повышенных масштабов, поскольку он стабилен и поскольку он содержит определенное количество реагента, так что реагент IV можно легко и точно дозировать в реакционную смесь.

Основание, применяемое на стадии (i), предпочтительно выбирают из KOH и NaOH. В предпочтительном варианте осуществления применяют KOH, и, в частности, его применяют в твердой форме,

- 3 037646 предпочтительно в виде твердых пеллет, чешуек, микрогранул и/или порошка. Является предпочтительным, если применяют по меньшей мере 3 экв. основания, предпочтительно по меньшей мере 3,2 экв., в особенности по меньшей мере 3,4 экв. на 1 экв. соединения III. Может быть предпочтительным, если количество основания составляет от 3 до 6 экв., в частности от 3 до 5 экв. на 1 моль соединения III.

Основание, в частности твердый KOH, применяют таким образом, что поддерживают требуемый согласно изобретению диапазон содержания воды, присутствующей в реакционной смеси. Следовательно, во время реакции некоторое количество основания растворено в реакционном растворе, а некоторое количество все еще присутствует в твердой форме.

В качестве растворителя на стадии (i) также применяют диметилсульфид. Также применяют дополнительный растворитель. В частности, является пригодным апротонный органический растворитель, такой как, например, простой диэтиловый эфир, простой метил-трет-бутиловый эфир, хлорбензол, ксилол или толуол.

Реакционную температуру на стадии (i) предпочтительно поддерживают на уровне максимум 50° С, в частности максимум 45, более предпочтительно максимум 40°С. Обычно также предпочтительной является реакционная температура по меньшей мере 20°С, в частности по меньшей мере комнатная температура, в частности по меньшей мере 25°С. В дополнительном варианте осуществления температура составляет по меньшей мере 30°С. Может быть предпочтительным, если температура составляет по меньшей мере 35°С.

Оксираны формулы II можно получить с высокими выходами. Предпочтительно выходы составляют по меньшей мере 60%, более предпочтительно 70 %, еще более предпочтительно по меньшей мере 75%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80%.

Порядок добавления реагентов к реакционной смеси варьируется. В одном варианте осуществления сначала к раствору соединения III и растворителю добавляют основание и затем добавляют реагент IV. В соответствии с другим вариантом осуществления сначала к раствору соединения III добавляют реагент IV и затем добавляют основание. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления к основанию добавляют раствор соединения III и реагент IV одновременно. В последнем варианте осуществления основание предпочтительно суспендируют в достаточном количестве растворителя и перемешивают во время добавления реагентов.

Оксиран формулы II полученный согласно способу (стадия (i),) можно далее превратить в триазол формулы I.

Следовательно, способ включает следующую стадию:

(i i) реакция оксирана формулы II с 1H-1,2,4-триазолом и неорганическим основанием, которая приводит к соединениям формулы I где R¹ выбирают из C₁-С₆-алкила или C₃-С₈-циклоалкила;

R³ независимо выбирают из галогена, CN, NO₂, OH, SH, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, C₂-С₆-алкенила, C₂-С₆-алкинила, C₃-С₈-циклоалкила, C₃-С₈-циклоалкилокси, NH₂, NH(С₁-С₄-алкила), N(С₁-С₄-алкила)₂, NH(С₃-С₆-циклоалкила), N(С₃-С₆-циклоалкила)₂, S(О)_р(С₁-С₄-алкила), С(=О)(С₁-С₄алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С₁-С₄-алкила), С(=О)(NH(С₁-С₄-алкила)), C(=O)(N(С₁-С₄-алкила)₂), С(=О)(NH(С₃-С₆-циклоалкила)) и С(=О)-(N(С₃-С₆-циклоалкила)₂), где р принимает значение 0, 1 или 2;

каждый из R³ не замещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^3a, где R^3a независимо выбирают из галогена, CN, NO₂, OH, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, Q-Qциклоалкила, C₃-С₈-галогенциклоалкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси;

n принимает значение 0, 1, 2, 3 или 4;

m принимает значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

На стадии (ii) оксиран подвергают реакции с 1Н-1,2,4-триазолом и неорганическим основанием.

Неорганическое основание, применяемое на стадии (ii), предпочтительно выбирают из NaOH, KOH, Na₂CO₃ и K₂CO₃, в частности из NaOH и KOH. В соответствии с одним вариантом осуществления применяют NaOH. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления применяют KOH.

В соответствии с особым вариантом осуществления в качестве основания применяют натриевую соль 1Н-1,2,4-триазола, где указанную натриевую соль получают, применяя триазол и основание, пред

- 4 037646 почтительно выбранное из NaOH, NaH и Na-алкоголятов. См. также DE 3042302.

Количество основания, применяемого на стадии (ii), предпочтительно является равным или меньшим 1 экв., в частности меньшим 1 экв., более предпочтительно является равным или меньшим 0,8 экв., еще более предпочтительно является равным или меньшим 0,6 экв. на 1 экв. соединения II. Также предпочтительными являются количества основания, которые являются равными или меньшими 0,4 экв., в частности равными или меньшими 0,2 экв., особенно равными или меньшим 0,1 экв. на 1 экв. соединения II. Предпочтительно применяют по меньшей мере 0,1 экв., более предпочтительно по меньшей мере 0,2 экв., в частности по меньшей мере 0,3 экв., в частности по меньшей мере 0,4 экв. основания на 1 экв. соединения II.

Было обнаружено, что более высокие выходы соединений I могут быть достигнуты при применении менее 1 экв. основания относительно соединения II. В особых вариантах осуществления изобретения в качестве основания применяют NaOH предпочтительно в указанном выше количестве, в частности в количестве от 0,1 до 0,55 экв. относительно оксирана формулы II.

С целью предпочтительного сокращения времени реакций являются подходящими температуры по меньшей мере 100°С, более предпочтительно по меньшей мере 110°С, в частности по меньшей мере 120°С. Также одним из вариантов осуществления является нагревание реакционной смеси в емкости с обратным холодильником. Предпочтительно реакционная температура не превышает 150°С, в частности не превышает 140°С. В особенности реакцию проводят при температуре от 120 до 140°С.

Количество 1Н-1,2,4-триазола, применяемого на стадии (ii), обычно составляет по меньшей мере 1 экв. на 1 моль оксирана II. В соответствии с одним вариантом осуществления 1Н-1,2,4-триазол применяют в избытке относительно оксирана II. Предпочтительные количества составляют от более 1 до 2 экв., более предпочтительно от более 1 до 1,8 экв., еще более предпочтительно от более 1 до 1,6 экв. В основном по экономической причине может быть предпочтительным применение по меньшей мере 1,1 экв., особенно от 1,15 до 1,5 экв. триазола по отношению к оксирану II.

Растворитель, используемый на стадии (ii), предпочтительно выбирают из диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона. Наиболее предпочтительным является диметилформамид.

Одним побочным продуктом, который может образоваться, если R¹ означает изопропил, является следующее соединение II, в частности IIa:

где R³, R⁴, n и m определены выше.

В частности, в формуле IIa R³ означает CF₃ или Cl и R⁴ означает Cl.

В соответствии с условиями реакции образование побочного продукта можно подавить или избежать и получить более высокие выходы.

Обычно одним дополнительным нежелательным побочным продуктом синтеза соединений I, который может встречаться в нежелательных количествах, является симметричный триазол I, который образуется вместе с целевым триазолом формулы I, иногда с большим избытком по сравнению с целевым соединением I, что приводит, следовательно, к более низким выходам целевого продукта формулы I где R¹, R³, R⁴, n и m определены выше.

В частности Ia может встречаться, когда R³ означает CF₃ или Cl, R⁴ означает Cl и R¹ является таким, как определено и предпочтительно определено в данном описании:

Особые побочные продукты Ia, которые могут образоваться во время осуществления способа согласно изобретению, в зависимости от заместителей в реагентах, сведены в табл. S1. Каждая строка из строк S1-1 - S1-320 табл. S1 соответствует побочному продукту Ia, содержащему заместители, заданные в соответствующей строке.

- 5 037646

Таблица S1

I №	R⁴	R^J	R¹
Sl-1	Cl	CF₃	H
Sl-2	Cl	CF₃	CH₃
Sl-3	Cl	CF₃	CH₂CH₃
Sl-4	Cl	CF₃	CH₂CH₂CH₃
Sl-5	Cl	CF₃	CH(CH₃)₂
Sl-6	Cl	CF₃	C(CH₃)₃
Sl-7	Cl	CF₃	CH(CH₃)CH₂CH₃
Sl-8	Cl	CF₃	CH₂CH(CH₃)₂
Sl-9	Cl	CF₃	CH₂CH₂CH₂CH₃
Sl-10	Cl	CF₃	CF₃
Sl-11	Cl	CF₃	chf₂
Sl-12	Cl	CF₃	ch₂f
Sl-13	Cl	CF₃	CHC1₂
Sl-14	Cl	CF₃	CH₂C1
Sl-15	Cl	CF₃	CH₂OH
Sl-16	Cl	CF₃	CH₂CH₂OH
Sl-17	Cl	CF₃	CH₂CH₂CH₂OH
Sl-18	Cl	CF₃	CH(CH₃)CH₂OH
Sl-19	Cl	CF₃	CH₂CH(CH₃)OH
SI-20	Cl	CF₃	CH₂CH₂CH₂CH₂OH
Sl-21	Cl	CF₃	CH(CH₃)CN
SI-22	Cl	CF₃	ch₂ch₂cn
SI-23	Cl	CF₃	ch₂cn
SI-24	Cl	CF₃	ch₂ch₂cn
SI-25	Cl	CF₃	ch₂ch₂ch₂cn,
SI-26	Cl	CF₃	CH(CH₃)CH₂CN
SI-27	Cl	CF₃	CH₂CH(CH₃)CN
SI-28	Cl	CF₃	ch₂ch₂ch₂ch₂cn
SI-29	Cl	CF₃	CH₂OCH₃
Sl-30	Cl	CF₃	CH₂OCH₂CH₃
Sl-31	Cl	CF₃	CH(CH₃)OCH₃
Sl-32	Cl	CF₃	CH(CH₃)OCH₂CH₃
Sl-33	Cl	CF₃	CH₂CH₂OCH₂CH₃
Sl-34	Cl	CF₃	CH₂OCF₃
Sl-35	Cl	CF₃	ch₂ch₂ocf₃
Sl-36	Cl	CF₃	CH₂OCC1₃
Sl-37	Cl	CF₃	CH₂CH₂OCC1₃
Sl-38	Cl	CF₃	CH=CH₂
Sl-39	Cl	CF₃	CH₂CH=CH₂
SI-40	Cl	CF₃	CH₂CH=CHCH₃
Sl-41	Cl	CF₃	CH₂C(CH₃)=CH₂
SI-42	Cl	CF₃	CH₂C(CH₃)=CHCH₃
SI-43	Cl	CF₃	CH₂C(CH₃)=C(CH₃)₂
SI-44	Cl	CF₃	CH=CHCH₃
SI-45	Cl	CF₃	C(CH₃)=CH₂
SI-46	Cl	CF₃	CH=C(CH₃)₂
SI-47	Cl	CF₃	C(CH₃)=C(CH₃)₂
SI-48	Cl	CF₃	C(CH₃)=CH(CH₃)
SI-49	Cl	CF₃	C(C1)=CH₂
Sl-50	Cl	CF₃	C(H)=CHC1
Sl-51	Cl	CF₃	C(C1)=CHC1
Sl-52	Cl	CF₃	CH=CC1₂
Sl-53	Cl	CF₃	C(C1)=CC1₂
Sl-54	Cl	CF₃	C(H)=CH(F)
Sl-55	Cl	CF₃	C(H)=CF₂
Sl-56	Cl	CF₃	C(F)=CF₂
Sl-57	Cl	CF₃	C(F)=CHF
Sl-58	Cl	CF₃	CH=CHCH₂OH
Sl-59	Cl	CF₃	CH=CHOCH₃
SI-60	Cl	CF₃	CH=CHCH₂OCH₃
Sl-61	Cl	CF₃	CH=CHCH₂OCF₃
SI-62	Cl	CF₃	CH=CHCH₂OCC1₃
SI-63	Cl	CF₃	CH=CH(C₃H₅)
SI-64	Cl	CF₃	CH=CH(C₄H₇)
SI-65	Cl	CF₃	CH=CH(1-C1-C₃H₄)
SI-66	Cl	CF₃	CH=CH(1-F-C₃H₄)
SI-67	Cl	CF₃	CH=CH(1-C1-C₄H₆)
Sl-68	Cl	CF₃	CH=CH(1-F-C₄H₆)

- 6 037646

SI-69	Cl	CF₃	C=CH
SI-70	Cl	CF₃	C=CCH₃
Sl-71	Cl	CF₃	CH₂C=CCH₃
SI-72	Cl	CF₃	CH₂C=CH
SI-73	Cl	CF₃	CH₂C=CCH₂CH₃
SI-74	Cl	CF₃	C=CCH(CH₃)₂
SI-75	Cl	CF₃	C=CC(CH₃)₃
SI-76	Cl	CF₃	C=C(C₃H₅)
SI-77	Cl	CF₃	C=C(C₄H₇)
SI-78	Cl	CF₃	C=C(I-C1-C₃H₄)
SI-79	Cl	CF₃	С=С(1-С1-С₄Нб)
Sl-80	Cl	CF₃	CbCCI
Sl-81	Cl	CF₃	CbCBr
SI-82	Cl	CF₃	C=C-I
Sl-83	Cl	CF₃	CH₂C=CC1
SI-84	Cl	CF₃	CH₂C=CBr
Sl-85	Cl	CF₃	CH₂C=C-I
Sl-86	Cl	CF₃	C=CCH₂OCH₃
Sl-87	Cl	CF₃	C=CCH(OH)CH₃
Sl-88	Cl	CF₃	C=CCH(OCH₃)CH₃
Sl-89	Cl	CF₃	C=COCH₃
SI-90	Cl	CF₃	CH₂C=COCH₃
Sl-91	Cl	CF₃	C=CCH₂OCC1₃
SI-92	Cl	CF₃	C=CCH₂OCF₃
SI-93	Cl	CF₃	C=CCH₂(C₃H₅)
SI-94	Cl	CF₃	C=CCH₂(C₄H₇)
SI-95	Cl	CF₃	C=C(I-C1-C₃H₄)
SI-96	Cl	CF₃	C=C(1-F-C₃H₄)
SI-97	Cl	CF₃	С=С(1-С1-С₄Нб)
SI-98	Cl	CF₃	C=C(1-F-C₄H₆)
SI-99	Cl	CF₃	C₃H₃ (циклопропил)
Sl-100	Cl	CF₃	C₄H₇(циклобутил)
Sl-101	Cl	CF₃	C5H9(циклопентил)
Sl-102	Cl	CF₃	циклогексил
Sl-103	Cl	CF₃	CH(CH₃)-C₃H₅(СН(СН₃)циклопропил)
Sl-104	Cl	CF₃	СН₂-С₃Н₅ (СН₂циклопропил)
Sl-105	Cl	CF₃	1 -(С1)-циклопропил
Sl-106	Cl	CF₃	1 -(Р)-циклопропил
Sl-107	Cl	CF₃	1-(СН₃)циклопропил
Sl-108	Cl	CF₃	1 -(СХ)-циклопропил
Sl-109	Cl	CF₃	2-(С1)-циклопропил
Sl-110	Cl	CF₃	2-(Р)-циклопропил

- 7 037646

Sl-111	Cl	CF₃	1 -(С1)-циклобутил
Sl-112	Cl	CF₃	1 -(Р)-циклобутил
Sl-113	Cl	CF₃	2-(С1)-циклобутил
Sl-114	Cl	CF₃	3 -(С1)-циклобутил
Sl-115	Cl	CF₃	2-(Р)-циклобутил
Sl-116	Cl	CF₃	3-(Р)-циклобутил
Sl-117	Cl	CF₃	3,3 -С1₂-циклобутил
Sl-118	Cl	CF₃	3,3-Р₂-циклобутил
Sl-119	Cl	CF₃	2-(СН₃)- циклопропил
Sl-120	Cl	CF₃	1 -(СН₃)-циклобутил
Sl-121	Cl	Cl	2-(СН₃)-циклобутил
Sl-122	Cl	Cl	3 -(СН₃)-цикл обутил
Sl-123	Cl	Cl	3,3-(СН₃)₂циклобутил
Sl-124	Cl	Cl	2-(СХ)-циклопропил
Sl-125	Cl	Cl	1 -циклопропилциклопропил
Sl-126	Cl	Cl	2-циклопропилциклопропил
Sl-127	Cl	Cl	СН(СН₃)(циклобути л)
Sl-128	Cl	Cl	СН₂-(циклобутил)
Sl-129	Cl	Cl	СН₂СН₂(циклопропил)
Sl-130	Cl	Cl	СН₂СН₂(циклобутил)
Sl-131	Cl	Cl	СН₂-(1-С1циклопропил)
Sl-132	Cl	Cl	CH₂-(1-F- циклопропил)
Sl-133	Cl	Cl	СН₂-(1-С1циклобутил)
Sl-134	Cl	Cl	CH₂-(1-Fциклобутил)
Sl-135	Cl	Cl	СНСН₃-(1-С1циклопропил)
Sl-136	Cl	Cl	C(CH₃)₂-(1-F- циклопропил)
Sl-137	Cl	Cl	СбН₅
Sl-138	Cl	Cl	4-С1-С₆Н₄
Sl-139	Cl	Cl	4-ОСН₃-С₆Н₄
Sl-140	Cl	Cl	4-СН₃-С₆Н4
Sl-141	Cl	Cl	4-F-C₆H₄
Sl-142	Cl	Cl	2,4-F₂-C₆H₃
Sl-143	Cl	Cl	2,4-С1₂-С₆Н₃
Sl-144	Cl	Cl	2-СН₃-С₆Н4
Sl-145	Cl	Cl	2-CF₃-C₆H₄

- 8 037646

Sl-146	Cl	Cl	4-CH₃-C₆H4
Sl-147	Cl	Cl	4-CF₃-C₆H₄
Sl-148	Cl	Cl	2-OCH₃-C₆H₄
Sl-149	Cl	Cl	2-OCF₃-C₆H₄
Sl-150	Cl	Cl	4-OCH₃-C₆H₄
Sl-151	Cl	Cl	4-OCF₃-C₆H₄
Sl-152	Cl	Cl	2,4,6-F₃-C₆H₂
Sl-153	Cl	Cl	2,4,6-Cl₃-C₆H₂
Sl-154	Cl	Cl	ch₂c₆h₅
Sl-155	Cl	Cl	CH₂-(4-Cl)-C₆H₄
Sl-156	Cl	Cl	CH₂-(4-CH₃)-C₆H₄
Sl-157	Cl	Cl	CH₂-(4-OCH₃)-C₆H₄
Sl-158	Cl	Cl	CH₂-(4-F)-C₆H₄
Sl-159	Cl	Cl	CH₂-(2,4-Cl₂)-C₆H₃
Sl-160	Cl	Cl	CH₂-(2,4-F₂)-C₆H₃
Sl-161	Cl	Cl	H
Sl-162	Cl	Cl	CH₃
Sl-163	Cl	Cl	CH₂CH₃
Sl-164	Cl	Cl	CH₂CH₂CH₃
Sl-165	Cl	Cl	CH(CH₃)₂
Sl-166	Cl	Cl	C(CH₃)₃
Sl-167	Cl	Cl	CH(CH₃)CH₂CH₃
Sl-168	Cl	Cl	CH₂CH(CH₃)₂
Sl-169	Cl	Cl	ch₂ch₂ch₂ch₃
Sl-170	Cl	Cl	CF₃
Sl-171	Cl	Cl	chf₂
Sl-172	Cl	Cl	ch₂f
Sl-173	Cl	Cl	chci₂
Sl-174	Cl	Cl	ch₂ci
Sl-175	Cl	Cl	ch₂oh
Sl-176	Cl	Cl	ch₂ch₂oh
Sl-177	Cl	Cl	CH₂CH₂CH₂OH
Sl-178	Cl	Cl	CH(CH₃)CH₂OH
Sl-179	Cl	Cl	CH₂CH(CH₃)OH
Sl-180	Cl	Cl	ch₂ch₂ch₂ch₂oh
Sl-181	Cl	Cl	CH(CH₃)CN
Sl-182	Cl	Cl	ch₂ch₂cn
Sl-183	Cl	Cl	ch₂cn
Sl-184	Cl	Cl	ch₂ch₂cn
Sl-185	Cl	Cl	ch₂ch₂ch₂cn,
Sl-186	Cl	Cl	CH(CH₃)CH₂CN
Sl-187	Cl	Cl	CH₂CH(CH₃)CN
Sl-188	Cl	Cl	ch₂ch₂ch₂ch₂cn
Sl-189	Cl	Cl	CH₂OCH₃
Sl-190	Cl	Cl	CH₂OCH₂CH₃
Sl-191	Cl	Cl	CH(CH₃)OCH₃
Sl-192	Cl	Cl	CH(CH₃)OCH₂CH₃

- 9 037646

Sl-193	Cl	Cl	CH₂CH₂OCH₂CH₃
Sl-194	Cl	Cl	CH₂OCF₃
Sl-195	Cl	Cl	ch₂ch₂ocf₃
Sl-196	Cl	Cl	CH₂OCC1₃
Sl-197	Cl	Cl	CH₂CH₂OCC1₃
Sl-198	Cl	Cl	CH=CH₂
Sl-199	Cl	Cl	CH₂CH=CH₂
SI-200	Cl	Cl	CH₂CH=CHCH₃
Sl-201	Cl	Cl	CH₂C(CH₃)=CH₂
SI-202	Cl	Cl	CH₂C(CH₃)=CHCH₃
SI-203	Cl	Cl	CH₂C(CH₃)=C(CH₃)₂
SI-204	Cl	Cl	CH=CHCH₃
SI-205	Cl	Cl	C(CH₃)=CH₂
SI-206	Cl	Cl	CH=C(CH₃)₂
SI-207	Cl	Cl	C(CH₃)=C(CH₃)₂
SI-208	Cl	Cl	C(CH₃)=CH(CH₃)
SI-209	Cl	Cl	C(C1)=CH₂
Sl-210	Cl	Cl	C(H)=CHC1
Sl-211	Cl	Cl	C(C1)=CHC1
Sl-212	Cl	Cl	CH=CC1₂
Sl-213	Cl	Cl	C(C1)=CC1₂
Sl-214	Cl	Cl	C(H)=CH(F)
Sl-215	Cl	Cl	C(H)=CF₂
Sl-216	Cl	Cl	C(F)=CF₂
Sl-217	Cl	Cl	C(F)=CHF
Sl-218	Cl	Cl	CH=CHCH₂OH
Sl-219	Cl	Cl	CH=CHOCH₃
SI-220	Cl	Cl	CH=CHCH₂OCH₃
Sl-221	Cl	Cl	CH=CHCH₂OCF₃
SI-222	Cl	Cl	CH=CHCH₂OCC1₃
SI-223	Cl	Cl	CH=CH(C₃H₅)
SI-224	Cl	Cl	CH=CH(C₄H₇)
SI-225	Cl	Cl	CH=CH(1-C1-C₃H₄)
SI-226	Cl	Cl	CH=CH(1-F-C₃H₄)
SI-227	Cl	Cl	CH=CH(1-C1-C₄H₆)
SI-228	Cl	Cl	CH=CH(1-F-C₄H₆)
SI-229	Cl	Cl	C=CH
Sl-230	Cl	Cl	C=CCH₃
Sl-231	Cl	Cl	CH₂C=CCH₃
Sl-232	Cl	Cl	CH₂C=CH
Sl-233	Cl	Cl	CH₂C=CCH₂CH₃
Sl-234	Cl	Cl	C=CCH(CH₃)₂
Sl-235	Cl	Cl	C=CC(CH₃)₃
Sl-236	Cl	Cl	C=C(C₃H₅)
Sl-237	Cl	Cl	C=C(C₄H₇)
Sl-238	Cl	Cl	C=CCI-C1-C₃H₄)
Sl-239	Cl	Cl	С=С(1-С1-С₄Нб)

- 10 037646

SI-240	Cl	Cl	C=CC1
Sl-241	Cl	Cl	C=CBr
SI-242	Cl	Cl	C=C-I
SI-243	Cl	Cl	CH₂C=CC1
SI-244	Cl	Cl	CH₂C=CBr
SI-245	Cl	Cl	CH₂C=C-I
SI-246	Cl	Cl	C=CCH₂OCH₃
SI-247	Cl	Cl	C=CCH(OH)CH₃
SI-248	Cl	Cl	C=CCH(OCH₃)CH₃
SI-249	Cl	Cl	C=COCH₃
Sl-250	Cl	Cl	CH₂C=COCH₃
Sl-251	Cl	Cl	C=CCH₂OCC1₃
SI-252	Cl	Cl	C=CCH₂OCF₃
Sl-253	Cl	Cl	C=CCH₂(C₃H₅)
SI-254	Cl	Cl	C=CCH₂(C₄H₇)
Sl-255	Cl	Cl	C=C(I-C1-C₃H₄)
Sl-256	Cl	Cl	C=C(1-F-C₃H₄)
Sl-257	Cl	Cl	С=С(1-С1-С₄Нб)
Sl-258	Cl	Cl	C=C(1-F-C₄H₆)
Sl-259	Cl	Cl	C₃H₅(циклопропил)
SI-260	Cl	Cl	C₄H₇(циклобутил)
Sl-261	Cl	Cl	C5H9(циклопентил)
SI-262	Cl	Cl	циклогексил
SI-263	Cl	Cl	CH(CH₃)-C₃H₅ (СН(СН₃)циклопропил)
SI-264	Cl	Cl	СН₂-С₃Н₅ (СН₂циклопропил)
SI-265	Cl	Cl	1 -(С1)-циклопропил
SI-266	Cl	Cl	1 -(Р)-циклопропил
SI-267	Cl	Cl	1-(СН₃)циклопропил
SI-268	Cl	Cl	1 -(СМ)-циклопропил
SI-269	Cl	Cl	2-(С1)-циклопропил
SI-270	Cl	Cl	2-(Р)-циклопропил
Sl-271	Cl	Cl	1 -(С1)-циклобутил
SI-272	Cl	Cl	1 -(Р)-циклобутил
SI-273	Cl	Cl	2-(С1)-циклобутил
SI-274	Cl	Cl	3 -(С1)-циклобутил
SI-275	Cl	Cl	2-(Р)-циклобутил
SI-276	Cl	Cl	3-(Р)-циклобутил
SI-277	Cl	Cl	3,3 -С1₂-циклобутил
SI-278	Cl	Cl	3,3-Р₂-циклобутил
SI-279	Cl	Cl	2-(СН₃)циклопропил
SI-280	Cl	Cl	1 -(СН₃)-циклобутил

- 11 037646

S1-281	С1	С1	2-(СНз)-циклобутил
S1-282	С1	С1	3 -(СНз)-циклобутил
S1-283	С1	С1	3,3-(СН₃)₂циклобутил
S1-284	С1	С1	2-(СТУ)-циклопропил
S1-285	С1	С1	1 -циклопропилциклопропил
S1-286	С1	С1	2-циклопропилциклопропил
S1-287	С1	С1	СН(СН₃)(циклобути л)
S1-288	С1	С1	СН₂-(циклобутил)
S1-289	С1	С1	СН₂СН₂(циклопропил)
S1-290	С1	С1	сн₂сн₂- (циклобутил)
S1-291	С1	С1	СН₂-(1-С1- циклопропил)
S1-292	С1	С1	CH₂-(1-Fциклопропил)
S1-293	С1	С1	СН₂-(1-С1- циклобутил)
S1-294	С1	С1	CH₂-(1-Fциклобутил)
S1-295	С1	С1	СНСНз-(1-С1- циклопропил)
S1-296	С1	С1	C(CH₃)₂-(1-Fциклопропил)
S1-297	С1	С1	с₆н₅
S1-298	С1	С1	4-С1-С₆Н₄
S1-299	С1	С1	4-ОСНз-С₆Н₄
S1-300	С1	С1	4-СНз-С₆Н4
S1-301	С1	С1	4-F-C₆H₄
S1-302	С1	С1	2,4-F₂-C₆H₃
S1-303	С1	С1	2,4-С1₂-С₆Нз
S1-304	С1	С1	2-СНз-С₆Н4
S1-305	С1	С1	2-CF₃-C₆H₄
S1-306	С1	С1	4-СНз-С₆Н4
S1-307	С1	С1	4-CF₃-C₆H₄
S1-308	С1	С1	2-ОСНз-С₆Н₄
S1-309	С1	С1	2-OCF₃-C₆H₄
S1-310	С1	С1	4-ОСНз-С₆Н₄
S1-311	С1	С1	4-OCF₃-C₆H₄
S1-312	С1	С1	2,4,6-F₃-C₆H₂
S1-313	С1	С1	2,4,6-С1з-С₆Н₂
S1-314	С1	С1	сн₂с₆н₅
S1-315	С1	С1	СН₂-(4-С1)-С₆Н₄
S1-316	С1	С1	СН₂-(4-СНз)-С₆Н₄
S1-317	С1	С1	СН₂-(4-ОСН₃)-С₆Н₄
S1-318	С1	С1	CH₂-(4-F)-C₆H₄
S1-319	С1	С1	СН₂-(2,4-С1₂)-С₆Нз
S1-320	С1	С1	CH₂-(2,4-F₂)-C₆H₃

Реакционные условия изобретения дают возможность снизить количество I в пользу целевого продукта I. Следовательно, можно существенно улучшить выход триазола I по сравнению с обычными способами уровня техники.

Кроме того, было обнаружено, что если продукт реакции I, полученный на стадии (ii), кристаллизуют, как описано в соответствии с изобретением, продукт может быть получен с высоким выходом и чистотой.

Следовательно, соединения I, полученные на стадии (ii), кристаллизуют из пригодного растворителя, такого как, например, толуол, алифатический спирт, ацетонитрил, этилацетат и/или циклогексан, в частности толуол и/или алифатический спирт.

В частности, алифатический спирт выбирают из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола или любой их смеси. В частности, алифатический спирт выбирают из метанола и этанола.

Обычно для стадии кристаллизации значительную часть растворителя, в частности диметилформамида, как описано выше, сначала упаривают, предпочтительно при пониженном давлении. Предпочтительно удаляют по меньшей мере 55% растворителя, более предпочтительно по меньшей мере 60% растворителя, в частности по меньшей мере 70% растворителя. В особенности может быть предпочтитель- 12 037646 ным, если удаляют по меньшей мере 80%, в частности по меньшей мере 90% растворителя, такого как

ДМФА. Растворитель можно затем рециркулировать для повторного использования на стадии способа (ii), при необходимости, после предварительной дополнительной ректификации.

Затем добавляют воду и соответствующий пригодный растворитель, такой как простой эфир, например простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), метиленхлорид и/или толуол, в частности толуол. Также для применения в качестве растворителя может быть подходящим этилацетат. Затем продукт I предпочтительно получают путем кристаллизации непосредственно из концентрированной, например, толуолсодержащей реакционной смеси. Также для кристаллизации продуктов предпочтительной и пригодной в соответствии с изобретением является замена растворителя, например, на метанол или этанол (см. выше).

Для осуществления стадии кристаллизации добавляют затравочные кристаллы.

С помощью использования стадии кристаллизации при проведении стадий способа (ii) образование нежелательного симметричного триазола I может быть снижено до уровня, равного или меньшего 10%, более предпочтительно равного или меньшего 8%, еще более предпочтительно равного или меньшего 5%, еще более предпочтительно равного или меньшего 2%.

Предпочтительно отношение выделенного соединения I к I составляет по меньшей мере 20:1, более предпочтительно по меньшей мере 30:1, еще более предпочтительно 50:1, в частности 70:1. В частности, отношение соединения I к I составляет по меньшей мере 30:1.

Также можно осуществлять общие способы дальнейших реакций оксиранов II с получением конечных продуктов I.

Например, эпоксидное кольцо соединения II можно раскрыть с помощью реакции со спиртами R²OH предпочтительно в кислых условиях с получением соединений V

После этого полученные соединения V подвергают реакции с галогенирующими агентами или сульфонирующими агентами, такими как PBr₃, PCl₃, мезилхлорид, тозилхлорид или тионилхлорид, с получением соединений VI, где LG' является нуклеофильно замещаемой уходящей группой, такой как галоген, алкилсульфонил, алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси, предпочтительно хлор, бром или йод, особенно предпочтительно бром или алкилсульфонил. Затем соединения VI подвергают реакции с 1Н-1,2,4-триазолом с получением соединений I, как известно в данной области техники и/или описано выше:

Для получения соединений формулы I, где спиртовая группа дериватизирована в группу простого эфира, что приводит к соединениям формулы I-1

где переменные R¹, R², R⁴, n и m определены и предпочтительно определены в данном документе;

R² означает водород, C₁-С₆-алкил, C₂-С₆-алкенил, C₂-С₆-алкинил, C₃-С₈-циклоαлкил, C₃-С₈-циклоалкил-С₁-С₆-алкuл, фенил, фенил-С1-С₄-алкил, фенил-С₂-С₄-алкенил или фенил-С₂-С₄алкинил;

где алифатические фрагменты радикала R² дополнительно не замещены или несут одну, две, три или вплоть до максимально возможного числа одинаковых или разных групп R^12a, которые независимо выбирают из:

R^12a галогена, OH, CN, нитро, С1-С₄-алкокси, C₃-С₈-циклоαлкила, C₃-С₈-гαлогенциклоαлкила и С1-С4галогеналкокси;

где циклоалкильные и/или фенильные фрагменты радикала R² дополнительно не замещены или несут одну, две, три, четыре, пять или вплоть до максимального числа одинаковых или разных групп R^12b, которые независимо выбирают из:

R^12b галогена, OH, CN, нитро, С1-С₄-алкила, С1-С₄-алкокси, С1-С₄-галогеналкила, С₃-С₈-циклоалкила, C₃-С₈-галогенциклоалкила и С1-С₄-галогеналкокси;

можно проводить следующую стадию:

(i ii) дериватизация соединения формулы I из стадии (i) в основных условиях посредством R²-LG, где LG является нуклеофильно замещаемой уходящей группой;

- 13 037646

LG представляет собой нуклеофильно замещаемую уходящую группу, такую как галоген, алкилсульфонил, алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси, предпочтительно хлор, бром или йод, особенно предпочтительно бром. Предпочтительно на стадии (iii) используют основание, такое как, например,

NaH.

Пригодными растворителями являются, например, простые эфиры, в частности циклические простые эфиры. Возможными растворителями являются, например, тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран (2-Ме-ТГФ), простой диэтиловый эфир, ТВМЕ (простой трет-бутилметиловый эфир), СРМЕ (простой циклопентилметиловый эфир), DME (1,2-диметоксиэтан) и 1,4-диоксан. Более того, растворителями, которые могут быть пригодными, являются, например, простой диизопропиловый эфир, простой ди-н-бутиловый эфир и/или диглим. Часто применение ТГФ или 2-метил-ТГФ является особенно подходящим. Кроме того, также может быть подходящим применение комбинаций двух или большего числа различных растворителей, таких как, например, любая комбинация растворителей, перечисленных выше или любого одного из перечисленных простых эфиров с алифатическими углеводородами, такими как н-гексан, гептан, или ароматическими углеводородами, такими как толуол или ксилолы.

Специалист в данной области хорошо знаком с реакцией на стадии (ii) и может варьировать условия реакции аналогично известным синтезам.

В соответствии с аспектом изобретение относится к способу получения триазольного соединения формулы I

включающему следующую стадию: (iia) реакция оксирана формулы II

с 1Н-1,2,4-триазолом и неорганическим основанием, где применяют 0,1-0,8 экв. указанного основания на 1 экв. соединения II, которая приводит к соединениям формулы I, где

R¹ выбирают из C₁-С₆-алкила или C₃-С₈-циклоалкила;

R³ независимо выбирают из галогена, CN, NO₂, OH, SH, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-αлкокси, C₂-С₆-алкенила, C₂-С₆-алкинила, C₃-С₈-циклоалкила, C₃-С₈-циклоалкилокси, NH2, NH(С₁-С₄-алкила), N(С₁-С₄-алкила)₂, NH(С₃-С₆-циkлоалкила), N(С₃-С₆-циклоалкила)₂, S(О)_р(С₁-С₄-αлkила), С(=О)(С1-С₄алкила), C(=O)(OH), С(=О)(О-С1-С4-алкила), С(=О)(NH(С1-С4-алкила)), C(=O)(N(С1-С4-алкила)2), С(=О)(NH(С₃-С₆-циклоалкила)) и С(=О)-(N(С₃-С₆-циклоалкила)₂), где р принимает значение 0, 1 или 2;

каждый из R³ не замещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^3a, где R^3a независимо выбирают из галогена, CN, NO2, OH, С1-С₄-алкила, С1-С₄-галогеналкила, C₃-С₈-циклоалкила, C₃-С₈-галогенциклоалкила, С1-С₄-алкокси и С1-С₄-галогеналкокси;

n принимает значение 0, 1, 2, 3 или 4;

m принимает значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Для получения соединений формулы I, в которых спиртовая группа дериватизирована (что приводит к соединениям OR², соединениям I-1, см. выше), впоследствии можно осуществлять следующую стадию:

(iiia) дериватизация соединения формулы I из стадии (iia) в основных условиях посредством R²-LG, где LG является нуклеофильно замещаемой уходящей группой;

где переменные R¹, R³, R⁴, n и m определены и предпочтительно определены в данном документе.

Стадии реакции (ii) и (iii) подробно описаны выше и также соответственно применяются к этому аспекту изобретения, а именно к соответствующим стадиям (iia) и (iiia), при условии, что характерной их чертой является то, что неорганическое основание применяют в количестве, меньшем 1 экв. на 1 экв. соединения II.

Оксиран II, применяемый в способе согласно изобретению, можно получить в соответствии со способом согласно изобретению, описанным выше, или также можно обеспечить по аналогии с известными способами, например, по реакции соответствующего содержащего оксогруппу соединения III с галогенидами триметилсульф(окс)ония ((CH₃)₃S⁺OHal^-), предпочтительно йодидом триметилсульфония, предпочтительно в присутствии основания, такого как гидроксид натрия (см. также JACS 1965, 87, p. 1353).

- 14 037646

Исходные содержащие оксогруппу соединения III для способов согласно изобретению можно синтезировать, как описано в вышеупомянутой литературе и заявках на патенты. Обычно специалист в данной области может получить их различными путями по аналогии с известными способами уровня техники (ср. J.Agric. Food Chem. (2009), 57, 4854-4860; ЕР 0275955 A1; DE 4003180 A1; ЕР 0113640 A2;

ЕР 0126430 A2). Далее приведены пути синтеза предшественников.

В первом способе, например, на первой стадии подвергают реакции фенолы А с производными В, где X¹ означает I или Br, в частности Br (= бромпроизводные III), предпочтительно в присутствии основания, что дает соединения С.

[предпочти/□Зх тельно /R³)n

О Н χ основание] р * хх —р хх m

АВ ^с

X = F или CI

После этого полученные соединения С, где, в частности, X означает Br, превращают в реактивы Гриньяра по реакции с реагентами трансметаллирования, такими как изопропилмагнийгалогениды, и затем подвергают реакции с ацетилхлоридом предпочтительно в безводных условиях и предпочтительно в присутствии катализатора, такого как CuCl, CuCl₂, AlCl₃, LiCl и их смеси, с получением ацетофенонов D

Второй способ получения предшественников является следующим. На первой стадии галогенное производное Е, в котором X² означает галоген, в частности F, и X³ означает галоген, в частности Br, под вергают реакции с реагентом трансметаллирования, таким как, например, изопропилмагнийбромид, и, далее, ацилхлоридным реагентом R1COCl (например, ацетилхлоридом) предпочтительно в безводных условиях и необязательно в присутствии катализатора, такого как CuCl, CuCl₂, AlCl₃, LiCl и их смеси, с получением кетонов F

После этого кетоны F подвергают реакции с фенолами А предпочтительно в присутствии основания с получением соединений III, где R¹ являются такими, как определено и предпочтительно определено соответственно в данном документе.

Соединения III также можно получить по аналогии с первым способом, описанным для соединений D (предпочтительные условия для стадии способа, см. выше). Это иллюстрируется следующим образом:

Альтернативно, соединения III можно синтезировать с помощью ацилирования по ФриделюКрафтсу, как указано ниже:

Простые эфиры Н можно синтезировать путем нуклеофильного замещения группы X в соединении G (Angewandte Chemie, International Edition, 45(35), 5803-5807; 2006, US 20070088015 A1, Journal of the American Chemical Society, 134(17), 7384-7391; 2012). Затем катализируемое кислотой Льюиса присоединение галогенангидрида кислоты преимущественно приведет к соединениям III (Journal of Chemical Research, Synopses, (8), 245; 1992, WO 2010/096777 A1).

Если индивидуальные соединения не могут быть получены непосредственно с помощью путей, описанных выше, их можно получить путем дериватизации других соединений.

В случае выделения продукта из реакционной смеси на любой из реакционных стадий способа согласно изобретению или других описанных способов, что является подходящим, такое выделение можно проводить с помощью методик, известных в общем виде специалисту в данной области техники. Обычно реакционную смесь экстрагируют пригодным органическим растворителем (например, ароматическими

- 15 037646 углеводородами, такими как толуол и ксилолы) и остаток, при необходимости, очищают с помощью перекристаллизации и/или хроматографии.

В определениях переменных, приведенных в данном документе, используются собирательные термины, которые обычно являются характерными для рассматриваемых заместителей. Термин C_n-C_m указывает число атомов углерода, возможное в каждом случае в рассматриваемом заместителе или замещающем фрагменте.

Термин галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Термин C₁-С₆-алкил относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, например, такой как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил. Подобным образом, термин С₂-С₄-алкил относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, такой как этил, пропил (н-пропил), 1-метилэтил (изопропил), бутил, 1-метилпропил (втор-бутил), 2-метилпропил (изобутил), 1,1-диметилэтил (трет-бутил).

Термин C₁-С₆-галогеналкил относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода согласно вышеприведенному определению, причем некоторые или все атомы водорода в этой группе могут быть заменены на атомы галогенов, как упомянуто выше. Примерами являются С1-С2-галогеналкильные группы, такие как хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил или пентафторэтил.

Термин C₂-С₆-алкенил относится к ненасыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 6 атомов углерода и двойную связь в любом положении. Примерами являются С₂-С₄-алкенильные группы, такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), 1-метилэтенил, 1-бутенил,2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2пропенил, 2-метил-2-пропенил.

Термин C₂-С₆-алкинил относится к ненасыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Примерами являются С₂-С₄-алкинильные группы, такие как этинил, проп-1-инил, проп-2-инил (пропаргил), бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, 1-метилпроп-2-инил.

Термин C₃-С₈-циклоалкил относится к моноциклическим насыщенным углеводородным радикалам, содержащим от 3 до 8 атомов углерода - членов кольца, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

Термин Cз-С₈-циклоалкил-Сl-С₄-алкил относится к алкилу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода (согласно вышеприведенному определению), где один атом водорода алкильного радикала заменен на циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 8 атомов углерода (согласно вышеприведенному определению).

Термин C₁-С₆-алкокси относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, которая присоединена через кислород в любом положении в алкильной группе. Примерами являются С1-С₄-алкокси группы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси или 1,1-диметилэтокси.

Термин Cl-С₆-галогеналкокси относится к Cl-С₆-алкокси радикалу согласно вышеприведенному определению, причем некоторые или все атомы водорода в этой группе могут быть заменены на атомы галогенов, как упомянуто выше. Примерами являются С1-С₄-галогеналкокси группы, такие как OCH2F, OCHF2, OCF₃, OCH₂Cl OCHCl₂, OCCl₃, хлорфторметокси, дихлорфторметокси, хлордифторметокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси, 2-йодэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-хлор2-фторэтокси, 2-хлор-2,2-дифторэтокси, 2,2-дихлор-2-фторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, OC2F5, 2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 2,3-дифторпропокси, 2 хлорпропокси, 3-хлорпропокси, 2,3-дихлорпропокси, 2-бромпропокси, 3-бромпропокси, 3,3,3-трифторпропокси, 3,3,3-трихлорпропокси, OCH₂-C₂F₅, OCF₂-C₂F₅, 1-фторметил-2-фторэтокси, 1-хлорметил-2-хлорэтокси, 1бромметил-2-бромэтокси, 4-фторбутокси, 4-хлорбутокси, 4-бромбутокси или нонафторбутокси.

Термин фенил-С1-С₆-алкил относится к алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода (согласно вышеприведенному определению), где один атом водорода алкильного радикала заменен на фенильный радикал. Подобным образом, термины фенил-C₂-С₆-алкенил и фенил-C₂-С₆-алкинил относятся к алкенилу и алкинилу соответственно, где один атом водорода вышеупомянутых радикалов заменен на фенильный радикал.

Значения и предпочтительные значения, описанные ниже для переменных R¹, R², R³, R⁴, n и m, применяются к соединениям и предшественникам соединений I, и к побочным продуктам в любом из способов согласно изобретению, подробно раскрытых выше.

- 16 037646

R¹ в соответствии с настоящим изобретением означает водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкил, фенил, фенил-С1-С4-алкил, фенил-С2-С4-алкенил или фенил-С2-С4-алкинил, где алифатические фрагменты радикала R¹ могут нести одну, две, три или вплоть до максимально возможного числа одинаковых или разных групп R^12a, которые независимо друг от друга выбирают из галогена, OH, CN, нитро, С1-С4-алкокси, C₃-С₈-циклоалкuла, C₃-С₈-галогенциклоалкила и С1-С₄-галогеналкокси; и где циклоалкильные и/или фенильные фрагменты радикала R¹ могут нести одну, две, три, четыре, пять или вплоть до максимального числа одинаковых или разных групп R^12b, которые независимо друг от друга выбирают из галогена, OH, CN, нитро, С1-С₄-алкила, С1-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкила, C₃-С₈-циклоалкила, C₃-С₈-галогенциклоалкuла и Ci -С₄-галогеналкокси.

В соответствии с одним вариантом осуществления R¹ означает Н.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения R¹ выбирают из C₁-С₆-алкила, C₂-С₆-алкенила, C₂-С₆-алкuнила, C₃-С₈-циклоалкила, C₃-С₈-циклоалкuл-С₁-С₄-алкuла, фенила, фенил-С1-С₄-алкила, фенил-С₂-С₄-алкенила и фенил-С₂-С₄-алкинила, где R¹ в каждом случае незамещены или замещены посредством R^12a и/или R¹², как определено и предпочтительно определено в данном описании. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р1.

В соответствии с одним отдельным вариантом осуществления R¹ означает C1 -С6-алкил, в частности С1-С4-алкил, такой как CH3, С2Н5, CH(CH3)2 или C(CH3)3. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R¹ означает C1 -С6-алкил, в частности С1 -С₄-алкил, который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает C1-С6-галогеналкил, в частности С1-С4-галогеналкил, более предпочтительно С1-С2-галогеналкил, такой как CF3 или CHF2. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает С1-С4-алкокси-С1-С6алкил, в частности С1-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил, такой как CH2-OCH3. Более того, особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р1.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R¹ означает C3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкил, в частности С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкил. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R¹ означает C3-С₈-циклоалкил-С₁-С₆-алкил, в частности С₃-С₆-циклоалкил-С₁-С₄-алкил, который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12a в алкильном фрагменте и/или замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12b в циклоалкильном фрагменте. R^12a и R^12b в каждом случае являются такими, как определено и предпочтительно определено в данном описании. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р1.

В соответствии с другим вариантом осуществления R¹ означает C2-С6-алкенил, в частности С2-С4-алкенил, такой как CH=CH2, CH2CH=CH2, CH=CHCH3 или C(CH3)=CH2. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R¹ означает C2-С₆-алкенил, в частности С₂-С₄-алкенил, который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает C2-С6-галогеналкенил, в частности С2-С4-галогеналкенил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает C3-С₈-циклоалкил-С₂-С₆-алкенил или C₃-С₈-галогенциклоалкил-С2-С6-алкенил, в частности, С3-С6-циклоалкил-С2-С4-алкенил или С3-С6-галогенциклоалкилС2-С4-алкенил. Более того, особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р1.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R¹ означает C2-С6-алкинил, в частности С2-С4-алкинил, такой как CbCH. C=CCH3, CH2-C=C-H или CH2-C=C-CH3. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R¹ означает С2-С₆-алкинил, в частности С2-С4-алкинил, который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает С2-С6-галогеналкинил, в частности С2-С4-галогеналкинил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает С3-С₈-циклоалкил-С₂-С₆-алкинил или С₃-С₆-галогенциклоалкил-С₂С₆-алкинил, в частности С₃-С₆-циклоалкил-С₂-С₄-алкинил или С₃-С₆-галогенциклоалкил-С₂-С₄-алкинил. Более того, особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р1.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R¹ означает фенил-С1-С4-алкил, в частности фенил-С1-С2-алкил, такой как бензил, где алкильный фрагмент в каждом случае не замещен или несет один, два или три R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности, выбранных из галогена, в частности F и Cl, С1-С4-алкокси, в частности OCH3, и CN, и где фенил в каждом случае не замещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности, выбранных из галогена, в частности Cl и F, С1-С4-алкокси, в частности OCH3, С1-С₄-алкила, в частности CH3 или С2Н5, и CN. Особые варианты осуществления изобретения

- 17 037646 можно найти в табл. Р1.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R¹ означает фенил-С2-С4-алкенил, в частности фенил-С2-С3-алкенил, такой как фенилэтенил, в котором алкенильный фрагмент в каждом случае не замещен или несет один, два или три R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности, выбранных из галогена, в частности F и Cl, С1-С4-алкокси, в частности OCH3, и CN, и где фенил в каждом случае не замещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности, выбранных из галогена, в частности Cl и F, С1-С4алкокси, в частности OCH3, С1-С4-алкила, в частности CH3 или С2Н5, и CN. В соответствии с еще одним вариантом осуществления R¹ означает фенил-С2-С4-алкинил, в частности фенил-С2-С3-алкинил, такой как фенилэтинил, в котором алкинильный фрагмент в каждом случае не замещен или несет один, два или три R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности, выбранных из галогена, в частности F и Cl, С1-С4-алкокси, в частности OCH3, и CN, и где фенил в каждом случае не замещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности, выбранных из галогена, в частности Cl и F, С1-С₄-алкокси, в частности OCH3, С1-С₄алкила, в частности CH3 или С2Н5, и CN. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р1.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R¹ означает C3-С8-циклоалкил, в частности С3-С6-циклоалкил, такой как С3Н5 (циклопропил), С4Н7 (циклобутил), циклопентил или циклогексил. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R¹ означает C3-С₈-циклоαлкил, в частности С₃-С₆-циклоалкил, такой как С3Н5 (циклопропил) или С₄Н₇ (циклобутил), который замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает C3-С8-галогенциклоалкил, в частности С3-С6-галогенциклоалкил, такой как галогенциклопропил, в частности 1-Е-циклопропил или 1-СЬциклопропил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает С3-С₈-циклоалкил-С₃-С₈-циклоалкил, в частности С₃-С₆-циклоалкил-С₃-С₆-циклоалкил, где каждый из указанных циклоалкил-циклоалкильных фрагментов не замещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, такой как 1-циклопропил-циклопропил или 2-циклопропил-циклопропил. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р1.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R¹ означает фенил, где фенил не замещен или несет один, два, три, четыре или пять независимо выбранных R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности, выбранных из галогена, в частности, Cl и F, С1-С₄-алкокси, в частности OCH3, С₁-С₄-алкила, в частности CH3 или С₂Н5, и CN. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р1.

В дополнительном варианте осуществления изобретения R¹ выбирают из водорода, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила и С₃-С₆-циклоалкила, где R¹ в каждом случае не замещены или замещены посредством R^12a и/или R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В каждом случае заместители могут также иметь предпочтительные значения для соответствующего заместителя согласно вышеприведенному определению. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р1.

Особенно предпочтительные варианты осуществления R¹ в соответствии с изобретением приведены в табл. Р1, в которой каждая строка из строк Р1-1 - Р1-160 соответствует одному отдельному варианту осуществления изобретения и в которой строки Р1-1 - Р1-160 также в любой комбинации представляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.

- 18 037646

Таблица Р1

строка	R¹
Р1-1	Н
Р1-2	СНз
Р1-3	СН₂СН₃
Р1-4	СН₂СН₂СН₃
Р1-5	СН(СН₃)₂
Р1-6	С(СН₃)з
Р1-7	СН(СНз)СН₂СН₃
Р1-8	СН₂СН(СН₃)₂
Р1-9	СН₂СН₂СН₂СНз
Р1-10	CF₃
Р1-11	chf₂
Р1-12	ch₂f
Р1-13	СНС1₂
Р1-14	СН₂С1
Р1-15	СН₂ОН
Р1-16	СН₂СН₂ОН
Р1-17	СН₂СН₂СН₂ОН
Р1-18	СН(СНз)СН₂ОН
Р1-19	СН₂СН(СНз)ОН
Р1-20	СН₂СН₂СН₂СН₂ОН
Р1-21	CH(CH₃)CN
Р1-22	ch₂ch₂cn
Р1-23	ch₂cn
Р1-24	ch₂ch₂cn
Р1-25	CH₂CH₂CH₂CN,
Р1-26	CH(CH₃)CH₂CN
Р1-27	CH₂CH(CH₃)CN
Р1-28	CH₂CH₂CH₂CH₂CN
Р1-29	CH₂OCH₃
Р1-30	CH₂OCH₂CH₃
Р1-31	СН(СНз)ОСНз
Р1-32	СН(СНз)ОСН₂СНз
Р1-33	СН₂СН₂ОСН₂СНз
Р1-34	CH₂OCF₃
Р1-35	ch₂ch₂ocf₃
Р1-36	СН₂ОСС1з
Р1-37	СН₂СН₂ОСС1з
Р1-38	сн=сн₂
Р1-39	СН₂СН=СН₂
Р1-40	СН₂СН=СНСНз
Р1-41	СН₂С(СНз)=СН₂
Р1-42	СН₂С(СНз)=СНСНз
Р1-43	СН₂С(СНз)=С(СНз)₂
Р1-44	СН=СНСНз
Р1-45	С(СНз)=СН₂
Р1-46	СН=С(СНз)₂
Р1-47	С(СНз)=С(СНз)₂
Р1-48	С(СНз)=СН(СНз)
Р1-49	С(С1)=СН₂
Р1-50	С(Н)=СНС1
Р1-51	С(С1)=СНС1
Р1-52	СН=СС1₂
Р1-53	С(С1)=СС1₂
Р1-54	C(H)=CH(F)
Р1-55	C(H)=CF₂
Р1-56	C(F)=CF₂
Р1-57	C(F)=CHF
Р1-58	CH=CHCH₂OH
Р1-59	СН=СНОСНз
Р1-60	СН=СНСН₂ОСНз
Р1-61	CH=CHCH₂OCF₃
Р1-62	СН=СНСН₂ОСС1з
Р1-63	СН=СН(СзН₅)
Р1-64	СН=СН(С₄Н₇)

- 19 037646

Pl-65	CH=CH(1-C1-C₃H₄)
Pl-66	CH=CH(1-F-C₃H₄)
Pl-67	CH=CH(1-C1-C₄H₆)
Pl-68	CH=CH(1-F-C₄H₆)
Pl-69	cxch
Pl-70	СЬССНз
Pl-71	CH₂CXCCH₃
Pl-72	CH₂OCH
Pl-73	CH₂C=CCH₂CH₃
Pl-74	C=CCH(CH₃)₂
Pl-75	C=CC(CH₃)₃
Pl-76	CXC(C₃H₅)
Pl-77	C=C(C₄H₇)
Pl-78	CXCCI-C1-C₃H₄)
Pl-79	С=С(1-С1-С₄Нб)
Pl-80	excel
Pl-81	CXCBr
Pl-82	CXC-I
Pl-83	сн₂ехсс1
Pl-84	сн₂ехсвг
Pl-85	CH₂CXC-I
Pl-86	CXCCH₂0CH₃
Pl-87	CXCCH(OH)CH₃
Pl-88	CXCCH(0CH₃)CH₃
Pl-89	СХСОСНз
Pl-90	CH₂CXC0CH₃
Pl-91	CXCCH₂OCCI₃
Pl-92	cxcch₂ocf₃
Pl-93	CXCCH₂(C₃H₅)
Pl-94	C=CCH₂(C₄H₇)
Pl-95	oxen-ci-c₃h₄)
Pl-96	oxen-f-c₃h₄)
Pl-97	С=С(1-С1-С₄Нб)
Pl-98	oxen-f-c₄h₆)
Pl-99	C₃H₅ (циклопропил)
Pl-100	C₄H₇(циклобутил)
Pl-101	C5H9(циклопентил)
Pl-102	циклогексил
Pl-103	CH(CH₃)-C₃H₅(СН(СН₃)-циклопропил)
Pl-104	СН₂-С₃Н₅ (СН₂циклопропил)
Pl-105	1 -(С1)-циклопропил
Pl-106	1 -(Р)-циклопропил
Pl-107	1 -(СН₃)-циклопропил
Pl-108	1 -(СН)-циклопропил

- 20 037646

Р1-109	2-(С1)-циклопропил
Р1-110	2-(Р)-циклопропил
Р1-111	1 -(С1)-циклобутил
Р1-112	1 -(Р)-циклобутил
Р1-113	2-(С1)-циклобутил
Р1-114	3 -(С1)-циклобутил
Р1-115	2-(Р)-циклобутил
Р1-116	3-(Р)-циклобутил
Р1-117	3,3 -С1₂-циклобутил
Р1-118	3,3 -Р₂-цикл обутил
Р1-119	2-(СН₃)-циклопропил
Р1-120	1 -(СНз)-циклобутил
Р1-121	2-(СН₃)-циклобутил
Р1-122	3 -(СНз)-циклобутил
Р1-123	3,3 -(СН₃)₂-циклобутил
Р1-124	2-(СК)-циклопропил
Р1-125	1 -циклопропил-циклопропил
Р1-126	2-циклопропил-циклопропил
Р1-127	СН(СН₃)(циклобутил)
Р1-128	СН₂-(циклобутил)
Р1-129	СН₂СН₂-(циклопропил)
Р1-130	СН₂СН₂-(циклобутил)
Р1-131	СН₂-( 1 -С1-циклопропил)
Р1-132	СН₂-( 1-F-циклопропил)
Р1-133	СН₂-(1-С1-цикл обутил)
Р1-134	СН₂-( 1-F-циклобутил)
Р1-135	СНСНз-(1-С1-циклопропил)
Р1-136	С(СН₃)₂-( 1 -F-циклопропил)
Р1-137	с₆н₅
Р1-138	4-С1-С₆Н₄
Р1-139	4-ОСНз-С₆Н₄
Р1-140	4-СНз-С₆Н₄
Р1-141	4-F-C₆H₄
Р1-142	2,4-F₂-C₆H₃
Р1-143	2,4-С1₂-С₆Нз
Р1-144	2-СНз-С₆Н₄
Р1-145	2-CF₃-C₆H₄
Р1-146	4-СНз-С₆Н₄
Р1-147	4-CF₃-C₆H₄
Р1-148	2-ОСНз-С₆Н₄
Р1-149	2-OCF₃-C₆H₄
Р1-150	4-ОСНз-С₆Н₄
Р1-151	4-OCF₃-C₆H₄
Р1-152	2,4,6-F₃-C₆H₂
Р1-153	2,4,6-С1з-С₆Н₂
Р1-154	сн₂с₆н₅
Р1-155	СН₂-(4-С1)-С₆Н₄
Р1-156	СН₂-(4-СНз)-С₆Н₄
Р1-157	СН₂-(4-ОСНз)-С₆Н₄
Р1-158	CH₂-(4-F)-C₆H₄
Р1-159	СН₂-(2,4-С1₂)-С₆Нз
Р1-160	CH₂-(2,4-F₂)-C₆H₃

R² в соединениях 1-1, полученных в соответствии с настоящим изобретением, или в их предшественниках означает C1-С6-αлкил, C2-С6-алкенил, C2-С6-алкинил, C3-С8-циклоалкил, C3-С8-циkлоалкил-С1С6-алкил, фенил, фенил-С1-С4-алкил, фенил-С2-С4-алкенил или фенил-С2-С4-алкинил, где алифатические группы радикала R² могут нести одну, две, три или вплоть до максимально возможного числа одинаковых или разных групп R^12a, которые независимо друг от друга выбирают из галогена, OH, CN, нитро, С1С₄-алкокси, C₃-С₈-циклоалкила, C₃-С₈-галогенциклоалкила и С1-С₄-галогеналкокси; и где циклоалкильные и/или фенильные фрагменты радикала R² могут нести одну, две, три, четыре, пять или вплоть до максимального числа одинаковых или разных групп R^12b, которые независимо друг от друга выбирают из галогена, OH, CN, нитро, С1-С₄-алкила, С1-С₄-алкокси, С1-С₄-галогеналкила, C₃-С₈-циклоалкила, Q-^галогенциклоалкила и С1-С₄-галогеналкокси.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения R² выбирают из C₁-С₆-алкила, C₂-С₆-алкенила, C₂-С₆-алкинила, C₃-С₈-циклоалкила, C₃-С₈-циклоалкил-С₁-С₄-алкила, фенила, фенил-С1-С₄-алкила, фенил-С₂-С₄-алкенила и фенил-С₂-С₄-алкинила, где R² в каждом случае не замещены или замещены посредством R^12a и/или R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р2.

- 21 037646

В соответствии с одним отдельным вариантом осуществления R² означает C1 -С6-алкил, в частности С1-Сд-алкил, такой как CH3, С2Н5, СН(СНз)2, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, СН2СН(СНз)2. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R² означает C1 -С6-алкил, в частности С₁-С₄-алкил, который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R12^а, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R² означает C1-С6-галогеналкил, в частности С1-С4-галогеналкил, более предпочтительно С1-С2-галогеналкил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R² означает С1-С₄-алкоксиС1-С₆-алкил, в частности С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил, такой как CH2OCH3 или CH₂CH₂OCH₃. В соответствии с еще одним особым вариантом осуществления изобретения R² означает гидрокси-С1-С6-алкил, в частности гидроксил-С1-С₄-алкил, такой как CH₂CH₂OH. Более того, особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р2

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R² означает C3-С8-циклоαлкил-С1-С6-алкил, в частности С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкил. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R² означает C3-С₈-циклоалкил-С₁-С₆-алкил, в частности С₃-С₆-циклоалкил-С₁-С₄-алкил, более предпочтительно С₃-С₆-циклоалкил-С₁-С₂-алкил, который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12a в алкильном фрагменте и/или замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12b в циклоалкильном фрагменте. R^12a и R^12b в каждом случае являются такими, как определено и предпочтительно определено в данном описании. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р2.

В соответствии с другим вариантом осуществления R² означает С2-С6-алкенил, в частности С2-С4-алкенил, такой как CH2CH=CH2, CH2C(CH3)=CH2 или CH2CH=CHCH3. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R² означает С2-С6-алкенил, в частности С2-С4-алкенил, который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R² означает С2-С₆-галогеналкенил, в частности С₂-С₄-галогеналкенил, такой как CH₂C(Cl)=CH₂ и СН₂С(Н)=СНС1. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R² означает C₃-С₈-циклоалкuл-С₂-С₆-алкенил или C₃-С₈-галогенциклоалкuл-С₂-С₆-алкенил, в частности С₃-С₆-циклоалкил-С₂-С₄-алкенил или С₃-С₆-галогенциклоалкил-С₂-С₄-алкенил. Более того, особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р2.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R² означает C2-С6-алкинил, в частности С2-С4-алкинил, такой как CH2C^CH или CH2C^CCH3. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R² означает C2-С₆-алкинил, в частности С₂-С₄-алкинил, который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R² означает C2-С6-галогеналкинил, в частности С2С4-галогеналкинил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R²означает C3-С₈-циклоалкил-С₂-С₆-алкuнил или C₃-С₈-галогенциклоалкuл-С₂-С₆-алкинил, в частности С₃С₆-циклоалкил-С₂-С₄-алкинил или С₃-С₆-галогенциклоалкил-С₂-С₄-алкинил. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р2.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R² означает фенил-С1-С4-алкил, в частности фенил-С1-С2-алкил, такой как бензил, где алкильный фрагмент в каждом случае не замещен или несет один, два или три R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности, выбранных из галогена, в частности F и Cl, С1-С4-алкокси, в частности OCH3, и CN, и где фенил в каждом случае не замещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности, выбранных из галогена, в частности Cl и F, С1-С4-алкокси, в частности OCH3, С1-С₄-алкила, в частности CH3 или С₂Н₅, и CN. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р2.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R² означает фенил-С2-С4-алкенил, в частности фенил-С2-С3-алкенил, такой как фенилэтенил, в котором алкенильный фрагмент в каждом случае не замещен или несет один, два или три R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности, выбранных из галогена, в частности F и Cl, С1-С4-алкокси, в частности OCH3, и CN, и где фенил в каждом случае не замещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности, выбранных из галогена, в частности Cl и F, С1-С4алкокси, в частности OCH3, С1-С₄-алкила, в частности CH3 или С₂Н₅, и CN.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R² означает фенил-С2-С4-алкинил, в частности фенил-С2-С3-алкинил, такой как фенилэтинил, в котором алкинильный фрагмент в каждом случае не замещен или несет один, два или три R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности, выбранных из галогена, в частности F и Cl, С1-С4-алкокси, в частности OCH3, и CN, и где фенил в каждом случае не замещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочти- 22 037646 тельно определено в данном описании, в частности, выбранных из галогена, в частности Cl и F, С1-С₄алкокси, в частности OCH3, С1-С₄-алкила, в частности CH3 или С2Н5, и CN.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R2 означает C₃-С₈-циклоалкил, в частности С₃-С₆-циклоалкил, такой как С3Н5 (циклопропил), С₄Н₇ (циклобутил), циклопентил или циклогексил. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R2 означает C₃-С₈-циклоалкил, в частности С₃-С₆-циклоалкил, такой как С3Н5 (циклопропил) или С₄Н₇ (циклобутил), который замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью или вплоть до максимально возможного числа одинаковых или разных групп R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R² означает C3-С8-галогенциклоалкил, в частности С3-С6-галогенциклоалкил, такой как галогенциклопропил, в частности 1-Е-циклопропил или 1-С1-циклопропил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R² означает С3-С₈-циклоалкил-С₃-С₈-циклоалкил, в частности С₃-С₆-циклоалкил-С₃-С₆-циклоалкил, где каждый из указанных циклоалкил-циклоалкильных фрагментов не замещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R² означает фенил, где фенил не замещен или несет один, два, три, четыре или пять независимо выбранных R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности, выбранных из галогена, в частности Cl и F, С1-С₄-алкокси, в частности OCH3, С1-С₄-алкила, в частности CH3 или С2Н5, и CN.

В дополнительном варианте осуществления изобретения R² выбирают из С1-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила и С₂-С₆-алкинила, где R² в каждом случае не замещены или замещены посредством R^12aи/или R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В каждом случае заместители могут также иметь предпочтительные значения для соответствующего заместителя согласно вышеприведенному определению. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р2.

R^12a являются возможными заместителями для любого алифатического фрагмента радикала R¹и/или R² и могут быть независимо определены для R¹ и R².

R^12a в соответствии с изобретением независимо выбирают из галогена, OH, CN, нитро, С1-С₄-алкокси, С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈-галогенциклоалкила и С1-С₄-галогеналкокси.

В соответствии с одним вариантом осуществления R^12a независимо выбирают из галогена, OH, CN, С1-С2-алкокси, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-галогенциклоалкила и С1-С2-галогеналкокси. В особенности R^12a независимо выбирают из F, Cl, OH, CN, С1-С2-алкокси, циклопропила, 1-F-циклопропила, 1-О-циклопропила и С1-С₂-галогеналкокси.

R^12b являются возможными заместителями для любого циклоалкильного и/или фенильного фрагмента радикала R¹ и/или R² и могут быть независимо определены для R¹ и R².

R^12b в соответствии с изобретением независимо выбирают из галогена, OH, CN, нитро, С₁-С₄-алкила, С1-С₄-алкокси, С1-С₄-галогеналкила, С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈-галогенциклоалкила и С1-С4-галогеналкокси.

В соответствии с одним вариантом осуществления R^12b независимо выбирают из галогена, CN, нитро, С1-С2-алкила, С1-С2-алкокси, С1-С2-галогеналкила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-галогенциклоалкила и С1-С2-галогеналкокси. В особенности R^12b независимо выбирают из F, Cl, OH, CN, нитро, CH3, OCH₃, циклопропила, 1-Е-циклопропила, 1-СЬциклопропила и галогенметокси.

Особенно предпочтительные варианты осуществления R² в соответствии с изобретением приведены в табл. Р2, в которой каждая строка из строк Р2-1 - Р2-87 соответствует одному отдельному варианту осуществления изобретения и в которой строки Р2-1 - Р2-87 также в любой комбинации представляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.

- 23 037646

Таблица Р2

строка	R²
Р2-1	СНз
Р2-2	СН₂СН₃
Р2-3	СН(СН₃)₂
Р2-4	СН₂СН₂СН₃
Р2-5	СН₂СН₂СН₂СНз
Р2-6	СН₂СН(СНз)₂
Р2-7	CF₃.
Р2-8	chf₂
Р2-9	cfh₂
Р2-10	СС1₃.
Р2-11	СНС1₂
Р2-12	СС1Н₂
Р2-13	CH₂CF3
Р2-14	ch₂chf₂
Р2-15	СН₂СС1з
Р2-16	СН₂СНС1₂
Р2-17	СН₂СН₂ОСН₂СНз
Р2-18	СН(СНз)ОСН₂СНз
Р2-19	СН(СНз)ОСНз
Р2-20	СН₂ОСНз
Р2-21	СН₂СН₂ОСНз
Р2-22	CH₂OCF₃
Р2-23	ch₂ch₂ocf₃
Р2-24	СН₂ОСС1з
Р2-25	СН₂СН₂ОСС1з
Р2-26	СН₂СН₂ОН
Р2-27	СН₂ОН
Р2-28	СН₂СН₂СН₂ОН,
Р2-29	СН(СНз)СН₂ОН
Р2-30	СН₂СН(СНз)ОН
Р2-31	СН₂СН₂СН₂СН₂ОН
Р2-32	ch₂cn,
Р2-33	ch₂ch₂cn,
Р2-34	ch₂ch₂ch₂cn,
Р2-35	CH(CH₃)CH₂CN,
Р2-36	CH₂CH(CH₃)CN,
Р2-37	ch₂ch₂ch₂ch₂cn
Р2-38	CH=CH₂
Р2-39	C(CH₃)=CH₂
Р2-40	CH=CHCH₃
Р2-41	CH₂CH=CH₂
Р2-42	CH₂CH=CHCH₃
Р2-43	CH₂C(CH₃)=CH₂
Р2-44	С(СНз)=СН(СНз)
Р2-45	С(СНз)=С(СНз)₂
Р2-46	СН=С(СНз)₂

- 24 037646

Р2-47	СН=С(С1)₂
Р2-48	С(СНз)=СН₂
Р2-49	СН₂С(С1)-СН₂
Р2-50	СН₂С(Н)=СНС1
Р2-51	СН=СНСН₂ОН
Р2-52	СН=С(СН₃)ОН
Р2-53	СН=СНОСНз
Р2-54	СН=СНСН₂ОСНз
Р2-55	СН₂СН=СНСН₂ОСНз
Р2-56	CH=CHOCF₃
Р2-57	CH=CHCH₂OCF₃
Р2-58	СН=СНОСС1з
Р2-59	СН=СНСН₂ОСС1з
Р2-60	СН₂СН=СН(СзН₅)
Р2-61	СН₂СН=СН(С₄Н₇)
Р2-62	СН₂СН=СН(1-С1-С₃Н₄)
Р2-63	CH₂CH=CH(1-F-C₃H₄)
Р2-64	с=сн
Р2-65	СН₂С=СН
Р2-66	СН₂С=ССНз
Р2-67	СН₂С=ССН₂СНз
Р2-68	СН₂С=СС1
Р2-69	ch₂c=cf
Р2-70	СН₂С=С-1
Р2-71	СН₂С=ССН₂ОН
Р2-72	СЬСОСНз
Р2-73	СН₂С=СОСНз
Р2-74	СН₂С=СССН₂ОСНз
Р2-75	C=COCF₃
Р2-76	CH₂C=COCF₃
Р2-77	С=СОСС1з
Р2-78	СН₂С=СОСС1з
Р2-79	СН₂-(циклопропил)
Р2-80	СН₂-(циклобутил)
Р2-81	СН₂-(1-С1-циклопропил)
Р2-82	СН₂-(1-Р-циклопропил)
Р2-83	сн₂с₆н₅
Р2-84	СН₂-(4-С1)-С₆Н₄
Р2-85	CH₂-(4-F)-C₆H₄
Р2-86	СН₂-(4-СНз)-С₆Н₄
Р2-87	СН₂-(4-ОСНз)-С₆Н₄

Особенно предпочтительные варианты комбинации радикалов R¹ и R² в соответствии с изобретением приведены в табл. А, в которой каждая строка из строк А-1 - А-56 соответствует одному отдельному варианту осуществления изобретения и в которой строки А-1 - А-56 также в любой комбинации представляют предпочтительный вариант комбинаций радикалов R¹ и R² настоящего изобретения.

- 25 037646

Таблица А

строка	R¹	R²
А-1	Н	СНз
А-2	СН₃	СНз
А-3	СН₂СН₃	СНз
А-4	СН(СН₃)₂	СНз
А-5	С₃Н₅(циклопропил)	СНз
А-6	С4Н7 (циклобутил)	СНз
А-7	САССНз	СНз
А-8	С(СН₃)з	СНз
А-9	CF₃	СНз
А-10	chf₂	СНз
А-11	СН=СНСН₃	СНз
А-12	С(СН₃)=СН₂	СНз
А-13	1-(С1)циклопропил	СНз
А-14	1-(F)- циклопропил	СНз
А-15	н	СН₂СН₃
А-16	СНз	СН₂СНз
А-17	СН₂СНз	СН₂СНз
А-18	СН(СН₃)₂	СН₂СНз
А-19	С₃Н₅(циклопропил)	СН₂СНз
А-20	С4Н7 (циклобутил)	СН₂СНз
А-21	САССНз	СН₂СНз
А-22	С(СН₃)з	СН₂СНз
А-23	CF₃	СН₂СНз
А-24	chf₂	СН₂СН₃
А-25	СН=СНСН₃	СН₂СНз
А-26	С(СН₃)=СН₂	СН₂СНз
А-27	1-(С1)циклопропил	СН₂СНз
А-28	1-(F)- циклопропил	СН₂СН₃
А-29	н	СН₂-СН=СН₂

- 26 037646

А-30	СНз	СН₂-СН=СН₂
А-31	СН₂СН₃	СН₂-СН=СН₂
А-32	СН(СН₃)₂	СН₂-СН=СН₂
А-33	С₃Н₅(циклопропил)	СН₂-СН=СН₂
А-34	с₄н₇ (циклобутил)	СН₂-СН=СН₂
А-35	СЬССНз	сн₂-сн=сн₂
А-36	С(СН₃)з	сн₂-сн=сн₂
А-37	CF₃	сн₂-сн=сн₂
А-38	chf₂	сн₂-сн=сн₂
А-39	СН=СНСН₃	сн₂-сн=сн₂
А-40	С(СН₃)=СН₂	сн₂-сн=сн₂
А-41	1-(С1)циклопропил	сн₂-сн=сн₂
А-42	1-(F)- циклопропил	сн₂-сн=сн₂
А-43	н	СН₂-С=С-Н
А-44	СНз	сн₂-с=с-н
А-45	СН₂СН₃	СН₂-С=С-Н
А-46	СН(СН₃)₂	СН₂-С=С-Н
А-47	С₃Н₅(циклопропил)	сн₂-с=с-н
А-48	С₄н₇(циклобутил)	СН₂-С=С-Н
А-49	СЬССНз	сн₂-с=с-н
А-50	С(СН₃)з	сн₂-с=с-н
А-51	CF₃	СН₂-С=С-Н
А-52	chf₂	сн₂-с=с-н
А-53	СН=СНСН₃	сн₂-с=с-н
А-54	С(СН₃)=СН₂	СН₂-С=С-Н
А-55	1-(С1)- циклопропил	сн₂-с=с-н
А-56	1-(F)- циклопропил	СН₂-С=С-Н

В соответствии с изобретением может присутствовать ноль, один, два, три или четыре R³, а именно, для п составляющего 0, 1, 2, 3 или 4,

В соответствии с одним вариантом осуществления n принимает значение 0.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления n принимает значение 1. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления n принимает значение 1 или 2.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления n принимает значение 2 или 3. В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения n принимает значение 2, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает значение 3.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения один R присоединен к положению 2 (R³¹). В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения n принимает значение 1, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает значение 2.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения один R³ присоединен к положению 3 (R³²). В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения n принимает значение 1, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает значение 2.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения один R присоединен к положению 5 (R³⁴). В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения n принимает значение 1, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает значение 2.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления n принимает значение 1, 2 или 3 и один R³ находится в положении 2 или 6.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения два R³ присоединены в 2,3-положениях. В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения n принимает значение 2, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает значение 3.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения два R³ присоединены в 2,5-положениях. В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения n принимает значение 2, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает значение 3.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения два R³ присоединены в 2,6-положениях. В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения n принимает значение 2, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает

- 27 037646 значение 3.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения два R³ присоединены в

3,5-положениях. В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения n принимает значение 2, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает значение 3.

Для каждого R³ (или R³¹, R³², R³⁴, R³⁵ соответственно), который присутствует в соединениях согласно изобретению, следующие варианты осуществления и предпочтения применяют независимо от значения любого другого R³ (или R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ соответственно), который может присутствовать в фенильном кольце. Кроме того, отдельные варианты осуществления и предпочтения, приведенные здесь для R³ (или R³¹, R32, R³³, R ³⁴, R³⁵ соответственно), применяют независимо для каждого случая n=1, n=2, n=3 и n=4.

В соответствии с изобретением каждый R³ независимо выбирают из галогена, CN, NO2, OH, SH, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, C₂-С₆-алкенила, C₂-С₆-алкинила, C₃-С₈-циклоалкила, C₃-С₈-циклоалкилокси, NH2, NH(С₁-С₄-алкила), N(С₁-С₄-алкила)₂, NH(С₃-С₆-циклоалкила), N(С₃-С₆-циклоалкила)₂, S(O)_p(С₁-С₄алкила), С(=О)(С1-С₄-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С1-С₄-алкила), С(=О)(NH(С₁-С₄-алкила)),

С(=О)(N(С₁-С₄-алкила)₂), C(=O)(NH(С₃-С₆-циклоалкила)) и С(=О)-(N(С₃-С₆-циклоалкила)₂); где каждый из R³ не замещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^3a; где R^3a независимо выбирают из галогена, CN, NO2, OH, С1-С₄-алкила, С1-С₄-галогеналкила, C₃-С₈-циклоалкила, C₃-С₈-галогенциклоалкила, С1-С₄-алкокси и С1-С₄-галогеналкокси.

В соответствии с одним вариантом осуществления R³ независимо выбирают из галогена, CN, NO2, С1-С₄-алкила, С1-С₄-галогеналкила, С1-С₄-алкокси, С1-С₄-галогеналкокси, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-галогеналкенила, С₂-С₄-алкинила, С₂-С₄-галогеналкинила, С₃-С₆-циклоалкила, С₃-С₆-галогенциклоалкила, S(С₁-С₂-алкила), S(О)(С₁-С₂-алкила), S(О)₂(С₁-С₂-алкила), С(=О)(С1-С₂-алкила), С(=О)(ОН) и С(=О)(О-С1-С2-алкила).

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления R³ независимо выбирают из галогена, CN, NO₂, OH, SH, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, C₂-С₆-алкенила, C₂-С₆-алкинила, C₃-С₈-циклоалкила, C₃-С₈-циклоαлкилокси, NH2, NH(С₁-С₄-алкила), N(С₁-С₄-алкила)₂, NH(С₃-С₆-циклоалкила), N(С₃-С₆циклоалкила)₂, S(О)_р(С₁-С₄-алкила) (р=0, 1 или 2), С(=О)(С1-С₄-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С₁-С₄алкила), C(=O)(NH(С₁-С₄-алкила)), С(=О)(N(С₁-С₄-алкила)₂), С(=О)(NH(С₃-С₆-циклоαлкила)) и С(=О)(N(С₃-С₆-циклоαлкила)₂); где каждый из R³ не замещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^3a, где R^3a является таким, как определено и предпочтительно определено в данном описании.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R³ независимо выбирают из галогена, CN, NO2, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкокси, С2-С4-алкенила, С2-С4-галогеналкенила, С2-С4-алкинила, С2-С4-галогеналкинила, С3-С6-циклоалкила, С₃-С₆-галогенциклоалкила, S(С₁-С₂-алкила), S(О)(С₁-С₂-алкила), S(О)₂(С₁-С₂-алкила), С(=О)(С₁-С₂алкила), С(=О)(ОН) и С(=О)(О-С₁-С₂-алкила).

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R³ независимо выбирают из F, Cl, Br, CN, С1-С₄-алкила, С1-С₄-галогеналкила, C1-С₄-алкокси, С1-С₄-галогеналкокси, S(С₁-С₄-алкила), S(О)(С₁-С₄-алкила) и S(О)₂(С₁-С₄-алкила).

В соответствии с одним особым вариантом осуществления R³ означает галоген, в частности Br, F или Cl, в частности F или Cl.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R³ означает CN.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R³ означает C₁-С₆-алкил, в частности С1-С₄-алкил, такой как CH3.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R³ означает C₁-С₆-галогеналкил, в частности С1-С₄-галогеналкил, такой как CF₃, CHF2, CH2F, CCl₃, CHCl₂ или CH₂Cl.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R³ означает C₁-С₆-алкокси, в частности С1-С₄-алкокси, в частности С1-С₂-алкокси, такой как OCH3 или OCH2CH3.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R³ означает C₁-С₆-галогеналкокси, в частности С1-С₄-галогеналкокси, в особенности С1-С₂-галогеналкокси, такой как OCF3, OCHF2, OCH2F, OCCl3, OCHCl2 или OCH2Cl, в частности OCF3, OCHF2, OCCl3 или OCHCl2.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R³ означает С₂-С₆-алкенил или С₂-С₆-галогеналкенил, в частности С₂-С₄-алкенил или С₂-С₄-галогеналкенил, такой как CH=CH₂.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R³ означает С2-С6-алкинил или С₂-С₆-галогеналкинил, в частности С₂-С₄-алкинил или С₂-С₄-галогеналкинил, такой как G^CH.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R³ выбирают из С(=О)(С1-С4-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С1-С4-алкила), С(=О)(NH(С1-С4-алкила)), С(=О)(М(С1-С4алкила)2), C(=O)(NH(С3-С6-циклоалкила)) и С(=О)(N(С3-С6-циклоαлкила)2), в частности выбирают из С(=О)(С1-С2-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С1-С2-алкила), C(=O)(NH(C1-C2-алкила)), С(=О)(N(С1-С2алкила)2), С(=О)(NH(С3-С6-циклоалкила)) и С(=О)(N(С3-С6-циклоαлкила)2). В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения R³ означает С(=О)(ОН) или С(=О)(О-С1-С4-алкил), в частно- 28 037646 сти С(=О)(ОСНз).

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R³ выбирают из 8(С1-С₂алкила), S(О)(C₁-C₂-алкила) и S(О)₂(C₁-C₂-алкила), в частности SCH3, S(O)(CH₃) и S(O)₂(CH₃).

R^3a независимо выбирают из галогена, CN, NO2, OH, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, C3-C8-циклоалкила, C3-C8-галогенциклоалкила, С1-С4-алкокси и С1-С4-галогеналкокси, в частности выбирают из галогена, CN, С1-С2-алкила, С1-С2-галогеналкила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-галогенциклоалкила, С1-С2-алкокси и С1-С2-галогеналкокси. В особенности R^3a независимо выбирают из F, Cl, CN, OH, CH3, галогенметила, циклопропила, галогенциклопропила, OCH3 и галогенметокси.

Особенно предпочтительные варианты осуществления R³ в соответствии с изобретением приведены в табл. Р3, в которой каждая строка из строк Р3-1 - Р3-16 соответствует одному отдельному варианту осуществления изобретения и в которой строки Р3-1 - Р3-16 также в любой комбинации друг с другом представляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Таким образом, для каждого R³, который присутствует в соединениях согласно изобретению, эти особые варианты осуществления и предпочтения применяют независимо от значения любого другого R³, который может присутствовать в фенильном кольце:

Таблица Р3

№	R³
РЗ-1	С1
РЗ-2	F
РЗ-З	CN
РЗ-4	no₂
РЗ-5	СНз
РЗ-6	СН₂СН₃
РЗ-7	CF₃
РЗ-8	chf₂
РЗ-9	ОСНз
РЗ-10	ОСН₂СН₃
РЗ-11	OCF₃
РЗ-12	ochf₂
P3-13	SCH₃
РЗ-14	SOCH3
РЗ-15	SO2CH3
РЗ-16	СО₂СН₃

Особенно предпочтительные варианты осуществления (R³)n в соответствии с изобретением приведены в табл. Р33, в которой каждая строка из строк Р33-1 - Р33-60 соответствует одному отдельному варианту осуществления изобретения и в которой строки Р33-1 - Р33-60 также в любой комбинации представляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.

Таблица Р33

№	(R³)_n
РЗЗ-1	_*
РЗЗ-2	2-С1
РЗЗ-З	3-С1
РЗЗ-4	2-F
РЗЗ-5	3-F
РЗЗ-6	2-CN
РЗЗ-7	3-CN
РЗЗ-8	2-NO₂
РЗЗ-9	3-NO₂
РЗЗ-10	2-SCH3
РЗЗ-11	3-SCH3
РЗЗ-12	2-SOCH3
P33-13	3-SOCH3
РЗЗ-14	2-SO₂CH₃
РЗЗ-15	3-SO₂CH₃
РЗЗ-16	2-CO₂CH₃
РЗЗ-17	з-со₂сн₃
РЗЗ-18	2,3-С1₂
РЗЗ-19	2,5-С1₂
РЗЗ-20	3,5-Cl₂
РЗЗ-21	2,6-Cl₂
РЗЗ-22	2,3-F₂
P33-23	2,5-F₂
РЗЗ-24	3,5-F₂
РЗЗ-25	2,6-F₂
РЗЗ-26	2-F-3-C1
РЗЗ-27	2-F-6-C1

- 29 037646

РЗЗ-28	2-C1-3-F
РЗЗ-29	2-СНз
РЗЗ-ЗО	3-СНз
P33-31	2-СН₂СНз
P33-32	з-сн₂сн₃
РЗЗ-ЗЗ	2-CF₃
P33-34	3-CF3
P33-35	2-CHF₂
P33-36	3-CHF₂
P33-37	2-ОСНз
P33-38	З-ОСН3
P33-39	2-ОСН₂СНз
РЗЗ-40	з-осн₂сн₃
РЗЗ-41	2-OCF3
РЗЗ-42	3-OCF3
P33-43	2-OCHF₂
РЗЗ-44	3-OCHF₂
РЗЗ-45	2,3-(СНз)₂
РЗЗ-46	2,6-(СНз)₂
РЗЗ-47	2,3-(СН₂СНз)₂
РЗЗ-48	2,6-(СН₂СНз)₂
РЗЗ-49	2,3-(CF₃)₂
РЗЗ-50	2,6-(CF₃)₂
РЗЗ-51	2,3-(CHF₂)₂
РЗЗ-52	2,6-(CHF₂)₂
P33-53	2,3-(ОСНз)₂
РЗЗ-54	2,6-(ОСНз)₂
РЗЗ-55	2,3-(ОСН₂СН₃)₂
РЗЗ-56	2,6-(ОСН₂СНз)₂
РЗЗ-57	2,3-(OCF₃)₂
РЗЗ-58	2,6-(OCF₃)₂
РЗЗ-59	2,3-(OCHF₂)₂
РЗЗ-60	2,6-(OCHF₂)₂

Каждый R⁴ в соответствии с настоящим изобретением независимо выбирают из галогена, CN, NO2, OH, SH, C1-С6-алкила, C1-С6-αлкокси, C2-С6-алкенила, C2-С6-αлкинила, C3-С8-циклоαлкила, С3-С8-циклоалкилокси, NH2, NH(С1-С4-αлкила), N(С1-С4-алкила)2, NH(С3-С6-циклоалкила), N(С3-С6-циклоαлкила)2, S(О)р(С1-С4-αлкила), С(=О)(С1-С4-алкила), С(=О)(Он), С(=О)(О-С1-С4-алкила), С(=0)(NH(С1-С4-алкила)), С(=0)(N(С1-С4-αлкила)2), С(=О)(NH(С3-С6-циклоαлкила)) и С(=О)-(N(С3-С6-циклоαлкила)2); где каждый из R⁴ не замещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^4a, независимо выбранными из галогена, CN, NO2, OH, С1-С4-алкила, С1-С₄-галогеналкила, C₃-С₈-циклоалкила, C₃-С₈-галогенциклоалкила, С1-С₄-алкокси и С1-С₄-галогеналкокси.

В соответствии с изобретением может присутствовать нуль, один, два, три, четыре или пять R⁴, а именно для m, составляющего 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В частности, m означает 0, 1, 2, 3 или 4.

В соответствии с одним вариантом осуществления m означает 0.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления m означает 1, 2, 3 или 4, в частности 1, 2 или 3, в особенности 1 или 2. В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения m означает 1, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления m означает 2.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления m означает 2, 3 или 4.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления m означает 3.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения один R⁴ присоединен к параположению (положение 4).

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения один R⁴ присоединен к мета-положению (положение 3).

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения один R⁴ присоединен к орто-положению (положение 2).

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения два R⁴ присоединены в 2,4-положениях.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения два R⁴ присоединены в 2,3-положениях.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения два R⁴ присоединены в 2,5-положениях.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения два R⁴ присоединены в 2,6-положениях.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения два R⁴ присоединены в 3,4-положениях.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения два R⁴ присоединены в

- 30 037646

3,5-положениях.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения три R⁴ присоединены в

2,4,6-положениях.

Для каждого R⁴, который присутствует в соединениях согласно изобретению, следующие варианты осуществления и предпочтения применяют независимо от значения любого другого R⁴, который может присутствовать в фенильном кольце. Кроме того, отдельные варианты осуществления и предпочтения, приведенные здесь для R⁴, применяют независимо для каждого случая m=1, m=2, m=3, m=4 и m=5.

В соответствии с одним вариантом осуществления R⁴ независимо выбирают из галогена, CN, NO₂, OH, SH, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, C₂-С₆-алкенила, C₂-С₆-алкинила, C₃-С₈-циклоалкила, C₃-С₈-циклоалкилокси, NH2, NH(С₁-С₄-алкила), N(С₁-С₄-алкила)₂, NH(С₃-С₆-циклоалкила), N(С₃-С₆-циклоалкила)₂, S(О)_р(С₁-С₄-алкила) (р=0, 1 или 2), С(=О)(С1-С₄-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С1С₄-алкила), С(=О)(NH(С₁-С₄-алкила)), C(=O)(N(С₁-С₄-алкила)₂), С(=О)(NH(С₃-С₆-циклоалкила)) и С(=О)-(N(С₃-С₆-циклоалкила)₂); где каждый из R⁴ не замещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя независимо выбранными R^4a, где R^4a является таким, как определено и предпочтительно определено в данном описании.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления R⁴ независимо выбирают из галогена, CN, NO2, С1-С₄-алкила, С1-С₄-алкокси, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-алкинила, С₃-С₆-циклоалкила, С₃-С₆-циклоалкилокси, NH2, NH(С₁-С₄₂-алкила), N(С₁-С₂-алкила)₂, S(О)_р(С₁-С₂-алкила) (р=0, 1 или 2), С(=O)(С₁-С₂-алкила), С(=О)(ОН) и С(=O)(O-С₁-С₂-алкила), где каждый из R⁴ не замещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя независимо выбранными R^4a, где R^4a является таким, как определено и предпочтительно определено в данном описании.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления R⁴ независимо выбирают из галогена, CN, NO2, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкокси, С₂-С₄-алкенила, С2-С4-галогеналкенила, С2-С4-алкинила, С2-С4-галогеналкинила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6галогенциклоалкила, S(С₁-С₂-алкила), S(О)(С₁-С₂-алкила), S(О)₂(С₁-С₂-алкила), С(=О)(С₁-С₂-алкила), С(=О)(ОН) и С(=О)(О-С1-С₂-алкила).

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления R⁴ независимо выбирают из галогена, CN, NO2, С1-С₂-алкила, С1-С₂-галогеналкила, С1-С₂-алкокси, С1-С₂-галогеналкокси, S(С₁-С₂-алкила), S(О)(С₁-С₂-алкила), S(О)₂(С₁-С₂-алкила), С(=О)(ОН) и С(=О)(О-С1-С₂-алкила).

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления R ⁴ независимо выбирают из F, Cl, Br, CN, С1-С₄-алкила, С1-С₄-галогеналкила, И-С4-алкокси, С1-С₄-галогеналкокси, S(С₁-С₄-алкила), S(0)(C1С₄-алкила) и S(О)₂(С₁-С₄-алкила).

В соответствии с еще одним особым вариантом осуществления R⁴ независимо выбирают из галогена, в частности из Br, F и Cl, в особенности из F и Cl.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществлени, R⁴ означает CN.

В соответствии с одним дополнительным вариантом осуществления R⁴ означает NO2.

В соответствии с одним дополнительным вариантом осуществления R⁴ означает OH.

В соответствии с одним дополнительным вариантом осуществления R⁴ означает SH.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C₁-С₆-алкил, в частности С1-С₄-алкил, такой как CH3. Дальнейшими подходящими алкилами являются этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C1-C6галогеналкил, в частности С1-С₄-галогеналкил, такой как CF₃, CHF2, CH2F, CCl₃, CHCl₂ или CH₂Cl.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C1-С6-алкил, предпочтительно С1-С4-алкил, замещенный посредством OH, более предпочтительно CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH2CH(CH3)OH, CH2CH2CH2CH2OH. В особом варианте осуществления R⁴ означает CH2OH. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C1-С₆-алкил, предпочтительно С1-С₄-алкил, замещенный посредством CN, более предпочтительно CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, CH(CH3)CH2CN, CH2CH(CH3)CN, CH2CH2CH2CH2CN. В особом варианте осуществления R⁴ означает CH2CH2CN. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH(CH3)CN. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С1-С4-алкокси-С1-С6-алкил, более предпочтительно С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил. В особом варианте осуществления R⁴ означает CH2OCH₃. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴означает CH2CH2OCH3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH(CH3)OCH₃. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH(CH3)OCH2CH3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH2CH2OCH2CH3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С1-С4-галогеналкокси-С1-С6-алкил, более предпочтительно С1-С4алкокси-С1-С4-алкил. В особом варианте осуществления R⁴ означает CH2OCF3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH2CH2OCF3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH2OCCl3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH2CH2OCCl3.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C₁-С₆-алкокси, в

- 31 037646 частности С1-С₄-алкокси, в частности С1-С2-алкокси, такой как OCH3 или OCH2CH3.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает Ci-C₆галогеналкокси, в частности С1-С₄-галогеналкокси, в частности С1-С2-галогеналкокси, такой как OCF3,

OCHF2, OCH2F, OCC13, OCHC12 или OCH2C1, в частности OCF3, OCHF2, OCC13 или OCHC12.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R⁴ означает C₂-С₆-алкенил или C₂-С₆-галогеналкенил, в частности С₂-С₄-алкенил или С₂-С₄-галогеналкенил, такой как CH=CH₂, CH2CH=CH2, CH=CHCH₃ или C(CH₃)=CH₂.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C2-С6-алкенил, предпочтительно С2-С4-алкенил, замещенный посредством OH, более предпочтительно CH=CHOH, CH=CHCH2OH, QCH^CHOH, CH=C(CH3)OH. В особом варианте осуществления R⁴ означает CH=CHOH. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH=CHCH2OH. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С1-С₄-алкокси-С₂-С₆-алкенил, более предпочтительно С1-С4-алкокси-С2-С4-алкенил. В особом варианте осуществления R⁴ означает CH=CHOCH3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH=CHCH2OCH3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С1-С4-галогеналкокси-С2-С6алкенил, более предпочтительно С1-С4-галогеналкокси-С2-С4-алкенил. В особом варианте осуществления R⁴ означает CH=CHOCF3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH=CHCH2OCF3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH=CHOCCl3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH=CHCH2OCCl3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C3-С₈-циклоαлкил-C₂-С₆-алкенил, предпочтительно С3-С6-циклоалкил-С2-С4-алкенил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С₃-С₆-галогенциклоалкил-С₂-С₄-алкенил, предпочтительно С₃-С₈-галогенциклоалкилC₂-С₆-алкенил.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R⁴ означает C₂-С₆-алкинил или C₂-С₆-галогеналкинил, в частности С₂-С₄-алкинил или С₂-С₄-галогеналкинил, такой как C=CH, CH2CCH или CH2CCCH3.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C2-С6-алкинил, предпочтительно С2-С4-алкинил, замещенный посредством OH, более предпочтительно CCOH, CH2CCOH. В особом варианте осуществления R⁴ означает CCOH. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH2CCOH. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С1-С4-алкокси-С2-С6-алкинил, более предпочтительно С1-С4-алкокси-С2-С4-алкинил. В особом варианте осуществления R⁴ означает CCOCH3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH2CCOCH3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴означает С1-С₄галогеналкокси-C₂-С₆-алкинил, более предпочтительно С₁-С₄-галогеналкокси-С₂-С₄алкинил. В особом варианте осуществления R⁴ означает CCOCF3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH2CCOCF3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CCOCCl3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH2CCOCCl3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C3-С8-циклоалкил-C2-С6-алкинил, предпочтительно С3-С6-циклоалкил-С2-С4-алкинил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С3-С₆-галогенциклоалкил-С₂-С₄-алкинил, предпочтительно С₃-С₈галогенциклоалкил-C₂-С₆-алкинил.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает C₃-С₈-циклоалкил, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в частности циклопропил или циклобутил. В особом варианте осуществления R⁴ означает циклопропил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает циклобутил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает циклопентил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает циклогексил.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает C₃-С₈-циклоαлкокси, предпочтительно С₃-С₆-циклоалкокси. В особом варианте осуществления R⁴ означает О-циклопропил.

В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает C3-С8-галогенциклоaлкил, более предпочтительно полностью или частично галогенированный С3-С6-циклоалкил. В особом варианте осуществления R⁴ означает полностью или частично галогенированный циклопропил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 1-С1-циклопропил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 2-С1-циклопропил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 1-Е-циклопропил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 2-Fциклопропил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает полностью или частично галогенированный циклобутил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 1-Clциклобутил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 1-Е-циклобутил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 3,3-С12-циклобутил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 3,3-Е2-циклобутил. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает С3-С₈-циклоалкил, замещенный посредством С1-С₄-алкила, более предпочтительно означает С₃-С₆-циклоалкил, замещенный посредством С1-С₄-алкила. В особом варианте осуществления R⁴ означает 1-СН3-циклопропил. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает С3-С₈- 32 037646 циклоалкил, замещенный посредством CN, более предпочтительно означает С₃-С₆-циклоалкил, замещенный посредством CN. В особом варианте осуществления R⁴ означает l-CN-циклопропил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C3-С8-циклоαлкил-C3-С8циклоалкил, предпочтительно С3-С6-циклоалкил-С3-С6-циклоалкил. В особом варианте осуществления R⁴ означает циклопропил-циклопропил. В особом варианте осуществления R⁴ означает 2-циклопропилциклопропил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает Q-^циклоалкил-C3-С₈-галогенциклоалкил, предпочтительно С₃-С₆-циклоалкил-С₃-С₆-галогенциклоалкил.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает C3-С8-циклоαлкил-С1-С4алкил, предпочтительно С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкил. В особом варианте осуществления R⁴ означает СН(СН3)(циклопропил). В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH2(циклопропил).

В соответствии с дополнительным предпочтительным вариантом осуществления R⁴ означает Q-Qциклоалкил-С₁-С₄-алкил, где алкильный фрагмент может быть замещен одним, двумя, тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^a, как определено и предпочтительно определено в данном описании, и циклоалкильный фрагмент может быть замещен одним, двумя, тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^b, как определено и предпочтительно определено в данном описании.

В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает C3-С8-циклоαлкил-С1-С4галогеналкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-галогеналкил. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает C3-С₈-галогенциклоaлкuл-С₁-С₄-алкил, С₃-С₆-галогенциклоалкил-С₁-С₄-алкил. В особом варианте осуществления R⁴ означает полностью или частично галогенированный циклопропил-С1-С4алкил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 1-С1-циклопропил-С1-С₄-алкил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 1-Г-циклопропил-С₁-С₄-алкил.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает NH2.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает NH(С1-С4-алкил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает NH(CH3). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает NH(CH2CH3). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает NH(CH2CH₂CH₃). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает NH(CH(CH3)2) В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает NH(CH2CH₂CH₂CH₃). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает NH(C(CH₃)₃).

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает N(С1-С4-алкил)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает N(CH3)₂. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает N(CH2CH3)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает N(CH2CH₂CH₃)₂. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает N(CH(CH3)2)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает N(CH2CH₂CH₂CH₃)₂. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает NH(C(CH₃)₃)₂.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает NH(C₃-С₈-циклоαлкил), предпочтительно NH(С₃-С₆-циклоалкил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает NH(циклопропил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает NH(циклобутил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает NH(циклопенmил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает NH(циклогексил).

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает N(C3-С8-циклоαлкил)2, предпочтительно N(С3-С6-циклоалкил)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает N(циклопропил)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает N(циклобутил)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает N(циклопенmил)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает N(циклогексил)₂.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R⁴ выбирают из С(=О)(С1-С₄-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С1-С₄-алкила), С(=О)(NH(С₁-С₄-алкила)),

С(=О)(N(С₁-С₄-алкuла)₂), C(=O)(NH(С₃-С₆-циклоалкила)) и С(=О)(N(С₃-С₆-циклоалкила)₂), в частности выбирают из С(=О)(С1-С₂-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С1-С₂-алкила), C(=O)(NH(C₁-C₂-алкила)), С(=О)(N(С₁-С₂-алкила)₂), С(=О)(NH(С₃-С₆-циклоалкила)) и С(=О)(N(С₃-С₆-циклоалкила)₂). В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения R⁴ означает С(=О)(ОН) или С(=О)(О-С₁-С₄алкил), в частности С(=О)(ОСН₃).

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)(-С1-С4-алкил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)СН3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)СН2СН3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)СН2СН₂СН₃. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)СН(СН3)2. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)С(СН3)₃.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)ОН.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)(-О-С1-С4-алкил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)ОСН3. В соответствии с дополни- 33 037646 тельным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)OCH2CH3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)OCH2CH2CH3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)ОСН(СН₃)₂. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)ОС(СН₃)₃.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)-NH(С1-С4-αлкил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)NHCH3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)NHCH2CH3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)NHCH2CH₂CH₃. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)NHCH(CH₃)₂. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)NHC(CH3)3.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)-N(С1-С4-aлкил)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)N(CH3)₂. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)N(CH2CH3)2. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)N(CH2CH2CH3)2. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)N(CH(CH3)₂)₂. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)N(C(CH3)3)2.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)-NH(C₃-C₆циклоалкил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)NH(циклопропил). В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)NH(циклобутил). В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)NH(циклопентил). В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)NH(циклогексил).

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)-N(С3-С6-циклоaлкил)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)N(циклопропил)2. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)N(циклобутил)2. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)N(циклопентил)2. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)N(циклогексил)₂.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R⁴ выбирают из 8(С1-С2алкила), S(О)(С1-С2-алкила) и S(О)2(С1-С2-алкила), в частности SCH3, S(O)(CH3) и S(O)2(CH3). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ выбирают из S(С1-С₂-гαлогенαлкила), S(O)(C₁-C₂галогеналкила) и S(О)₂(С₁-С₂-галогеналкила), такого как SO2CF3.

Особенно предпочтительные варианты осуществления R⁴ в соответствии с изобретением приведены в табл. Р4, в которой каждая строка из строк Р4-1 - Р4-16 соответствует одному отдельному варианту осуществления изобретения и в которой строки Р4-1 - Р4-16 также в любой комбинации друг с другом представляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Таким образом, для каждого R⁴, который присутствует в соединениях согласно изобретению, эти особые варианты осуществления и предпочтения применяют независимо от значения любого другого R⁴, который может присутствовать в фенильном кольце:

Таблица Р4

№	R⁴
Р4-1	С1
Р4-2	F
Р4-3	CN
Р4-4	no₂
Р4-5	СНз
Р4-6	СН₂СН₃
Р4-7	CF₃
Р4-8	chf₂
Р4-9	ОСНз
Р4-10	ОСН₂СН₃
Р4-11	OCF₃
Р4-12	ochf₂
Р4-13	SCH₃
Р4-14	SOCH3
Р4-15	SO₂CH₃
Р4-16	СО₂СНз

Особенно предпочтительные варианты осуществления (R⁴)m в соответствии с изобретением приведены в табл. Р44, в которой каждая строка из строк Р44-1 - Р44-155 соответствует одному отдельному варианту осуществления изобретения и в которой строки Р44-1 - Р44-155 также в любой комбинации представляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.

- 34 037646

Таблица Р44

№	(R⁴)m
Р44-1	_*
Р44-2	2-С1
Р44-3	3-C1
Р44-4	4-C1
Р44-5	2-F
Р44-6	3-F
Р44-7	4-F
Р44-8	2-CN
Р44-9	3-CN
Р44-10	4-CN
Р44-11	2-NO₂
Р44-12	3-NO2
Р44-13	4-NO2
Р44-14	2-SCH3
Р44-15	3-SCH3
Р44-16	4-SCH3
Р44-17	2-SOCH3
Р44-18	3-SOCH3
Р44-19	4-SOCH3
Р44-20	2-SO₂CH₃
Р44-21	3-SO₂CH₃
Р44-22	4-SO₂CH₃
Р44-23	2-CO₂CH₃
Р44-24	3-CO₂CH₃
Р44-25	4-CO₂CH₃
Р44-26	2,3-С1₂
Р44-27	2,4-Cl₂
Р44-28	2,5-Cl₂
Р44-29	3,4-Cl₂
Р44-30	3,5-Cl₂
Р44-31	2,6-Cl₂
Р44-32	2,3-F₂
Р44-33	2,4-F₂
Р44-34	2,5-F₂
Р44-35	3,4-F₂
Р44-36	3,5-F₂
Р44-37	2,6-F₂
Р44-38	2-F-3-C1
Р44-39	2-F-4-C1
Р44-40	3-F-4-C1
Р44-41	2-F-6-C1
Р44-42	2-C1-3-F

- 35 037646

P44-43	2-C1-4-F
P44-44	3-C1-4-F
P44-45	2,3,4-С1₃
P44-46	2,4,5-С1₃
P44-47	3,4,5-С1₃
P44-48	2,4,6-С1₃
P44-49	2,3,4-F₃
P44-50	2,4,5-F₃
P44-51	3,4,5-F₃
P44-52	2,4,6-F₃
P44-53	2,3-4-F₃
P44-54	2,4-F₂-3-Cl
P44-55	2,6-F₂-4-Cl
P44-56	2,5-F₂-4-Cl
P44-57	2,4-Cl₂-3-F
P44-58	2,6-Cl₂-4-F
P44-59	2,5-Cl₂-4-F
P44-60	2-СНз
P44-61	З-СН3
P44-62	4-СНз
P44-63	2-CH₂CH₃
P44-64	3-CH₂CH₃
P44-65	4-СН₂СН₃
P44-66	2-CF₃
P44-67	3-CF₃
P44-68	4-CF₃
P44-69	2-CHF₂
P44-70	3-CHF₂
P44-71	4-CHF₂
P44-72	2-OCH3
P44-73	З-ОСН3
P44-74	4-ОСНз
P44-75	2-OCH₂CH₃
P44-76	3-OCH₂CH₃
P44-77	4-ОСН₂СНз
P44-78	2-OCF3
P44-79	3-OCF3
P44-80	4-OCF3
P44-81	2-OCHF₂
P44-82	3-OCHF₂
P44-83	4-OCHF₂
P44-84	2,3-(CH₃)₂
P44-85	2,4-(СНз)₂
P44-86	3,4-(СНз)₂

- 36 037646

P44-87	2,6-(СНз)₂
P44-88	2,3-(СН₂СНз)₂
P44-89	2,4-(СН₂СНз)₂
P44-90	3,4-(СН₂СНз)₂
P44-91	2,6-(СН₂СНз)₂
P44-92	2,3-(CF₃)₂
P44-93	2,4-(CF₃)₂
P44-94	3,4-(CF₃)₂
P44-95	2,6-(CF₃)₂
P44-96	2,3-(CHF₂)₂
P44-97	2,4-(CHF₂)₂
P44-98	3,4-(CHF₂)₂
P44-99	2,6-(CHF₂)₂
P44-100	2,3-(OCH₃)₂
P44-101	2,4-(OCH₃)₂
P44-102	3,4-(ОСНз)₂
P44-103	2,6-(ОСНз)₂
P44-104	2,3(ОСН₂СН₃)₂
P44-105	2,4(ОСН₂СН₃)₂
P44-106	3,4(ОСН₂СН₃)₂
P44-107	2,6(ОСН₂СН₃)₂
P44-108	2,3-(OCF₃)₂
P44-109	2,4-(OCF₃)₂
P44-110	3,4-(OCF₃)₂
P44-111	2,6-(OCF₃)₂
P44-112	2,3-(OCHF₂)₂
P44-113	2,4-(OCHF₂)₂
P44-114	3,4-(OCHF₂)₂
P44-115	2,6-(OCHF₂)₂
P44-116	2,3,4-(СН₃)з
P44-117	2,4,5-(СН₃)з
P44-118	3,4,5-(СН₃)з
P44-119	2,4,6-(СН₃)з
P44-120	2,3,4(СН₂СН₃)з
P44-121	2,4,5(СН₂СН₃)з
P44-122	3,4,5(СН₂СН₃)з
P44-123	2,4,6-

- 37 037646

	(СН₂СН₃)₃
Р44-124	2,3,4-(CF₃)₃
Р44-125	2,4,5-(CF₃)₃
Р44-126	3,4,5-(CF₃)₃
Р44-127	2,4,6-(CF₃)₃
Р44-128	2,3,4-(CHF₂)₃
Р44-129	2,4,5-(CHF₂)₃
Р44-130	3,4,5-(CHF₂)₃
Р44-131	2,4,6-(CHF₂)₃
Р44-132	2,3,4-(OCH₃)₃
Р44-133	2,4,5-(OCH₃)₃
Р44-134	3,4,5-(ОСН₃)₃
Р44-135	2,4,6-(ОСН₃)₃
Р44-136	2,3,4(ОСН₂СН₃)₃
Р44-137	2,4,5(ОСН₂СН₃)₃
Р44-138	3,4,5(ОСН₂СН₃)₃
Р44-139	2,4,6(ОСН₂СН₃)₃
Р44-140	2,3,4-(OCF₃)₃
Р44-141	2,4,5-(OCF₃)₃
Р44-142	3,4,5-(OCF₃)₃
Р44-143	2,4,6-(OCF₃)₃
Р44-144	2,3,4(OCHF₂)₃
Р44-145	2,4,5(OCHF₂)₃
Р44-146	3,4,5(OCHF₂)₃
Р44-147	2,4,6(OCHF₂)₃
Р44-148	2-CF₃-4-Cl
Р44-149	2-CF₃-4-F
Р44-150	2-Cl-4-CF₃
Р44-151	2-F-4-CF₃
Р44-152	2-CN-4-C1
Р44-153	2-CN-4-F
Р44-154	2-C1-4-CN
Р44-155	2-F-4-CN

В частности, в способе согласно изобретению соединения Ш.а применяют для получения соединений П.а, которые затем могут быть введены в дальнейшую реакцию с получением соединений Ia и, необязательно, в дальнейшую реакцию с получением соответствующих соединений I-1 (содержащих OR2, см. выше):

где заместители являются такими, как определено и предпочтительно определено выше.

В частности, заместители имеют следующие предпочтительные значения. В данном случае особые значения соответствующих заместителей являются в каждом случае самостоятельно, но также и в любой комбинации друг с другом, отдельными вариантами осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с одним отдельным вариантом осуществления изобретения в соединениях I (или I-1), II и III соответственно R¹ означает С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил или С2-С4-алкинил. Предпочтительно R¹ означает С1-С4-алкил, С₃-циклоалкил или С₃-алкинил. В одном особом варианте осуществления изобретения R¹ означает CH3. В дополнительном особом варианте осуществления R¹ означает С2Н5. В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R¹ означает н-(С3Н7). В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R¹ означает изо-(С3Н₇). В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R¹ означает C(CH₃)₃. В еще одном дополнительном варианте осуществления R¹ означает циклопропил. В еще одном дополнительном варианте осуществления R¹ означает

- 38 037646

С С-Clh.

В соответствии с одним отдельным вариантом осуществления изобретения в соединениях I-1 R² означает С1-С3-алкил, С2-С4-алкенил или С2-С4-алкинил, в частности водород, С1-С3-алкил, С2-С4алкенил или С2-С4-алкинил. Предпочтительно R² означает С1-С₃-алкил. В дополнительном особом варианте осуществления R² означает CH3. В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R²означает С2Н5. В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R² означает н-(С3Н7). В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R² означает изо-(С3Н₇). В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R² означает CH2CH=CH2 (аллил). В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R² означает CH2C(CH₃)=CH₂. В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R² означает CH₂C^CH.

В соответствии с одним отдельным вариантом осуществления изобретения в соединениях I (или I-1), II и III соответственно R³ означает Cl или CF3. В одном варианте осуществления R³ означает Cl. В дополнительном варианте осуществления R³ означает CF3.

В соответствии с одним отдельным вариантом осуществления изобретения в соединениях I (или I-1), II и III соответственно R⁴ означает Cl или F. В одном варианте осуществления R⁴ означает Cl. В дополнительном варианте осуществления R⁴ означает F.

В особенности при применении способа в соответствии с настоящим изобретением преимущественно могут быть получены следующие соединения I.1 - I.18 и I.19 - I.31:

соединение 1.1: 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пент-3-ин-2-ол;

соединение I.2: 1-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-циклопропил-2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанол;

соединение I.3: 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол;

соединение I.4: 1-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-циклопропил-2-(1,2,4-триазол-1ил)этанол;

соединение I.5: 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил] -3 -метил-1 -(1,2,4-триазол-1-ил)бутан2-ол;

соединение I.6: 1-[2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-метоксипент-3-инил]-1,2,4-триазол;

соединение I.7: 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;

соединение I.8: 1-[2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-циклопропил-2-метокси-этил]-1,2,4триазол;

соединение I.9: 1-[2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метоксипропил]-1,2,4-триазол;

соединение I.10: 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;

соединение I.11: 1-[2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-циклопропил-2-метоксиэтил]1,2,4-триазол;

соединение 1.12: 1-[2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-метокси-3,3-диметилбутил]-1,2,4-триазол;

соединение I.13: 1-[2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метоксибутил] 1,2,4-триазол; соединение 1.14: 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пент-3-ин-2-ол; соединение I.15: 1-[2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метоксипент-3-инил]-1,2,4триазол;

соединение 1.16: 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бут-3-ин-2-ол;

соединение 1.17: 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол;

соединение I.18: 2-[2-хлор-4-(4-фторфенокси)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол;

соединение I.19: 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-3-метил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;

соединение I.20: 1-[2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-метоксипропил]-1,2,4-триазол;

соединение I.21: 1-[2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-метоксибутил]-1,2,4-триазол;

соединение I.22: 1-[2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-метоксипентил]-1,2,4-триазол;

соединение I.23: 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1,1,1 -трифтор-3 -(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол;

соединение I.24: гидрохлорид 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-3-фтор-1-(1,2,4-триазол-1ил)бутан-2-ола;

соединение I.25: 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пент-4-ин-2-ол;

соединение I.26: 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-метокси-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол;

соединение I.27: 2-[2-хлор-4-(4-фторфенокси)фенил]-1-метокси-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол;

соединение I.28: 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пентан-2-ол;

соединение I.29: 2-[4-(4-фторфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол;

соединение I.30: 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;

соединение I.31: 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пентан-2-ол.

В особенности, при применении способа в соответствии с настоящим изобретением преимущественно могут быть получены следующие соединения IC.1 - IC.7:

соединение IC.1: 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол;

соединение 1С.2: 1-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-циклопропил-2-(1,2,4-триазол-1ил)этанол;

соединение IC.3: 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-3-метил-1-(1,2,4-триазол-1- 39 037646 ил)бутан-2-ол;

соединение 1С.4: 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;

соединение 1С.5? 1-[2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метоксипропил]-1,2,4триазол;

соединение 1С.6: 1-[2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-циклопропил-2-метоксиэтил]1,2,4-триазол;

соединение 1С.7: 1-[2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метоксибутил] 1,2,4-триазол.

Соединения I содержат хиральные центры и их обычно получают в форме рацематов. R- и S-Энантиомеры соединений можно отделить и выделить в чистой форме с помощью методов, известных специалисту в данной области, например с помощью использования хиральной ВЭЖХ. Кроме того, компоненты I могут присутствовать в разных кристаллических модификациях, которые могут отличаться биологической активностью.

Соединения в соответствии с изобретением могут присутствовать в различных кристаллических модификациях. Кроме того, при использовании стадии кристаллизации согласно изобретению могут образовываться сольваты, в частности, любого одного из соединений I.1 - I.18. В частности, сольват образуют, применяя алифатический спирт, как описано выше, в частности метанол или этанол.

Примеры и фигуры

Следующие фигуры и примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают изобретение каким-либо образом.

Фиг. 1 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции формы А соединения I.3.

Фиг. 2 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции формы А соединения I.5. Аналитика.

Рентгеновскую порошковую дифрактограмму форм А и В регистрировали с помощью Panalytical X'Pert Pro дифрактометра при геометрии отражений в диапазоне 2θ=3-35° с шагом шириной 0,0167° и с использованием CuKa излучения (1,54178 А) при 25°С. Записанные значения 2θ использовали для вычисления значений d. Интенсивность пиков (линейные отсчеты интенсивности) наносили против угла 2θ (х ось в °2θ).

Данные рентгеновской дифракции монокристаллов собирали при 100К на приборе Bruker AXS CCD Detector, используя графит-монохроматическое CuKa излучение (λ=1,54178 А). Структуру определяли прямыми методами, уточняли и обобщали с помощью использования методов Фурье с помощью пакета программного обеспечения SHELX (G.M. Sheldrick, SHELX-97, University of Gottingen 1997). Коррекцию адсорбции выполняли с помощью программного обеспечения SADABS.

DSC выполняли на модуле Mettler Toledo DSC 823e. Образец помещали в завальцованные, но вентилируемые алюминиевые тигли. Масса образца составляла 3 мг. Поведение при тепловых нагрузках анализировали в диапазоне 30-200°С с использованием скорости нагрева 10°С/мин и потока азота 150 мл/мин. Значения температур плавления и полиморфных переходов подтверждали на Mettler Hot Stage в комбинации с оптическим микроскопом.

А) Получение реагента IV.

Пример А1.

Получение водного раствора метилсульфата триметилсульфония (11,3 мас.%, вода).

304 г диметилсульфида и 30 г воды (1,67 моль) перемешивали при 25°С. Затем добавляли 146 г диметилсульфата (1,15 моль) в течение 60 мин, при этом температура повышалась до 35°С. Затем смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре от 35 до 38°С. Для обеспечения разделения фаз смесь охлаждали до 30°С и не перемешивали. Получали 246 г нижней водной фазы.

Содержание воды в растворе было измерено с помощью титрования по Карлу Фишеру и составляло 11,3 мас.%. Содержание метилсульфата триметилсульфония было определено количественно на уровне 85,3 мас.%; (SMe₃)⁺: 35 мас.% (колич.-ЯМР в D₂O, ди-Nа-соль фумаровой кислоты в качестве внутреннего стандарта). Вязкость раствора при 25°С составляла 18,3 мПа-с.

Определение характеристик: 1Н-ЯМР (400 МГц, D2O): δ/м.д. = 2,9 (s, 9H), 3,72 (s, 3Н), 4,66 (s, Н₂О).

Пример А2.

Получение водного раствора метилсульфата триметилсульфония (14,9 мас.%, вода).

304 г диметилсульфида и 41,3 г воды (2,3 моль) перемешивали при 25°С. Затем добавляли 146 г диметилсульфата (1,15 моль) в течение 60 мин, при этом температура повышалась до 35°С. Затем смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре от 35 до 38°С. Для обеспечения разделения фаз смесь охлаждали до 30°С и не перемешивали. Получали 259 г нижней водной фазы.

Содержание воды в растворе было измерено с помощью титрования по Карлу Фишеру и составляло 14,9 мас.%. Содержание метилсульфата триметилсульфония было определено количественно на уровне 83,2 мас.%; (SMe₃)⁺: 34 мас.% (колич.-ЯМР в D2O, ди-Na-соль фумаровой кислоты в качестве внутреннего стандарта). Вязкость раствора при 25°С составляла 12,5 мПа-с.

Пример A3.

Получение водного раствора метилсульфата триметилсульфония (11,2 мас.%, вода).

- 40 037646

144 г диметилсульфида, 30 г воды (1,67 моль) и 236 г толуола перемешивали при 25°С. Затем добавляли 146 г диметилсульфата (1,15 моль) в течение 60 мин, при этом температура повышалась до 46°С.

Затем смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 30°С. Для обеспечения разделения фаз смесь охлаждали до 30°С и не перемешивали. Получали 245 г нижней водной фазы.

Содержание воды в растворе было измерено с помощью титрования по Карлу Фишеру и составляло 11,2 мас.%. Содержание метилсульфата триметилсульфония было определено количественно на уровне 84,5 мас.%; (SMe₃)⁺: 34,8 мас.% (колич.-ЯМР в D2O, ди-Na-соль фумаровой кислоты в качестве внутреннего стандарта).

Сравнительный пример.

Получение водного раствора метилсульфата триметилсульфония (6,5 мас.%, вода).

304 г диметилсульфида и 15,0 г воды (0,83 моль) перемешивали при 25°С. Затем добавляли 146 г диметилсульфата (1,15 моль) в течение 60 мин, при этом температура была не больше, чем 35°С. Затем смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре от 35 до 38°С. Для обеспечения разделения фаз, смесь охлаждали до 30°С и не перемешивали. Получали 237 г нижней водной фазы.

Содержание воды в растворе было измерено с помощью титрования по Карлу Фишеру и составляло 6,5 мас.%. Содержание метилсульфата триметилсульфония было определено количественно на уровне 89,6 мас.%; (SMe₃)⁺: 37,2 мас.% (колич.-ЯМР в D2O, ди-Na-соль фумаровой кислоты в качестве внутреннего стандарта). Вязкость раствора при 30°С составляла 35,1 мПа-с. Раствор не был стабильным при 25°С. Образовались длинные зеркальные кристаллы.

В) Синтез оксиранов.

Пример В1.

Синтез 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метилоксирана.

1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]этанон (0,87 моль), растворенный в 372 г диметилсульфида, вместе с 250 г водного метилсульфата триметилсульфония (86 мас.%, получен в соответствии с примером А1) приготовляли при 23°С. При энергичном перемешивании добавляли 15 г пеллет KOH, 85 мас.% (2,65 моль). Это привело к увеличению температуры примерно на 5°С. Затем перемешивание продолжали в течение 10 ч при 38°С. Образец реакционной смеси показал полное превращение кетона (ВЭЖХ). После этого добавляли 1350 г 20 мас.% раствора NaCl при 30°С. После отделения водной фазы диметилсульфидный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 98°С. Получали 324 г 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метилоксирана с чистотой приблизительно 90 мас.% (колич. ВЭЖХ); выход >99%.

Определение характеристик.

Образец сырого продукта растворяли при 40°С в диизопропиловом эфире и охлаждали до -5°С. Продукт получали в виде кристаллического соединения. Температура плавления: 60°С.

Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 1,63 (s, 3Н), 2,92 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,34 (d, 2H) 7,64 (d, 1H);

13С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 24,82 (q), 55,41 (t), 57,27 (s), 115,94 (d), 120,63 (d, 2C) 121,48 (d), 123,91 (s), 128,60 (s), 129,36 (s), 130,05 (d, 2C), 131,04 (d), 134,59 (s), 154,50 (s), 156,56 (s).

Пример В2.

Синтез 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-циклопропилоксирана.

1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]циклопропилметанон (0,80 моль), растворенный в 343 г диметилсульфида, вместе с 263,4 г водного метилсульфата триметилсульфония (86 мас.%, получен в соответствии с примером А1), приготовляли при 23°С. При энергичном перемешивании добавляли 212 г пеллет KOH, 85 мас.% (3,21 моль). Это привело к увеличению температуры примерно на 5-7°С. Затем перемешивание продолжали в течение 8 ч при 38°С. Образец реакционной смеси показал полное превращение кетона (ВЭЖХ). После этого добавляли 1236 г 20 мас.% раствора NaCl при 30°С. После отделения водной фазы, диметилсульфидный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 90°С. Получали 332 г продукта (2-[4-(4-хлорфенокси)-2(трифторметил)фенил]-2-циклопропилоксирана) с чистотой 82 мас.% (колич. ВЭЖХ); выход >95%.

Определение характеристик.

Образец сырого продукта растворяли при 60°С в изопропаноле и охлаждали до 10°С. Продукт получали в виде кристаллического соединения. Температура плавления: 45°С.

¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 1,06 (t), 2,17 (t), 15,87 (d), 53,09 (t), 58,46 (s), 115,47 (d), 121,20 (d, 2C), 121,65 (d), 124,01 (s), 127,59 (s), 128,4 (s), 130,16 (d, 2C), 132,10 (d), 133,52 (s), 154,26 (s), 156,27 (s).

Пример В3.

Синтез 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-изопропилоксирана.

1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метилпропан-1-он (0,078 моль), растворенный в 62 г диметилсульфида, вместе с 22,2 г водного метилсульфата триметилсульфония (80 мас.%, получен в соответствии с примером А1) приготовляли при 27°С. При энергичном перемешивании добавляли 15,4 г пеллет KOH, 85 мас.% (0,23 моль). Это привело к увеличению температуры примерно на 5-7°С. Затем

- 41 037646 перемешивание продолжали в течение 3,5 ч при 38°С. Образец реакционной смеси показал полное превращение кетона (ВЭЖХ). После этого добавляли 45 г воды при 25°С. После отделения водной фазы диметилсульфидный раствор разбавляли небольшим количеством толуола и снова промывали с помощью 105 г воды. Затем органическую фазу концентрировали с помощью дистилляции растворителя при 50°С и вплоть до давления 2 мбар. Получали 30 г 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2изопропилоксирана с чистотой приблизительно 81 % (% площади, ВЭЖХ); выход приблизительно 88%.

Определение характеристик.

Образец сырого продукта анализировали с помощью ЯМР спектроскопии.

¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 17,32 (q), 17,55 (q), 31,57 (d), 52,93 (t), 62,71 (s), 116,28 (d), 120,73 (d, 2C) 121,69 (d), 123,95 (s), 127,41 (s), 129,41 (s), 130,12 (d, 2C), 131,97 (d), 134,12 (s), 154,67 (s), 156,56 (s).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 0,85-0,95 (dd, 6H), 2,22-2,35(md, 1H), 2,78 (d, 1H), 3,20 (d, lH), 6,98 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,35 (d, 2H) 7,55 (d, 1H).

Пример В4.

1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]этанон (0,13 моль), растворенный в 55 г диметилсульфида, вместе с 45 г водного метилсульфата триметилсульфония (80 мас.%, 17 мас.% Н₂О, получен в соответствии с примером А2) приготовляли при 23 °С. При энергичном перемешивании добавляли 25 г пеллет KOH, 85 мас.% (0,38 моль). Это привело к увеличению температуры примерно на 5°С. Затем перемешивание продолжали в течение 8 ч при 38°С. Образец реакционной смеси показал полное превращение кетона (ВЭЖХ). После этого добавляли 199 г 20 мас.% раствора NaCl при 30°С. После отделения водной фазы диметилсульфидный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 90°С. Получали 56 г 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2метилоксирана с чистотой 77 мас.% (колич. ВЭЖХ); выход >95%.

Пример В5.

1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]этанон (0,45 моль), растворенный в 280 г толуола, вместе с 129 г водного метилсульфата триметилсульфония (86 мас.%, получен в соответствии с примером А1) приготовляли при 24°С. При энергичном перемешивании добавляли 89 г пеллет KOH, 85 мас.% (0,38 моль). Это привело к увеличению температуры примерно на 4°С. Затем перемешивание продолжали в течение 21ч при 38°С. Образец реакционной смеси показал полное превращение кетона (ВЭЖХ). После этого добавляли 500 г 20 мас.% раствора NaCl при 30°С. После отделения водной фазы, толуольный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 98°С и давлении 50 мбар. Получали 163 г 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-циклопропилоксирана с чистотой приблизительно 89 мас.% (колич. ВЭЖХ); выход >95%.

Пример В6.

1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]этанон (0,128 моль), растворенный в 55,4 г диметилсульфида, приготовляли при 22°С. При энергичном перемешивании добавляли 25,4 г пеллет KOH, 85 мас.% (0,385 моль). Затем добавляли 42,1 г водного метилсульфата триметилсульфония (85,6 мас.%, получен в соответствии с примером А1). Это привело к увеличению температуры примерно на 2-3°С. Затем перемешивание продолжали в течение 8 ч при 38°С. Образец реакционной смеси показал полное превращение кетона (ВЭЖХ). После этого добавляли 199 г 20 мас.% раствор NaCl при 30°С. После отделения водной фазы диметилсульфидный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 90°С. Получали 49,7 г 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2метилоксирана с чистотой приблизительно 82 мас.% (колич. ВЭЖХ); выход приблизительно 97%.

Пример В7.

1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]циклопропилметанон (0,122 моль), растворенный в 52 г диметилсульфида, приготовляли при 22°С. При энергичном перемешивании добавляли 32,2 г пеллет KOH, 85 мас.% (0,488 моль). Затем добавляли 40,1 г водного метилсульфата триметилсульфония (85,6 мас.%, получен в соответствии с примером А1). Это привело к увеличению температуры примерно на 3-5°С. Затем перемешивание продолжали в течение 8 ч при 38°С. Образец реакционной смеси показал полное превращение кетона (ВЭЖХ). После этого добавляли 187 г 20 мас.% раствора NaCl при 30°С. После отделения водной фазы диметилсульфидный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 90°С. Получали 50,0 г 2-[4-(4-хлорфенокси)-2(трифторметил)фенил]-2-метилоксирана с чистотой приблизительно 82 мас.% (колич. ВЭЖХ); выход приблизительно 91 %.

С) Синтез триазолов.

Пример С1. 2-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол (со

- 42 037646 единение I.3).

235,3 г (95,4 мас.%; 0,683 моль) 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метилоксирана приготовляли в 496 г ДМФА и нагревали до 60°С. Затем друг за другом добавляли 60,6 г (99 мас.%; 0,869 моль) триазола и 13,4 г (0,335 моль) порошка NaOH при перемешивании. Реакционную смесь нагревали до 125°С и затем перемешивали в общей сложности в течение 4 ч при этой температуре. ВЭЖХобразец показал почти полное превращение в целевой продукт (отношение триазол-1-ил/триазол-4-ил приблизительно 10:1). Приблизительно 80% ДМФА упаривали при 65°С/4 мбар. К концентрированной реакционной смеси добавляли 714 г толуола и 400 г воды. Затем водную фазу отделяли при 60°С. Толуольную фазу снова промывали с помощью 200 г воды. Водную фазу отделяли и толуольный раствор концентрировали при 70°С/50 мбар до тех пор, пока раствор не содержал приблизительно 50% продукта. Осажденные твердые вещества повторно растворяли путем нагревания до 80°С. Раствор охлаждали от 80 до 0°С со скоростью 5К/ч при перемешивании. Суспензию твердых веществ, которая была легко перемешиваемой, разделяли с помощью фильтрования с отсасыванием и 2 раза промывали 2x100 г свежего и холодного толуола. Твердое соединение сушили при 25°С/50 мбар.

Выход: 456 г (98 мас.%; триазол-4-ильный изомер: не обнаруживается); 82% от теоретического.

Температура плавления: 126-127°С.

Полученное таким образом кристаллическое вещество анализировали с помощью DSC и с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD). Рентгеновская порошковая дифрактограмма изображена на фиг. 1. Отражения обобщены в табл. 1.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/м.д. =1,64 (s, 3H), 4,55 (s, 0Н), 4,44 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 6,92-7,61 (m, 7H), 7,87 (s, 1H), 8,02 (s, 1H)

13С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 27,8 (q), 59,02 (t), 74,77 (s), 118,21 (d), 120,50 (d), 120,82 (d, 2C), 123,95 (CF3), 128,96 (s), 129,54(s), 130,09 (d, 2C), 130,42 (d), 137,30 (s), 144,34 (d), 151,46 (d), 154,24 (s), 156,49 (s).

Монокристаллы формы А соединения I.3 получали путем упаривания раствора указанного в заголовке соединения в ацетонитриле при температуре окружающей среды. Данные рентгеновской дифракции монокристаллов были собраны, как описано выше, и кристаллографические параметры рассчитывали на их основании. Рассчитанные таким образом кристаллографические параметры обобщены в табл. 2.

Пример С2. 1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-циклопропил-2-(1,2,4-триазол-1ил)этанол.

12,8 г (98 мас.%; 0,182 моль) триазола и 2,86 г (0,07 моль) порошка NaOH добавляли к 217,5 мл 22,8 мас.% ДМФА раствора 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-циклопропилоксирана (0,14 моль) при 25°С. После нагревания до 125°С реакционную смесь перемешивали при этой температуре в общей сложности в течение 10 ч. ВЭЖХ-образец показал почти полное превращение в целевой продукт (отношение триазол-1-ил/триазол-4-ил приблизительно 7,3:1). Приблизительно 90% ДМФА упаривали при 125°С/60 мбар. К концентрированной реакционной смеси добавляли 140 г толуола и 86 г воды при 40°С. Затем водную фазу отделяли при 80°С. Толуольный раствор концентрировали вплоть до 86°С/40 мбар. Получали приблизительно 133 г дистиллята. Остаток охлаждали до 60°С и добавляли 25 г метанола. После охлаждения до 45°С добавляли затравочные кристаллы и реакционную смесь выдерживали при 45°С в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до 0°С в течение 5 ч и перемешивали в течение 12 ч. Суспензию твердых веществ, которая была легко перемешиваемой, разделяли с помощью фильтрования с отсасыванием и 1 раз промывали 21 г метанола с температурой 0°С. Твердое соединение сушили при 55°С и 15 мбар.

Выход: 42,4 г (94,6 мас.%; приблизительно 3 мас.% MeOH; отношение триазол-1-ил/триазол-4-ил приблизительно 39:1); 68% от теоретического.

Температура плавления: 86-87°C.

Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 0,28-0,42 (m, 4H), 1,38-1,43 (m, 1H), 4,2-4,4 (s, br., OH), 4,49 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 6,92-7,76 (ш, 7Н), 7,92 (s, 1H), 8,0 (s, 1Н);

13С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = -0,12 (t), 1,61 (t), 18,91 (d), 58,78 (t), 75,09 (s), 118,14 (d), 120,34 (d), 120,9 (d, 2C),,123,97 (CF3), 129,20 (s), 129,53(s), 130,08 (d, 2C), 130,92 (d), 137,06 (s), 144,18 (d), 151,84 (d), 154,24 (s), 156,44 (s).

Пример С2а. Кристаллизация 1-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-циклопропил-2(1,2,4-триазол-1 -ил)этанола.

206,5 г толуольного раствора 1-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-циклопропил-2(1,2,4-триазол-1-ил)этанола (41,8 мас.%; 0,204 моль), полученного, как описано в примере С2, концентрировали вплоть до 60°С/10 мбар. Остаток охлаждали до 50°С и растворяли в смеси 50 г этанола и 9 г воды. После охлаждения до 30°С добавляли затравочные кристаллы и реакционную смесь выдерживали при 30°С в течение 60 мин. Затем смесь охлаждали до 0°С со скоростью 2,5К/мин в течение 5 ч и перемешивали при 0°С в течение 4 дней. Суспензию твердых веществ, которая была легко перемешиваемой, разделяли с помощью фильтрования с отсасыванием и 1 раз промывали 39 г этанола с температурой 0°С.

- 43 037646

Твердое соединение сушили при 60°С/10 мбар.

Получали 76,4 г (93,7 мас.%; отношение триазол-1-ил/триазол-4-ил приблизительно 44:1) бесцветных кристаллов, содержащих этанол в молярном отношении относительно продукта приблизительно 1/3 (обнаружено с помощью 1Н-ЯМР спектроскопии); выход кристаллизации 83%.

Температура плавления: 81,5°С.

Пример С3. 2-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-3-метил-1-(1,2,4-триазол-1 -ил)бутан-2ол (соединение I.5).

2-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-изопропилоксиран (92,9 г, 76,9 мас.%, 0,217 моль) растворяли в 180,6 г ДМФА. К этому раствору добавляли 27,4 г (98 мас.%; 0,391 моль) триазола и 4,7 г (0,117 моль) порошка NaOH при 25°С. После нагревания до 125°С реакционную смесь перемешивали при этой температуре в общей сложности в течение 22,5 ч. ВЭЖХ-образец показал, что все еще остается оксиран, и отношение триазольных продуктов составляет 10,3:1 (триазол-1-ил/триазол-4-ил). Добавление дополнительных 0,3 экв. триазола и перемешивание в течение еще 2 ч при 125°С не улучшило степень превращения. Приблизительно 79% ДМФА упаривали при вплоть до 60°С/4 мбар. К концентрированной реакционной смеси добавляли 413 г толуола и 205 г воды при 80°С. Затем водную фазу отделяли при 55°С. Толуольный раствор концентрировали при вплоть до 90°С/40 мбар до тех пор, пока не оставался остаток массой 108 г. К остатку добавляли 111 г метанола при 60°С. Полученный раствор охлаждали до -1°С со скоростью 5°С/ч. При 45°С добавляли затравочные кристаллы. Суспензию твердых веществ, которая была легко перемешиваемой, разделяли с помощью фильтрования с отсасыванием и 1 раз промывали 25 г свежего и холодного (0°С) метанола. Твердое соединение сушили при 55°С и 50 мбар.

Выход: 64,8 г (96,9 мас.%; отношение триазол-1-ил/триазол-4-ил приблизительно 100:1); 73% от теоретического. Кристаллы, как было выявлено с помощью 1Н-ЯМР, содержали остаточный метанол.

Температура плавления: 114-115°C.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 0,87 (d 3Н), 1,2 (d, 3Н), 2,38 (m, 1H), 4,3-4,65 (s, br., 0Н), 4,58 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 6,85-7,54 (m, 7Н), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1Н);

¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 16,83 (q), 17,44 (q), 37,00 (d), 57,70 (t), 80,43 (s), 117,98 (d), 120,13 (d), 120,87 (d, 2C),,123,75 (CF3), 129,54 (s), 130,10 (d, 2C), 130,20 (d), 130,82 (s), 136,65 (s), 143,83 (d), 151,69 (d), 154,20 (s), 156,06 (s)

Пример С4. 2-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-3-метил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2ол (соединение I.5).

Получение соединения I.5 проводили, как описано в эксперименте С.3, за исключением того, что во время охлаждения раствора соединения I.5 в метаноле затравочные кристаллы при 45°С не добавляли. Полученное таким образом кристаллическое вещество анализировали с помощью DSC и с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD). Рентгеновская порошковая дифрактограмма изображена на фиг. 2. Отражения обобщены в табл. 3.

Монокристаллы формы А соединения I.5 получали, обеспечивая растворение полученного таким образом соединения I.5 в 3-пропаноле и давая гептану диффундировать в этот раствор при температуре окружающей среды. Данные рентгеновской дифракции монокристаллов были собраны, как описано выше, и на их основании рассчитывали кристаллографические параметры. Рассчитанные таким образом кристаллографические параметры обобщены в табл. 4.

D) Сравнительные примеры, касающиеся количества используемого основания.

Основание и триазол в количествах, конкретизированных в табл. D, добавляли к 20-25% раствору соответствующего оксирана II в ДМФА. При 125°С получали продукт формулы I. После упаривания большего количества ДМФА остаток распределяли между толуолом и водой. Выход определяли после азеотропной сушки и концентрирования с помощью количественной ВЭЖХ из толуольного раствора.

Таблица D

пример	1 экв. оксирана II	ЭКВ. триазола	экв. основания	темп. / продолжительность	выход 1триазолила
D1	К¹⁼циклопропил (R³)_n=2-CF₃(R⁴)m=4-Cl	1.3	NaOH/0,5	125°C/10 ч	82%
D2	Rⁱ⁼CH3 (R³)n=2-CF₃(R⁴)_m=4-Cl	1.3	NaOH/1.3	125°C/6 ч	86%
D3	R¹⁼L(HKnonponHn	1.3	NaOH/1.3	125°C/12 ч	75%

- 44 037646

	(R³)n=2-CF3 (R⁴)m=4-Cl
D4	R=CH₃(R³)n=2-CF3 (R⁴)m=4-Cl	1.3	KOH/0,3	125°C/5.5 ч	93%
D5	r⁴=ch₃(R³)n=2-CF3 (R⁴)m=4-Cl	1.3	NaOH/0,3	125°C/5 ч	91%
D6	R=CH₃(R³)n=2-CF3 (R⁴)m=4-Cl	1.3	KOH/1.3	125°C/6 ч	89%
D7	Rⁱ⁼iIHKgonponHg (R³)n=2-CF3 (R⁴)m=4-Cl	1.3	KOH/1.3	125°С/16ч	56%
D8	Rⁱ⁼ijHKgonponHg (R³)n=2-CF3 (R⁴)m=4-Cl	1.3	KOH/0,3	125°C/12 ч	76%

E1) Сравнительный пример.

К 1-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]циклопропилметанону (0,13 моль), растворенному в 55 г диметилсульфида вместе с 42 г водного метилсульфата триметилсульфония (86 мас.%, получен в соответствии с примером А1), при 22°С добавляли 15,7 г пеллет NaOH (98 мас.%) (0,385 моль) при энергичном перемешивании. Это приводило к увеличению температуры приблизительно на 5-6°С.Затем перемешивание продолжали в течение 20 ч при 38°С. Образец реакционного раствора показал неполное превращение кетона (обнаружение с помощью ВЭЖХ). Затем добавляли 199 г 20 мас.% раствора NaCl при 30°С. После отделения водной фазы диметилсульфидный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 90°С. Получали 59,7 г продукта (чистота продукта приблизительно 47 мас.%, определенная количественной ВЭЖХ) 2-[4-(4-хлорфенокси)-2(трифторметил)фенил]-2-метилоксирана; выход: 66%.

Е2) Сравнительный пример.

Применение 50% водного KOH приводит к неполному превращению реагентов.

К 1-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]циклопропилметанону (0,13 моль), растворенному в 55 г диметилсульфида вместе с 42 г водного метилсульфата триметилсульфония (86 мас.%, получен в соответствии с примером А1), при 22°С добавляли 15,743 г 50% водного KOH (0,385 моль) при энергичном перемешивании. Это приводило к увеличению температуры приблизительно на 5-6°С.Затем перемешивание продолжали в течение 32 ч при 38°С. Образец реакционного раствора показал неполное превращение кетона (обнаружение с помощью ВЭЖХ). Затем добавляли 199 г 20 мас.% раствора NaCl при 30°С. После отделения водной фазы диметилсульфидный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 90°С. Получали 53,5 г (чистота продукта приблизительно 34,5 мас.%, определенная количественной ВЭЖХ) 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2метилоксирана. Выход: 44%.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения триазольного соединения формулы I

включающий следующую стадию: (iia) реакция оксирана формулы II

с 1Н-1,2,4-триазолом и неорганическим основанием, где применяют 0,1-0,8 экв. указанного основания на 1 экв. соединения II, которая приводит к соединениям формулы I, где

R¹ выбирают из C₁-С₆-алкила или Cз-С₈-циклоалкила;

R³ независимо выбирают из галогена, CN, NO2, OH, SH, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, C₂-С₆-алкенила, C₂-С₆-алкинила, Cз-С₈-циклоалкила, Cз-С₈-циклоалкилокси, NH2, NH(С₁-С₄-алкила), N(С₁-С₄-алкила)₂, NH(Сз-С₆-циклоалкила), N(Сз-С₆-циклоалкила)₂, S(О)_р(С₁-С₄-алкила), С(=О)(С1-С₄алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С1-С4-алкила), С(=О)(NH(С1-С4-алкила)), C(=O)(N(С1-С4-алкила)2), С(=О)(NH(Сз-С₆-циклоалкила)) и С(=О)-(N(Сз-С₆-циклоалкила)₂), где р принимает значение 0, 1 или 2;

каждый из R³ не замещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^3a, где R^3a независимо выбирают из галогена, CN, NO2, OH, С1-С₄-алкила, C₁-С₄-галогеналкила,

- 45 037646

C₃-С₈-циклоалкила, C₃-С₈-галогенциклоалкила, С1-С₄-алкокси и С1-С₄-галогеналкокси;

R⁴ независимо выбирают из заместителей согласно определению для R³, где указанный R⁴ не замещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^4a, где каждый R^4a независимо выбирают из заместителей согласно определению для R^3a;

n принимает значение 0, 1, 2, 3 или 4;

m принимает значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
2. Способ по п,1, в котором продукт, полученный на стадии (iia)? кристаллизуют из толуола и/или алифатического спирта.
3. Способ по п,2, в котором алифатический спирт выбирают из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола или любой их смеси.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором основание, применяемое на стадии (iia), выбирают из NaOH, KOH, Na₂CO₃ и K₂CO₃.
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором основание, применяемое на стадии (iia), выбирают из NaOH и KOH.
6. Способ по любому из пп.1-5, в котором количество основания, применяемого на стадии (iia), составляет от 0,1 до 0,6 экв. на 1 экв. соединения II.