CN104540818A - 环烷醇衍生物制备方法及唑衍生物制备方法 - Google Patents

环烷醇衍生物制备方法及唑衍生物制备方法 Download PDF

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Abstract

提供能够廉价且高收率制备唑衍生物的环烷醇衍生物制备方法及唑衍生物制备方法。

Description

环烷醇衍生物制备方法及唑衍生物制备方法
技术领域
本发明涉及环烷醇衍生物制备方法及唑衍生物制备方法。更具体而言，本发明涉及一种环烷醇衍生物制备方法，该环烷醇衍生物适用于用作农园艺用药剂等有效成分的唑衍生物的中间体化合物；以及使用由该方法制备的环烷醇衍生物，制备唑衍生物的方法。
背景技术
现已知有一种唑基甲基环戊醇衍生物，其作为农园艺用病害防除剂及工业用材料保护剂的有效成分，显示出优异活性。例如，专利文献1中记载了一种2-(卤代烃取代)-5-苄基-1-唑基甲基环戊醇衍生物，其对人畜毒性低，对各类植物病害显示出高防除效果，并对各种农园艺植物显示出高生长效果。
该专利文献1中记载了一种制备例，其在2-(卤代烃取代)-5-苄基-1-唑基甲基环戊醇衍生物的部分制备工序，即中间体的唑基甲基化工序中，使用固体碱金属丁醇盐作为碱。此外，专利文献2中也记载了一种制备例，其在唑基甲基环烷醇衍生物的部分制备工序，即中间体的唑基甲基化工序中，使用碱金属丁醇盐作为碱。
现有技术文献
专利文献
【专利文献1】国际专利公开第2011/070771号
【专利文献2】日本专利特开平01-301664号公报
【专利文献3】日本专利特开平01-093574号公报
发明内容
发明要解决的课题
但是，以往唑基甲基环戊醇衍生物(以下，称为唑衍生物)制备方法并非能够充分廉价且高收率获得唑衍生物的方法，需要进一步改良。
因此，本发明主要目的在于，提供能够廉价且高收率制备唑衍生物的环烷醇衍生物制备方法及唑衍生物制备方法。
解决课题的手段
本发明人等为解决上述课题进行深入研究后发现，尤其用作唑衍生物之中间体化合物的环烷醇衍生物，其制备方法尚有改良余地，并最终完成本发明。
即，本发明的环烷醇衍生物制备方法，其制备下述通式(I)所示的环烷醇衍生物，其特征在于，包括：于存在硫叶立德下，使用下述通式(III)所示的唑化合物，对下述通式(II)所示的环烷酮衍生物进行唑基甲基化的唑基甲基化反应工序，上述硫叶立德在上述唑基甲基化反应工序的反应体系内，由锍化合物或氧化锍化合物与碱金属甲醇盐生成。
化学式1
此处，上述式(I)中，R1及R2分别独立，表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、苯基、或者苄基。另外，苯基及苄基中的氢原子可被碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、或者卤原子取代1个以上。此外，A表示氮原子或次甲基。进而，X表示卤原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的卤代烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的卤代烷氧基、苯基、氰基、或者硝基，m表示0～5的整数。另外，m为2以上时，X也可各不相同。
化学式2
上述式(II)中，R1、R2、X及m分别同上述式(I)中的R1、R2、X及m。
化学式3
上述式(III)中，M表示碱金属原子，A同上述式(I)中的A。
另外，本发明中，“反应体系”是指反应容器内发生的单一反应、以及反应容器内连续发生的多个反应。即，本发明中，即使是由原料经中间体获得的生成物，但只要属于反应容器内连续发生的反应，即为同一反应体系。
发明效果
根据本发明，在环烷醇衍生物的制备过程中，唑基甲基化反应工序的反应体系内生成硫叶立德时，可使用碱金属甲醇盐，因此较之传统制备方法，能够廉价且高收率制备唑衍生物。
具体实施方式
以下，说明用于实施本发明的优选实施方式。另外，以下所述实施方式仅表示本发明代表性实施方式之一例，并非由此缩小本发明的范围。
<环烷醇衍生物(I)>
本发明实施方式的环烷醇衍生物制备方法，将制备下述通式(I)所示的环烷醇衍生物(以下，称为环烷醇衍生物(I))。在详细说明制备方法之前，以下先说明环烷醇衍生物(I)的结构。
化学式4
通式(I)中，R1及R2分别独立，表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、苯基、或者苄基。
作为碳原子数1～4的烷基，例如可列举甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正丁基、以及1，1-二甲基乙基等。
R1或R2中苯基的1个以上氢原子、以及R1或R2中苄基之苯基部分的1个以上氢原子可被碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、或者卤原子取代。作为用作取代基的碳原子数1～4的烷基，例如可列举甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正丁基、以及1，1-二甲基乙基等。作为用作取代基的碳原子数1～4的烷氧基，例如可列举甲氧基、乙氧基、以及正丙氧基等。作为用作取代基的卤原子，例如可列举氟原子、氯原子、以及溴原子等。
其中，R1及R2分别独立，优选为氢原子或碳原子数1～4的烷基，更优选为氢原子或碳原子数1～2的烷基，进一步优选为氢原子或甲基，R1及R2尤其优选均为甲基。
X表示卤原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的卤代烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的卤代烷氧基、苯基、氰基、或者硝基。
作为卤原子，例如可列举氯原子、氟原子、溴原子、以及碘原子。
作为碳原子数1～4的烷基，例如可列举甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、正丁基、以及1，1-二甲基乙基等。
作为碳原子数1～4的卤代烷基，例如可列举三氟甲基、1，1，2，2，2-五氟乙基、氯甲基、三氯甲基、以及溴甲基等。
作为碳原子数1～4的烷氧基，例如可列举甲氧基、乙氧基、以及正丙氧基等。
作为碳原子数1～4的卤代烷氧基，可列举三氟甲氧基、二氟甲氧基、1，1，2，2，2-五氟乙氧基、以及2，2，2-三氟乙氧基等。
X优选为卤原子、碳原子数1～3的卤代烷基、碳原子数1～3的卤代烷氧基、碳原子数1～3的烷基、或者碳原子数1～3的烷氧基，更优选为卤原子、碳原子数1～2的卤代烷基、或者碳原子数1～2的卤代烷氧基，进一步优选为卤原子，尤其优选为氟原子或氯原子。
m表示0～5的整数。m为2以上时，多个X也可互不相同。其中，m优选为0～3的整数，更优选为0～2的整数。
X的键合位置并无特殊限制，m为1时，优选为4-取代苄基的位置。
A表示氮原子或次甲基。A优选为氮原子。
作为环烷醇衍生物(I)的适宜例，例如可列举下述通式(I-1)所示的环烷醇衍生物，但并不限定于此。另外，下述通式(I-1)中，X1表示氢原子、氟原子、或者氯原子。
化学式5
环烷醇衍生物(I)适用于制备下述通式(V)所示的唑衍生物(以下，称为唑衍生物(V))。
化学式6
上述通式(V)中，X、m及A分别同式(I)中的X、m及A。此外，L表示卤原子，作为卤原子，优选为氟原子或氯原子。
唑衍生物(V)对引发植物病害的多种细菌具有优异杀菌作用。另外，环烷醇衍生物(I)本身也对引发植物病害的细菌具有优异杀菌作用。此外，唑衍生物(V)和环烷醇衍生物(I)也可适用于工业用材料保护剂或植物生长调节剂。
<环烷醇衍生物(I)制备方法>
接下来，说明环烷醇衍生物(I)的制备方法。此处，对本发明的最大特征，即由下述通式(II)所示的环烷酮衍生物(以下，称为环烷酮衍生物(II))制备环烷醇衍生物(I)的反应工序进行说明。另外，下述通式(II)中，R1、R2、X及m分别同环烷醇衍生物(I)中者。
化学式7
由环烷酮衍生物(II)制备环烷醇衍生物(I)的反应工序包括以下反应式1及反应式2所示的2个反应。反应式1所示的反应(以下，称为反应1)表示环氧乙烷生成工序，其由环烷酮衍生物(II)生成通式(IV)所示的环氧乙烷衍生物(以下，称为环氧乙烷衍生物(IV))。此外，反应式2所示的反应(以下，称为反应2)表示唑化工序，其由环氧乙烷衍生物(IV)生成环烷醇衍生物(I)。
化学式8
化学式9
上述反应1及反应2可在同一反应体系内进行，此外，也可在不同反应体系内进行。此处，“反应体系”是指反应容器内发生的单一反应、以及反应容器内连续发生的多个反应，其在以下说明中亦同。即，本实施方式的环烷醇衍生物制备方法中，即使是由原料经中间体获得的生成物，但只要属于反应容器内连续发生的反应，即为同一反应体系
更具体而言，当反应1完成后再发生反应2时，反应1及反应2的反应体系不同。此时，进行反应1的容器与进行反应2的容器可以相同也可不同。另一方面，当发生反应1还发生反应2时，反应1与反应2同时且连续发生，因而反应体系相同。此时，反应1及反应2的原料可以先全部装入反应容器内，也可在反应途中适当投放。
本实施方式中，将同一反应体系内的反应称为“一锅法(反应)”，将不同反应体系内的反应称为“逐步法(反应)”。
即，换言之，反应1与反应2可以一锅法反应，也可逐步法反应。此处，首先说明反应1与反应2为一锅法反应的情形。
(一锅法反应情形)
一锅法反应中的唑基甲基化反应之反应式，如以下反应式3所示。反应式3中，A为氮原子或次甲基，M为碱金属原子。作为碱金属原子，优选为钠原子。
化学式10
如反应式3所示，一锅法反应中，于存在硫叶立德下，使用唑化合物(III)，对环烷酮衍生物(II)进行唑基甲基化，由此获得环烷醇衍生物(I)。具体而言，一锅法反应中，通过硫叶立德的作用，由环烷酮衍生物(II)生成环氧乙烷衍生物(IV)。接下来，生成的环氧乙烷衍生物(IV)与反应体系内存在的唑化合物(III)反应，成为环烷醇衍生物(I)。
接下来，更详细说明一锅法反应。首先，将环烷酮衍生物(II)与唑化合物(III)溶解在溶剂中。向其中添加锍化合物或氧化锍化合物，再添加碱金属甲醇盐，由此在反应体系内生成硫叶立德。通过生成硫叶立德，在反应体系内由环烷酮衍生物(II)生成环氧乙烷衍生物(IV)。生成的环氧乙烷衍生物(IV)与溶剂中存在的唑化合物(III)反应，成为环烷醇衍生物(I)。具体而言，是在构成环氧乙烷衍生物(IV)中环氧乙烷环的碳原子与唑化合物(III)的氮原子之间生成碳-氮键，由此生成环烷醇衍生物(I)。另外，碱金属甲醇盐也可分批添加。
此外，与碱金属甲醇盐同样，锍化合物或氧化锍化合物也可分批添加。进而，碱金属甲醇盐及锍化合物或氧化锍化合物也可两者同时分批添加。
本实施方式中，硫叶立德是通过使锍化合物或氧化锍化合物与碱金属甲醇盐反应而在反应体系内生成者，其种类取决于所用的锍化合物或氧化锍化合物。
作为锍化合物或氧化锍化合物，例如可列举三甲基溴化锍、三甲基氯化锍、三甲基碘化锍、三甲基氧化锍溴化物、三甲基氧化锍氯化物、以及三甲基氧化锍碘化物等。从收率的观点考虑，生成硫叶立德时优选使用氧化锍化合物，其中，更优选使用三甲基氧化锍溴化物。
作为碱金属甲醇盐，优选使用甲醇钠。此外，为了简化制备作业，甲醇钠优选使用溶液形态。更优选该溶液为甲醇钠-甲醇溶液。
另外，作为本实施方式中一锅法反应所使用的溶剂，例如可列举具有酰胺键的极性溶剂或二甲亚砜、或者该极性溶剂与醇的混合溶剂等。作为具有酰胺极性的极性溶剂，例如可列举N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、以及N，N-二甲基甲酰胺等。此外，作为醇，可列举叔丁醇。进而，上述反应所使用的溶剂中，还可混合甲苯。
反应温度及反应时间可根据所使用的溶剂、环烷酮衍生物(II)、锍化合物或氧化锍化合物、以及碱金属甲醇盐的种类适当设定。作为反应温度，优选为0～200℃，更优选为20～100℃。此外，作为反应时间，优选为0.1小时～数天，更优选为0.5小时～2天。
此外，关于添加碱金属甲醇盐的次数，只要是能够达成规定目的的次数，则并无特殊限定。作为次数，优选为1～20次，更优选为2～10次。分批添加锍化合物或氧化锍化合物的情形亦同。
相对于环烷酮衍生物(II)，锍化合物或氧化锍化合物的合计使用量优选为0.5～5倍摩尔，更优选为0.8～2倍摩尔。相对于环烷酮衍生物(II)，唑化合物(III)的使用量优选为0.5～10倍摩尔，更优选为0.8～5倍摩尔。
(逐步法反应情形)
接下来，说明不用一锅法进行反应1与反应2的情形，即用逐步法进行反应1与反应2的情形。
用逐步法进行反应1与反应2时，是在不同反应体系内进行一锅法反应中环烷酮衍生物(II)的环氧乙烷化(反应式1)、以及由环氧乙烷化所获环氧乙烷衍生物(IV)的唑化(反应式2)。即，与一锅法反应的不同之处在于，生成环氧乙烷衍生物(IV)时，唑化合物(III)不存在于反应容器内。关于逐步法反应中使用的试剂、溶剂、以及反应条件等，与上述一锅法反应相同，故省略记载其具体说明。
此处，唑化合物(III)也可在反应体系内由三唑或咪唑生成。例如，M为钠的化合物(III)可通过使三唑或咪唑与氢氧化钠反应而生成。此外，也可使用甲醇钠来代替氢氧化钠。
另外，生成环烷醇衍生物(I)优选通过一锅法反应进行。一锅法反应中，可避免逐步法反应时反应2中生成副产物(例如，环氧丙烷衍生物)。由此，可防止环烷醇衍生物(I)收率下降。
如上所述，本发明的制备方法中，通过使用较以往碱金属丁醇盐更廉价的碱金属甲醇盐，能够不必担心生成副产物，高收率制备环烷醇衍生物(I)。由此，可廉价制备环烷醇衍生物(I)(以及下述唑衍生物(V))。此外，通过以溶液形态使用碱金属甲醇盐，可较固体时进一步简化制备作业。
<环烷醇衍生物(I)制备方案>
以下，说明上述唑基甲基化反应以外的环烷醇衍生物(I)制备工序。另外，以下，将环烷醇衍生物(I)作为化合物(6)进行说明。化合物(6)可根据下述方案1，由通过众所周知技术(例如，专利文献3)获得的化合物(1)进行制备。
化学式11
以下，说明各工序。
(工序1：羟甲基化工序)
工序1中，对通式(1)所示的化合物(以下，称为化合物(1))进行羟甲基化，获得通式(2)所示的化合物(以下，称为化合物(2))(参照下述反应式4)。此处，X及m如上所述。R5表示碳原子数1～4的烷基。
化学式12
作为对化合物(1)进行羟甲基化的方法，可列举使化合物(1)在溶剂中，于存在碱下，与甲醛或甲醛衍生物反应的方法。
作为碱，可列举碳酸钠及碳酸钾等碱金属碳酸盐、氢氧化钠等碱金属氢氧化物、以及三乙胺等有机碱等，但并不限定于此。相对于化合物(1)，碱的使用量例如为0.01～10倍摩尔，适宜为0.1～5倍摩尔。
反应温度例如为0～250℃，适宜为0～100℃。反应时间例如为0.1小时～数天，适宜为0.5小时～2天。
溶剂并无特殊限定，例如可使用乙醚、四氢呋喃(THF)及二烷等醚类，苯、甲苯及二甲苯等芳族烃类，甲醇及乙醇等醇类，以及水等，也可根据需要混合使用这些溶剂。另外，当反应体系形成二相时，优选使用相转移催化剂，例如常用的季铵盐(例如，苄基三乙基氯化铵)。
作为甲醛衍生物，可列举多聚甲醛、1，3，5-三烷、以及甲醛二烷基乙缩醛等。
相对于化合物(1)，甲醛或甲醛衍生物的使用量例如为1～40倍摩尔，适宜为1.6～20倍摩尔。
(工序2：保护基引入工序)
工序2中，引入用1个化合物同时保护化合物(2)的2个羟甲基中各羟基的保护基，获得通式(3)所示的化合物(以下，称为化合物(3))(参照下述反应式2)。此处，X、m、R1、R2及R5如上所述。
化学式13
作为向化合物(2)的羟基引入保护基的方法，可列举使化合物(2)于存在酸下，与缩醛或酮反应的方法。
作为缩醛，可列举下述通式(VI)所示的化合物。
化学式14
此外，作为酮，可列举下述通式(VII)所示的化合物。
化学式15
上述式(VI)及式(VII)中，R1及R2同制备的唑衍生物中R1及R2所示的官能团。式(VI)中，R3及R4分别独立，表示甲基及乙基等碳原子数1～4的烷基。
相对于化合物(2)，缩醛或酮的使用量例如为0.5～20倍摩尔，适宜为0.8～10倍摩尔。
作为酸，可列举盐酸、磷酸及硫酸等无机酸，以及对甲苯磺酸及三氟乙酸等有机酸。相对于化合物(2)，酸的使用量例如为0.001～10倍摩尔，适宜为0.002～2倍摩尔。
反应温度例如为0～200℃，适宜为0～100℃。反应时间例如为0.1小时～数天，适宜为0.5小时～2天。
(工序3：水解和脱碳酸工序)
工序3中，对化合物(3)进行水解和脱碳酸，制备化合物(4)(参照下述反应式6)。另外，下述化合物(4)同环烷酮衍生物(II)。
化学式16
作为对化合物(3)进行水解和脱碳酸的方法，可列举使化合物(3)在溶剂中，于存在碱下反应的方法。
作为碱，可适当使用氢氧化钠及氢氧化钾等碱金属碱。相对于化合物(3)，碱的使用量例如为0.1～50倍摩尔，适宜为0.2～20倍摩尔。
作为溶剂，可使用水、加有醇类的水、以及由相互不会形成均一层的溶剂(水-甲苯等)组成的溶剂组合物。使用相互不会形成均一层的溶剂时，也可在反应体系中使用相转移催化剂(例如，常用的季铵盐)。
反应温度例如为0℃～回流温度，适宜为20℃～回流温度。反应时间例如为0.1小时～数天，适宜为0.5～24小时。
(工序4和工序5：唑基甲基化工序)
前面已详述了工序4及工序5中的唑基甲基化工序，故此处省略其说明。
<唑衍生物(V)制备方法>
接下来，说明上述唑衍生物(V)的制备方法。另外，以下，将唑衍生物(V)作为化合物(10)进行说明。上述化合物(6)可适当用作制备化合物(10)的中间体。
化合物(10)可根据下述方案2，由化合物(6)制备。由于工序7之后只要基于众所周知的方法(例如，专利文献1)制备化合物(10)即可，因此本实施方式中，以下仅说明工序6。
化学式17
(工序6：脱保护工序)
工序6中，通过将化合物(6)的保护基脱保护，由化合物(6)制备化合物(7)(参照下述反应式7)。
化学式18
其中，X、m、R1、R2及A如上所述。
作为将化合物(6)的保护基脱保护的方法，可列举使用酸的方法。
作为酸，可适当使用无机酸，例如可列举氯化氢等卤化氢、以及硫酸等。酸的使用量并无特殊限定，相对于化合物(6)，例如为0.01～100倍摩尔，适宜为0.1～20倍摩尔。
反应温度例如为0～200℃，适宜为20～100℃。此外，反应时间例如为0.1小时～数天，适宜为0.5小时～2天。
根据以上详述的本发明的唑衍生物制备方法，能够简便、廉价且高收率获得化合物(6)(环烷醇衍生物(I))。此外，可使用化合物(6)，基于众所周知的方法，获得化合物(10)(唑衍生物(V))。
(备注事項)
本发明不仅限于上述实施方式，可在权利要求所示范围内进行各种变更。即，在权利要求所示范围内，将适当变更的技术手段加以组合而获得的实施方式，也包含在本发明技术范围内。
实施例
以下，展示制备例，具体说明本发明。另外，本发明只要不超出其主旨，则并不限定于以下制备例。
<制备例1：2-(4-氯苄基)-8，8-二甲基-7，9-二氧杂螺[4，5]癸烷-1-酮(化合物4-a；R1＝CH3、R2＝CH3、Xm＝4-Cl的化合物(4))合成>
[1]1-(4-氯苄基)-3，3-双(羟甲基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯(化合物2-a；R5＝CH3、Xm＝4-Cl的化合物(2))合成[工序1]
向1-(4-氯苄基)-2-氧代环戊烷羧酸甲基(化合物1-a；R5＝CH3、Xm＝4-Cl的化合物(1))(79.98g)中添加碳酸钾(10.38g)及37％福尔马林水溶液(65ml)，室温下搅拌23小时。向反应液中添加水(250ml)及浓盐酸(51ml)，再搅拌7小时。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯萃取。用水及饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，获得化合物2-a粗提取物(110.77g)。
[2]2-(4-氯苄基)-8，8-二甲基-1-氧代-7，9-二氧杂螺[4，5]癸烷-2-羧酸甲酯(化合物3-a；R1＝CH3、R2＝CH3、R5＝CH3、Xm＝4-Cl的化合物(3))合成[工序2]
向上述[1]获得的化合物2-a粗提取物总量中添加丙酮二甲基乙缩醛(90ml)、甲苯(180ml)、以及对甲苯磺酸一水合物(1.43g)，55℃下搅拌1小时后，再室温下搅拌15小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液、水、以及甲苯，进行分液。用甲苯萃取水层后，用无水硫酸钠干燥有机层。蒸馏除去溶剂，获得化合物3-a粗提取物(111.05g)。
[3]化合物4-a合成[工序3]
向上述[2]获得的化合物3-a粗提取物(48.0g)中添加甲苯(8ml)，升温至100℃，使之溶解。向其中添加25重量％氢氧化钠水溶液(80.0g)，回流下反应2小时后，放冷。向反应液中添加水，用甲苯萃取。用与水(150ml)混合的饱和氯化铵水溶液(150ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，获得化合物4-a。
收量：27.62g
<制备例2：2-苄基-8，8-二甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-7，9-二氧杂螺[4，5]癸烷-1-醇(唑衍生物6-a；R1＝CH3、R2＝CH3、Xm＝4-Cl的化合物(6))合成>[工序4及工序5的一锅法反应]
作为制备例2，展示制备条件不同的制备例2-1(方法“A”)及制备例2-2(方法“B”)。此外，作为制备例2的比较制备例，展示比较制备例2-1(方法“A”)及比较制备例2-2(方法“B”)。
另外，方法“A”是指分开添加碱(甲醇钠或叔丁醇钠)及TMSOB两者的方法，方法“B”是指在碱及TMSOB中只分开添加碱的方法。
化学式19
(1)制备例2-1
将化合物4-a(3.26mmol)溶解在二甲基乙酰胺(3.2ml)中，升温至85℃。向其中添加1，2，4-三唑钠盐(4.91mmol)。接下来，间歇式添加28％甲醇钠甲醇溶液(1.99mmol)及三甲基氧化锍溴化物(TMSOB；4.78mmol)2小时，然后反应1小时。反应结束后，向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取。用水及饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法精制粗产物，获得作为异构体混合物(顺式体∶反式体＝93∶7)的唑衍生物6-a。纯度为95.9％。
其中，“顺式体”及“反式体”是基于键合在唑衍生物(6)中环戊烷环上的羟基和苄基之立体构型而确定。此外，关于后述制备例中的“顺式体”及“反式体”，也是基于各化合物中对应该羟基(或环氧丙烷基)的基团和对应该苄基的基团之立体构型而确定。
(2)制备例2-2
将化合物4-a(3.24mmol)溶解在二甲基乙酰胺(3.2ml)中，升温至85℃。向其中添加1，2，4-三唑钠盐(4.85mmol)及TMSOB(4.53mmol)。接下来，间歇式添加28％甲醇钠甲醇溶液(1.64mmol)50分钟，然后反应50分钟。反应结束后，通过与上述制备例2-1同样的方法，获得唑衍生物6-a。纯度为99.1％。
(3)比较制备例2-1
将化合物4-a(3.24mmol)溶解在二甲基乙酰胺(3.2ml)中，升温至85℃。向其中添加1，2，4-三唑钠盐(4.85mmol)。接下来，间歇式添加叔丁醇钠(1.94mmol)及TMSOB(4.78mmol)2小时，然后反应1小时。反应结束后，通过与上述制备例2-1同样的方法，获得唑衍生物6-a。纯度为98.7％。
(4)比较制备例2-2
将化合物4-a(3.24mmol)溶解在二甲基乙酰胺(3.2ml)中，升温至85℃。向其中添加1，2，4-三唑钠盐(4.88mmol)及TMSOB(4.54mmol)。接下来，间歇式添加叔丁醇钠(1.63mmol)50分钟，然后反应50分钟。反应结束后，通过与上述制备例2-1同样的方法，获得唑衍生物6-a。纯度为98.3％。
由各制备例制备的唑衍生物6-a，其收率如表1所示。
[表1]
<制备例3：5-(4-氯苄基)-2，2-双(羟甲基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊醇(唑衍生物7-a；Xm＝4-Cl、A＝N的化合物(7))合成>[工序6]
将唑衍生物6-a(8.98g)溶解在甲醇(30ml)及6N盐酸水溶液(40ml)的混合液中，室温下搅拌4小时。向反应液中添加水后，用碳酸钠及碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，获得作为异构体混合物的唑衍生物7-a。收量为7.96g。

Claims (9)

1.一种环烷醇衍生物制备方法，其制备下述通式(I)所示的环烷醇衍生物，其特征在于，
包括：于存在硫叶立德下，使用下述通式(III)所示的唑化合物，对下述通式(II)所示的环烷酮衍生物进行唑基甲基化的唑基甲基化反应工序，
上述硫叶立德在上述唑基甲基化反应工序的反应体系内，由锍化合物或氧化锍化合物与碱金属甲醇盐生成，
(上述式(I)中，R1及R2分别独立，表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、苯基、或者苄基，该苯基和该苄基中的氢原子可被碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、或者卤原子取代1个以上，此外，A表示氮原子或次甲基，X表示卤原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的卤代烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的卤代烷氧基、苯基、氰基、或者硝基，m表示0～5的整数，m为2以上时，X也可各不相同)
(上述式(II)中，R1、R2、X及m分别同上述式(I)中的R1、R2、X及m)
(上述式(III)中，M表示碱金属原子，A同上述式(I)中的A)。
2.如权利要求1所述的环烷醇衍生物制备方法，其特征在于，上述唑基甲基化反应工序包括：
环氧乙烷生成工序，其于存在上述硫叶立德下，对上述环烷酮衍生物进行环氧乙烷化，生成下述通式(IV)所示的环氧乙烷衍生物，以及
唑化工序，其使上述环氧乙烷生成工序中生成的环氧乙烷衍生物与上述唑化合物反应，
上述环氧乙烷生成工序与上述唑化工序在同一反应体系内进行，
(上述式(IV)中，R1、R2、X及m分别同上述式(I)中的R1、R2、X及m)。
3.如权利要求1所述的环烷醇衍生物制备方法，其特征在于，上述唑基甲基化反应工序包含：
环氧乙烷生成工序，其于存在上述硫叶立德下，对上述环烷酮衍生物进行环氧乙烷化，生成下述通式(IV)所示的环氧乙烷衍生物，以及
唑化工序，其使上述环氧乙烷生成工序中生成的环氧乙烷衍生物与上述唑化合物反应，
上述环氧乙烷生成工序与上述唑化工序在不同反应体系内进行，
(上述式(IV)中，R1、R2、X及m分别同上述式(I)中的R1、R2、X及m)。
4.如权利要求1至3中任一项所述的环烷醇衍生物制备方法，其特征在于，上述碱金属甲醇盐为溶液。
5.如权利要求1至4中任一项所述的环烷醇衍生物制备方法，其特征在于，向反应体系内分批添加上述碱金属甲醇盐。
6.如权利要求1至5中任一项所述的环烷醇衍生物制备方法，其特征在于，向反应体系内分批添加上述锍化合物或上述氧化锍化合物。
7.如权利要求1至6中任一项所述的环烷醇衍生物制备方法，其特征在于，上述碱金属甲醇盐为甲醇钠。
8.如权利要求1至7中任一项所述的环烷醇衍生物制备方法，其特征在于，作为上述氧化锍化合物，使用三甲基氧化锍氯化物、三甲基氧化锍溴化物、以及三甲基氧化锍碘化物中的至少一种化合物。
9.一种唑衍生物制备方法，其制备下述通式(V)所示的唑衍生物，其特征在于，
包括：如权利要求1至8中任一项所述的环烷醇衍生物制备方法，
(上述式(V)中的X、m及A分别同上述式(I)中的X、m及A，此外，L表示卤原子)。
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