CN101362748B - 一种制备舍吲哚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备舍吲哚的方法，包括如下步骤：将化学结构如(5)所示的化合物与化学结构如(13)所示的化合物反应，获得化学结构如(9)所示的化合物，然后制备目标产物舍吲哚(I)，本发明采用上述路线制备舍吲哚，具有以下优点：采用关键中间体1-(4-氟苯基)-5-氯吲哚(5)与1—(2—(2—羰基咪唑啉)乙基)哌啶—4—酮(13)缩合，经一步反应直接得到用于制备舍吲哚中间体，使反应路线缩短，反应收率高，简化了反应步骤，降低了成本，更利于工业化生产。反应通式如下。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成舍吲哚的方法。
背景技术
舍吲哚是非典型抗精神病药物，其英文名为Sertindole，商品名为Serdolect(Serlect)，化学名为：1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基-2-咪唑啉酮。英文名称为：5-Chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-[1-(2-oxoimidazolidin-1-ylethyl)-4-piperidyl]-1H-indole；或1-[2-[4-[5-Chloro-1-(4-fluorophenyl)-1H-indol-3-yl]piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinone。舍吲哚的化学结构式如(I)所示：
此化合物公开于US4,710,500中，其抗精神分裂活性公开于US5,112,838中。在体内，舍吲哚是作用于中枢神经系统D2和5-HT2A受体的拮抗剂，且进一步在焦虑、高血压、药物滥用和认知障碍的模型中显示了治疗效果。
专利(WO9851685，CN1506350)报道的舍吲哚的合成路线为：
以2，5—二氯苯甲酸的碱金属盐与N—(4—氟苯基)甘氨酸的碱金属盐为原料，在铜催化下，发生Ullamman反应，得到中间体N-(4-氟苯基)—N—(2—羧基—4—氯苯基)甘氨酸(3)，再经过缩合，还原，得到关键中间体5—氯—1—(4—氟苯基)—吲哚(5)。化合物(5)再与一水合盐酸哌啶酮缩合后，与(2—氯乙基咪唑啉)—2—酮(8)反应，得到化合物(9)。化合物(9)经PtO2催化还原，酒石酸成盐，碱性条件下游离，得到目标产物舍吲哚(I)。
综述以上路线，专利文献所采用的合成方法存在以下缺点：
(1)制备中间体N-(4-氟苯基)—N—(2—羧基—4—氯苯基)甘氨酸(3)，采用2，5—二氯苯甲酸碱金属盐和N—(4—氟苯基)甘氨酸碱金属盐作为起始原料，需由相应的酸来制备。
(2)化合物(3)的合成反应耗时较长，需要20小时左右，且粗产品收率为80％左右，产品纯度不高(84.3％)，其中含有大量的3—氯水杨酸副产物。
(3)化合物(9)的还原反应采用二氧化铂作为氢化还原催化剂，成本高。
(4)制备过程中经过7步反应，得到目标产物(I)，路线较长。
发明内容
本发明的目的是公开一种舍吲哚的制备方法，以克服现有技术存在的反应步骤多、合成成本高的缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
将化学结构如(5)所示的化合物与化学结构如(13)所示的化合物反应，获得化学结构如(9)所示的化合物，然后再采用本领域公知的方法，如专利(WO9851685，CN1506350)报道的方法，)制备目标产物舍吲哚I。
反应通式如下：
化学结构如(5)所示的化合物可以采用专利(WO9851685，CN1506350)报道的方法制备；
化学结构如(13)所示的化合物为已知化合物，目前只有该化合物的CAS登记号，而没有报道该化合物的制备方法和用途，其制备方法包括如下步骤：
(1)将N-(2-羟乙基)乙二胺(14)和尿素(15)于230℃下反应3～4h，冷却，过滤，滤饼溶解在反应溶剂中，冰浴条件下，滴加SOCl2，加热至回流温度，反应2～3h，加入碱性物质水溶液淬灭反应，从反应产物中收集(2—氯乙基咪唑啉)—2—酮，即化合物(8)；
所述反应溶剂选自CH2Cl2、氯仿、N，N—二甲基甲酰胺(DMF)、石油醚或乙酸乙酯；
所述碱性物质水溶液选自重量浓度为5～20％的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或者是碳酸钾溶液；
(2)将(2—氯乙基咪唑啉)—2—酮、一水合盐酸哌啶酮(6)和碱性物质置于溶剂中，80℃至回流温度条件下，反应18～24小时，然后从反应产物中收集化合物(13)；
所述碱性物质选自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、三乙胺或二异丙基乙基胺，优选NaHCO3或KHCO3；
所述溶剂选自甲基异丁基酮、水、丙酮、乙醇或乙腈中的一种以上，优选甲基异丁基酮；
所述的反应温度选自80℃至回流温度，优选95～100℃；
化合物(8)与化合物(6)之间的摩尔数之比为5.0:1～1.0:1，优选2.0:1～1.0:1。反应通式如下：
其中：化合物(8)可参照文献Indian Journal of Chemistry，SectionB，Vol.21B，1982，928-940提供的方法制备；化合物(14)，(15)和(6)可以通过商业途径购买。
化学结构如(9)所示的化合物的合成方法，包括如下步骤：
将化学结构如(5)所示的化合物与化学结构如(13)所示的化合物在酸性物质存在下、80℃至回流温度下反应1～3小时，获得化学结构如(9)所示的化合物；
所述的酸性物质为无机酸和乙酸的混合物，无机酸为磷酸、硝酸、盐酸或硫酸，优选重量浓度为30～37％的盐酸，无机酸与乙酸的体积比为1：1.25～1：4；
化合物(5)与(13)的摩尔比为1：1.5，化合物(5)与无机酸的比为1g：6ml～1g：10ml，优选的反应温度为回流温度；
本发明采用上述路线制备舍吲哚，具有以下优点：采用关键中间体1-(4-氟苯基)-5-氯吲哚(5)与1—(2—(2—羰基咪唑啉)乙基)哌啶—4—酮(13)缩合，经一步反应直接得到用于制备舍吲哚中间体，使反应路线缩短，反应收率高，简化了反应步骤，降低了成本，更利于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
(2—氯乙基咪唑啉)—2—酮(8)的合成
将N-(2-羟乙基)乙二胺化合物(15)(104g，1mol)和尿素(60.06g，1mol)置于500ml单口瓶中，于230℃下反应4h，反应完全。冷却，用乙醚洗涤3次(×150ml)，过滤，滤饼溶解在300mlCH2Cl2中，冰浴条件下，慢慢滴加SOCl2(86ml)，滴毕，加热至回流反应3h，用稀碱水淬灭反应，萃取分离，水层用二氯甲烷(100ml)反洗，二氯甲烷层合并，蒸干，所得固体用乙醚(80ml)洗涤，得(2—氯乙基咪唑啉)—2—酮为淡黄色固体117.80g，两步收率为79.3％。m.p.86.0～86.4℃。MS(m/z)：149.1(M+H)。
实施例2
1—(2—(2—羰基咪唑啉)乙基)哌啶—4—酮(13)的合成
将原料(2—氯乙基咪唑啉)—2—酮(19g，0.128mol)，一水合盐酸哌啶酮(12)(14g，0.091mol)，NaHCO3(23g，0.273mol)置于120ml甲基异丁基酮中，95～100℃条件下，反应24小时，过滤，蒸干溶剂，所得产品用四氢呋喃洗涤，得产物14.09g，收率63.44％。m.p.115～118℃，MS(m/z)：212.1(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.41(t，4H)，2.61(t，2H)，2.78(t，4H)，3.32(t，2H)，3.36～3.38(m，2H)，3.47～3.51(m，2H)，5.11(s，1H)。
实施例3
将(2—氯乙基咪唑啉)—2—酮(30g，0.202mol)、一水合盐酸哌啶酮(22g，0.144mol)和NaHCO3(36g，0.432mol)置于200ml MIBK中，80℃条件下，反应30小时，得化合物(13)15.3g，收率50.3％。熔点及光谱数据同上。
实施例4
1—[2-[4-[5-氯—1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—5，6—二氢哌啶—1(2H)—基]—2—咪唑啉酮(9)的盐酸盐合成
将1-(4-氟苯基)-5-氯吲哚(5)(5.43g，0.022mol)和1—(2—(2—羰基咪唑啉)乙基)哌啶—4—酮(13)(7g，0.033mol)置入反应瓶中，N2保护，加入乙酸(50ml)，反应混合物加热至60℃左右，两原料完全溶解，再将重量浓度为36％的盐酸(40ml)慢慢加入反应瓶中，加热混合物至回流，反应2h，反应完全。
将反应液冷却至室温，加入30ml丙酮，搅拌，过滤，将滤饼用50ml丙酮打浆洗，过滤，烘干，得化合物(9)的盐酸盐8.1g，收率77.15％。m.p.253.1～254.8℃。
实施例5
将1-(4-氟苯基)-5-氯吲哚(5.43g，0.022mol)和1—(2—(2—羰基咪唑啉)乙基)哌啶—4—酮(7g，0.033mol)置入反应瓶中，N2保护，加入乙酸(130ml)，反应混合物加热至60℃左右，两原料完全溶解，再将重量浓度为36％的盐酸(32.5ml)慢慢加入反应瓶中，其余条件同实施例4，得化合物(9)的盐酸盐6.8g，收率65.0％。熔点及光谱数据同实施例4。
实施例6
将1-(4-氟苯基)-5-氯吲哚(5.43g，0.022mol)和1—(2—(2—羰基咪唑啉)乙基)哌啶—4—酮(4.64g，0.022mol)置入反应瓶中，N2保护，加入乙酸(50ml)，反应混合物加热至60℃左右，两原料完全溶解，再将重量浓度为36％的盐酸(30ml)慢慢加入反应瓶中，其余条件同实施例4，得化合物(9)的盐酸盐5.6g，收率53.5％。熔点及光谱数据同实施例4。
实施例7
将1-(4-氟苯基)-5-氯吲哚(5.43g，0.022mol)和1—(2—(2—羰基咪唑啉)乙基)哌啶—4—酮(4.64g，0.022mol)置入反应瓶中，N2保护，加入乙酸(50ml)，反应混合物加热至65℃左右，两原料完全溶解，再将重量浓度为30％的磷酸(30ml)慢慢加入反应瓶中，其余条件同实施例4，得化合物(9)的盐酸盐6.0g，收率57.3％。熔点及光谱数据同实施例4。
实施例8
将1-(4-氟苯基)-5-氯吲哚(5.43g，0.022mol)和1—(2—(2—羰基咪唑啉)乙基)哌啶—4—酮(7g，0.033mol)置入反应瓶中，N2保护，加入乙酸(50ml)，反应混合物加热至60℃左右，两原料完全溶解，再将重量浓度为40％的硫酸(40ml)慢慢加入反应瓶中，其余条件同实施例4，得化合物(9)的盐酸盐7.5g，收率71.4％。熔点及光谱数据同实施例4。
Claims (5)
1.一种制备舍吲哚的方法，其特征在于，包括如下步骤：将化学结构如(5)所示的化合物与化学结构如(13)所示的化合物在酸性物质存在下、80℃至回流温度下反应1～3小时，获得化学结构如(9)所示的化合物，然后制备目标产物舍吲哚I，反应通式如下：
所述的酸性物质为无机酸和乙酸的混合物，无机酸为磷酸、硝酸、盐酸或硫酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，无机酸为重量浓度为30～37％的盐酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，无机酸与乙酸的体积比为1∶1.25～1∶4。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(5)与化合物(13)的摩尔比为1∶1.5，化合物(5)与无机酸的比为1g∶6ml～1g∶10ml。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为回流温度。
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