CN103214463A - 一种新的舍吲哚制备方法 - Google Patents

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CN103214463A CN2013101076200A CN201310107620A CN103214463A CN 103214463 A CN103214463 A CN 103214463A CN 2013101076200 A CN2013101076200 A CN 2013101076200A CN 201310107620 A CN201310107620 A CN 201310107620A CN 103214463 A CN103214463 A CN 103214463A
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fluorophenyl
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王进敏
张颖
侯艳超
马苏峰
闫起强
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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及精神类药物舍吲哚的制备新方法。使用化合物1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮(WQ-1)为起始原料加氢常压还原制得舍吲哚(WQ)。该方法使用来源较为广泛的试剂和溶剂，操作方便易行，适合于工业化。

Description

一种新的舍吲哚制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及精神类药物舍吲哚的制备新方法。
背景技术
舍吲哚是熟知的安定药，化学名：1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮，其结构式为
Figure 570036DEST_PATH_IMAGE001
此化合物公开于US 4710500中，其安定活性公开于US 5112838中。在体内，舍吲哚是一种有效的在中枢神经系统作用于5-HT2受体的拮抗剂，对5-HT2A和5-HT2C受体及多巴胺-D2受体和α1-肾上腺素能受体具有强的亲和力，但是它对5-HT2比D2是低的，本品不能引起A9多巴胺神经元黑质纹状体途径去极化失活，意味着抗神经元不良反应低。但是本品对A10神经元(中间边缘系和中间皮层的通路)有活性，意味着具有强抗精神病作用。而且进一步在焦虑、高血压、药物滥用和认知障碍的模型中显示了治疗效果。
关于制备舍吲哚的合成，US 4710500和WO 9851685中公开了许多舍吲哚的合成方法。使用了PtO2/H2作为还原条件，制备舍吲哚。 PtO2价格相对昂贵，并对终产品的质量会有一定的影响。
发明内容
本发明的出发点是节约成本，操作简单，利于工业化生产。使用Pd/C与雷尼镍的混合物加氢的方法还原1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮，其中Pd/C与雷尼镍的质量比为1:1~1:5，后处理简单，反应时间短，收率高，副产物少，可以得到纯度很高的目标化合物，未见有脱氯产物生成。实验证实通过本发明的方法能够高效低成本的制备得到目标化合物。具体路线见下式：
Figure 844094DEST_PATH_IMAGE003
反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、DMF以及混合溶剂，优选甲醇、乙酸。
所需控制的反应温度为20℃至50℃。
该方法使用来源较为广泛的试剂和溶剂，操作方便易行，适合于工业化。
具体实施实例
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
实施实例：1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮的合成。
实施实例一 
向500 mL三口瓶中加入1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮8.76 g(0.02 mol)，加入甲醇160 mL作溶剂，加入Pd/C和雷尼镍(二者的质量比为1:3)混合物0.438 g，室温搅拌，通入氢气，薄层色谱监测(TLC)检测反应的进度，反应大约12 h，薄层色谱监测反应结束，原料反应完毕。通知通入氢气，抽滤除去Pd/C和雷尼镍，滤饼用甲醇洗涤，滤液旋干得到橙色固体，加入丙酮，有大量固体析出，冰水浴搅拌3h，抽滤，使用丙酮洗涤滤饼，得到白色固体，薄层色谱监测为单点，真空45℃干燥6h,恒重，称重为8.36g，收率为95%。M.p. 152.6-153.2℃。1H NMR (CDCl3) δ 1.75-1.83 (qd, J 1 = 3.2 Hz, J 2 = 12.5 Hz 2H), 2.00-2.07 (d, J = 13 Hz 2H), 2.17-2.23 (t, J = 13 Hz 2H), 2.60-2.63 (t, J = 6.9 Hz 2H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.07-3.10 (d, J = 11.5 Hz 2H), 3.35-3.50 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.65 (d, 1H)。MS(m/z)：441.2 [M+1]+。
实施实例二 
向500 mL三口瓶中加入1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮8.76 g(0.02 mol)，加入甲醇160 mL作溶剂，加入Pd/C和雷尼镍(二者的质量比为1:5)混合物0.876 g，室温搅拌，通入氢气，薄层色谱监测(TLC)检测反应的进度，反应大约18 h，薄层色谱监测反应结束，原料反应完毕。通知通入氢气，抽滤除去Pd/C和雷尼镍，滤饼用甲醇洗涤，滤液旋干得到橙色固体，加入丙酮，有大量固体析出，冰水浴搅拌3h，抽滤，使用丙酮洗涤滤饼，得到白色固体，薄层色谱监测为单点，真空45℃干燥6h,恒重，称重为8.05g，收率为91.5%。M.p. 152.6-153.2℃。1H NMR (CDCl3) δ 1.75-1.83 (qd, J 1 = 3.2 Hz, J 2 = 12.5 Hz 2H), 2.00-2.07 (d, J = 13 Hz 2H), 2.17-2.23 (t, J = 13 Hz 2H), 2.60-2.63 (t, J = 6.9 Hz 2H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.07-3.10 (d, J = 11.5 Hz 2H), 3.35-3.50 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.65 (d, 1H)。MS(m/z)：441.2 [M+1]+。
实施实例三 
向500 mL三口瓶中加入1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮8.76 g(0.02 mol)，加入甲醇100 mL和乙酸20 mL作溶剂，加入Pd/C和雷尼镍(二者的质量比为1:3.5)混合物0.7 g，室温搅拌，通入氢气，薄层色谱监测(TLC)检测反应的进度，反应大约10 h，薄层色谱监测反应结束，原料反应完毕。通知通入氢气，抽滤除去Pd/C和雷尼镍，滤饼用甲醇洗涤，滤液旋干得到橙色固体，加入丙酮，有大量固体析出，冰水浴搅拌3h，抽滤，使用丙酮洗涤滤饼，得到白色固体，薄层色谱监测为单点，真空45℃干燥6h,恒重，称重为8.25g，收率为93.8%。M.p. 152.6-153.2℃。1H NMR (CDCl3) δ 1.75-1.83 (qd, J 1 = 3.2 Hz, J 2 = 12.5 Hz 2H), 2.00-2.07 (d, J = 13 Hz 2H), 2.17-2.23 (t, J = 13 Hz 2H), 2.60-2.63 (t, J = 6.9 Hz 2H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.07-3.10 (d, J = 11.5 Hz 2H), 3.35-3.50 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.65 (d, 1H)。MS(m/z)：441.2 [M+1]+。

Claims (6)

1.一种制备舍吲哚(WQ)的新方法，其特征在于使用化合物1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮(WQ-1)为起始原料，加氢常压还原制得舍吲哚(WQ)。
Figure 523957DEST_PATH_IMAGE001
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、DMF中的一种或几种混合。
3.根据权利要求1所述的方法其特征在于反应溶剂为甲醇、乙酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为20-50℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于还原试剂为Pd/C和雷尼镍按照一定比例混合做催化剂，Pd/C和雷尼镍的质量比为1:1~1:5。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于Pd/C和雷尼镍的质量比为1:3.5。
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